Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu

Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu

• Yapısında doymamış bağ bulunduran yağ

asitlerinin oksidasyonu için, yukarıda anlatılan

doymuş yağ asitlerinin oksidasyonunda işlev

gören klasik beta-oksidasyon enzimlerine ilave

olarak, tek doymamış bağa sahip olanlar için

bir, birden fazla doymamış bağa sahip olanlar

için iki farklı enzime daha ihtiyaç vardır.

• Bu enzimler sayesinde yağ asidinde bulunan cis konfigürasyonundaki doymamış bağların (beta oksidasyon için gerekli olan) trans

konfigürasyonuna dönüştürülmesi ve molekül üzerindeki konumunun değiştirilmesi

sağlanmaktadır.

• Yapısında (9 ve 10’uncu karbonlar arasında) tek doymamış bağ bulunan oleik asidi örnek olarak verecek olursak; doğmuş yağ

asitlerindekine benzer şekilde 3 tur beta-

oksidasyona maruz kaldıktan sonra, üçüncü ve dördüncü karbonları arasında cis

konfigürasyonunda çift bağı olan açil-CoA

oluşur.

• Burada beta-oksidasyonun ilerleyebilmesi için çift bağın ikinci ve üçüncü karbonlar arasına transfer edilmesi ve trans konfigürasyonuna dönüştürülmesi gerekir (bknz: beta-

oksidasyonun ilk basamağı).

• Bu işlem Δ

, Δ

-enoyl-CoA izomeraz enzimi tarafından gerçekleştirilir.

• Bundan sonra beta-oksidasyon işlemleri normal olarak devam eder ve yağ asidi molekülünün

tamamı asetil-CoA’lara parçalanır.

• Yapısında birden fazla doymamış bağa sahip olan yağ asitlerinin oksidasyonu için, 9-10 ve 12-

13’üncü karbonları arasında cis

konfigürasyonunda 2 doymamış bağı bulunan linoleik asiti örnek olarak verecek olursak; oleik asitte olduğu gibi 3 tur beta oksidasyona maruz kaldıktan ve Δ

, Δ

-enoyl-CoA izomeraz enzimi tarafından işlem gördükten sonra meydana gelen ürün, 2-3’üncü karbonları arasında trans ve 6-

7’inci karbonları arasında cis konfigürasyonunda

doymamış bağa sahip 12 karbonlu bir açil-CoA’dır.

• Bu ürün üzerinde bir tur beta oksidasyonun

ilerlemesi ve ikinci tur beta oksidasyonun ilk

reaksiyonunun gerçekleşmesiyle bu defa, 2-

3’üncü karbonları arasında trans ve 4-5’inci

karbonları arasında cis konfigürasyonunda 2

doymamış bağa sahip 10 karbonlu bir açil-CoA

meydana gelir.

• Bu ürün önce, 2, 4-dienoyl-CoA redüktaz

enziminin katalizlediği ve NADPH’ın koenzim

olarak katıldığı reaksiyonla trans-Δ

, sonra Δ

, Δ

- enoyl-CoA izomeraz enziminin katalizlediği

reaksiyonla trans-Δ

konfigürasyonunda tek

doymamış bağa sahip 10 karbonlu bir açil-CoA’ya dönüştürülür.

• Oluşan bu ürünün 4 tur daha beta oksidasyon

işlemine maruz kalmasıyla yağ asidi molekülünün

tamamı asetil-CoA’lara parçalanmış olur.

Tek sayıda karbon atomuna sahip yağ asitlerinin oksidasyonu

• Tek sayıda karbon atomuna sahip yağ asitleri de yukarıda anlatılan yollarla beta oksidasyon işlemine tabi tutularak 2 karbonlu ünitelere parçalanırlar.

• Ancak, sona kalan 5 karbonlu açil-CoA’dan da

bir asetil-CoA’nın ayrılmasından sonra geriye 3

karbonlu propiyonil-CoA kalır.

• Propiyonil-CoA bazı aminoasitlerin oksidasyonu sonucunda da oluşur.

• Propiyonil-CoA 3 tane enzimatik reaksiyonun yer aldığı farklı bir metabolik yolla süksinil-

CoA’ya çevrilir.

• Birinci reaksiyonda propiyonil-CoA karboksilaz enziminin katalizlediği reaksiyonla D-

metilmalonil-CoA sentezlenir.

• Biyotin’in koenzim olarak rol aldığı bu

reaksiyonda, moleküle bir karboksil grubu ilave edilir.

• Reaksiyonun gerçekleşmesi esnasında HCO

biyotin’e bağlanır ve karboksibiyotin ara ürün olarak oluşur.

• Bu iş için gereken enerji ATP’den sağlanır.

• İkinci reaksiyonda D-metilmalonil-CoA, L- metilmalonil-CoA’ya çevrilir.

• Reaksiyonu katalizleyen enzim metilmalonil-

CoA epimeraz’dır.

• Üçüncü reaksiyonda metilmalonil-CoA mutaz enziminin yardımıyla molekül içinde yapılan bir düzenleme ile süksinil-CoA meydana gelir.

• Oluşan süksinil-CoA sitrik asit döngüsüne girebilir veya okzaloasetat üzerinden

glukoneogenezde kullanılabilir.

• Reaksiyonda koenzim olarak

deoksiadenozilkobalamin’e (koenzim B

)

ihtiyaç vardır.

• Süksinil-CoA yağ asidi oksidasyonunda elde edilen tek glukojenik üründür.

• B

vitamini yetersizliği (veya B

vitamininin koenzimine çevrilmesinde yetersizlik) olan hastaların idrarlarında propiyonat ve

metilmalonat görülür.

Yağ asidi oksidasyonunun düzenlenmesi / denetlenmesi

1

• Yağ asidi oksidasyonunun gerçekleştiği yer mitokondri matriksidir, bu nedenle yağ

asitlerinin karnitin mekiği aracılığıyla

sitoplazmadan mitokondriye taşınması gerekir.

• Mitokondriye taşınma işlemi, yağ asitlerinin

oksidasyonu için hız sınırlayıcı bir işlemdir ve

dolayısıyla önemli bir düzenleme/denetleme

noktasıdır.

2

• Sitoplazmadaki yağ asidi biyosentezinin ilk ara ürünü olan malonil-CoA’nın konsantrasyonu, organizmaya dışarıdan karbonhidrat alımı

ihtiyacın üzerinde olduğunda artar.

• Çünkü ihtiyacın üzerindeki karbonhidrat, eğer glikojen depoları da doluysa, triaçilgliserol

olarak depolanmak üzere yağ asidi

biyosentezinde kullanılır.

• Malonil-CoA, karnitin açil transferaz I enzimini inhibe eder.

• Böylece organizma, bir taraftan ihtiyaç fazlası

enerji kaynağını depolamaya çalışırken, diğer

taraftan ihtiyacı olmadığı halde yağ asitlerini

enerji temini maksadıyla mitokondriye taşıyıp

oksidasyona uğratmamış olur.

3

• Mitokondride [NADH] / [NAD

] oranının yüksek olması, beta oksidasyonun üçüncü

reaksiyonunu katalizleyen ‘β-hidroksiaçil-CoA dehidrogenaz’ enziminin inhibe olmasına

neden olur.

4

• Mitokondride asetil-CoA konsantrasyonunun yüksek olması, beta oksidasyonun dördüncü reaksiyonunu katalizleyen ‘açil-CoA

asetiltransferaz (tiyolaz)’ enziminin inhibe

olmasına neden olur.

5

• Yoğun kas kontraksiyonu ya da açlıkta, ATP konsantrasyonundaki azalma ve AMP

konsantrasyonundaki artma, AMP’ce aktive edilen- Protein Kinaz’ı aktive eder.

• Protein kinaz, malonil-CoA sentezini katalizleyen asetil-CoA karboksilaz enzimini fosforile ederek inhibe eder, böylece malonil-CoA konsantrasyonu azalır.

• Bu sayede karnitin açil transferaz I enzimi üzerindeki inhibisyon ortadan kalkar ve

sitoplazmadan mitokondriye yağ asitlerinin girişi tekrar başlar.

Yağ Asitlerinin Peroksizomlarda Oksidasyonu

• Beta-oksidasyon (peroksizomal): Çok uzun zincirli yağ asitleri, peroksizomlarda bir ön beta-oksidasyona maruz bırakılarak, kısa ve orta uzunlukta yağ asitlerine küçültülür.

• Peroksizomlarda oluşan bu küçültülmüş yağ

asitleri mitokondriye gönderilir ve orada beta-

oksidasyon işlemleri tamamlanır.

• Peroksizomlarda gerçekleşen beta-oksidasyon da 4 basamaklıdır.

• İlk basamağı katalizleyen enzim mitokondrideki açil-CoA dehidrogenaz’dan farklı olarak, FAD

içeren bir açil-CoA oksidaz’dır.

• Bu enzim, aldığı elektronları FAD üzerinden doğrudan moleküler oksijene aktarır ve H

O

oluşur.

• Oluşan H

O

katalaz enzimi tarafından su ve

oksijene çevrilir.

• Bundan sonraki reaksiyon basamakları

mitokondridekine benzer şekilde ilerler ve her turda bir NADH ve bir asetil-CoA meydana

gelir. Bunlar mitokondriye giderek, enerji

temini maksadıyla kullanılabilirler.

• Peroksizomların fonksiyonlarını yerine getirememesi ciddi hastalıkların ortaya çıkmasına sebep olur.

• Zellweger sendromu görülen bireyler

peroksizomları sentezleyemedikleri için, bu organele özgü metabolizma bu kişilerde

tamamen eksiktir.

• X’e bağlı adrenolökodistrofi’de (XALD),

peroksizom membranında çok uzun zincirli yağ asitlerine ait fonksiyonel taşıyıcının eksikliği

nedeniyle, peroksizomlarda bu yağ asitlerinin oksidasyonu gerçekleştirilemez.

• Her iki defekt de kanda çok uzun zincirli yağ asitlerinin (özellikle 26:0) birikmesine neden olur. XALD, erkek çocuklarında 10 yaşından önce ortaya çıkar; görme kaybı, davranış

bozuklukları gibi belirtilerle seyreder ve birkaç

yıl içinde ölümle sonuçlanır.

• Memelilerde, diyetle yüksek

konsantrasyonlarda yağların alınması

karaciğerde peroksizomal beta oksidasyon

enzimlerinin sentezinde artışa neden olur.

Alfa oksidasyon:

• Dallı uzun zincirli bir yağ asidi olan fitanik asit klorofilin yapısında bulunur, diyetle yeşil

sebzelerin tüketilmesi sonucunda organizmaya

alınır ve peroksizomlarda okside edilir.

• Fitanik asidin beta karbonuna bağlı bir metil grubu bulunduğu için, bu haliyle beta-

oksidasyona giremez.

• Bunun yerine alfa-oksidasyon yoluyla önce pristanik aside çevrilir.

• Bunun için önce fitanoyl-CoA’nın alfa

karbonuna hidroksilaz enzimi aracılığıyla bir

hidroksil grubu bağlanır.

• Bundan sonra moleküldeki karboksil grubu CO

şeklinde uzaklaştırılır ve oluşan pristanal’deki aldehit grubunun oksidasyonuyla orijinal

moleküle göre bir karbonu eksik olan pristanik asit meydana gelir.

• Yeni üründe metil grubu alfa karbonunda olduğu için bu haliyle beta oksidasyona girebilir.

• Bu molekülün beta oksidasyonunda dönüşümlü olarak ayrılan moleküller propiyonil-CoA ve

asetil-CoA’dır.

• Refsum hastalığı nadir görülen otozomal resesif geçişli bir hastalıktır.

• Fitanoyl-CoA hidroksilaz enziminin eksikliği nedeniyle ortaya çıkar.

• Enzimin eksikliği kanda ve dokularda fitanik asit birikmesine neden olur.

• Ciddi nörolojik problemlerle seyreder (körlük, serebellar ataksi, polinöropati).

• Tedavisi için fitanik asit içeren gıdalar diyette

kısıtlanır.

Omega oksidasyon:

• Endoplazmik retikulumda meydana gelir.

• Bu oksidasyon yolunda orta zincir

uzunluğundaki yağ asitlerinin ω karbonları karboksil grubuna çevrilir.

• Bunun için önce ω karbonuna bir hidroksil grubu ilave edilir, sonra hidroksil grubu ilk

olarak alkol dehidrogenaz’la aldehid grubuna ve devamında aldehid dehidrogenaz’la

karboksil grubuna dönüştürülür.

• Böylece her iki ucunda da karboksil grubu bulunan bir yağ asidi (dikarboksilik asit) meydana gelir.

• Bundan sonra, oluşan ürüne her iki ucundan CoA bağlanabilir ve mitokondride normal

beta-oksidasyon yoluna girebilir.

• Bunun sonucunda suda çözünebilen 4, 6, 8 karbonlu dikarboksilik asitler meydana gelir.

• Bunlar kana ve oradan da idrara geçebilirler.

• Omega oksidasyon normalde önemsiz bir

metabolik yoldur ancak, orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz eksikliği gibi durumlarda önemi artar ve idrarla artmış miktarlarda

dikarboksilik asit atılır.