AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜ GEÇİRENLERDE ÖTİROİD HASTA SENDROMU SIKLIĞININ ARAŞTIRILMASI

T.C.

BAŞBAKANLIK

VAKIFLAR GENEL MÜDÜRLÜĞÜ

BEZM-İ ALEM VAKIF GUREBA EĞİTİM HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ KLİNİĞİ

KOORDİNATÖR : DOÇ.DR.TUFAN TÜKEK

AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜ GEÇİRENLERDE ÖTİROİD HASTA SENDROMU SIKLIĞININ

ARAŞTIRILMASI

UZMANLIK TEZİ

DR. İBRAHİM ELİK

İSTANBUL,2007

İÇİNDEKİLER

1.ÖNSÖZ ………...1

2.GİRİŞ….. ………. ..2

3.GENEL BİLGİLER………...4

4.MATERYAL VE METOD………..64

5.BULGULAR…….. …... ………...65

6.TARTIŞMA ……….72

7.ÖZET ………....74

8.KAYNAKLAR ………...75

ÖNSÖZ

Bezm-i Alem Valide Sultan Vakıf Gureba Eğitim ve Araştırma Hastanesindeki asistanlık eğitimimde emeği geçen Aile Hekimliği Koordinatörü II.Dahiliye Klinik Şefi Doç. Dr. Tufan TÜKEK’e, I. Dahiliye Klinik Şefi Kardiyolog Dr. Nail ERHAN’ a, Kardiyolog Dr. Tülin KURT’a, I. ve II. Dahiliye Kliniğindeki Uzman Doktorlara, Asistanlara, Hemşire ve Personeline, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şef Yrd. Uzman Dr. Özgül YİĞİT’ e ve diğer Uzmanlara, Asistanlara, Hemşire ve Personeline, III. Genel Cerrahi Servisi Klinik Şefi Doç.Dr.Rıza Kutaniş’e,Uzman Dr, Asistan ve Personeline, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğindeki Uzman Doktorlar, Asistan, Ebe, Hemşire ve Personeline ,Psikiyatri Klinik Şefi Doç.Dr.Sefa Saygılı’ya,Uzman Dr,Asistan ve Personeline,

Tezimin Hazırlanmasında yardımlarını esirgemeyen Göğüs Kalp Damar Cerrahisi Kliniğindeki Uzman Dr. Sedat ZİYADE’ ye, Koroner Yoğun Bakım Ünitesinde başta Hemşire Zerafet Hanım olmak üzere Tüm Hemşire ve Personeline, Uzman Dr. M. Ali ÇIKRIKÇIOĞLU’ na, kaynakların çevirisinde yardımcı olan M. Erdem ŞENEL’ e ve Kardeşine,

Tezimin hazırlanmasında, yazılmasında gece gündüz demeden çalışan, emek veren Veysel SİN kardeşime, sevgili eşime ve aileme sonsuz teşekkür ederim.

DR.İBRAHİM ELİK

GİRİŞ VE AMAÇ

Koroner kalp hastalığı gelişmiş ülkelerde olduğu gibi ülkemizde de mortalite ve morbilite açısından değerlendirildiğinde ilk sırada yer almaktadır.A.B.D.’de günümüzde 60 milyon erişkinde aterosklerotik kardiyovasküler hastalık vardır ve bu durum yıllık ölümlerin

%42’sinden sorumludur.Neyse ki hastalığın katastrofik yüküne rağmen, son 10 yıl içinde bir çok kişide uygun yaşam tarzı ve ilaç müdahaleleri ile aterosklerozun ilerleyişinin yavaşlatılabileceğini veya geri dönüştürülebileceğini gösteren bulgular ortaya çıkmıştır.

Günümüzde görülen kardiyovasküler hastalık epidemisinin kaynağı,1700’ler de endüstrileşme dönemine uzanır. Bundan büyük ölçüde sorumlu üç faktör,tütün ürünlerinin kullanımında artış,fiziksel aktivitenin azalması ve yağ,kalori ve kolesterolden zengin diyetin benimsenmesidir. Kardiyovasküler hastalığının yükselen akımı 20. yüzyıla kadar sürmüş ama,Framingham çalışmasının verileri kardiyovasküler hastalık için sigara,hipertansiyon ve hiperkolesterolemi gibi bazı modifiye edilebilir faktörleri tanımladığı zaman gerilemeye başlamıştır.(1)

Kardiyovasküler hastalığa bağlı ölüm sayısı,batı dünyasında 1964’ten 1965’e kadar en yüksek seviyeye çıkmıştır.Yapılan son çalışmalar tüm dünyada kardiyovasküler hastalıklar dan ölüm oranını 1990 ve 2020 yılları arasında %28,9’dan %36,3’e yükseleceğini göstermektedir.(2) kardiyovasküler hastalığa bağlı kadın ölüm oranları 1984 de erkek ölüm oranlarını geçmiştir ve son 30 yıl içinde azalma göstermiştir.(3) Her yıl Amerika Birleşik Devletlerinde yaklaşık 1 milyon kişi akut miyokard infaktüsü geçirmektedir.(4)

Koroner arter hastalığı genellikle orta yaşlarda görülür. Miyokard infaktüsünün yaklaşık

%45’i 65 yaş altı hastalardan meydana gelirken;Koroner alter hastalığından ölen erkeklerin

%37’si,kadınların ise %29’u 55 yaşın altındadır.(5) Ülkemizde Türk Kardiyoloji Derneğinin öncülüğünde 1990’dan beri yürütülen TEKHARF(Türk Erişkinlerde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri) çalışmasının 12 yıllık izlem verilerine göre, Türkiye de 2.0 milyon koroner kalp hastasının bulunduğu ve bu sayının her yıl 90 bin civarında arttığı saptanmıştır.(6) Kalp hastalığına bağlı ölümlerde ise son bir yılda 92 bin’i erkek 61 bin’i kadın olmak üzere toplam 153 bin kişinin hayatını kaybettiği tahmin ediliyor.(7)

TEKHARF Çalışması erişkinlerimizde yıllık Koroner kalp hastalığı mortalitesini erkeklede

%0,52 ,kadınlarda ise %0,32 olarak bulmuştur. Nedeni bilinen ölümler arasında Koroner kalp hastalığına bağlı ölüm %42,5’lık bir pay ile başı çekmiş onu %24’lük oranda kanser ve

%12’lik bir oranda serebrovasküler olay nedenli ölümler izlemiştir.(7)

Avrupa ülkelerinde koroner kalp hastalığından yıllık mortalitenin 45-74 yaş kesiminde erkeklerde %0,2 ile 0,9 kadınlarda %0,06 ile 0,03 arasında değiştiği bildirilmiştir. Halbuki TEKHARF Çalışması ülkemizde aynı yaş kesiminde koroner kalp hastalığı mortalitesini erkeklerde %0,85 kadınlarda %0,45 olarak belirlemiştir. Koroner mortalite açısından Avrupa ülkeleri arasında erkeklerde Letonya ve Estonya’dan sonra 3. sırada kadınlarda ise 1. sırada yer almaktadır. Nüfusumuz gelişmekte olan ülkelerde ki gibi genç yapıda iken, toplumumuzda koroner hastalık mortalitesinin yaşlı nüfus yapısına sahip gelişmiş toplumlarda ki kadar yüksek olması, hem günümüz hem de gelecek için kaygı vericidir. Bu olumsuz eğilim devam ettiği takdirde 2010 yılına kadar halen 2 milyon civarında olan koroner kalp hastası sayısının 1.4 milyon artarak 3.4 milyon kişiye ulaşacağı öngörülmektedir.(8) Yakın gelecekte,3. dünya ülkelerinde,aterosklerotik kardiyovasküler hastalığına bağlı ölüm,önde gelen ölüm nedeni olarak infeksiyonun yerini alacaktır.(9)

Tiroid hastalıklarının kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri birçok araştırmacı tarafından incelenmiştir. Bu çalışmalar tiroid hormon seviyelerindeki düşük veya yüksek değerlerin kardiyovasküler sistem üzerinde çeşitli olumsuz etkilerini ortaya koymuştur.

Artmış tiroid hormonlarının periferik hemodinamik etkileri, vasküler rezistansda azalma şeklindedir. Hipotiroidik hastalarda ise artmış vasküler direnç gözlenir ve bu hastalarda izlenen tansiyon yüksekliği tiroid hormon tedavisinin başlaması ile tedrici bir azalma gösterir.

Hipertiroidili hastalarda hiperadrenerjik durumdaki hastalara benzer klinik bulgular gözlemlenirken hipotiroidili hastalarda da azalmış adrenerjik tonus ile uyumlu semptomlar gözlenir. Tiroid hormonlarının plazma lipid seviyeleri üzerinde de etkileri bulunmaktadır.

Hemen hemen tüm hastalıklar serum tiroid hormon düzeylerini etkileyebilirler; enfeksiyonlar, sepsis, travma, kronik dejeneratif hastalıklar, diabetes melitus gibi metabolik hastalıklar, beslenme yetersizliği, açlık bunların başlıcaları sayılabilir. Yapılan bir çalışmada hastanede yatan hastaların %25 il %50’sinde (Bermudes ve Arkadaşları 1975), diğer bir çalışmaya göre

%40-70’inde (Kaplan ve Arkadaşları 1982), gerçek bir tiroid patolojisi olmadığı halde tiroid hormonlarının bir yada birkaçında sapma olduğu gösterilmiştir. Tiroid hastalığı olmaksızın tiroid hormonlarında görülen bu bozukluklara ‘’ euthyroid sick syndrome ‘’(ESS) denilmektedir. Bizlerde bu çalışmamızda Akut Miyokard Enfarktüsü geçiren hastalarda ötiroid hasta sendromu(ÖHS) sıklığını araştırdık.

GENEL BİLGİLER ATEROSKLEROZ

Ateroskleroz, batı dünyasında en sık ölüm nedenidir ve ciddi morbiditeye neden olur.

Dünya Sağlık Örgütü(WHO), Aterosklerozun yakın gelecekte tüm dünyada da, mortalitenin birinci nedeni olabileceğini bildirmiştir.(10) Ateroskleroz, elastik arterlerin(aorta,karotis ve iliak arterler) ve büyük ve orta büyüklükteki müsküler arterlerin(koroner ve popliteal arterler) hastalığıdır, buna karşılık daha küçük arterler nadiren etkilenirler. Ateroskleroz, damar duvarının kalınlaşması ve esnekliğinin kaybolmasıyla karakterize arteriyel hastalık grubunun bir parçasıdır. Bu hastalıklar için kullanılan ortak terim arterlerin sertleşmesi anlamına gelen

‘’Arteriyoskleroz’’dur. Bu gruptaki diğer hastalıklar, küçük arterler ve arteriyollerin duvarlarında hyalen kalınlaşma ve proliferasyon ile beliren arteriyoloskleroz ve müsküler arterlerin media tabakasının kalsifikasyonu ile karakterize olan Mönckeberg’in medial kalsifik sklerozudur. Ateroskleroz, arteriyosklerozun en sık görülen ve en önemli formudur ve bu iki terim bazen aynı anlamda kullanılır.(11)

Ateroskleroz arter intimasında plazmadan kaynaklanan aterojenik lipopotein birikmesine karşı karmaşık bir inflamatuar-fibroproliperatif cevaptır.(12-13) Aterosklerozun belli bir genetik altyapı ve riske sahip kişilerde risk faktörlerinin etkisiyle ortaya çıkan bir hastalık olduğu, eskiden düşünüldüğü gibi kaçınılmaz dejeneratif bir hastalık olmadığı anlaşılmıştır.(14) Bazı kişiler ateroskleroza diğerlerinden daha çok yatkındırlar. Aynı durum aynı kişide farklı arter segmentleri için de geçerlidir. Ateroskleroz aort, iliofemoral, koroner, karotis(bifürkasyon) ve daha az oranda intrakranial arterleri içeren büyük ve orta çaplı arterlerin fokal intimal hastalığıdır. Altta yatan mediada ve adventisyada özellikle hastalığın ileri dönemlerinde değişiklikler oluşabilir. Bilinmeyen nedenlerle bazı arterler(internal mammarian arter gibi) ateroskleroza oldukça dirençlidir. Epikardiyal koroner arterler vücutta ateroskleroza en yatkın damarlar olmasına karşın, intramiyokardiyal arterler ateroskleroza oldukça dirençlidir.(15)

Aterosklerozun hastalık süreci primer olarak arter duvarının intima tabakasına sınırlıdır. Bu tabaka, lipidler ve enflamatuar hücreler tarafından infiltre olur,değişik derecelerde fibrozis gelişir.(16) Bu gözlem, aterosklerozun en azından kısmen damar tamiri ile ilgili yanıtların aktivasyonuna bağlı olduğu düşüncesine neden olmuştur. Arteriyel travma, medial düz kas hücrelerinin, intima içine göç eden, fibroblasta benzer tamir hücrelerine fenotipik modülasyonunu içeren bir iyileşme reaksiyonu başlatır.Bu hücreler, intima içinde prolifere olur ve ekstraselüler matriks’i oluştururlar. Zarar damarın içinden de gelse, dışından da gelse, bu reaksiyon aynıdır. Arteriyel tamir sürecinin hemen hemen tamamen intima tabakası içinde gelişmesinin nedeni bilinmemektedir, ama daha uygun mekanik özellikler buna neden olabilir.

Travmaya vasküler yanıt ve ateroskleroz arasındaki benzerliklerin ışığında, Ross ve Glomset 1976’da, ateroskleroz patogenezi için ‘’hasara yanıt’’ hipotezini öne sürmüşlerdir.(17) Bu hipotezin bazı yönleri, yıllar içinde değişmiş olmasına rağmen, genel kavram günümüzde yaygın olarak kabul görmüştür. Lipoprotein kaynaklı lipidlerin ve özellikle oksidatif olarak modifiye olan lipidlerin biikmesinin arteri hasara uğrattığına ve düz kas hücresine bağımlı tamir sürecini başlattığına inanılmaktadır.(18) Bu durum, diğer iyileşme reaksiyonlarında görülen skar dokusuna benzeyen intimal plakların oluşmasına yol açar. İyileşme reaksiyonları, sürekli travma ile engellendiği zaman, skar dokusu çoğunlukla hipertrofiye uğrar. Bu durum, aterosklerotik plakların gerilemek yerine(vasküler iyileşme yanıtının normal koşullarda gelişmesine izin verildiğinde plaklar geriler.) neden büyümeye devam ettiklerinide açıklayabilir.

Aterosklerotik süreç belirgin olarak intimada lokalize olmasına rağmen, arter duvarının diğer tabakalarıda hastalıktan etkilenir. Plakların arkasındaki media tabakasında çoğunlukla düz kas hücresi kaybı ile birlikte atrofi görülür. Bu durum, media tabakasındaki hücrelere besin desteğinin azalmasına ve medial düz kas hücrelerinin bir çoğunun intimaya göç etmiş olduğu gerçeğine bağlı olabilir. Medial atrofinin sonucu olarak arter dilate olur. Ancak, son dönemden önce bile, mediada remodeling oluşur ve plakla uyum sağlamak için damar genişler ve böylece lümenin boyutları korunmuş olur. Sonuç olarak, arter, ciddi ateroskleroz gelişmiş olmasına rağmen, anjiyografik değerlendirmede önemli bir problem oluşturur. Genel olarak, anjiyografide bir plak görüldüğünde, bunun yeni bir plak değil, ‘’buz dağının görünen kısmı’’ olduğu düşünülür.

Ateroskleroz, arterleri düzenli bir şekilde tutmaz : Fokal bir hastalıktır. ‘’ Plak ‘’

terimi, otopside,aorta yüzeyini kaplayan nokta şeklindeki lezyonları tarif eden patolog tarafından kullanılmıştır. Hastalığın fokal olma özelliği, ateroskleroz gelişmesi açısından, hiperlipidemi, hipertansiyon,sigara ve diyabet gibi çoğu risk faktörlerinin sistemik olması ve arteryel sistemin tüm bölümlerini benzer şekilde etkileyebilme olasılığı ile ters düşmektedir.

Bu durum, sistemik risk faktörlerinin lokal faktörlerle uyum içinde etki etmesi gerektiğini açık bir şekilde göstermektedir. Bu lokal faktörlerden biri, kan akımı tarafından oluşturulan shear strestir. Aterosklerotik plaklar, arteryel sistem içinde tesadüfi olarak gelişmezler. Daha çok lümen yüzeyi ile düşük dansiteli lipoprotein (LDL) gibi kandaki partüküller arasında etkileşim süresinin artmış olduğu, düşük shear stresi bulunan dallanma bölgelerine yakın yerlerde yerleşirler. Bu durum, lipoproteinlerin transendotelyal diffüzyonunda artışla ve hiperlipidemi varlığında subendotelyal matriks’te lipid birikiminde artışla ilişkilidir.(19) Vasküler permeabilite üzerinde etkisi olabilecek diğer bir risk faktörü, homosisteinemidir, çünkü homosisteinin yüksek konsantrasyonları, endotel tabakasındaki hücrelerde hasara neden olabilir.

Son zamanlarda dikkatler, mikroorganizmaların aterosklerozdaki rolü üzerinde toplanmıştır. Bazı epidemiyolojik çalışmalar, Chlamydia Pneumoniae enfeksiyonu ve kardivasküler hastalıkla arasında bir ilişki otaya koymuştur.(20) Operasyon esnasında alınan vasküler örneklerin incelenmesi, tüm aterosklerotik plakların %50-75’ inde C.Pneumoniae varlığını göstermektedir.(21). Bu mikroorganizmaların lokal etkisinin,plak gelişimine katkıda bulunabilmesi ve hastalığın fokal özelliğinin bir açıklamasını oluşturması olasıdır.

Aterosklerozun klinik semptomları, plak gelişimi ve büyümesinden ziyade, oluşmuş plakların dejenerasyonu ve rüptürü ile ilişkilidir. Lipid birikimi ve fibrosizle birlikte plak gelişimi, nadiren, kan akımını önemli ölçüde sınırlayacak derecede büyük lezyonlara neden olur (%75’den fazla lümen daralması). Bu durumda bile, koroner arterlerde oluştuğunda, plağın yavaş oluşumu, küçük kollateral damarların oluşması için yeterli zaman sağlamış olur.

Akut miyokard enfaktüsü ve kararsız anjina vakalarında, plaklar hemen her zaman, rüptüre olmuş lezyonlar üzerinde trombüs oluşumuna atfedilirler. Bazen seri anjiyografilerde gözlenen hızlı plak oluşumu da muhtemelen plağın rüptürü ve bunu takiben fissür iyileşmesi ve trombüsün ve diğer kan hücrelerinin enkapsülasyonuna bağlıdır. Buna uygun olarak, bilinen koroner arter hastalığı olan hastalarda, ateroskleroz tedavisi, primer olarak plak stabilizasyonu üzerinde odaklanmalıdır. Lipid düşürücü maddeler(statinler) kullanılan çalışmalardan elde edilen deneyimler, plak stabilizasyonunun kardiyovasküler olayların azalmasından sorumlu majör bir faktör olabileceğini de göstermektedir.

ARTER DUVARININ ANATOMİSİ VE HÜCRE YAPISI

Normal arterin çok basit bir anatomisi vardır. Üç ayrı tabakadan oluşur: Arter duvarı ve dolaşan kan arasında bariyer oluşturan tunika intima; kalın kas tabakası olan tunika media;

ve çevredeki organların bağ dokusuyla birleşen ve bağ dokusu tabakası olan tunika adventisya.(22)

Tunika media arter duvarının en geniş tabakasıdır. Tek bir hücre tipinden, vasküler düz kas hücresinden oluşmuştur. Vasküler düz kas hücresi, arterin hücre kitlesinin büyük kısmını ve medianın ekstraselüler matriks bileşenlerini oluşturur. Düz kas hücreleri, birbirlerine birleşme yeri kompleksleri ile yapışan uzun hücrelerdir. Bu hücreler, dairesel tabakalar şeklinde organize olmuştur ve arter lümenini konsantrik daireler şeklinde çevrelerler. Çok miktarda elastik lifler oluştururlar ve bu lifler, kas hücre tabakaları arasında lameller oluştururlar. Bu nedenle, mediada çok tabakalı bir organizasyon vardır: iki elastik lamel, bir düz kas hücresi tabakasını çevreler ve bir lameller üniteyi oluşturur. Aorta gibi elastik arterlerde böyle 20-50 lameller ünite, tunika medyayı oluşturur. Daha küçük musküler arterlerde, düz kas hücre tabakaları ve elastik lifler görülmesine rağmen, organizasyon daha az gelişmiştir.

En dıştaki elastik lamel, kalın bir elastik membran olan lamina elastika eksternayı oluşturur ve bu membran media ve adventisya arasındaki sınırı belirler. Benzer şekilde, en içteki elastik lamel olan lamina elastika interna kalındır ve media ve intima arasındaki sınırı oluşturur.

Adventisya ,çevredeki bağ dokusu stroması içine devam eden,bir bağ dokusu yapısıdır. İç kısmı fibrözdür ve ön planda kollajen ve elastinden oluşur,ama media tabakasından uzaklaştıkça ,bunların yerini gevşek bağ dokusu alır. Adventisya,liflere ek olarak fibroblastlar,mast hücreleri ,adipositler ve sempatik sinir uçlarını içerir. Aynı zamanda,medianın 1/3 dış kısmına penetre olan kan ve lenf damarlarınıda taşır. Normal arterde ,medianın iç kısmı ve tüm intima avaskülerdir. Ancak ,ateroskleroz gibi patolojik durumlarda ,anjiojenik faktörler,intimaya kadar yayılan neovaskülarizasyonu uyarırlar.

İntima ,endotelyum denen sürekli tek hücre tabakası ,bunun bazal membranı ve az miktarda pirimitif mezenkimal hücrelerle birlikte olan bir bağ dokusu tabakasından oluşur.

Yenidoğanda ,bu tabaka sadece birkaç mikrometre genişliğindedir. Ancak ,bu tabakada,yaşam boyunca ilerleyici intimal kalınlaşma olur ve erişkin aortasında,birkaç yüz mikrometre kalınlıkta olabilir. Bu durum,bağ dokusu lifleri ,proteoglikanlar ve mezenkimal hücrelerin sürekli birikmesine bağlıdır. Mezenkimal hücrelerin,kontraktilite kapasitesini ve fibroblast olarak fonksiyonunu kaybetmiş(bağ dokusu elemanları üreterek) ‘’modifiye’’ düz kas hücreleri olduğu düşünülmektedir.

İntima kalınlığında artışa bağlı ‘’yastıklar’’ ve arteryel dezorganizasyon,arteryel ağacın dallanma noktalarında bulunur. Burada endotel tabakasında permeabilite artmıştır ve proliferasyon hızı daha yüksektir. İntima kalınlaşmıştır,medianın lameller organizasyonu bozulmuştur ve düz kas hücreleri daha yüksek hızla prolifere olmaktadır. Bu bölgeler ,hücre bölünmesi ve doku yenilenmesi açısından önemli bölgelerdir ve vasküler kök hücreleri içerebilirler. Ancak artmış hemodinamik zorlanmaya karşı, doku yanıtınıda yansıtabilirler, çünkü çoğunlukla akımın bozulduğu bölgelerde bozulurlar. Ateosklerotik lezyonların anatomik dağılımının, intimal yastıkların anatomik dağılımı ile aynı olması dikkat çekicidir.

Yastıkların lezyon oluşumu için substrat oluşturup oluşturmadığı veya yastık oluşumunu uyaran aynı faktörlerin(hemodinamik zorlanma) aterosklerozu da uyarıp uyarmadığı bilinmemektedir.(23)

ARTER DUVARININ HÜCRELERİ Endotel Hücreleri

Endotelyum hücresi, bariyer oluşturmak ve kan-arter permeabilitesini kontrol etmek üzere özelleşmiş, ince-uzun bir epitel hücresidir. Stoplazması, hücreden dışarı penetre olan pinositotik veziküllerle doludur. Yan yana duran endotelyum hücreleri arasındaki sınırlar, mekanik gücü arttıran ve makromoleküler permeabiliteyi kontrol eden özel yapıları olan bileşke kompleksleri şeklinde gelişmiştir. Arterler ve venlerin ve kapillerlerin çoğunun endotelyum hücreleri bu bileşke bölgeleri ile birbirine sıkı şekilde bağlı olan sürekli bir poligonal hücre tabakası oluştururlar. Bunlar, embriyonal olarak, pimitif endotelyum keseleri ve tüpleri ile bilikte kan adacıkları oluşturan hemanjiyopoetik kök hücrelerinden gelişirler.

Pimitif endotelyum, embriyonun tüm organlarına penetre olur, sürekli bir damar yapısı oluşturur ve lokal mezankimal hücreleri toplar. Lokal mezankimal hücreler, endotel tabakasındaki tüpleri çevreleyen düz kas hücrelerine dönüşür.

Endotelyumun üç önemli fonksiyonu vardır: kan-doku permeabilitesini sağlamak, damar tonusunu kontrol etmek ve hemostaz ve enflamasyona göre damar yüzeyinin özelliklerini düzenlemek. transendotelyal permeabilite, hassas bir şekilde kontrol edilir ve moleküllerin büyüklüğü ve fizikokimyasal özelliklerine bağlıdır. Oksijen gibi küçük ve elektrik yükü taşımayan gaz molekülleri, endotelyumdan kolay difüze olur ve bir konsantrasyon gradyanı boyunca kandan ekstravasküler aralığa geçer. Glukoz gibi diğer birçok küçük moleküllerin, endotelyumdan serbest difüzyon açısından sınırlanmaları az miktardadır. Arterler ve venlerde, oksijen ve besin desteği, büyük ölçüde transendotelyal difüzyon yoluyla gerçekleşir.

Bunun tersine, makromoleküller büyüklüklerine bağımlı olarak, endotelyum içine sadece sınırlı bir düzeyde penetre olurlar. Küçük proteinler, endotelyal yarıklardan geçebilirken, büyük proteinler ve partiküller endositotik veziküller yoluyla sadece subendotel aralığa ulaşabilirler. Lipoproteinler endotelyuma bu yolla penetre olan partiküllerdir; bunlar aterosklerozun başlatılmasında çok önemli bir rol oynarlar.

Damar tonusu, arterin düz kas hücrelerinin kontraksiyon derecesi ile belirlenir. Ancak, endotelyum, düz kas hücre kontraktilitesini, parakrin vazoaktif mediyatörler salgılayarak kontrol eder. Bu mediyatörlerin en iyi şekilde tanımlanmış olanı, NO sentaz (bir endotelyal enzim) tarafından L-argininden oluşturulan inorganik bir gaz olan nitrik oksittir.(NO) Bu molekül,1980’lerde keşfedilmiştir.(lipopolisakkarit tarafından hazır hale getirilen makrofajlardan izole edilmiştir.)(24) Bu üretim, yapısal olarak gerçekleşir ama endotelyum hücresi içinde intraselüler kalsiyum düzeyi yükseldiği zaman, asetilkolin, bradikinin ve bazı diğer dolaşan mediyatörlerin etkisi sonucunda artar. Nitrik oksit, endotelyal plazma membranından difüze olur, ekstraselüller aralıktan geçer ve düz kas içinde enzimatik bir kaskadı aktive eder. Bu durum düz kasın gevşemesine ve damar tonusunun azalmasına yol açar. Diğer vazoaktif endotelyal faktörler bu etkinin tersine çalışırlar. Bu faktörler arasında, endotelyum hücresinde büyük bir prepro-endotelyum polipeptidi olarak taşınan ve endotelyum aktivasyonu esnasında proteolitik olarak işlem görerek, aktif endotelin-1’e dönüşen vazokonstiriktif peptid endotelin-1 vardır. Anjiyotensi-II de, endotelin-1 gibi düz kas hücrelerini kasar. Dolaşımda anjiyotensinojen olarak bulunur ve endotelyum hücreleri tarafından taşınan enzimler tarafından anjiyotensin-II’ e dönüştürülür.

Endotelyum, hemostaza, enflamasyona ve damar tonusuna bağlı olarak aktif fonksiyonlar gösterir. Endotelyumun yüzeyi, trombosit adhezyonu, pıhtılaşma ve fibrinolizi regüle eden faktörler içerir. Bu faktörler, pıhtılaşma faktörü VIII kompleksinin bir elemanı olan von Willebrand faktörü, trombosit adhezyonunda rol oynayan yüzey moleküllve plazminojen aktivatörleri(doku ve ürokinaz tipi) ve bunların inhibitörü (plazminojen aktivatör

inhibitör-1) gibi fibrinolizi regüle eden faktörlerdir. Bu faktörlerin bazıları, özel intraselüler organeller olan Weibel-Palade cisimcikleri içinde depolanırlar. Hücre trombin veya diğer mediyatörler tarafından aktive olduğu zaman, bu organeller, içeriklerini endotel tabakasının hücre yüzeyine boşaltırlar. Benzer şekilde, endotelyum hücreleri, E-selektin ve interselüler adhezyon molekülü-1(ICAM-1) gibi, lökosit adhezyon moleküllerini, lökositlerin

toplanmasını uyaran kemokinleri(monosit kemotaktik protein-1 ve interlökin-8) ve interlökin- 1 gibi immün hücreleri aktive edebilen sitokinleri taşıyarak, damar yüzeyinin enflamatuvar özelliklerini kontrol eder.

Düz Kas Hücreleri

Düz kas hücresi, arterlerde en fazla bulunan hücre tipidir(tüm hücrelerin % 95 ‘inden fazlasını oluşturur). Düz kas hücreleri, miyozin ve aktin filamanları içerir, ama kalp ve iskelet kasının çizgili kas hücrelerine göre, kontraktiliteleri daha az gelişmiştir.Vasküler düz kas hücresi özellikle primitiftir ve tonusunu değiştirebilme kapasitesini, damar duvarının geniş ekstraselüler matriksinin üreticisi olarak, fibroblasta benzer rol oynayabilmesi ile birleştirir.

Düz kas hücreleri, embriyonal gelişim esnasında, lokal mezenkimden gelerek toplanırlar. Bu, muhtemelen, endotelyal etrafında dairesel bir tabaka oluşturmak için mezenkimal hücreleri uyaran, embriyonal endotelyumdan gelen moleküller bir sinyalle başlatılır.

Erişkin arterinde, hemen hemen tüm düz kas hücreleri, medial tabakada bulunur.

Bunlar birbirlerine sıkı ve boşluklu bileşkeler içeren, bileşke kompleksleri ile bağlıdır. Bu durum, düz kas tabakasının sadece gerilim kuvvetini artırmaz, aynı zamanda arteryel düz kas boyunca, hücreler arasında sinyal moleküllerinin hızlı transferini de sağlar. Düz kas hücrelerinin kontraktil aparatında, bir aktin izoformu olan alfa- SM aktinden oluşan aktin filamanları baskındır. Kontraktil filamanlar, birbiri ile bağlantılı olmasına ve ‘’yoğun cisimcikler ‘’ olarak adlandırılan özel yapıları oluşturmalarına rağmen, çizgili kasta olduğu kadar iyi gelişmemişlerdir ve bunlarda sarkomer gözlenmez. Bu durum, çizğili kasla karşılaştırıldığında düz kas hücresinin kontraksiyon kapasitesini azaltır. Artelyel ağacın büyük bölümünde, düz kas hücresinin kontraktil repertuarı, damar tonusundaki değişikliklerle sınırlıdır. Ancak, bu durum sadece kan basıncında dalgalanmalara izin vermez, aynı zamanda değişik organ ve dokuların perfüzyonunu kontrol eder.

Düz kas tonusu, birkaç mekanizma ile regüle olur. Endotelyum tarafından lokal regülasyon, yukarıda denildiği gibi çok önemlidir. Ayrıca, çevre doku tarafından üretilen metabolitler, sempatik sinir uçlarından gelen otonom sinir kontrolü ve dolaşımdaki mediyatörler, düz kas tonusunu kontrol ederler. Bütün bu uyarılar birlikte damar tonusu, kan basıncı ve lokal perfüzyonu düzenlerler.

Düz kas tarafından üretilen matriks, elastik ve kollagen lifler olmak üzere iki majör lif tipi ve gevşek bir proteoglikan ağı içeren temel maddeden oluşmuştur. Elastik lifler, damar mediasının mekanik özellikleri açısından özellikle önemlidir, buna karşılık kollegan intimada düz kas hücrelerinin majör sekretuvar bir ürünüdür.

Düz kas hücreleri endotelyum hücreleri gibi, normalde bilinmeyen pasif hücrelerdir.

Ancak, damar hasarı, medial düz kas hücrelerinin bölündüğü, intimaya göç ettiği ve sonra intimal kalınlaşma oluşturmak üzere tekrar tekrar bölündüğü proliferatif bir yanıtı ortaya çıkarır. Anjiyoplasti ve damar cerrahisi sonrasında gözlenen restenoza benzeyen bir süreç, büyüme faktörleri tarafından kontrol edilir.(25) Böylece, mediada ilk replikasyon, dokuda ekstraselüler depolardan salınan fibroblast büyüme faktörünün temel izoformu tarafından başlatılır. Daha sonra gerçekleşen göç ve devam eden proliferasyon, damar yüzeyindeki aktive trombositlerden, infilte etmiş olan monositlerden ve belli safhalarda, damar endotel tabakası ve düz kas hücrelerinin kendilerinden salınan, trombosit kaynaklı büyüme faktörü(PDGF) tarafından uyarılmaya bağlıdır.

İnfiltre eden lökositler ve diğer nonvasküler hücreler

Makrofajlar, normal arterde hücre popülasyonunun küçük ama önemli bir kısmını oluşturur.

Kan monositlerinden kaynaklanırlar, lökosit adhezyon molekülleriyle etkileşime girerek, endotelyuma girerler(muhtemelen hem luminal endotel tabakasına, hemde vasa vazorum endotel tabakasına) ve intima ve adventisyada yerleşirler.

Arterde, makrofajlar kadar sık olmasa da, lenfositler de bulunurlar. T hücreleri, intima ve adventisyada bulunurlar, buna karşılık B hücreleri büyük ölçüde adventisyada sınırlı kalırlar. Periarteryel lenf düğümleri, normalde aorta ve majör dalları boyunca bulunurlar.

Bunlar, arter duvarına penetre olan ve sonra arter duvarındaki lenf damarları tarafından lokal lenf düğümlerine taşınan, dolaşımdaki antijenler tarafından inmün aktivasyona olanak sağlarlar.

Hematopoetik kök hücrelerinden kaynaklanan ve bağ dokusunda bulunan mast hücreleri, özellikle adventisya olmak üzere, arter duvarında da bulunular.

Son olarak, adipositler, adventisyada sık bulunurlar ve arteri çevreleyen gevşek bağ dokusundaki majör hücre tipidir. Lokal fibroblastlardan kaynaklanırlar ve bunların sayı ve büyüklükleri, beslenme durumuna bağlıdır.

ATEROSKLEROZUN HİSTOPATOLOJİSİ

Uzun yıllar boyunca, patologlar tarafından yapılmış olan morfolojik incelemelerin ışığında, üç tip aterosklerotik plak tarif edilmiştir:

• yağlı çizgilenmeler;

• fibröz plaklar; ve

• komplike lezyonlar.

Yağlı çizgilenmeler, çok sayıda lipid damlacıkları ile dolu makrofajların intimada birikmesinden oluşurlar. Lipid damlacıkları, spesifik bir temizleyici reseptör ailesi tarafından alınan, okside olmuş veya toplanmış LDL’den kaynaklanan kolesterol esterlerinden oluşur.

Makroskopik incelemede, kan akımı yönünü takip eden sarı çizgiler şeklinde görülür. Yağlı çizgilenmeler kan akımını etkilemezler.

Fibröz plaklarda, lipidler, hem makrofaj köpük hücrelerinde, hemde ekstraselüler matriks içinde bulunurlar. İntima, düz kas hücreleri ve ekstraselüler matriks proteinlerinin birikmesine bağlı olarak kalınlaşmıştır. Lipidler ve makrofajlar, çoğunlukla, T lenfositleri ve bazen B lenfositleri ve mast hücrelerini de içeren çekirdek bölgesinde daha sık görülür. Düz kas hücreleri ve ekstraselüler matriks, subendotelyal bölgede daha fazla miktarda bulunur ve plağın daha derin olan bölümünde, lipid ve enflamatuvar hücreleri kaplayan fibröz bir şapka oluşturur. Koroner arterlerde, fibröz plaklar çoğunlukla damarın sadece bir kısmını kaplar.

Fibröz plaklar,damar lümenini önemli derecede daraltacak kadar büyüseler bile,sağlam kaldıkları sürece ,majör klinik semptoma neden olmadıklarına inanılır.ancak fibröz plaklar,bir taraftan lipid ve enflamatuvar hücrelerin miktarı ile,diğer taraftan fibröz doku miktarı arasındaki dengeye bağlı olarak heterojendirler. İnce fibröz şapkası ve lipid ve enflamatuvar hücrelerden oluşan büyük bir çekirdeğe sahip olan plakların yırtılma riski yüksektir. Bu riskin, plağın büyüklüne bağlı olmadığı düşünülmektedir.

Komplike lezyonlar, lipidler, enflamatuvar hücreler ve fibröz dokuya ek olarak,

hematom veya kanama ve trombotik depozitler de içeren plaklardır.Komplike lezyonlar,daha çok fibröz plağın yırtılması sonucunda gelişirler.Diğer muhtemel bir neden , adventisyal vaza vazorumdan plağa giren kapillerde kanama olabilir,fibröz şapka ve luminal yüzeyde

fissürler,erozyonlar ve ülserasyonlar,diğer sık görülen özelliklerdir.Koroner ateroskleroza

bağlı morbidite ve mortalite, esas olarak bu lezyonlara bağlıdır;daha yaşlı kişilerde bu lezyonlar,çoğunlukla kalsiyum depozitleri içerirler.Bu kalsiyum depozitlerinin patofizyolojik önemi belirgin değildir, ama bunlar plakları daha kırılgan ve gerilme stresine yanıt olarak yırtılmaya daha eğilimli hale getirebilirler.

Bu değişik lezyon tiplerine hasara yanıt olarak,iyileşme reaksiyonları açısından bakmak yararlı olabilir. Bu açıdan bakıldığında ,intimada lipid birikiminin,vasküler hasar nedeni olarak,önemli bir rol oynadığı görülür.Makrofajların,başlangıçta intimada toplanması gerçeği,ekstraselüler matrikste,lipid birikimlerinin toksik etkilerine bağlı minör zararların varlığına işaret eder.Makrofaj uptake’i yoluyla,ekstraselüler lipidlerin uzaklaştırılması,bu zarara yanıt olarak etkili bir erken savunma mekanizmasını yansıtır.Bu savunmanın başarısız olması, fibröz plakların oluşmasına yol açar. Makrofajlar, toksik lipid ürünlerini uzaklaştıramazsa, sonuçta oluşan doku zararı, mediadaki düz kas hücrelerinin toplanmasını içeren bir tamir sürecini aktive edecektir. Başarılı bir tamir süreci , intima tabakasını koruyacaktır. Ancak,tamir süreci fonksiyonunu yerine getiremezse, plağın fibröz parçası kan akımının germe kuvvetlerine direnç gösteremeyecek derecede zayıf olacak ve yırtılacaktır.

Aterosklerozun değişik hayvan modellerinden elde edilen deneyimler ve morfolojik özelliklerin ışığında,üç plak tipinin değişik ateroskleroz safhalarını yansıttığı ve kronolojik bir sıra ile,yağlı çizgilenmelerden fibröz plaklara ve sonuçta komplike lezyonlara gelişirler.

Ancak ,aterosklerotik süreç ile ilgili bilgilerimiz artıkça,bu görüşün ,hastalığın karmaşık doğasını yeterli bir şekilde açıklamadığı ortaya çıkmıştır. Yağlı çizgilenmelerin sadece belli kısmının,daha ileri lezyonlara dönüşme riski vardır. Yırtılmaya yanıt olarak,plak özelliklerinde hızlı değişikliklerin,göz önünde tutulması gereken önemli klinik etkileri vardır.

Amerikan Kalp Birliği Damar Lezyonları Komitesi ,lezyonun ilerleme sürecini sekiz değişik safhaya ayırana yeni bir sınıflama öne sürmüştür.(26) Bu terminoloji, aynı zamanda,damar duvarında,adaptif intima kalınlaşması gibi fizyolojik değişikliklerin rolünü de hesaba katmaktadır.

İnsan arterlerinde,normalden hem ince,hem de kalın segmentler vardır. Bu farklılıklar,doğumda mevcuttur ve shear ve gerilim kuvvetlerinde fizyolojik varyasyonları yansıtır. Daha kalın intima segmentleri dalların yakınında bulunur ve adaptif intimal kalınlaşma olarak adlandırılır. Bunlar kendiliğinden gerileme gösterir ve hiçbir zaman kan akımını tıkamaz. Adaptif kalınlaşma kesitte, bifurkasyonun dış duvarının eksantrik, yarımay şeklinde artışı olarak görünür. Adaptif intima kalınlaşması, çok miktarda elastik lifler, kollagen ve düz kas hücreleri ile birlikte daha derin bir doku tabakasını kaplayan, seyrek düz kas hücreleri içeren subendotelyal, proteoglikandan zengin ekstraselüler bir matriks tabakasından oluşur. Adaptif, intimal kalınlaşmanın en kalın kısmı, bebeklikten itibaren medianın kalınlığının iki katı kadar olabilir ve bu nedenle yanlışlıkla ilerlemiş aterosklerotik lezyon olarak algılanabilir. Bu intimal kalınlaşmalar, normal fizyolojik adaptasyonunun bir sonucu olarak gerçekleşir ve aterosklerotik sürecin bir parçası olarak kabul edilmez. Ancak, aynı zamanda, intimal adaptif kalınlaşmalar, aterosklerotik lezyonların gelişmesi açısından özellikle duyarlı görünmektedirler.

Tip I lezyon en erken lezyondur ve minör lipid birikimleri ve seyrek makrofaj köpük hücreleri ile karakterizedir. Koroner arterlerde, tip I lezyonlar, çoğunlukla adaptif intimal kalınlaşmalar ile bulunur. Bu durum, bu değişikliklere neden olan aynı gerilim faktörlerinin, aterosklerotik plakların oluşumu ile de ilişkili olduğunu gösterir. Doğumdan hemen sonra, bebeklerin %45’inde, tip I lezyon vardır. Bu lezyonlar, çocukluğun ilk yıllarında azalır, ama 10 yaş civarında tekrar artar.

Tip II lezyonda, makrofaj köpük hücreleri daha fazla sayıdadır ve klasik olarak yağlı çizgilenmeler şeklinde organize olmuşlardır. Tip II lezyonlarda, az miktarda T hücreleri, mast hücreleri ve lipidle dolu düz kas hücreleri de vardır. Adaptif intimal kalınlaşma içinde bulunduklarında köpük hücreleri, çoğunlukla iç elastik membrana yakın olan daha derin intima bölgelerinde görülürler. Tip II lezyonlar, çocuklarda nadir değildir ve uzun yıllar, bunların daha ilerlermiş lezyonlara dönüşüp dönüşemeyecekleri tartışma konusu olmuştur.

Günümüzde, daha ilerlemiş lezyonların,’’tip IIa lezyonları’’ olarak isimlendiren, bir tip II lezyon alt popülasyonundan kaynaklandığı kabul edilmektedir. Bunlar, çoğunlukla lezyon gelişmesine eğimli olan belli bölgelerde bulunurlar ve adaptif intimal kalınlaşma olan segmentler, bu açıdan en yüksek riske sahiptir. Tip IIb lezyonlar, nisbeten ince intiması olan segmentlerde bulunur ve hiperlipidemi veya diğer risk faktörlerinin varlığında bile, nadiren daha ileri plaklara dönüşür.

Tip III lezyon, klasik patoloji tarafından, aterosklerotik plak veya aterom olarak tanımlanan ilk safhayi yansıtır. Tip II lezyona göre en önemli ayırt edici özelliği, küçük ekstraselüler lipid depozitlerinin varlığıdır. Bu lipid, makrofajlar ve T hücrelerinin altında, lezyonun en derin bölgelerinde birikir. Lipid depozitleri, ekstraselüler matriks kompartmanını genişletir ve intimanın hücresel organizasyonunu bozar. Tip III lezyonlar, genç erişkinlerde, tip IIa lezyonların çocuklarda bulunduğu aynı bölgelerde bulunur. Tip III lezyonlann varlığının, gelecekteki klinik hastalığın göstergesi olduğuna inanılmaktadır.

Tip IV lezyonlarda, ekstraselüler lipid miktarı artmış ve hücreden yoksun bir kolesterol depozit havuzu oluşmuştur. Lipid, hem dejenere olmuş, köpük hücrelerinden, hem de lipoprotein lipidlerin direkt birikiminden kaynaklanabilir. Eski sınıflandırmaya göre, hastalık artık ilerlemiş lezyon safhasına gelmiştir. Lipid çekirdeği, enflamatuvar hücreler tarafından

çevrelenmiş ve ince bir düz kas hücre tabakası ve bağ dokusu tarafından kaplanmıştır. Adventisyal vaza vazorumdan kaynaklanan kapillerler, plağın daha derin

kısımlarının içine doğru büyümeye başlar. Daha erken lezyonlarla uyumlu olarak, tip IV lezyonlar, baslangıçta adaptif intimal kalınlaşma bulunan aynı bölgelerde gelişirler. Tip IV lezyonlar, genellikle yarım ay şeklindedir ve damar duvaının kalanlığını artırırlar. Bu safhada orijinal lümen hacmini korumak için arter de yeniden yapılanma oluşur. Damarın dış kontürü oval şekil alır ve sonuç olarak bu lezyonlann, anjiyografi ile gorüntülenmeleri zordur. Tip IV lezyonlar, genellikle klinik olarak sessiz olmasına rağmen, bunların intravasküler ultrasonografi, MRI veya damar lezyonları için yüksek afiniteye sahip radyoaktif madde ile işaretlenmiş ligandlarla tanımlanması önemli olacaktır, çünkü bunların hızla semptom oluşturan yırtılmalara yol açma potansiyelleri vardır. Yeni yapılmış, anjiyogramda normal görünen bir koroner arterin bir bölümünde, tıkanıklık veya önemli stenoz geliştiği zaman, yırtılmış tip IV lezyonlarda, trombus oluşumu, en muhtemel açıklamadır.

Tip V lezyonlar, lipid çekirdeği kaplayan fibröz dokuda artış ile karakterizedir. Bu fibrozis, prolifere olan ve kollagen ve proteoglikanlar gibi ekstraselüler matriks proteinlerini salgılayan düz kas hücreleri tarafından oluşturulur. Hayvan deneyleri, bu düz kas hücrelerinin, bazı hücrelerin fenotipik olarak fibroblasta benzer tamir hücrelerine dönüştüğü, media tabakasından geldiğini göstermektedir. Kontraktil düz kas hücrelerinin tersine, bu "sentetik" düz kas hücreleri, bol miktarda granüllü endoplazmik retikulum içerir, ama filaman demetleri içermez. Çoğu hayvanın tersine, insan arteryel intimasında, normalde az miktarda düz kas hücresi vardır. İnsanlarda, tip V lezyonlarda fibröz dokuyu oluşturan hücrelerin, media tabakasından mı, yoksa daha önceden mevcut intima hücrelerinden mi kaynaklandığı bilinmemektedir. Kollagen, çoğu zaman tip V lezyonların önde gelen özelliği olmaktadır ve plak hacminin çoğundan sorumlu olabilir.

Kapillerlerin içeri doğru ilerlemesi de, tip IV lezyonlara göre daha ön plandadır. Tip V lezyonlar çoğunlukla çok büyüktür ve bu nedenle arterde remodeling ile kompensasyon gerçekleşemez.

Sonuçta lümen daralır. Bu daralmaların kontürü düz kalır, ama genellikle anjiyografi ile saptanabilir.

Tip V lezyonlar, tip IV lezyonlara göre daha fazla fibröz doku içermelerine rağmen, yırtılmaların çoğu halen bu lezyon tipinde gerçekleşir. Yırtılmaya eğilimli tip V lezyonlarda, tipik olarak plakla çevredeki normal intima arasındaki sinir bölgesinde, ince bir fibröz doku tabakası vardır. Bu bölge, düz kas hücre ölümünde artış ve ekstraselüler matriksin enflamatuvar hücreler tarafından degradasyonu ile karakterizedir. Tip V lezyonlar, genellikle lümeni istila ettiği ve laminar kan akımını bozduğu için, gerilim kuvvetlerine daha fazla maruz kalırlar.

Tip VI lezyonlar, trombotik depozitler veya kanama içeren plaklardır. Tip VI lezyonun gelişmesinin temel nedeni plak yırtılmasıdır ve subendotelyal fibröz dokuda fissürler, erozyonlar ve ülserasyonlar sık olarak gözlenir. Tip VI lezyonların, vaza vazorumdan plak içine ulaşan kapillerlerde kanama sonucunda olması muhtemeldir. ama bu muhtemelen daha az sık görülür. Akut miyokard enfarktüs ve kararsız anjina gibi klinik olaylar, birkaç istisna dışında tip VI lezyona bağlıdır.

Ancak, tip VI lezyonların gelişmesi, klinik semptom olmaksızın da gerçekleşebilir.

Koroner aterosklerozu olup nonkardiyak nedenlere bağlı olarak ölen kişilerin otopsi incelemelerinde, hipertansiyon ve diyabeti olanların %16'sında ve bu faktörlere sahip olmayanlann

%8'inde, yeni gelişmiş plak içi trombus varlığı görülmüştür. 30-59 yaşlar arasındaki bir popülasyonda yapılan başka bir çalışmada. aortada ilerlemiş lezyonları olanların %38'inde, lezyonların yüzeyinde trombuslar vardı. Yırtılmıs bir plağın üzerinde oluşan trombusun çoğu, fibrinolitik sistem tarafindan uzaklaştırılabilir, ama materyalin bir kısmı plağın içine geçebilir. Bu süreç, anjiyografi ile birlikte görülebilen, hızlı plak ilerleyişi vakalarının çoğundan sorumludur.

Trombotik materyal, yavaş yavaş düz kas hücreleri tarafından kolonize olur ve bu hücreler, trombotik materyali fibröz dokuya dönüştürür. Bu iyileşme sürecinin sonucu olarak, lezyon tip V morfolojisine geri döner.

Tip VII ve tip VIII lezyonlar, lipid içermeyen veya az miktarda lipid içeren, kalsiyum depozit kitleleri içeren (tip VII lezyonlar) veya ön planda kollagenden oluşan (tip VIII lezyonlar) ilerlemiş lezyonlardır. Bu lezyonların, hastalığın son safhasını yansıttığına inanılmaktadır.

Kalsifikasyon yaşla ilişkili bir kavramdır ve 70 yaşın üzerindeki kişilerde, koroner arterlerde yaygın olarak bulunur. Kalsifikasyon daha önceden mevcut olan dokuda oluştuğu için, genellikle plak gelişimine katkıda bulunmaz. Plak kalsifikasyonunun klinik önemi belirgin değildir, ama lezyonlan daha az elastik ve gerilim kuvvetlerine karşı daha duyarlı hale getirir. Tip VIII lezyonlar, tip V ve VI lezyonlara gore daha stabildir. Tip V ve VI lezyonlar, tip VIII lezyonlara dönüştürülebilse, klinik açıdan büyük kazanç sağlanmış olurdu. Anjiyografik end-point kullanan. lipid düşürücü müdahale çalışmaları, kardiyovasküler olaylar üzerindeki yararlı etkilerin, plak büyüklüğü üzerinde az miktardaki etkiye bakılarak beklenilenden çok daha fazla olduğunu göstermiştir. Bu gözlem, lipid düşürücü tedavinin etkisinin, plak gerilemesinden ziyade, plak stabilizasyonu olduğunu göstermektedir. Bu bilgi, statinlerin plak lipidlerini ve enflamasyonu azalttığını ve plak kollagen içeriğini artırdığını gösteren yeni çalışmalarla da desteklenmiştir.(27)

Temel Ateroskleroz Süreci. Plazmadaki düşük dansiteli lipoprotein (LDL) intimaya girer, modifiye olur ve endotelde monosit migrasyonuyla sonuçlanan değişiklikleri başlatır.Intimada daha da fazla okside olan LDL, makrofajlar tarafından aktif biçimde alındığında köpük hücreleri oluşur. Makrofaj ölümüyle, lipidler serbest kalarak çekirdeği oluşturur. Endotel hücreleri ve makrofajlar tarafından salınan büyüme faktörleri, düz kas hücresinde büyümeyi ve bağ dokusu matriksinde sentezi uyarırlar.

ATEROSKLEROZUN PATOGENEZİ TARİHSEL ZEMİN

Aterosklerotik lezyonların oluşma ve gelişme mekanizmaları, bilim adamlarını 150 yıldan beri şaşırtmıştır. Alman patolog Rudolf Virchow 1856'da,aterosklerozun, plazma komponentleri (lipidleri de içeren) arter duvarında enflamatuvar bir yanıt ortaya çıkardığı zaman geliştiğini öne sürmüştü. Diğer bir patolog, Von Rokitansky, aterosklerotik lezyonun, arterlerin yüzeylerindeki trombusların organizasyonu ile oluştuğunu öne sürmüştü.

Son yüzyılın ilk yıllarında, St Petersburg'da, Anitsjkov, aterosklerotik plaklarda büyük lipid depozitlerini gözlemlediği, kolesterolun ateroskleroza neden olabileceğini öne sürdüğü ve tavşanları kolesterol ile besleyerek (insanlarda görülene benzer aterosklerotik lezyonlara neden oldu)bu düşünceyi test ettiği zaman, bulmacaya majör bir parça eklenmişti. Birkaç yıl sonra, iki Rus araştırmacı Starokadomskij ve Sobolev, aortada mekanik zararın, ateroskleroza benzeyen intimal lezyonlara neden olduğunu gösterdiler. Bu, Virchov'un hipotezine uyuyordu, çünkü zarar plazma komponentlerinin arteri infilte etmesini arttıracaktı. 1950’lerde, Florey ve arkadaşları, deendotelizan zararın, lipid ve makrofajların arterde birikimini arttırdığını göstererek, bu gözlemlerin bazılarını birbiriyle birleştirmişlerdir.(28)

Moleküler tıbbın gelişmesi ile, ateroskleroz patogenezi için, daha spesifik hipotezler belirtmek olası hale gelmiştir. Ross ve arkadaşları 1974'de, arteryal zararın, trombositlerden ve/veya diğer hürcelerden lokal PDGF salınımına neden olduğunu öne sürmüştür.(29)Bu durum, düz kas populasyonunda proliferatif bir yanıtı başlatabilir ve ateroskleroza yol açabilir. Benditt tarafından öne sürülen alternatif bir hipoteze gore, ateroskleroz, selim bir tümörde görülene benzer şekilde, kontrolsüz düz kas hücre proliferasyonuna bağlıdır.(30)

Brown ve Goldstein’in LDL reseptörlerini ve kolesterol metabolizmasının mekanizmasını(31)

test edilmesine olanak sağlamıştır. Deneysel modellerde ve insanlarda, serum kolesterolü (özellikle LDL kolesterolü) ve aterosklerozun derecesi arasında direkt bir korelasyon oldugu açık bir şekilde gösterilmişir.. Bu bulgularla. ateroskleroz patogenezi ile ilgili her hipotezin, bu hastalıkta kolesterolun rolünü açıklamaya çalışması gerektigi ortaya çıkmıştır. Gen silinmesi veya inaktivasyonu (knockout) uygulanmiş sıçanlarda, lipid metabolizması bozukluklarına dayalı, yeni genetik hastalık modelleri, patogenez basamaklarının ayrıntılı olarak incelenmesine olanak sağlamış ve son 10 yıl içinde aterosklerozun anlaşılmasında çok önemli ilerlemelere yol

açmıştır.(32)

ATEROSKLEROZ: GÜNCEL BİR HİPOTEZ

İnsanlardaki lezyonlarm incelenmesi, hastalık sürecine katılan molekülleri ve hücreleri tanımlamıştır. Genetik sıçan modellerindeki yeni gelişmeler, böyle spesifik faktorlerin, aterosklerotik lezyonlarm oluşmasında ve ilerleyişindeki rolünün test edilmesine olanak sağlamıştır. Ancak, aterogenezde çok önemli olabilen belli faktörler (bazı büyüme faktörleri ve adhezyon molekülleri) bu şekilde incelenemez, çünkü bu faktörleri kodlayan genlerin defektleri yaşamla bağdaşmaz. Gen silinmesi (knockout) teknolojisindeki yeni ilerlemeler, belli bir zaman noktasında ve/veya belli bir dokuda, gen defekti indüksiyonuna olanak sağlar;

bu metodlann kullanımı, bu konu ile ilgili bilgilerimizin artmasma neden olacaktır.

Düşük dansiteli lipoprotein birikmesi ve modifikasyonu

Hiperkolesterolemi gibi proaterogenik uyarılara maruz kalan deney hayvanında, ilk saptanan değişiklikler, subendotelyal intimada, kan kaynaklı lipidlerin ve endotelyum yüzeyinde lökosit adhezyon moleküllerinin görülmesidir. Plazmada LDL düzeyleri yükseldiği zaman, çok miktarda LDL endotelyumdan geçerek intimaya gider. Transendotelyal permeabilitenin arttığı, arteryel ağacın dallanma bölgelerinde, bu süreç hızlanır.

LDL'nin intimadan eliminasyonu sınırlıdır, çünkü bu bölgede mikrodamarlar eksiktir.

Bu nedenle, LDL ekstraselüler matriks içinde tutulur. Matriksin proteoglikanlarının LDL'ye afinitesi vardır. Böylece, LDL matrikse bağlanır ve LDL havuzu oluşur.(33)

LDL, intimada, agregasyon, oksidasyon ve LDL komponentlerinin degradasyonunu içeren bir seri modifikasyona uğrar. Bunlar, LDL partikülü üzerine oksitadif bir saldırı ile açıklanabilir (muhtemelen doku makrofajlarında oluşturulan oksijen radikalleri yoluyla).(34) Ancak, kanda LDL'yi oksidasyondan koruyan antioksidanların, intimada aynı süreci neden önleyemediği bilinmemektedir.

Enflamatuvar hücrelerin toplanması

LDL'nin oksidasyonu. lizofosfatidilkolin gibi modifiye lipidlerin salınımına yol açar. Bu lipid türlerinin bazıları. endotelyum hücrelerini aktive eden sinyal molekülleri olarak rol oynayabilir.(35) Bu durum, lökosit adhezyon molekülü olan, damar hücresi adhezyon molekulü-1’in(VCAM-1) ekspresyonuna yol açar. VCAM-1, monositler ve T lenfositleri için bir reseptördür.(36) Böyle hücreler, bir "karşı reseptör" olan, çok geç aktivasyon molekülü-4ü (VLA-4) taşırlar. VLA-4, damar yüzeyindeki belli matriks moleküllerine ve VCAM-l'e bağlanabilir. VCAM-1’in bağlanması, diğer adhezyon moleküllerinin etkileşimleri ile uyumlu olarak, monositlerin ve T hücrelerinin, lipid birikim ve modifikasyon bölgelerinde, endotelyal yüzeye yapışmasına yol açar. Kemokinler(kemotaktik sitokinler), makrofajlar, endotelyal hücreler ve düz kas hücreleri tarafından üretilir. Mekanizması tam olarak açıklanamamış olmasına rağmen, bunların indüksiyonu, lipid birikimi ve oksidasyonu ile ilişkilidir.(37) Ayrıca, okside kolesterol agregatları, kemotaktik sinyalleri de üreten, kompleman aktivasyonunu uyarır.(38) Her iki uyarı, mononükleer hücrelerin, endotel tabakasının interselüler yarıklarından, subendotelyal intima içine göçünü başlatabilir.

Lipid dışında diğer uyarıların. endotelyumu aktive etmesi ve intimaya lökositlerin toplanmasını başlatması olasıdır. Özellikle, hücre hasar esnasında görülen ısı şok proteinlerinin, endotelyumu aktive ettiği ve monositlerin ve T hücrelerinin girişini başlattğı gösterilmiştir.(39) İl-ginç bir sekilde, bu ısı şok proteinleri ile immünizasyon, aterosklerozu şiddetlendirir.

Intimada, monositler makrofajlara dönüşür. Bu süreç, aktive damar hücreleri tarafından üretilen sitokin monosit koloni uyarıcı faktör (M-CSF) tarafindan başlatılır. Monosit, aktive makrofajın nisbeten pasif bir proformu oldugu için, diferansiyasyon süreci, patoloji açısından çok önemlidir. Bu durum, M-CSF eksik olan sıçanlarda, hiperkolesterolemiye maruz kalmalarına veya ateroskleroza eğilimli sıçanlarla birleştirilmelerine rağmen, ateroskleroz gelişmediği gözlemi ile ortaya konmaktadır.(40)

Köpük hücre oluşumu

Makrofaj, aterosklerotik lezyonun oluşmasında çok önemli büyük rol oynar. Okside lipoproteinleri içine alma kapasitesi nedeniyle, kolesterolü biriktirir ve lipid dolu köpük hücresine dönüştürür. Köpük hücresi, aterosklerozun prototip hücresidir. Lipoprotein reseptorleri ve kolesterol metabolizması ile ilgili keşifleri nedeniyle Nobel ödülü almış olan Brown ve Goldstein, makrofajların, önemli miktarda normal, yerli LDL almadığını gözlemişlerdi. Ancak, temizleyici reseptorler yoluyla, büyük miktarlarda okside LDL'i içlerine alabiliyorlardı.(34,41) Bu hücre yüzey reseptorleri, birikmiş negatif yük içeren "makromoleküler şekiller"i tanıyorlardı;

böyle şekiller, okside LDL'de bulunurlar, ama bakteri endotoksinleri ve diğer bazi makromoleküllerde de bulunabilirler.(42) Böyle ligandlar, temizleyici reseptörlere bağlanırlar, lizozomların içine alınır ve parçalanırlar. Okside LDL'de bulunan kolesterol esterleri, hidrolize olur ve serbest kolesterol sitoplazma içine kaçar. Sitozolik enzimler tarafından yeniden esterifiye olur ve kolesterol ester havuzu, makrofaj içinde, intraselüler damlacıklar oluşturmaya başlar.

Okside LDL'nin alımının devam etmesi ile makrofaj, lipid yüklü köpük hücresine dönüşene kadar, bu lipid damlacıkları birikir. Yağlı çizgilenme, esasen sağlam endotelyumda, köpük hücrelerinin bir miktar T hücresi ve ekstraselüler kolesterolle (büyük ölçüde lipoproteinler) birlikte birikmesidir.

SR-A, SR-B1. MARCO, CD reseptörleri ve diğerlerini içeren temizleyici reseptör ailesi, evolüsyon esnasında, okside LDL ile savaşmaktan ziyade, bizi endotoksinemiden korumak için gelişmiş olabilir(42) ve makrofaj yüzeyindeki temizleyici reseptörlerin sayısı, intraselüler kolesterol içeriği tarafından kontrol edilmez. Bu nedenle, makrofaj, sitoplazmasi kolesterol esteri ile yüklü olana kadar, okside LDL'i içine almaya devam edecektir. Ancak, temizleyici reseptörler, immün sistemin sitokinleri ve kolesterol dışında diğer metabolik faktörler tarafından regüle edilirler.(43,44) Genel olarak, enflamatuvar sitokinler, reseptör düzeylerini azaltma eğilimindedirler, buna karşılık makrofaj gelişimi ve diferansiyasyonunu uyaran sitokinler, reseptor düzeylerini artırır. Bu durum, dikkatimizin, yağlı çizgilenmenin enflamatuvar/immün yönlerine odaklanmasına neden olmaktadır.

ATEROSKLEROZ İNDÜKSİYON HİPOTEZİ

OLUŞAN LEZYONDA T HÜCRELERİ VE İMMÜN REAKSİYONLAR Antijenler ve immun aktivasyon

T hücreleri, makrofajlar gibi, arteryel intimaya, aktive olmuş endotelyuma bağlandıktan sonra girerler. Hemen hemen tüm T hücreleri, hafıza/efektör tip hücrelerdir (lenfoid organlarda, antijenle daha önce tanışmışlardır).(45) Tanıdıkları antijen bulunursa, T hücreleri, oluşan lezyonun içinde, yeniden aktive olabilirler. Ayrıca, antijen sunan hücrelere gereksinim vardır, çünkü B hücrelerinin tersine, T hücreleri, serbest, çözünebilir antijenleri tanıyamazlar. Antijenin parçalanmış, ve majör histokompatibilite kompleksi (MHC) moleküllerine bağlanmış şekilde sunulmasına gereksinim duyarlar. Plakta, antijen sunumu, büyük ölçüde, antijenin makrofajlar tarafından alınmasından sonra oluşur. Makrofajlar, MHC sınıf II moleküllerine (insanlarda, HLA-DR, DQ ve DP) bağlı antijen parçalarını sunarlar. Bu antijen-MHC kompleksleri, plakta önde gelen T-hücre tipi olan CD4+ T hücreleri tarafından tanınır.(46) Tanınma, intraselüler sinyallerin zincir şeklinde bir reaksiyonu olan aktivasyona neden olur. Bu durum, otokrin büyüme faktörlerinin üretimi, DNA sentezi, T hücre bölünmesi, sitokinlerin salınması ve bazı vakalarda, sitotoksik özelliklerin gelişmesine neden olur. Aşağıda tartışıldığı gibi, sitokinler, antijenin tanınmasını etkili mekanizmalara dönüştürür.

İnsanda, T hücrelerinin plaktan izole edilmesi ve klonlanması, bunların önemli bir bölümünün okside LDL'i tanıdığını göstermiştir.(47) Bu nedenle, LDL, oksidasyonla otoantijene dönüşen bir endojen partikül olarak kabul edilebilir. Okside LDL'e karşı antikorlar, aterosklerozu olan hastalarda ve hastalığın deneysel modellerinde, yüksek titrelerde bulunur. Ancak, antikor titrelerinin, hastalığın ilerleyiş derecesini gösterip göstermediği bilinmemektedir.

Ateroskleroz için, okside LDL'e ek olarak, diğer bazı aday antijenler öne sürülmüştür.(46) Isı şok proteini 60, Chlamydia pneumoniae proteinleri ve okside LDL gibi bazıları, sadece T-hücre bağımlı antijenler olarak görev yapmazlar, aynı zamanda enflamasyonu başlatmak üzere direkt olarak makrofajlar üzerinde etki ederler. ''Atero- antijenler"in bu ikili etkisi, hastalığın ilerleyişi açısından önemli olabilir.

İmmün sitokinler ve efektör mekanizmalar

Aktivasyondan sonra üretilen T-hücre sitokinleri, makrofajları, endotelyal ve düz kas hücrelerini aktive eden proenflamatuvar sitokinlerdir, ama aynı zamanda, enflamasyonu baskılayabilir ve fibrozisi başlatabilirler. Değişik T-hücre alt grupları, farklı fonksiyonel yanıtlara yol açan, farklı sitokin grupları üretirler. İnsan plağında, T hücrelerinin çoğu, makrofaj aktivasyonu ve enflamasyona neden olan Th1 tipindedir.(48) En önemli Thl sitokini, önemli vasküler aktivitesi bulunan interferon-gamma'dır.(46) Adhezyon moleküllerinin eksprese edilmesi için endotelyum hücrelerini aktive eder, prokoagülan aktiviteyi başlatır, düz kas hücrelerinin kollagen ve aktin yapmasını baskılar ve damar duvarında hücre bölünmesini kontrol eder. En önemlisi, interferon-gamma’nın, majör makrofaj aktive edici sitokin olmasıdır. Fagositozu arttırmak üzere, makrofajı uyarır, tümor nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa) ve interlökin-1 gibi enflamatuvar sitokinleri salgılar, proteolitik enzimleri açığa çıkarır ve büyük miktarlarda toksik oksijen ve NO radikalleri üretir. Ayrıca, TNF-alfa, prokoagülan aktiviteyi uyarır ve endotelyum yüzeyinde, fibrinolitik ve antifibrinolitik faktörler arasındaki dengeyi değiştirir.(49) Bütün bu etkiler, aterosklerozu uyarır ve interferon-gamma'nın, transplante edilmiş organlarda gelişen, özel arteriyoskleroz formuna neden olan, majör sitokin olduğu düşünülmektedir.(50)

Proenflamatuvar Thl efektör aktivitesine karşı, Th2 ve Th3 sistemleri vardır. Th2 sitokinler, allerjik reaksiyonlara neden olur. buna karşılık Th3 sitokin (transforming büyüme faktörü beta), enflamasyonu baskılar ve fibrozisi başlatır. Farklı gruplar arasındaki denge, değişik organlarda, enflamatuvar hastalığın seyri esnasında zamanla ve konağın metabolik durumu ile değişir. Bu, antijen düzeylerine, antijenin sunulduğu koşullara ve interlökin-10 ve interlökin-12 gibi immün regülator sitokinlerin varlığına veya yokluğuna bağlıdır. İnterlökin- 12, proenflamatuvar immün yanıtları başlatabileceği aterosklerotik plaklarda saptanmıştır.(51)

Sitokinler, çözünebilir, hormon benzeri maddeler olmalarına rağmen, aterogenez esnasında, hücreden hücreye sinyal verilmesinde, bazı hücre yüzeyi faktörleri de önemli olabilir. CD40, makrofajlar, B hücreleri ve damar hücreleri üzerinde bulunan bir hücre yüzey reseptörüdür. T hücreleri üzerinde bulunan (bazı koşullarda damar hücreleri tarafından da taşınır) diğer bir yüzey proteini olan, CD40 ligandina bağlanır. Etkileşim, immün aktivasyona yol açar. Oluşmakta olan aterosklerotik lezyonda gerçekleştiği zaman, hastalığın ilerleyişi için önemli bir itici kuvvettir ve proenflamatuvar hücreler gibi etki eder.(52)

Belli immün yanıtlar, proaterogeneik olmaktan ziyade koruyucu olabilirler. Okside LDL ile immünizasyon, bazı hayvan modellerinde, aterosklerozu baskılar.(53) Bu paradoksik etki, anti-enflamatuvar veya damar koruyucu sitokinlerin uyarılmasına ve/veya koruyucu antikorların üretimine bağlı olabilir.

İmmün aktiviteyi kontrol eden bazı terapötik yaklaşımlar, hayvan modellerinde, aterosklerozu inhibe etmek için, başarılı bir şekilde kullanılmıştır. Bu uygulamalar, poliklonal immünglobülinlerin 47 ve antiCD40L antikorlarının kullanılması(52) ve okside LDL ile immünizasyondur.(53)

YAĞLI ÇİZGİLENMEDEN ATEROSKLEROTİK PLAĞA İLERLEYİŞ

Yağlı çizgilenmenin klinik önemi yoktur. Ancak, bazı yağlı çizgilenmeler, gerçek aterosklerotik, fibrin ve yağ içeren plaklara dönüşürler. Bu durum, karakteristik olarak, hemodinamik zorlanma bölgelerinde olur. Düz kas hücreleri, subendotelyal aralığa göç ederler, bölünürler ve ekstraselüler matriksi sentezlerler. Sonuçta, lezyonun lipid dolu çekirdeğini, endotelyal yüzeyden ayıran, fibröz bir şapka oluşur. Bu şapka, çevresinde kendi matriksinin kalın tabakaları bulunan, fibrosite benzer, uzun düz kas hücrelerinden oluşur.

Fibroz şapka oluşumunu başlatan uyarılar, muhtemelen düz kas aktivasyonunu uyararak etki ederler.(16) Bundan sonra, hücre göçü ve proliferasyonu ve hücrelerin kollagen

ve proteoglikan sentezi devam edecektir. Plakların fokal lokalizasyonu ışığında, arter duvarındaki lokal faktörlerin, düz kas hücrelerini aktive etmesi olasıdır. Büyüme faktörleri üzerinde durulmuştur ve vasküler zarar modellerinden elde edilen veriler, temel fibroblast büyüme faktöru (bFGF) ve PDGF'nin, in vivo olarak, pasif arteryel düz kas hücrelerinin proliferasyonunu uyarabildiğini göstermiştir. Ayrıca, PDGF, düz kas hücreleri için kemotaktik bir faktör olarak rol oynar. PDGF, arteryel ekstraselüler matrikste depolanır ve zarardan sonra salınabilir, buna karşılık endotelyal hücrelerde, PDGF'nin ekspresyonu, PDGF düzenleyicisinde, shear stres yanıt elemanı yoluyla, akım değişikliklerine bağlı olarak artabilir.(54)

Hematopoetik hücreler, PDGF'de açığa çıkarabilirler ve özellikle trombositler ve makrofajlar, bu büyüme faktörü için önemli kaynaklar olabilir. Deneysel modellerde, hastalığın bu safhasında, defektlerin trombosit mikrotrombusları ile kaplandığı, endotelyum hasarı gözlenmiştir. Makrofajın PDGF'i salgılaması, aktivasyonla başlar ve T hücreleri ve damar hücrelerinden kaynaklanan sitokinler tarafından kontrol edilir.

Bu nedenle, yağlı çizgilenmeden fibröz plağa dönüşüm ile ilgili akla yakın bir senaryo, hemodinamik stresin ve/veya enflamatuvar aktivasyonun, trombositler ve/veya makrofajlardan PDGF salınımına neden olmasıdır. Bu durum, düz kas hücrelerinin göç etmesini, bölünmesini ve fibröz şapkayı oluşturmasını uyarır. Lipid çekirdek, fiziksel olarak endotelyal yüzeyden ayrılmıştır ve plak stabilize olmuştur. Bunun bedeli, arter lümeninin daralmasıdır.

PLAK AKTİVASYONU VE KLİNİK SENDROMLARIN OLUŞUMU

Lümen hacminin ilerleyici bir şekilde azalması, efor anjinası ve intermitan klodikasyon gibi klinik sendromlara yol açabilir, ama çok büyük plakların bile asemptomatik olabilmesi dikkat çekici bir durumdur. Akut klinik komplikasyonların gelişmesi, genellikle ek bir patogenetik olayın gerçekleşmesini (plak üzerinde trombus oluşumu) gerektirir.(55)Bu durum oluştuğunda, miyokard enfarktüsü gibi akut koroner sendromlar gözlenir. Diğer damar yataklarında, geçici serebral iskemik ataklar, beyin enfarktı ve akut iskemik gangren, plak trombozuna bağlıdır.

Araştırmalar, akut iskeminin başlamasında trombozun rolünü ortaya koymuştur. Akut koroner sendrom bulunan hastalara, radyoaktif fibrinojen enjeksiyonu, taze koroner trombuslara inkorporasyonu göstermiştir ve koroner arterlerin histopatolojik olarak incelenmesi, "suçlu lezyonlar" üzerinde mural trombusların saptanmasına olanak sağlamıştır. Bu lezyonlarda, hemen hemen her zaman, yüzey hasarı bulgusu vardır: Bunların aşağı yukarı

%80'inde, endotelyumdan geçerek plağa giden küçük fissürler vardır, buna karşılık kalan

%20'sinde, endotelyal deskuamasyon bölgeleri vardır.(55) Bu yüzey defektleri, protrombik subendotelyal materyale maruz kalınmasına yol açar ve hızlı bir şekilde, trombozla sonuçlanır.

Lezyonlann çoğunda bulunan yüzeysel fissürler, plak yırtılmasının göstergesi olarak kabul edilmiştir. Bu terim, tüm endotel duvarında yarılma anlamında değil, intimal plak yapısında veya bu yapının bir kısmında fissür anlamında kullanılır. Plak fissürü, endotelyal yüzeyden fibröz şapkaya doğru ilerler ve plağın lipid çekirdeğine kadar gider.

Plaklar neden yırtılır? Önemli bir ipucu, aktive makrofajlar, T hücreleri ve mast hücrelerinin, yırtılma bölgesi civarında bol miktarda bulunduğunun gözlemlenmesidir.(56,57) Bu durum, yırtılmayı başlatan olayın, enflamatuvar bir mekanizma olduğuna işaret eder. Bu yorum, kararsız anjina gibi akut koroner sendromu bulunan hastalarda, dolaşımda, sitokinlerin ve aktive T hücrelerinin saptanması ile desteklenmiştir.(58) Daha sonra yapılan immünohistokimyasal, biyokimyasal ve hücre biyolojisi çalışmaları, plak aktivasyonu ve yırtılması ile ilgili bir senaryonun ortaya konmasına olanak sağlamıştır.(59)

Bu hipoteze göre, plağın enflamatuvar hücreleri, proenflamatuvar lipidler, sitokinler, antijenler veya mikroplar tarafından aktive edilir. Ortaya çıkan immun/enflamatuvar aktivasyon, makrofaj aktivasyonu ile sonuçlanır. Bunun bir parçası olarak, makrofajlar, fibröz şapkanın kollagenini sindiren enzimler olan matriks metalloproteinazlarını salgılar. Enflamatuvar

bölgede bulunan proenflamatuvar sitokinler, kollagen gen ekspresyonunu baskılayarak, kollagen liflerinin yeniden kurulmasını önlerler. Bu sitokinler (özellikle interferon gamma ve TNF-alfa), fibröz şapkanın tamir mekanizmalarını yok edecek şekilde, düz kas proliferasyonunu ve aktin gen ekspresyonunu da baskılarlar. Makrofajlar tarafından salınan sitotoksik oksijen ve NO radikalleri, apopitotik hücre ölümüne neden olarak, sürece katkıda bulunurlar. Tüm bu olaylar, fibröz şapkanın gerilim kuvvetini, kan akımının mekanik stresine yenilecek derecede azaltır.

Kan komponentleri, subendotelyuma maruz kaldıkları zaman, trombositler hemen aktive olur. Yüzeye yapışırlar ve kümelenmeye başlarlar. Yüzey reseptörleri, trombosit ve doku arasındaki bağlanmayı düzenler; bunlar, fibrinojeni bağlayan glikoprotein IIb/IIIa ve von Willebrand faktörünü bağlayan glikoprotein Ib'dir. Trombositten salınan ADP ve diğer faktörler, diğer trombositlerin aktivasyonunu uyarır ve trombosit membran yapılarının açığa çıkması, Humoral pıhtılaşma kaskadının aktivasyonunu başlatır. Humoral pıhtılaşma kaskadı, protein doku faktörü (tromboplastin) yüzeyde açığa çıktığı zaman başlar. Makrofajlarda, endotelyal hücrelerde ve düz kas hücrelerinde, proenflamatuvar sitokinler ve CD40 sistemi ile indüklenebilir. Böylece, enflamatuvar/immün aktivasyon, trombozu iki yolla başlatır: Plak yırtılmasına neden olarak ve doku faktörü ekspresyonunu indükleyerek. Humoral pıhtılaşma için, doku faktörüne ek olarak, membran fosfolipidleri ve von Willebrand-faktor VIII kompleksi gibi kofaktörler de önemlidir. Sonuçta, trombosit trombusunu çevreleyen ve stabilize eden bir fibrin pıhtısı oluşur.

Solid trombus oluşumu ile, çoğunlukla akut koroner sendrom presipite olur. Ancak, kan ve damar duvarına bağlı savunma mekanizmaları, tromboza karşı gelebilir ve tam obstrüksiyonu önleyebilir veya ortadan kaldırabilir. Bu savunma mekanizmalarının en önemlisi, fibrinolitik sistemdir. Bu, plazminojen aktivatörleri (doku plazminojen aktivatorü ve ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü; her ikisi de endotelyal hücrelerde görülebilir) tarafından aktive edilen proteolitik bir kaskaddır. Fibrinolizin bir inhibitorü olan, plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) de, endotelyal hücrelerde bulunur ve fibrinoliz ve antifibrinoliz arasındaki denge, trombus oluşumunun kontrolü açısından çok önemlidir. Plazminojen aktivatör ve PAI-1 genlerinin ekspresyonunu yöneten proenflamatuvar sitokinler, bu denge için, önemli düzenleyici faktörlerdir.

Sessiz aterosklerozdan miyokard enfarktüsüne giden patogenetik mekanizmalar ile ilgili araştırmalar, uygun modellerin olmaması nedeniyle engellenmiştir. Ancak, yeni sıçan modelleri, akut koroner sendromların patogenetik sırasını aydınlatmak açısından yararlı olabilir.(60,61)