No-reflow'a güncel yaklafl›m
Current management of no-reflow
Epikardiyal kan ak›m›n›n sürdürülmesi her zaman mikrovasküler dolafl›m› ve doku perfüzyonunu sa¤lamamaktad›r. “No-reflow” ad› veri-len olaydan sorumlu mekanizmalar iyi bilinmemektedir. Ayr›ca etki eden mekanizma hastalar aras›nda farkl›l›k gösterebilmektedir. Doku perfüzyonun sa¤lanmas›n›n sol ventrikül fonksiyonlar›n› olumlu yönde etkiledi¤i bilinmektedir. Etkin tedavinin sa¤lanmas› için sorumlu me-kanizmalar›n daha iyi bilinmesi gerekmektedir. (Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6: 255-60)
A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: No-reflow, perkütan koroner giriflim
Ö
ZETBilal Boztosun, Y›lmaz Günefl*, Cevat K›rma
Kartal Kofluyolu Yüksek ‹htisas E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Kardiyoloji Klini¤i, ‹stanbul, Türkiye *Avrupa fiafak Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, ‹stanbul, Türkiye
Restoration of epicardial blood flow is not necessarily associated with microvascular and tissue perfusion. The mechanisms responsib-le for no-reflow are uncertain and prevailing mechanism operating in the individual patient may also differ. Restoration of perfusion at the tissue level is expected to have beneficial effects on left ventricular function. Therapeutic approach to such a phenomenon requires knowledge of mechanisms, methods of diagnosis and response to treatment modalities. (Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6: 255-60) K
Keeyy wwoorrddss:: No-reflow, percutaneous coronary intervention
Girifl
Akut koroner sendromlara (AKS) invazif giriflimlerin artmas›, birlikte yeni sorunlar› da getirmifltir. Akut miyokard infarktüsü (AM‹) veya yüksek riskli AKS'lerde invazif giriflim öncesi hastala-r›n haz›rlanmas› ve tedavilerinin bafllanmas› giriflim s›ras›nda ve sonras›ndaki komplikasyonlar› azaltmaktad›r. ‹fllem öncesi gli-koprotein IIb/IIIa reseptör inhibitörlerinin ve antitrombositer ilaç-lar›n kullan›lmas›, ifllem s›ras›nda distal koruma cihazlar›, ilaç kapl› stentler, hidrofilik k›lavuz tellerin ve daha iyi destek sa¤la-yacak k›lavuz kateterlerin kullan›lmas› ifllem baflar›s›n›n yan› s›ra ifllem sonras›ndaki erken ve geç sonuçlar üzerine olumlu etkiler yapmaktad›r.
‹nfarktüs bölgesinin birkaç saat içinde reperfüzyonu ve koro-ner ak›m›n yeniden sa¤lanmas› her zaman tehdit alt›ndaki miyo-kard bölgesinde doku düzeyinde iyi bir reperfüzyon sa¤land›¤› anlam›na gelmemektedir. Geç sa¤lanan Thrombolysis in Myo-cardial Infarction (TIMI) 3 ak›m miyokard›n nekroze olmas›n› ön-leyemeyebilir. Bu olgularda, anjiyografide tipik olarak TIMI 3 ak›m görülmesine karfl›n, nükleer görüntüleme yöntemlerinde canl› doku saptanmamaktad›r. Baz› olgularda ise koroner ak›m zaman›nda sa¤lanm›fl olmas›na ra¤men, miyosit düzeyinde re-perfüzyon olmamas›, bu iskemik bölgelerde yeterli rere-perfüzyon olmamas› ve neticede miyosit hasar›n›n geri dönüflümsüz hale gelmesi ile sonuçlanmaktad›r. Koroner arterde ileri do¤ru ak›m sa¤lanm›fl olmas›na ra¤men miyokard dokusunda yeterli
perfüz-yon sa¤lanamamas› durumu “no-reflow” olarak tan›mlanmakta-d›r (1). Anjiyografik olarak disseksiyon, trombus, spazm veya yük-sek dereceli rezidüel stenoz gibi faktörler olmadan koroner ak›-m›n aniden kesilmesi (TIMI 0-1) “no-reflow” olarak kabul edilir-ken ak›mda daha az bozulma (TIMI 2) genellikle yavafl ak›m ola-rak tan›mlan›r (2). Fakat anjiyografide yavafl ak›m›n bile olmad›¤› durumlarda da mikrovasküler düzeyde “no-reflow” gözlenebilir (3). Tam mekanizmas› bilinmemekle birlikte, mikrovasküler yap›-n›n bozulmas› (endotelde ödem, trombosit agregasyonu, h›zl› mi-yosit ödemi sonucu damar›n kompresyonu) sorumlu tutulmakta-d›r (1). Tehdit alt›ndaki dokuda mikrovasküler direnç art›fl›, trom-bosit kümelenmesi, fibrin embolileri, endotel hasar› ve vazos-pazm di¤er olas› nedenlerdir.
Mekanizma - Patofizyoloji
Ilk önce beyinde gösterilen “no-reflow” olay›n›n miyokardda da olabice¤i 1974'de Kloner ve ark. taraf›ndan gösterilmifltir (1). Köpekler üzerinde yap›lan bu çal›flmada koroner arterler proksi-mal bölgelerinden oklüde edilmifl, koroner oklüzyon 40 dakika sonra kald›r›ld›¤›nda tiyoflavin S ve karbon kömürü ile miyokard perfüzyonunun yeniden sa¤land›¤›, darl›¤›n 90 dakikadan sonra giderilmesi durumunda ise miyokard dokusunda perfüzyonun k›s-men sa¤land›¤› görülmüfltür (1). “No-reflow” alanlar›ndaki mikro-vasküler yap› elektron mikroskobuyla incelendi¤inde endotelde fliflme, intralüminal endotelde protrüzyonlar, lumen içinde
trom-Y
Yaazz››››flflmmaa AAddrreessii:: Dr. Bilal Boztosun, Merkez Mh. Çobançeflme Sk. fielale Evleri A-8 Blk D: 3 Ka¤›thane, ‹stanbul, Türkiye E-mail: bboztosun@hotmail.com
bositler ve fibrin kümeleri gözlenmifltir. ‹skemi süresi uzad›kça “no-reflow” geliflme olas›l›¤› artmaktad›r. Perkütan giriflimlerin geliflmesi ve “no-reflow “un anjiyografik olarak gözlenmesi ne-deniyle “no-reflow” art›k daha çok dikkat çekmektedir.
Akut miyokard infarktüsü sonras› “no-reflow” geliflen hasta-lar›n yaklafl›k %50'sinde “no-reflow”un geriye dönebilir oldu¤u gösterilmifltir (4). Bu hastalarda bölgesel duvar hareketlerinde iyileflme olmamas›na karfl›n sol ventrikül hacimlerinin artmad›¤› gözlenmifltir. “No-reflow”un devam etti¤i hastalarda ise sol vent-rikülün progresif olarak geniflledi¤i gözlenmifltir (4). “No-reflow” yap›sal ve fonksiyonel olarak iki gruba ayr›labilir. Yap›sal “no-ref-low”da nekrotik miyokard› besleyen mikrovasküler yatak hücre-sel elemanlar›nda geri dönüflümsüz yap›sal de¤ifliklikler; fonksi-yonel “no-reflow”da ise vazospazm ve/veya mikroembolizasyon söz konusudur (5).
Deneysel çal›flmalarda iskemi ile oluflturulan mikrovasküler hasarda gözlenen morfolojik de¤ifliklikler aras›nda kapiller endo-telde bölgesel fliflmeler ve protrüzyonlar en s›k karfl›lafl›lanlard›r (1,6). Bu oluflumlar kapiller lümeni t›kayarak veya kan ak›m›n› azaltarak o alanda doku perfüzyonunun sa¤lanmas›n› önlemekte-dir. Reperfüzyon sonras› kapiller düzeyde s›k› bir flekilde kenet-lenmifl eritrosit kümelerinin gözlenmesi koroner t›kanman›n gide-rildi¤i ilk aflamada bu alanlara bir miktar ak›m›n geldi¤ini göster-mektedir (6).
Hayvan deneylerinde “no-reflow” alanlar›nda mikrovasküler yatakta lökosit say›s›nda belirgin art›fl oldu¤u gözlenmifltir (6). Ancak lökositlerin “no-reflow” oluflunda mutlaka gerekli olmad›-¤› fakat “no-reflow”u fliddetlendirebilece¤i anlafl›lmaktad›r. Mik-rovasküler yata¤›n lökositler taraf›ndan mekanik olarak t›kanma-s› yan› t›kanma-s›ra endotel hücreleri, trombositler ve miyositler ile etkile-flimler söz konusudur. Nötrofiller reaktif oksijen radikalleri, prote-olitik enzimler ve lökotrien gibi trombosit ve endotel fonksiyonla-r›n› etkileyen maddeler salg›lamaktad›rlar. ‹ntersellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) ve P-selektin gibi adezyon molekülleri, nitrik oksit, prostasiklin, endotelin, trombosit aktiflefltirici faktör gibi maddeler ile endotel hücreleri de lökosit fonksiyonlar›na etki edebilirler. Benzer flekilde tromboksan A2, trombosit kökenli bü-yüme faktörü, serotonin, lipooksijenaz ürünleri, proteazlar ve adenozin sal›n›m›yla trombositler de lökositlere etki edebilirler.
Mikrosirkülasyondaki geçici t›kanmay› izah edebilecek iki mekanizma mikrovasküler spazm ve distal mikroembolizasyon-dur. Dejenere safen ven greftlerinde (SVG) ve direksiyonel/rotas-yonel aterektomi uygulanan giriflimlerde “no-reflow” ile daha s›k karfl›lafl›lmaktad›r. Bu durum klinik olarak mikroembolizasyonun “no-reflow”a katk›da bulunan bir durum oldu¤unu düflündürmek-tedir. Perkütan koroner giriflim (PKG) s›ras›nda koroner pla¤›n fibröz kapsülünün y›rt›lmas› ve subendotelyal içeri¤in a盤a ç›k-mas› trombus oluflumuna ve distal embolizasyona neden olabilir.
Mikroembolizasyon kreatinin fosfokinaz (CPK) yüksekli¤i ile giden mikroinfarktüse neden olabilir. Çok merkezli araflt›rma ve-rilerinde hastalar›n %8.5'inde CPK'n›n normalin 1.5 kat›ndan faz-la artt›¤›, uzun lezyonfaz-larda, trombus yükü fazfaz-la ofaz-lan ve ani t›kan-ma ile koroner spazm geliflen hastalarda ise bunun daha s›k ge-liflti¤i belirlenmifltir (7).
Epikardiyal rekanalizasyon ve doku düzeyindeki reperfüzyon uyumsuzlu¤unda trombus oluflumu ve vazoaktif maddelerin po-tansiyel etkisi nedeniyle trombositlerin önemli rolü olabilir (6). Gli-koprotein IIb/IIIa reseptör inhibisyonunun PKG sonras› ani tekrar t›kanmay› önledi¤i ve TIMI ak›m›n› olumlu etkiledi¤i gösterilmek-le beraber doku düzeyine etkisi aç›k de¤ildir. Yak›n dönemde
mi-yokard kontrast ekokardiyografi ile yap›lan bir hayvan çal›flma-s›nda non-trombotik oklüzyon-reperfüzyon sonras› glikoprotein IIb/IIIa reseptör inhibisyonunun epikardiyal kan ak›m›ndan ba-¤›ms›z olarak mikrovasküler ak›m› olumlu etkiledi¤i, infarkt alan›-n› küçülttü¤ü gösterilmifltir (8). Koroner oklüzyonun mekanik ola-rak gerçeklefltirildi¤i bu çal›flmada histolojik incelemede mikro-vasküler yatakta trombosit kümelenmesinin görülmemesi trom-bositlerden sal›nan vazoaktif veya kemotaktik faktörlerin “no-ref-low” olay›na katk›da bulundu¤unu düflündürmektedir.
Hayvan deneylerinde iskemi sonras› reperfüzyon sa¤land›-¤›nda asetilkoline vazodilatasyon cevab›n›n azald›¤› görülmüfltür. ‹skemik ön koflullanman›n fonksiyonel vasküler bozulmay› azalt-t›¤› gösterilmifltir (9). Hayvan modeli çal›flmalar›nda miyokard kontrast ekokardiyografi ile incelemede, endotelin antagonistle-rinin perfüzyonu artt›rmalar› ve intrakoroner epinefrin ile refrak-ter “no-reflow”un çözülmesi, “no-reflow”un mekanizmas›nda vazokonstriksiyonun rolünü göstermektedir (10).
‹skemi semptomlar› ve elektrokardiyografik bulgular ile sey-reden “yavafl ak›m” “no-reflow”un k›smen daha önemsiz veya daha hafif bir flekli olabilir. Trombolitik tedavi ve perkütan giriflim-ler sonras› “no-reflow” mekanizmas›nda yer alan mikroemboli-ler, trombosit kümeleri ve vazoaktif ajanlar gibi faktörler doku perfüzyonunu tümüyle engelleyebilece¤i mikrovasküler yatakta ak›m›n daha yavafl olmas›na da neden olabilir (11).
S›kl›k ve Prognoz
Çal›flmaya al›nan hasta alt gruplar›na göre de¤iflmekle bera-ber perkütan koroner giriflimler s›ras›nda “no-flow” insidans› %2-%5 aras›nda bildirilmektedir (12-14). “No-reflow” ile trombus yük-lü lezyonlar›n (AM‹ gibi) ve dejenere safen ven greftlerinin revas-külarizayonu sonras› daha s›k karfl›lafl›l›r. “No reflow” s›kl›¤› ro-tablator aterektomi kullan›lmas› durumunda daha yüksek olup (1.2-9.0%) genellikle reverzibldir (15,16). “No-reflow” acil PKG uy-gulanan 1919 hastan›n incelendi¤i ve “no-reflow”un giriflim yeri ve proksimalinde bir oklüzyon olmaks›z›n TIMI ak›m›n 3. derece-nin alt›nda olmas› olarak tan›mland›¤› bir çal›flmada "no-reflow" olgular›n %2'sinde saptanm›flt›r (4). No-reflow, AM‹'ye yap›lan PKG'de (%11,5), safen grefte yap›lan giriflimlerde (%4) ve direksi-yonel koroner aterektomi uygulanan olgularda (%3) olmak üzere di¤er olgulara göre k›smen daha yüksek bulunmufltur. Anjiyogra-fik “no-reflow”un konjestif kalp yetersizli¤i (KKY), malign aritmi ve kardiyak ölüm gibi majör kardiyovasküler olaylar›n güçlü bir pre-diktörü oldu¤unun saptanmas› önemini art›rmaktad›r (18,19). Per-kütan giriflim yap›lan 4264 hastan›n incelendi¤i di¤er bir çal›flma-da “no-reflow” olgular›n % 3.2'sinde saptanm›flt›r (14). ‹fllem son-ras› M‹ ve ölüm s›kl›¤› “no-reflow” geliflen olgularda anlaml› ola-rak daha yüksek bulunmufltur (olas›l›k oran› 3.6, p<0.001) (14). “No-reflow”un nativ koroner arterlere oranla SVG giriflimlerinde daha s›k (%2.5 vs % 10.7) olmas›na karfl›n nativ arterde “no-ref-low” geliflmesi ile komplikasyon geliflme riski SVG'de “no-ref“no-ref-low” geliflmesine göre daha yüksek bulunmufltur (% 19.4 vs % 7.7) (14).
Tan›
ol-gularda infarktan sorumlu arter (‹SA) büyük olas›l›kla (%90-95) aç›k ve TIMI 3 ak›m (%80) sa¤lanm›flt›r (11). Ayr›ca ST elevasyo-nunun gerilememesi ‹SA'n›n mutlaka oklüde oldu¤u anlam›na gelmemektedir. Fibrinolitik tedavi sonras›nda ST elevasyonu de-vam eden hastalar›n en az yar›s›nda erken anjiyografi ile ‹SA aç›k bulunmufltur (11). Ancak ‹SA'n›n aç›k olmas›na ra¤men ›srar eden ST elevasyonu olan olgularda ölüm ve kalp yetersizli¤i da-ha yüksektir (20).
Epikardiyal koroner oklüzyonun giderilmesine ra¤men baz› hastalarda kan ak›m› yavafllayabilir veya hiç olmayabilir. Koroner kan ak›m› paternini tan›mlamak için kullan›lan TIMI ak›m s›n›fla-mas› yöntemi ile miyokard perfüzyonundan ziyade epikardiyal kan ak›m› de¤erlendirilmektedir (21). Buna göre:
TIMI 0: Distal ak›m, perfüzyon yoktur.
TIMI 1: Distal ak›m var ancak distal koroner yatak tam dolmu-yor: penetrasyon var, perfüzyon yoktur.
TIMI 2: Kontrast madde distal koroner yata¤› tam olarak dol-duruyor, ancak opak maddenin dolufl ve y›kanmas› normal koro-ner artere göre daha yavaflt›r.
TIMI 3: Kontrast maddenin distal koroner ak›m› doldurma ve y›kanma h›z› normal koroner arter ile ayn›d›r.
TIMI ak›m s›n›flamas›n›n de¤erlendirilmesinde filmi okuyan-lar aras›nda belirgin uyum sorunu oldu¤u için TIMI kare (frame) say›s› (TKS) yönteminin kullan›lmas›n›n daha do¤ru olaca¤› ileri sürülmektedir. Bu yöntemde opak maddenin koroner artere giri-flinden belirli distal alanlara ulaflmas›na kadar geçen kare say›s› hesaplanmaktad›r.
Miyokard perfüzyonunun de¤erlendirilmesi için ileri sürülen di¤er bir anjiyografik yöntem miyokardiyal “blush grade” (MBG) ile anjiyografide tek tek görüntülenemeyen küçük damarlar›n opak madde ile kontrast yo¤unlu¤una göre görüntülenmesi ola-rak tan›mlanabilir.
MBG 0: kontrast tüllenmesi yok MBG 1: kontrast tüllenmesi minimal MBG 2: kontrast tüllenmesi orta derecede MBG 3: kontrast tüllenmesi normal bölge ile ayn›
Miyokard perfüzyonunu de¤erlendirmede kullan›lan di¤er bir yöntem de TIMI miyokardiyal perfüzyon (TMP) derecelendirme yöntemidir.
TMP 0: Opak madde mikrosirkülasyona girmiyor: miyokardda kontrast oluflmuyor veya çok az olufluyor.
TMP 1: Opak madde mikrosirkülasyona yavafl giriyor ancak mikrosirkülasyondan ç›km›yor: Miyokardda kontrast olufluyor an-cak bir sonraki enjeksiyona kadar (30sn kadar) kontrast kaybol-muyor.
TMP 2: Opak maddenin mikrosirkülasyona girifli ve ç›k›fl› ge-cikmifltir: Miyokarddaki kontrast oluflumu y›kanma faz›n›n sonra-s›nda da devam ediyor opak madde üç siklus sonrasonra-s›nda da azal-m›yor.
TMP 3: Opak maddenin mikrosirkülasyona girifli ve ç›k›fl› nor-mal bölge ile ayn›d›r: Miyokarddaki kontrast oluflumu y›kanma fa-z›n›n sonunda kayboluyor ya da çok azal›yor.
TIMI 3 ak›m görülen hastalar›n sadece yaklafl›k üçte birinde TMP 3 oldu¤u bildirilmektedir (22). Ayr›ca TIMI 3 ak›m olmasa bi-le miyokardiyal perfüzyon iyi olabilmektedir. Koroner arterbi-lerin aç›k olmas› ve TIMI 3 ak›m saptanmas› doku seviyesinde perfüz-yonun sa¤land›¤› anlam›na gelmemektedir. Kontrast ekokardi-yografi ve pozitron emisyon tomografisi (PET) ile yap›lan çal›flma-larda TIMI 3 koroner ak›m sa¤lanan hastalar›n üçte birinden faz-las›nda doku perfüzyonunun yeterli olmad›¤› gösterilmifltir (6, 23,
24). Kontrast maddenin mikrokabarc›klar›n›n ekokardiyografi ile görüntülenmesi mikrovasküler dolafl›m›n ve miyokard dokusunun sa¤lam oldu¤unu gösterir.
Kantitatif miyokard kontrast ekokardiyografi (MKE) ile yap›-lan çal›flmalarda
TIMI 3 ak›m varl›¤›nda bile doku perfüzyonunun sa¤lanama-m›fl olabilece¤i gösterilmifltir (8). Ito ve ark. (25) PTCA sonras› TI-MI 2 ak›m gözlenen hastalarda MKE ile önemli düzeyde kontrast kusuru oldu¤unu göstermifllerdir. Ancak TIMI 3 ak›m sa¤lanan hastalar›n %16's›nda da “no-reflow“ saptanm›fl ve sol ventrikül fonksiyonunda iyileflmenin sadece reflow sa¤lanan hastalarda oldu¤u gözlenmifltir. Dolay›s›yla miyokard kontrast ekokardiyog-rafi ile de¤erlendirilen mikrovasküler bütünlük miyositlerin canl›-l›¤› ile yak›ndan iliflkilidir.
Semptomlar›n bafllamas› ile reperfüzyon aras›ndaki sürenin uzamas›, ileri yafl, genifl anteriyor M‹, düflük kan bas›nc› ve pre-infarktüs anginan›n olmamas› MKE'de perfüzyon kusuru saptan-mas› ile iliflkili bulunmufltur (25-27). Miyokard kontrast ekokardi-yografi “no-reflow“ saptanan hastalarda intrakoroner Doppler ak›m h›zlar›, erken sistolik retrograd ak›m, yüksek diyastolik de-selerasyon h›z› ve daha düflük koroner ak›m rezervi gibi karakte-ristik özellikler sergilemektedir (25-27).
Perfüzyon kusurlar› sintigrafik yöntemlerle de gösterilebilir. Pozitron emisyon tomografisi (PET) miyokard metabolizmas›n›n de¤erlendirildi¤i referans yöntemlerdendir. Ancak pahal› olmas› nedeniyle güncel pratikte mikrosirkülasyonun sa¤lam olma pren-sibini kullanan talyum miyokard perfüzyon sintigrafisi kabul gör-mektedir. Manyetik rezonans görüntülemede kontrast enjeksiyo-nundan 1-2 dakika sonraki hipoenhasman “no-reflow“ alanlar›n› gösterir (28).
Tedavi
Yap›sal “no-reflow” iskeminin fliddeti ve süresi ile do¤rudan iliflkilidir. Reperfüzyonun sa¤lanmas› ile iskemiye maruz kalm›fl dokuda h›zl› s›v› art›fl›, serbest oksijen radikalleri ve elektrolitlerin h›zl› ak›fl› ilave hasara yol açarak miyokard ve endotel hücreleri-nin fliflmesine, kontraksiyon bant nekrozuna ve yap›n›n daha da bozulmas›na neden olabilir. Bu bozuk mikrovasküler yata¤a ge-len kan hücrelerinin esnekliklerini kaybetmeleri ve lökosit akti-vasyonu ile adezif özelliklerin artmas› neticesinde eritrosit, trom-bosit ve lökosit kümelenmesi gerçekleflebilir. Dolay›s›yla yap›sal “no-reflow”un en iyi tedavisi infarkttan sorumlu arterin en k›sa sürede aç›lmas›, beta-bloker ve kalsiyum kanal blokerleri ile ok-sijen ihtiyac›n›n azalt›lmas›d›r (23).
“No-reflow”u önlemeye ve olumsuz etkilerini gidermeye yö-nelik yaklafl›mlar araflt›r›lmaya devam etmektedir. Anatomik ola-rak “no-reflow“ alan›n›n küçülmesi ile infarkt›n yay›lmas›n›n azal-mas› ve uzun dönemde sol ventrikül dilatasyonunun daha az ol-mas› beklenir. Hayvan modellerinde infarkt alan›n› küçülttü¤ü gösterilen ön koflullanma, hipotermi ve cariporide (birtrans-membransodyum-hidrojen inhibitörü) ile “no-reflow“un da azal-d›¤› gözlenmifltir (29,30).
bir-likte kullan›ld›klar›nda glikoprotein reseptör inhibitörlerinin koro-ner trombüsü azaltt›¤›, TIMI ak›m› iyilefltirdi¤i, ST-segment rezo-lüsyonunu h›zland›rd›¤›, koroner arter ak›m rezervini ve MBG'yi artt›rd›¤› gösterilmifltir (31-33).
Koroner stent implantasyonu ile a盤a ç›kan plak içeri¤inin trombosit kümelenmesine ve distal embolizasyona yol açmas›yla distal ak›mda yavafllama ve “no-reflow“ gerçekleflebilir. Dolay›-s›yla trombotik zeminde glikoprotein reseptör antagonistlerinin faydal› olmas› beklenir. Glikoprotein inhibitörlerinin non-trombo-tik zeminde “no-reflow“u azaltmas› ise trombositlerden vazoaktif ve kemotaktik ajanlar›n sal›nmas›n› önlenmelerine ba¤l› olabilir (24). Glikoprotein IIb/IIIa antagonistlerinin “no-reflow“u azaltt›¤›-n› belirten klinik çal›flmalar oldu¤u gibi baz› çal›flmalarda faydas› gözlenmemifltir (34, 35)
Hayvan deneylerinde ve baz› klinik çal›flmalarda adenozin, papaverin, nitroprussid ve kalsiyum antagonistlerinin etkileri araflt›r›lm›flt›r. Baz› hayvan modeli çal›flmalar› ile “Acute Myocar-dial Infarct Study of Adenosine Trial” (AMISTAD I-II) ve “Attenu-ation by Adenosine of Cardiac Complic“Attenu-ations” (ATTACC) gibi kli-nik çal›flmalarda adenozinin ventrikül fonksiyonlar›na ve “no-ref-low“ üzerine olumlu etkide bulundu¤u gösterilmifltir (36). ‹leri sü-rülen mekanizmalar aras›nda bölgesel miyokardiyal kan ak›m›n›n artmas›, endotel hücre bütünlü¤ünün korunmas›, lökosit aktivas-yonunun önlenmesi yer almaktad›r.
Hayvan çal›flmalar›nda yararl› bulunan nötrofil azalt›lmas› (lökositlerin filtrelendi¤i kanla reperfüzyon) ve oksijen radikalleri-nin uzaklaflt›r›lmas› gibi yöntemlerin klinik düzeyde etkili olmad›k-lar› görülmüfltür (6, 37).
Araflt›r›lan bir di¤er ilaç s›n›f› kalsiyum antagonistleridir. Ni-soldipin ve gallopamil ile yap›lan hayvan çal›flmalar›nda “no-ref-low“ alan›n›n küçüldü¤ü gösterilmifltir (37, 38). Elektif ve acil per-kütan giriflimlerde intrakoroner verapamil uygulamas› ile TIMI ak›m›n iyileflti¤i ve MKE'de kontrast tutulumunun artt›¤› gösteril-mifltir (39). Akut anteriyor miyokard infarktüsünde iv nikorandil uygulanan bir MKE çal›flmas›nda nikorandil grubunda perfüzyon kusuru daha az gözlenmifltir (40). Küçük koroner arterlerde vazo-dilatasyon yapan nikorandil ayn› zamanda nötrofilleri inhibe et-mekte ve kemotaktik ajanlar›n sal›n›m›n› bask›lamaktad›r. Dolay›-s›yla vazospazm› ve mikroebolizasyonu önleyerek fonksiyonel “no-reflow“u azaltabilir. ‹lave antiinflamatuvar etkilerinden dola-y› nikorandilin, “no-reflow“u önlemede, primer PKG'de, verapa-milden daha etkili olabilece¤i düflünülmektedir (40).
Anjiyoplasti ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda stentleme sonras› koroner ak›mda yavafllaman›n daha fazla oldu¤u bildirilmektedir (41). Bura-da stent yerlefltirilmesi ile koroner pla¤›n Bura-daha fazla ezilmesi sonu-cunda plak içi materyalin distale embolize olmas› ve neticede kan ak›m›nda yavafllamaya neden oldu¤u ileri sürülmektedir. Akut M‹'de predilatasyon sonras› stentleme ile predilatasyon yap›lmadan do¤-rudan stentlemenin karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada direk stent ile “no-reflow“ s›kl›¤›n›n daha düflük oldu¤u gösterilmifltir (42).
Direksiyonel ve rotasyonel aterektomi ile daha s›k olmak üze-re perkütan giriflimlerde belli bir s›kl›kta “no-üze-reflow“la karfl›lafl›l-maktad›r. Özellikle dejenere SVG'de trombus yükü fazla oldu¤u için distal embolizasyon riski daha yüksektir. Distal mikroemboli-zasyonu azaltan Fitler Wire-Ex, PercuSurge GuardWire device, Angiogard umbrella sistemi gibi distal koruma cihazlar›n›n da mi-yokard reperfüzyonunu, TIMI kare say›s›, MBG, ST rezolüsyonu, CK düzeyleri ve sol ventrikül sistolik fonksiyonunu olumlu yönde etkiledi¤i gözlenmifltir (43, 44). Distal koruma cihazlar› nativ koro-ner arter lezyonlar›nda da “no-reflow“u önleyebilmektedir (45).
Koroner giriflim sonras› “no-reflow“un devam etti¤i durum-larda (özellikle trombus yükü fazla ise) intrakoroner trombolitik ajan uygulanabilir, veya glikoprotein IIB/IIIA antagonistleri veri-lebilir. ‹ntrakoroner ürokinaz uygulanan baz› çal›flmalarda üroki-naz›n “no-reflow”u çözmede tek bafl›na faydal› olmad›¤› görül-müfltür (46, 47).
‹ntraaortik balon pompas›n›n (‹ABP) koroner perfüzyonu art-t›rmas›, vazoaktif maddelerin uzaklaflt›r›lmas›na katk›da bulunma-s› ve infarkt sahabulunma-s›n› bulunma-s›n›rlamabulunma-s›na karfl›n “no-reflow”u giderdi¤i gösterilememifltir (2). Iskeminin devam etti¤i, hipotansiyonun gi-derilemedi¤i hastalarda ‹ABP kullan›lmas› operasyona geçifl dö-neminde sistemik ve koroner dolafl›ma olumla katk›da bulunur (2). Yukar›da bahsi geçen literatürlerin ve kendi klinik prati¤imi-zin ›fl›¤›nda ülkemiz koflullar›nda flu önerilerde bulunabiliriz: Kate-ter laboratuvar›nda “no-reflow”la karfl›lafl›ld›¤›nda öncelikle re-zidüel darl›k, disseksiyon, trombus ve spazm gibi ak›m› önleyici faktörler d›fllanmal›d›r. Hipotansiyon var m› bak›lmal›d›r. ‹ntrako-roner nitrogliserin uygulanmas› (100-400 mcg, cevaba ve hemo-dinamiye göre doz artt›r›labilir) spazm› çözebilir. H›zl› ve güçlü intrakoroner serum fizyolojik verilmesi mikrovasküler kümelen-meyi çözmeye katk›da bulunabilir. Biz kendi klini¤imizde “no-ref-low“ geliflen vakalar›m›zda verapamili çok kullanmaktay›z. ‹ntra-koroner verapamil (100-400 mcg-maksimum 1-1.5 mg) veya dilti-azem (0.5-2.5 mg- maksimum 5-10 mg) olgular›n % 65-95'inde “no-reflow“u giderebilir ( 12, 17, 48, 49). Adenozin çok seyrek kul-lanmaktay›z (ülkemizde adenozin olmamas›, genellikle araflt›rma amaç›yla gelmesi nedeniyle). “No-reflow” sonucunda meydana gelen hipotansiyon intrakoroner kalsiyum antagonisti uygulama-s› için kontraendikasyon teflkil etmez. Ancak sistemik ve koroner perfüzyonu sa¤lamak için vazopressor, pozitif inotropik ajanlar›n ve intraaortik balon pompas›n›n kullan›lmas› gerekir. Total oklüz-yonlarda ve akut koroner sendromlarda klopidogrel ve glikopro-tein IIb/IIIa antagonistlerinin mümkünse ifllemden önce bafllan-mas› gerekti¤ini düflünüyoruz. Trombus yüklü lezyonlarda ve de-jenere safen ven grefti lezyonlar›nda distal koruma cihazlar›n›n kullan›lmas› distal mikroembolizayonu azaltacakt›r. Bu imkan›n olmad›¤› durumlarda giriflim öncesi profilaktik intrakoroner kalsi-yum antagonisti uygulanmas› da faydal› olabilir.
Sonuç
Reperfüzyon sonras› doku perfüzyonunun gerçekleflmesine engel olan yap›sal ve fonksiyonel mikrovasküler de¤iflikliklerle karakterize olan “no-reflow“un mekanizmas› ve tedavisi hakk›n-daki bilgilerimiz s›n›rl›d›r. “No-reflow”u önlemenin en etkili yolu miyokard iskemisini en k›sa sürede gidermek ve etkin anti - iske-mik tedaviyi sa¤lamakt›r.
Kaynaklar
1. Kloner RA, Ganote CE, Jennings RB. The “no-reflow” phenomenon after temporary coronary occlusion in dogs. J Clin Invest 1974; 54: 1496-508.
2. Safian RD. No-reflow. In: Safian RD, Freed M., editors. The Manual of Interventional Cardiology. 3rd ed. Royal Oak, Mich. : Physicians' Press; 2001. p.413-9.
3. Kondo M, Nakano A, Saito D, Shimono Y. Assessment of “micro-vascular no-reflow phenomenon” using technetium-99m macro-aggregated albumin scintigraphy in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 898-903.
al. Temporal evolution and functional outcome of no-reflow: susta-ined and spontaneously reversible patterns following successful coronary recanalization. Heart 2003; 89: 731-7.
5. L Galiuto. Optimal therapeutic strategies in the setting of post-in-farct no reflow: the need for a pathogenic classification. Heart 2004; 90: 123-5.
6. Reffelmann, Kloner RA. The “no-reflow” phenomenon: basic scien-ce and clinical correlates. Heart 2002; 87: 162-8.
7. Popma JJ,Topol EJ, Hinohara T,Pinkerton CA, Baim DS,King 3rd SB, et al. Abrupt vessel closure after directional coronary atherec-tomy. The U.S. Directional Atherectomy Investigator Group. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 1372 - 9.
8. Kunichika H, Ben-Yehuda O, Lafitte S, Kunichika N, Peters B,DeMa-ria AN. Effects of glycoprotein IIb/IIIa inhibition on microvascular flow after coronary reperfusion. A quantitative myocardial contrast echocardiography study. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 276-83. 9. Richard V, Kaeffer N, Tron C, Thuillez C.. Ischemic preconditioning
protects against coronary endothelial dysfunction induced by isc-hemia and reperfusion. Circulation 1994; 89: 1254-61.
10. Gailuto L, DeMaria AN, del Balzo U, May-Newman K,Flaim SF,Wolf PL et al. Ischemia-reperfusion injury at the microvascular level: tre-atment by endothelin-a selective antagonist and evaluation by myo-cardial contrast echocardiography. Circulation 2000; 102: 3111-6. 11. de Lemos JA, Antman EM, Giugliano RP, McCabe CH, Murphy SA,
Van de Werf F et al. ST-segment resolution and infarct related ar-tery patency and flow after thrombolytic therapy. Am J Cardiol 2000; 85: 299-304.
12. Piana RN, Paik GY, Moscucci M, Cohen DJ, Gibson CM, Kugelmass AD, et al. Incidence and treatment of "no-reflow" after percutane-ous coronary intervention. Circulation 1994; 89: 2514-8.
13. Vallejo E, Pena-Duque MA, Norono O, Ban Hayashi E, Gaspar J, Vil-lavicencio R et al. The no-reflow phenomenon: its incidence and clinical characteristics in a series of cases. Arch Inst Cardiol Mex 1998; 68: 247-52.
14. Resnic FS, Wainstein M, Lee MKY, Behrendt D, Wainstein RV, Oh-no-Machado L, et al. no reflow is an independent predictor of de-ath and myocardial infarction after percutaneous coronary inter-vention. Am Heart J 2003; 145: 42-6.
15. Safian RD, Niazi KA, Strzelecki M, Lichtenberg A,May MA, Juran N, et al. Detailed angiographic analysis of high-speed mechanical ro-tational atherectomy in human coronary arteries. Circulation 1993; 88: 961-8.
16. Warth DC, Leon MB, O'Neill WW, Zacca N, Polissar NL, Buchbin-der M, et al. Rotational atherectomy multicenter registry: Acute re-sults, complications and 6-month angiographic follow-up in 709 pa-tients. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 641-8.
17. Abbo KM, Dooris M, Glazier S, O'Neill WW, Byrd D, Grines CL, et al. No-reflow after percutaneous coronary intervention: Clinical and angiographic characteristics, treatment and outcome. Am J Cardi-ol 1995; 75: 778-82.
18. Morishima I, Sone T, Okamura, A,Tsuboi H, Kondo J, Mukawa H, et al. Angiographic no-reflow treated with percutaneous transluminal coronary angioplasty for first acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1202-9.
19. Ito H, Maruyama A, Iwakura K, Takiuchi S, Masuyama T, Hori M, et al. Clinical implications of the “no reflow” phenomenon. Circulation 1996; 93: 223-8.
20. van't Hof A, Liem A, de Boer M, Zijlstra F. Clinical value of 12-lead electrocardiogram after successful reperfusion therapy for acute myocardial infarction. Lancet 1997; 350: 615-9.
21. Abac› A. Miyokard perfüzyonunun anjiyografik olarak de¤erlendiril-mesi. Türk Kardiyoloji Seminerleri 2002; 2: 257-63.
22. Gibson CM, Cannon CP, Murphy SA, Marble SJ, Barron HV, Braun-wald E. Relationship of TIMI myocardial perfusion grade to morta-lity after administration of thrombolytic drugs. Circulation 2000; 101: 125-30.
23. L Galiuto. Optimal therapeutic strategies in the setting of post-in-farct no reflow: the need for a pathogenic classification. Heart 2004; 90: 123-5.
24. Kloner RA, Dai W. Definition and biology of no-reflow. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 284-6.
25. Ito H, Okamura A, Iwakura K, Masuyama T, Hori M, Takiuchi S, et al. Myocardial perfusion patterns related to thrombolysis in myo-cardial infarction perfusion grades after coronary angioplasty in patients with acute anterior wall myocardial infarction. Circulation 1996; 93: 1993-9.
26. Ragosta M, Camarano G, Kaul S, Powers ER, Sarembock IJ, Gimp-le LW. Microvascular integrity indicates myocellular viability in pa-tients with recent myocardial infraction: new insights using myo-cardial contrast echocardiography. Circulation 1994; 89: 2562-9. 27. Sakuma T, Hayashi Y, Sumi K, Imazu M, Yamakido M. Prediction of
short- and intermediate-term prognoses of patients with acute myocardial infraction using myocardial contrast echocardiography one day after recanalization. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 890-7. 28. Wu KC, Zerhouni EA, Judd RM, Lugo-Olivieri CH, Barouch LA,
Schulman SP, et al. Prognostic significance of microvascular obst-ruction by magnetic resonance imaging in patients with acute myo-cardial infarction. Circulation 998; 97: 765-72.
29. Reffelmann T, Kloner RA. Is microvascular protection by cariporide and ischemic preconditioning causally linked to myocardial salva-ge? Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 284: H1134-41.
30. Hale SL, Dae MW, Kloner RA. Hypothermia during reperfusion li-mits “no-reflow” injury in a rabbit model of acute myocardial in-farction. Cardiovasc Res 2003; 59: 715-22.
31. Zhao X-Q, Theroux P, Snappinn SM, Sax FL. Intracoronary throm-bus and platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade with tirofi-ban in unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: angi-ographic results from the PRISM-PLUS trial (platelet receptor inhi-bition for ischemic syndrome management in patients limited by unstable signs and symptoms) . Circulation 1999; 100: 1609-15. 32. de Lemos JA, Antman EM, Gibson CM, McCabe CH, Giugliano RP,
Murphy SA, et al. Abciximab improves both epicardial flow and myocardial reperfusion in ST-elevation myocardial infarction: ob-servation from the TIMI 14 trial. Circulation 2000; 101: 239-43. 33. Gibson CM, Cohen DJ, Cohen EA, Lui HK, Murphy SA, Marble SJ, et
al. Effect of eptifibatide on coronary flow reserve following coro-nary stent implantation (an ESPRIT substudy). Am J Cardiol 2001; 87: 1293-5.
34. Grantham JA, Hasdai D, Holmes DR. Antiplatelet therapy with abci-ximab in percutaneous intervention of thrombus containing bypass grafts. Circulation 1998: 98 (suppl I): I-572.
35. Mak KH, Challapalli R, Eisenberg MJ, Anderson KM, Califf RM, To-pol EJ. Effect of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition on distal embolization during percutaneous revascularization of aorto-coronary saphenous vein grafts. Am J Cardiol 1997; 80: 985-8. 36. Quintana M, Kahan T, Hjemdahl P. Pharmacological prevention of
re-perfusion injury in acute myocardial infarction. A potential role for ade-nosine as a therapeutic agent. Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4: 159-67. 37. Rezkalla SH; Kloner RA. No-reflow phenomenon. Circulation. 2002;
105: 656-62.
38. Pislaru SV, Barrios L, Stassen T, Jun L, Pislaru C, Van de Werf F. In-farct size, myocardial hemorrhage, and recovery of function after mechanical versus pharmacological reperfusion. Effects of lytic state and occlusion time. Circulation. 1997; 96: 659-66.
39. Tanjiyama Y, Ito H, Iwakura K, Masuyama T, Hori M, Takiuchi S, et al. Beneficial effects of intracoronary verapamil on microvascular and myocardial salvage in patients with acute myocardial infarcti-on. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1193-9.
41. Stone GW, Brodie BR, Griffin JJ, Morice MC, Costantini C, Overlie PA, et al, on behalf of the Primary Angioplasty in Myocardial Infarc-tion (PAMI) Investigators. Improved short-term outcomes of pri-mary coronary stenting compared to pripri-mary balloon angioplasty in acute myocardial infarction at experienced centers: the PAMI study group experience. J Intervent Cardiol 1999; 12: 101-8. 42. Antoniucci D, Valenti R, Migliorini A, Moschi G, Bolognese L,
Ceri-sano G, et al. Direct.artery stenting without predilatation and no-reflow in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J 2001; 142: 684-90.
43. Limburno U, Michelli A, De Carlo M, Amoroso G, Rossini R, Palagi C, et al. Mechanical prevention of distal embolization during pri-mary angioplasty. Safety, feasibility, and impact on myocardial per-fusion. Circulation 2003; 108: 171-6.
44. Yip HK, Chen MC, Chang HW, Kuo FY, Yang CH, Chen SM, et al. Transradial application of PercuSurge GuardWire device during primary percutaneous intervention of infarct-related artery with high-burden thrombus formation. Catheter Cardiovasc Interv 2004; 61: 503-11.
45. Karada¤ B; Eberli FR, Roffi M. Distal emboli protection intervention in native coronary artery occlusion. Anadolu Kardiyol Derg 2003: 3; 279-82.
46. Kloner RA, Alker K, Campbell C, Figures G, Eisenhauer A, Hale S. Does tissue-type plasminogen activator have direct beneficial ef-fects on the myocardium independent of its ability to lyse intraco-ronary thrombi? Circulation 1989; 79: 1125-36.
47. Kloner RA, Alker KJ. The effect of streptokinase on intramyocardi-al hemorrhage, infarct size, and the “no-reflow” phenomenon du-ring coronary reperfusion. Circulation 1984; 70: 513-21.
48. Ellis SG, Popma JJ, Buchbinder M, Franco I, Leon MB, Kent KM, et al. Relation of clinical presentation, stenosis morphology, and ope-rator technique to the procedural results of rotational atherectomy and rotational atherectomy-facilitated angioplasty. Circulation 1994; 89: 882- 92.
