ANKARA ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ
YAYINLARI NO: 49
FARMASÖTİK ve MEDİSİNAL KİMYA DERS KİTABI
(Yapı-Etki İlişkileri)
Doç. Dr. Ningur NOYANALPAN
A. Ü. Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Kürsüsü
ANKARA
ANKARA ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ
YAYINLARI NO: 49
FARMASÖTİK ve MEDİSİNAL KİMYA DERS KİTABI
(Yapı-Etki İlişkileri)
Doç. Dr. Ningur NOYANALPAN
A. Ü. Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Kürsüsü
m f
&
T . C .
A N K A R A O İ İ V E B S İ T K İ
Eczacılık Fakültesi
Tarih :
ZjMff*
Demirbaş No •) '' » ?
Tasnif No. a P Y İ Ç İ N D E K İ L E R
Sayfa
ÖNSÖZ 7 1. Farmasötik Kimyanın Anlamı ve Kapsamı 8
2. Farmasötik Kimyada Adlandırma 10 BİYOLOJİK SİSTEM - İLAÇ İLİŞKİLERİ
3. İlaçlara Gösterilen Biyolojik Tepkimeler 13
3.1. Nicel Tepkime 15 3.2. Aşamalı Tepkime 15 3.3. Biyoölçüm 16 3.4. İlaç Eleme 16 3.5. Toksisite Testleri 17 3.6. Klinik Testler 17
İLAÇ EMİLİMİ DAĞILIMI VE ATILIMI
4. İlaç Emilimi ve Dağılımı 20 4.1. Dozaj Şekilleri 20 4.2. İlaçların Biyolojik Zarlardan Geçişleri 21
4.2.1. Basit Difüzyon 23 4.2.2. Filtrasyon (Porlardan Süzülme) 24
4.2.3. özel Taşınmalar 24 4.3. İlaçların özel Biyolojik Engelleri Geçişi 25
4.3.1. Kandan Beyine ve Kandan Serebrospinal Sıvıya Geçişler 25
4.3.2. Plasentaya Geçiş 25 5. İlaçların ve İlaç Metabolitlerinin Atılımı 26
5.1. Akciğer 26 5.2. Böbrekler 27 5.3. Karaciğer 28 6. Biyolojik Sistem-İlaç Etkileşimlerine Katkıda Bulunan Biyolojik Nedenler . . . 29
6.1. Biyolojik Yarıömür 29 6.2. Özel Olmayan Etkileşmeler (İlaçların Biyopolimerlerle Etkileşmesi) 29
6.3. özel Olmayan Etkileşmelerin Sonuçları 31
6.4. özel Etkileşmeler 32
Sayfa
6.4.1. Hücre Taşıyıcıları 32 6.4.2. Biyotransformasyon Enzimleri 32
6.4.3. İntermediyer Metabolizma Enzimleri 32
6.4.4. İlaç Reseptörleri 33 6.5. İlaçlara Gösterilen Doğal Olmayan Tepkimeler 35
6.6. İlaçların Neden Oldi'ğu Bozukluklar 37 İLAÇ METABOLİZASYONU
7. Mikrozomal Metabolizasyon 44
7.1. Oksijenasyon 44 7.1.1. Aromatik Bileşiklerin Hidroksilasyonu 45
7.1.2. Benzilik Metil Grubunun ve Metilen Grubunun Hidroksilasyonu.. 50
7.1.3. Alifatik ve Alisiklik Bileşiklerin Hidroksilasyonu 51 7.1.4. Azot, Kükürt ve Çifte Bağların Oksijenlenmesi 53
7.2. Dealkilasyon 55 7.1.1. O-Dealkilasyon 55
7.2.2. N-Dealkilasyon 57 7.2.3. S-Dealkilasyon 57
7.3. Reoüksiyon 58 8. Nonmikrozomal Metabolik Transformasyonlar 59
8.1. Oksidasyon 59 8.1.1. Oksidatif Deaminasyon 60
8.1.2. Alkol Grupları 60 8.1.3. Aldehitler ve Ketonlar 61
8.2. Redüksiyon 61 8.3. Hidroliz 62
8.3.1. Esterler 62 8.3.2. Amitler ve Hidrazitler 63
8.4. Dehalojenasyon 64 8.4.1. Dehidrohalojenasyon 64
8.4.2. Hidrolitik Delalojenasyon 65 8.4.3. Redüktif Dehalojenasyon 65
9. Konjügasyon İşlemleri 66 9.1. Glikuronitler 67 9.2. Sülfat Esterleri 68 9.3. Amit Sentezleri 68
9.3.1. Peptit Konjügasyonu 68
9.3.2. Asetilasyon 69 9.4. Metilasyon 70
9.4.1. N-Metilasyon 7 0
9.4.2. O-Metilasyon 7 0
4
Sayfa
10. İlaçların Makromoleküller İle in vivo Etkileşmesi 71 11. İlaçların Metabolizasyon Yönünden Etkileşmesi 72 12. İlaç Metabolizmasının İncelenmesi İle Yeni İlaç Geliştirme 73
13. Enzim İnhibisyonu İle Antimetabolit Etkisi 75 FİZİKSEL ÖZELİKLER - BİYOLOJİK ETKİ İLİŞKİLERİ
14. Kutuplanabilirlik 82 15. Dipol Momenti 83 16. Çözünürlük 84 17. Partisyon Katsayıları 88
18. İyonizasyon Derecesi 91 19. Arayüzeysel Olaylar 100 20. İlaç-Kalıp İlişkilerinin Termodinamiği 102
21. OVERTON - MEYER Kuramı 104
22. FERGUSON Prensibi 105 KİMYASAL ÖZELİKLER - BİYOLOJİK ETKİ İLİŞKİLERİ
23. Kimyasal Bağlar 107 23.1 Kovalan Bağlar 107 23.2. İyonik ya da Elektrostatik Bağlar 108
23.3. Hidrojen Bağı 109 23.4. van der WAALS Güçleri ve Hidrofob Bağlar 111
23.5. Yük Transfer Kompleksleri 113
23.6. Kelasyon 113 24. Belirli Kimyasal Yapıların Etkileri 114
24.1. Etkinlik ve Etki Yoğunluğu 115
24.2. Alkil Grupları 115 24.3. Aminler 116 24.4. Alkoller ve Fenoller 117
24.5. Aldehitler ve Ketonlar 118
24.6. Asitler 118 24.7. Halojenler 118 25. Moleküler Çeşitlemede "Biyoizosterizm" 119
25.1 Klasik Biyoizosterler 121 25.1.1. Monovalan Atomlar ve Gruplar 121
25.1.2. Divalan Atomlar ve Gruplar 123 25.1.3. Tetrasübstitüe Atomlar 126 25.1.4. Halka Eşdeğerleri 127 25.2. Nonklasik Biyoizoster Olarak Değiştirilebilen Gruplar 128
25.2.1. Halkasız Yapılara Karşı Halkalı Yapılar 130 5
Sayfa
26. Stereokimya ve Biyolojik Etkinlik 133 27. Nicel Yapı-Etki ilişkileri 138
27.1. Matematiksel Yöntemler 139 27.2. Doğrusal Serbest Enerji Değişimi İle İlgili Yöntemler 141
27.3. 7t Değerleri 143 27.3.1. 7T Değerlerinin Deneysel Bulunması 144
27.3.2. n'ye Bağlı Değişmezler 145 27.4. a Değerleri ve Diğer Değişmezler 145 27.5. Sübstitüan Etkisi Analizinin Sınırlandırmaları 145
27.6. Hidrofobik Etkileşimler 146 27.7. Sterik Etkileşimler ve Konformasyonel Değişimler 146
27.8. Elektronik Etkiler 147 28. İlaç Tasarlama ve Geliştirme 149
28.1. Biyolojik Etkenler 151 28.2. Grupların Etkileri 152
28.3. Bağlar 153 28.4. Sterik Etkenler 154
29. indeks 157
Ö N S Ö Z
Farmasötik Kimya ders kitabı olarak hazırlanmış bulunan bu ki- tap, içerdiği konular yönünden öğrenci düzeyinde tutulmuştur. Konu- lar işlenirken ağırlık, mümkün olduğu kadar kimya yönüne verilmiş- tir. Ancak daha ileride de görüleceği gibi Farmasötik Kimyayı biyolojik bilimlerden tümüyle soyutlamak mümkün değildir. Bu nedenle, gerek- tiği yerlerde işlenmekte olan konuya yetecek kadar biyolojik bilimlere baş vurulmuştur.
Diğer yönden, özellikle nicel yapı-etki ilişkileri bölümünde aşırı matematik gereklidir. Bu kitapta öğrenciyi rakamlarla mümkün ol- duğu kadar az uğraştırmak için matematiksel kavramlar ancak bir fikir verecek kadar kullanılmıştır. Konuların işlenişi sırasında ya- bancı deyimlerden kaçınılmağa çalışılmıştır. Ancak bazı yerlerde ya- bancı kökenli sözcüklerin bilinmesi yararlı görüldüğünden amaçlı ola- rak kullanılmıştır. Formüllerde bir çok kez kısaltmalar yapılmıştır.
Aşağıda, kısaltmalara bazı örnekler gösterilmektedir: - M e (metil grubu), -Et (Etil grubu), -i-Pr (izo-Propil grubu), -Bu (Butil grubu). Di- ğer kısaltmalar bu örneklere benzeterek çıkartılabilir. Fenil grubu gerektiğinde ( - 0 ) ile kısaltılmıştır.
Kitabın bir çok yerinde Latin alfabesinin harfleri kullanılmış- tır. Kullanılan belli başlı harfler ve bunların okunuşları aşağıda gösterilmektedir.
a alfa 3 beta o omega 7r pi 0 fi
a sigma
S ya da A delta (j. mü
S epsilon
MART - 1978 - ANKARA
1 . FARMASÖTİK KİMYANIN ANLAMI ve KAPSAMI
Farmasötik kimya, biyolojik ve kimyasal bilimler arasında yer a- lan bir bilim dalıdır. Uğraştığı konular nedeni ile yukarıda adı verilen iki bilim dalından da yararlanır. Özlü bir tanımlama ile farmasötik kimya a) ilaçların etki mekanizmalarını açıklamağa çalışır, b) ilacın kimyasını inceler.
İlacın etki mekanizmasını açıklayabilmesi için, önce biyolojik et- kisi ile kimyasal ve fiziksel yapısı arasında, ayrıca biyolojik ve kimya- sal etkinliği arasında bir ilişki kurmağa çalışır. Bu ilişkileri kurabilmesi için yalnızca kimyasal bilgiler yetersizdir. Canlı organizmada ilacın uğradığı olayların da kimyasını bilmek gerekir. İşte farmasötik kimya bu olayları araştırır. Bu nedenle farmasötik kimyanın kimyasal ve biyolojik bilimlere göre yeri aşağıda gösterildiği biçimde verilebilir
GENEL KİMYA .. . FARMASÖTİK KİMYA
BİYOKİMYA-*MOLEKÜLER«-BİYOLOJİ S I ö
FARMAKOLOJİ O FARMAKOLOJİ ™
I
KLTNİK FARMAKOLOJİ
Bu tabloda görüldüğü gibi, farmasötik kimya bir yönden genel kimya ve daha çok organik kimya ile diğer yönden de moleküler far- makoloji ile ilişkilidir. Her ikisine de uzantısı vardır. Ancak bu arada moleküler farmakolojiye tedavi yönünden değil yalnızca kimya yönünden yaklaştığı dikkati çekmelidir. Bu konuda farmasötik kim- yayı ilgilendiren olaylar şunlardır: Bir ilacın canlı organizma tarafın- dan absorbsiyonu, daha sonra organizma içinde dağılması, çeşitli organ ya da dokulara ulaşması, arkasından enzimlerle etkileşerek aktive ya da inaktive olması ve atılmasıdır. Bütün bunlar belirli kimyasal kural-
lara uyarak olur. Farmasötik kimya, elindeki ilacın etkisini daha iyi şekle getirebilmek için bu olayın kimyasını inceler ve bu bulguları eldeki moleküle uygular.
Her ne kadar zamanımızda bir ilaç organizmaya verilmeden önce biyolojik etkileri hakkında belirli öngürüşlerde bulunmak mümkün olu- yorsa da kesin sonuç ancak canlı ortamda denendikten sonra ortaya çı- kar. Bütün bu çalışmalardan sonra ilacı, başlangıçtaki şeklinden çok daha iyi duruma getirmek, yan etkilerini mümkün olduğu kadar ortadan kaldırmak, istenen etkiyi en yüksek düzeye çıkarmak farmasötik kim- yanın amaçlarındandır. Yukarıda açıkça görüldüğü gibi, öğrencinin farmasötik kimyayı iyi anlayabilmesi için anatomi, fizyoloji, biyokim- ya ve farmakoloji konusunda yeterli bilgiyi edinmesi gerekmektedir.
Farmasötik kimyanın ikinci yönde uğraşı ise ilacın kimyasıdır.
İlacın kimyası, sentezine ya da doğadan elde edilişine girişmekle baş- lar. Daha sonra o molekülün yapı aydınlatması, nicel saptama yapıl- ması ve biyolojik sonuçlar alındığında moleküler çeşitlemelerinin tümü o ilacın kimyasına girmektedir. Farmasötik kimyanın bunları yapabilmesi için kimya bilgisi gereklidir. Bu nedenle özellikle organik kimya olmak üzere köklü bir kimya bilgisi edinilmelidir. Yukarıda sayılan çalışmaların tümünde uygulanmakta olan kimya bilgisi bu ders- lerde ayrıntılara girmeden farmasötik yönden verilir.
Farmasötik bileşiklerin incelenmesi ve tasarlanması için temel olarak biyolojik etkileri daha önce saptanmış bulunan doğal ya da sentetik bileşikler ele alınmaktadır. Bu ana yapının kimyasal deği- şimleri yapılmakta ve daha sonra elde edilen bu bileşiklerin fizyo- lojik etkinlikleri ölçülmektedir. Böylece yapı-etki ilişkilerini ince- lemek mümkün olmuştur. Elde edilen bulgular, hem bir bileşiğin fizyolojik etki gösterebilmesi için geçerli olan koşulların saptanmasına yaramakta hem de yeni ilaçların oluşturulmasına hizmet etmektedir.
Bir çok kereler bu tür çalışmalar iyi sonuçlar vermiştir. Örneğin sen- tetik lokal anestezikler kokainden esinlenerek hazırlanmıştır. Ancak bundan daha çok rastlanılan bir diğer durum da kimyasal olarak bir- birlerine hiç bir benzerliği bulunmayan bileşiklerin aynı fizyolojik öze- likleri göstermeleri ve aynı fonksiyonel grupları içeren bileşiklerin de oldukça değişik etkiler göstermeleridir. Bu sapmalar işe yarar bir bileşiğin ele geçirilmesi için bir çok sentezlerin yapılmasını gerektirir.
Böylece açıkça görüldüğü gibi farmakolojik yönden yararlı bileşiklerin eldesi için daha güvenilir, daha ucuz yöntemlere gerekçe
vardır. Zamanımızda geçerli olan bir yol ilaçların fizikokimyasal öze- liklerini etki şekillerine bağlamaktır. Her ne kadar bu yöntem şimdilik yeterli değilse de çoğu kez geçerli ve yararlı bir yoldur. Ayrıca bu anlayış günümüzde hızla gelişmektedir.
Bundan böyle bu kitapta bir molekülün fiziksel ve kimyasal öze- likleri ile diğer bazı niteliklerinin biyolojik etkinlikle olan ilişkileri incelenecektir. Bu ilişkilerin mümkün olduğu yerde kurallarından, hesap lanmalarından söz edilecektir. Ayrıca her ilacın kimyası ele alınacaktır.
2 FARMASÖTİK KİMYADA ADLANDIRMA
Farmasötik kimyanın en önemli sorunlarından birisi de adlandır- madır. İlaçların her zaman iki ya da üçten fazla adı vardır. Banlar kod numaraları ya da kod adları, kimyasal adlar, patent adları, farma- kope adları, marka adları, preparat adları, sinonimler vb. dır. Kod adı, o bileşiği ilk kez sentez eden ya da deneyen grubun verdiği bir addır.
Genellikle grubu oluşturan üyelerin adlarının birinci harflerinden or- taya çıkan bir harf dizisidir. Bu harf dizisinden sonra bir çok kereler protokol numarasından oluşan bir numara da vardır. Bu ad, daha ile- rideki basamaklardan ilkinde hemen terk edilir.
Kimyasal ad, organik kimya kurallarına göre ilacın okunmasıyla ortaya çıkan addır. Bu ad çoğu kez oldukça uzun ve karışık bir addır.
Alışılagelmiş bir diğer tutum, her ilaca organik kimyanın vermiş olduğu addan daha kısa bir ad bulma çabasıdır. Bu ad diğerlerinden çok daha kısadır ve yalnız o ilaca özgedir. Bu adların türetilmesi için henüz çok kesin kurallar konulmamıştır. Bugün yalnız belirli ilaç gruplarında kurallar vardır. Örneğin, lokal anestezik etkiyi içeren bütün ilaçların isimleri -ocaine son eki ile biter, bu son ek Cocaine sözcüğünden esinlenerek türetilmiştir. Etki yönünden efedrine benzer moleküllerde adlandırma -edrin son eki ile yapılır. Streptomyces türlerinden elde edilen antibiyotiklerde son ek genellikle -misin dir.
Gerek Dünya Sağlık Kuruluşu (WHO: World's Health Organiza- tion) gerekse çeşitli ulusların sağlık kuruluşları yeni ilaçların uluslara- rası adlandırılmaları için bir çok girişimlerde bulunmuştur. Özet ola- rak bu girişimlerin amacı şu bölümlerde toplanabilir:
1- İsimler mümkün olduğu kadar kısa ve kolay anımsanabilir nitelikte olmalıdır. Genellikle en fazla dört heceli olması yeğlenmek- tedir.
2 - Mümkünse kimyasal adın sözcüklerinden yararlanarak tiıre- tilmelidir. Böylece isim, o ilacın kimyasal yapısının anımsanmasında yardımcı olabilir. Bu işlem uygulanıyorken ilacın en önemli gruplarına öncelik verilmelidir.
3- Mümkün olduğu kadar bir başka ad ile karıştırılmayacak bi- çimde olmalıdır, söylenmesi zor olmamalıdır.
Yukarıda görülmekte olan ilaç bu uygulamayı örneklemektedir.
Bu ilacın kimyasal okunuşu; 2 (p-izobutil) fenil propanoik asittir.
Kimyasal okunuşu, her koşulda tam tanımlanabileceği addır. Ancak çoğu kereler kimyasal okunuşlar daha önce de belirtildiği gibi bu denli kısa ve kolay değildir. Bu nedenle bu moleküle bir ad türetilmiştir.
Türetilen bu ad İBUPROFEN'dir. Bu ad parçalarına ayrılacak olursa İzoBUtil PROpanoik asit FENil sözcüklerinden oluştuğu görülür. Bu sözcükler molekülü oluşturan en önemli parçacıkların adıdır. Aynı molekülün tecimsel adlarından birisi BRUFEN R dir.
İlerideki derslerde bu anlamda bir çok örnekler görülecektir.
Ancak şu noktanın unutulmaması gerekir. Henüz tüm ilaç adlarında böyle bir tutarlılık yoktur.
İlaçların adlandırılmasında farmakolojik etkilerinden de yararla- nılmıştır. Zamanımızda artık az uygulanan bu sistemde ilacın etkisi dikkate alınır ve adı ona göre verilir. Örneğin Meklizin adlı ilacın HCI tuzu Navicalm R olarak tanınır. Bu ilacın farmakolojik etkisi anti- histaminiktir, hava, kara ve özellikle deniz taşıt araçlarının tutmasına karşı kullanılır. Görüldüğü gibi, ilacın adı, Navi (denizle ilgili) ve -calm (yatıştırmak) parçacıklarından oluşmaktadır.
İlaçların, yukarıda sayılan kurallara uyularak türetilmiş adları yanı sıra bir de tecimsel adları vardır. Her ne kadar içermekte oldukları etkin bileşikler aynı ise de, satışa çıkaran kuruluşların ayrı olması nedeniyle ilaçlara verilen tecimsel adlar birbirlerinden ayrıdır. Bu tutum bir çok güçlükler yaratmaktadır. Söz konusu güçlükleri önlemek amacı ile, sağlık kuruluşları, aynı etkin bileşiği içeren ilaçlara aynı te-
Formül. 1- IBUPROFEN
cimsel ismin verilmesini temin amacıyla girişimlerde bulunmuştur.
Ancak zamanımızda henüz bunun uygulanmasına rastlanmamaktadır.
Yukarıda sayıldığı gibi bundan böyle bir ilaçtan söz edildiğinde onun yalnızca uluslararası adından değil yanı sıra satışta en fazla tanınmakta olan bir ya da bir kaç adından söz edilecektir. Bu adlar, sağ üst köşelerine konulacak R işareti ile belirtilecektir. Bu harf, o ilacın tescilli adı"ndan söz edildiğini göstermektedir.
BİYOLOJİK SİSTEM - İLAÇ İLİŞKİLERİ
3 . İLAÇLARA GÖSTERİLEN BİYOLOJİK TEPKİMELER Farmasötik kimyanın gelişmesiyle doğadan elde edilen toz ya da sıvı yapıdaki ilaçlardan, yapısı bilinen organik ya da inorganik bileşik- lere geçiş sağlanmıştır. Bu geçiş, ilacın dozu ile biyolojik etkisi arasında doğru ilişkilerin kurulmasına olanak tanımıştır. Bir ilacın dozu ile biyolojik tepkimesi arasında kurulan ilişkiler bir çok değişkene bağlıdır.
Bunlar arasında laboratuvarlar arasındaki ayrıcalıklardan başlayan ve deney koşullarına kadar uzanan bir çok neden sayılabilir. Bu nedenlerin tümünün belirli kurallar içinde toplanması ve ilişkilerin matematiksel anlatımının mümkün olması ile bilimsel nitelikte çalışmalar başlamıştır.
Önceleri uygulanmış bulunan doz-biyolojik tepkime ilişkisi yöntem- lerinde başlıca iki amaç göze çarpmaktadır, hataları saptamak ve etki testleri ile mümkün olduğu zaman doğrusal olmayan ilişkileri doğrusal ilişki şekline çevirmek. Zamanımızda, ilaçlara karşı gösterilen biyolojik tepkimeler, matematiksel kavramlarla ve çoğu kez grafiksel olarak ele alınmaktadır.
Bir ilacın biyolojik tepkimesinin frekans dağılımı, doza karşı mate- matik olarak grafiklenecek olursa en basit anlatım ortaya konulmuş olur. Elde edilen eğri sağa doğru yatıktır (Şekil l.a). Eğer biyolojik tepkime frekansına karşı dozun logaritması çizilecek olursa, simetrik ve normal bir frekans dağılım eğrisi elde edilir (Şekil l.b de görüldüğü gibi). Bu eğriler çan eğrisidir, her ne kadar bu eğriler bazı yönlerden fikir verirse de, ilk bakışta bile bunlardan daha çok bilgi verebilen bir diğer çalışma, logaritma doza karşı kümülatif tepkime frekansının çizilme- sidir. Bu çalışmanın sonucu sigmoid eğri tipindedir (Şekil l.c).
Aşağıdaki eğriler; verilen belirli bir doza karşı, toplumda kaç bireyin tepkime gösterdiğini belirler. Daha önce de belirtildiği gibi, eğer doz, aritmetik olarak çizilirse eğri asimetrik olarak ortaya çıkar.
Doz logaritmik olarak çizildiğinde eğri simetrik olarak görünür, henüz 13
Şekil 1. Doz-biyolojik tepkime frekansının grafiklenmesi için kullanılan yöntemler.
çan eğrisi niteliğini korumaktadır. Bu eğri orta kısımlarında maksimum gösterir. Logaritma doza karşı kümülatif frekans çizildiğinde ise eğri, çan görüntüsünü yitirir, sigmoid eğri şekline geçer. Bu eğri orta kısım- larında doğrusaldır. Deneylenen bireylerin yarısının yanıt verdiği doz, bu doğrusal kısmın ortasına rastlar. Bu doza ED5 0 denilir. Bilgisayarla- rın daha kolay göstermesi nedeniyle çoğu kez bu deyim, ED5 0 olarak yazılır. % 50 de Etkili Doz sözcüklerinin kısaltılmış şeklidir. Kümü- latif frekansa karşı logaritma dozu çizmenin kazançlı kısımlarından birisi burada açıkça görülmektedir. Çünkü logaritma doz-tepkime sigmoid eğrisi ne kadar dik ve kesin olursa, ED5 0 nin hata olasılığı o kadar küçük olur. Aynı bulgular diğer eğri tiplerinde bu denli kolay değildir.
Eğer doz-tepkime ilişkisinde aranan sonuç bir hayvanın ölümü ise o zaman ED5 0 yerine LD5 0 kavramı kullanılır. Bu deyim, % 50 de Letal Doz sözcüklerinin kısaltılmış şeklidir.
Bir ilaç için ED5 0 ve LD5 0 değerleri saptandıktan sonra ikisinin arasındaki orantıyla Tİ değeri bulunur. Tİ, Terapötik İndeks sözcük- lerinden kısaltılarak oluşturulmuştur. Dilimizde tedavi indeksi olarak kullanılmaktadır. Tİ — LD5 0 /ED; 0 formülü ile hesaplanır. Buradan anlaşıldığı gibi bir ilacın insanlarda emniyetli sınırlar içinde kullanıla- bilmesi için, Tİ değerinin l'den çok büyük olması gerekir. Bunun anlamı, o ilacın öldürücü dozunun etkili dozundan çok daha fazla olduğudur. Tİ'nin düşük değerler gösterdiği hatta l'e yaklaştığı, yal- nızca çok zorunlu durumlarda, örneğin, kanser gibi hastalıklarda görülebilir. Tİ özellikle eleme testlerinde yararlıdır, eldeki bileşiğin
emniyet sınırlarını gösterir. Fakat aynı bileşiğin insanlara uygulanma- sında, daha ilerde de görüleceği gibi başka sınırlandırmalar da vardır.
İki tip doz-tepkime ilişkisi incelenir: 1- Nicel, 2-Aşamah.
3 .1 . Nicel Tepkime
Bu tip çalışmada ilacın çeşitli dozları hayvanlara ya da biyolojik preparasyonlara verilir ya beklendiği gibi etki vardır ya da yoktur.
Değerlendirme ya hep ya hiç biçiminde yapılır. Bu tip çalışmada biyolojik bilgi, çoğunlukla yetersizdir, fakat iki ilacın karşılaştırılma- sında değerlidir. İki ilacın değişik mekanizmalarla metabolize oldu- ğunu gösterebilir.
Nicel tepkime bilgilerinin doğru analizlenmesi için eğrinin, bütün uzantısında doğrusal olmasını temin edecek biçimde matematiksel değişimler yapılmalıdır. Kullanılan değişim yöntemlerinden birisi, tepkime bilgisini olasılık ünitelerine (Probits) çevirmektir. Bu iş ya olasılık üniteleri tablolarına başvurarak ya da olasılık grafik kağıtları üzerine bilgiyi doğrudan doğruya geçirerek yapılır. Böyle bir çizimde,
% 50 dolaylarında bulunan bilgi, her iki uçta bulunan bilgiden daha güvenlidir.
Olasılık üniteleri tipi analizlerde, bilgi tek şekilli bir dağılım göstermelidir. Bugün bazı ilaçların doza bağlı olarak iki şekilli (bimo- dal) dağılım gösterdiği bilinmektedir. Bu değişikliğin nedeni olarak beden içinde ilacın metabolizasyonu sırasın da soya çekim etkenleri bulunmuştur. Bu tür değişiklik bir biyolojik değişikliktir ve bu olayı FARMAKOGENETİK inceler. Ayrıca iki şekilli dağılımlar, hem genetik etkenlerden hem de incelenmekte olan diğer ilaçların etki- sinden oluşabilir; yanlış bir ED5 0 saptanmasına yol açar. Bu nedenle olasılık birimleri hesaplan, yeni ilaçların klinik deneylerinin sonuçla- rını analizlemek için kullanılmamalıdır.
3 .2 . Aşamalı Tepkime
Doz-tepkime ilişkisini saptamak üzere yapılan bir çalışmada, doz sistematik olarak artırıldığında genellikle tepkiyen sistem de düzenli artan bir tepkime gösterir. Önce hiç bir tepkimenin görülmediği alçak bir doz uygulanır. Doz yükseltildikçe tepkimenin şiddeti artar, bir maksimum tepkiye ulaşır ve bu tepki artık geçilemez. Dozun logarit- masına karşı aşamalı tepkime çizildiğinde, simetrik bir sigmoid eğri elde edilir. Yine doğrusal olmayan bir eğri elde edilirse doğrusal şekle çevrilmelidir.
3 3. Biyoölçüm
Böyle bir ölçümde biyolojik sistemlerin tüm güvensizliği söz konu- sudur. Yine de kimyasal olarak saptanamayan ve hatta henüz kendisi tanınmamış olan ilaçların ölçümlerinde yararlıdır. Ayrıca aynı bile- şiğin en duyarlı kimyasal ya da fiziksel ölçümlerinden daha duyar- lıdır. Fakat kimyasal ölçümün mümkün olduğu yerlerde, ondan daha pahalı ve zor bir yöntem olarak görülür.
Ölçülen tepkime ne olursa olsun genel olarak aşağıdaki gereklikler geçerlidir:
1 - Yöntem istenen tepkimeye özge olmalıdır, 2 - Referans standartları ile yapılmalıdır,
3 - Doz-tepkime ilişkisi geniş bir alan içinde doğrusal olmalıdır, 4 - Bilinen ve bilinmeyen ilaçlar için doz-tepkime eğrileri paralel olmalıdır,
5 - Deney kesin bir oluşum ile yürümelidir. Böylece güvenilirlik ve duyarlılık artırılır.
3 .4 . İlaç Eleme
Bu tip deneylerle, farmakolojik etkisi olan bileşikler, olmayanlar- dan ayrılır. Çalışmanın amacı elde bulunan çok sayıdaki bileşikten is- tenen bir ya da bir kaç etkiyi göstereninin ayrılmasıdır.
Bugün ortalama olarak endüstrinin yaptığı bileşiklerin % 1 kadarı insanda denenecek kadar etkili ve nontoksiktir. Bu rakam içine, kütle şeklinde denemeler (Örneğin, antitümör etki için yapılanlar) sokul- mamıştır.
Elemeden başarıyla çıkan bileşikler, hem daha iyi incelenirler hem de geliştirilmiş etki için başlangıç bileşiği, model bileşik olarak kul- lanılırlar. İlaç eleme çalışmaları için aşağıdaki sınıflandırma mümkün- dür:
1 - Basit eleme: Ele alınan tüm bileşikler yalnız bir ya da iki test yapılarak incelenir. Bu çalışmada yalnız belirli sayıda tepkime araş- tırılır.
2 - Kör eleme: Farmakolojik etki konusunda elde bir ip ucu ol- madığı zaman uygulanan elemedir. Bu durumda incelenen bileşikler, istenen farmakolojik etkiler için ipucu olabilecek bir seri değişik testler- den geçirilir.
3 - Programlı eleme: Belirli farmakolojik etki için bir eleme yapıl- dığında, bileşik, o etkiyi ortaya koyabilecek bir seri testten geçirilir.
Kör elemeden daha fazla sınırlıdır, ama ondan daha duyarlıdır.
3 .5 . Toksisite Testleri
İlaç eleme çalışmalarından ya da etki geliştirme çalışmalarından ele geçen bir bileşiğin, daha ileri deneylerine başlamadan önce toksisite- lerinin saptanması gerekir. Bu çalışmalar aşağıda açıklandığı gibi ya- pılır.
1- Akut toksisite:
O bileşiğin daha uzun süreli deneylerde kullanılabilecek dozunun ve daha sonra yapılacak testlerin niteliğinin saptanması için yapılan deneydir. Genellikle 24 saat içinde bir veya bir çok doz şeklinde toksisite gösterecek niceliğin saptanmasıdır.
2 - Subakut toksisite:
Bu tip çalışma ortalama dört hafta içinde yapılır. Bu zaman içinde ilacın üst üste bir çok dozu verilir. Dozlar LDs 0 ye yakın tutulur.
Genel uygulama LD5 0 nin 1 /4 ü kadardır.
Yapılış yönünden deneyler ilacın bir hastaya verilişine benzer.
Bu nedenle böyle bir uygulama bir başka şekilde ortaya çıkarılama- yan etkileri çıkartır.
3 - Kronik toksisite testleri:
İlacın değişik dozlarının 3 ay ile 2 yıl arasında uygulanması de- mektir. Genellikle etkiyi gösteren dozun bir kaç misli ya da dayanılan maksimum doz uygulanır.
3 .6 . Klinik Testler
Daha önce anlatılan bütün deneyler geçildikten ve hayvan testle- rinin tümü yapıldıktan sonra, bir ilaç insanlara verilmeğe başlanabilir.
İnsanlarda yeni bir bileşiğin denenmesi üç fazdan oluşur. Bunlar- dan birinci ve ikinci faz klinik farmakoloji fazıdır, üçüncü faz ise kap- samlı klinik denemedir.
FAZ-I. İlaç, eğitilmiş doktorlar tarafından, dikkatle seçilmiş az sayıda adaya uygulanır. Bu çalışmada amaç, toksisite, metabolizas- yon, absorbsiyon ve eliminasyonu, diğer farmakolojik etkileri, en iyi uygulama yolunu ve emniyetli doz düzeyini saptamaktır.
Deneyde kullanılanlar, sağlıklı gönüllüler, ya da ilacın kullanıla- cağı hastalığa yakalanmış kişilerdir. Bu faz genellikle 10-20 kişide 3 ya da 4 ay denenir.
FAZ-II. Faz-I'i aşmış bulunan bir ilacın incelenmesi için yapılır.
Kapsam olarak Faz-I den daha geniştir fakat Faz-I ile saptanmış bulunan terapötik etkinlik, daha duyarlı emniyet sınırları, biyotrans- formasyon, etki mekanizması daha ayrıntılı olarak araştırılır. Ayrıca bu fazda diğer ilaçlarla karşılaştırmalar yapılır.
FAZ-III. Bu fazdan önce yapılmış bulunan diğer çalışmalar 10-15 araştırıcı tarafından bir kaç yüz kişide sonuç vermiştir. Eğer ahnan bu sonuçlara göre ilacın etkisi ve emniyeti kanıtlanmış olursa ya da ilacın göstermiş olduğu tehlikenin etkisinden daha az olduğu gösterilmiş bulunursa, o zaman bu ilaç Faz-III'e alınır. Bu faz da çok daha fazla sayıda adaya uygulanarak, oldukça büyük bilgi ve görgü kazanılır.
Yukarıda verilen bilgilere göre çeşitli araştırıcılar, laboratuvarlar ve ilaç fabrikaları tarafından sentezi ve denenmesi yapılan her 4500 bileşikten 45 tanesi klinik araştırmalar için uygun bulunur. Bu 45 bileşikten de yalnız biri satışa çıkartılabilir.
İLAÇLARIN EMİLİMİ, DAĞILIMI ve ATILIMI
Bir ilacın etkisini gösterebilmesi için önce etkinin başlatıldığı yere ulaşması ve niceliğinin yeterli olması gerekir. Bir ilaç canlı organizmaya verildiği zaman başlıca üç olay onun organizmadaki konsantrasyonunu etkiler. Bu üç olayda kendi aralarında etkileşim içindedir. Oluşum sırasında ele alınırsa bu üç olay: a - Emilim (absorbsiyon), b - Dağılım (ıdistribüsyon) ve c - Atılım (eliminasyon) dır.
Bir ilaç plazmaya girdiğinde özet olarak kendisine açık beş yol vardır. Bu belli başlı yollar şematik olarak Şekil 2 de gösterilmektedir.
Bağlanmamış ilaç = Bm.L Bağlanmış ilaç = B.t
Şekil 2- İlaçların, emilimi, dağılımı ve atılımı
İlacın bir bölümü her üç kompartmanda da biyopolimerlere ya da diğer makromoleküllere bağlıdır. Bağlı olmayan ilaç her üç kompart- manda da denge durumundadır. Ancak bu denge, durağan değildir.
Değişmemiş ilacın atılımı ya da biyotransformasyonu (biyoçevirim) sonucu ortaya çıkan metabolitler nedeniyle sürekli olarak bozulur.
Metabolitler sürekli olarak atılmakta böylece dengeyi etkilemektedir.
19
Plazmadaki bağlanmamış ilaç en Önemlisi olduğuna göre onun konsantrasyonunu etkileyecek nedenlerin öncelikle ele alınması gerekir.
Aşağıda anlatılan nedenler plazmadaki bağlanmamış ilaç üzerine etkiyen nedenlerdir.
4 . İLAÇ EMİLİMİ ve DAĞILIMI
Bu iki olay birbirlerine çok yakından bağlı olduğundan ikisi birlikte incelenir. Bu incelemede ilaç emilimine öncelik tanınır. İlaç emiliminde en önemli etken, dozaj şekilleridir.
4 . 1 . Dozaj Şekilleri
İlaçlar değişik preparatlar şeklinde uygulanırlar. Örneğin tablet- ler, drajeler, şuruplar, kapsüller vb. gibi. Bunların her birine o ilacın dozaj şekli denilir. Dozaj şekli bir ilacın emilimini, o da ilacın etkisini ve etki derinliğini değiştirir. Şekil 3 de verilen örnekle dozaj şekillerinin etkisi açıklanmaktadır. Bu örnekte A,B ve C olarak adlandırılan yal- nızca hazırlanış şekilleri biraz değişik, fakat etken bileşiği aynı olan üç tablet ele alınmıştır. Çizilmiş olan grafikte, bu tabletlerin plazmadaki etken bileşik konsantrasyonları zamana karşı gösterilmiştir. Şekilde işaret edilmiş bulunan terapötik konsantrasyon, ilacın biyolojik
A
Şekil 3- İlaçların emilimi üzerine dozaj şekillerinin etkisi.
tepkime gösterebilmesi için ulaşması gereken konsantrasyondur. Bu örnekte A tabletinin 5 kg /cm2 basınçla basıldığını kabul edersek, B tableti 20 kg /cm2 dolaylarında bir basınçla, C tableti ise 40 kg /cm2
dolaylarında bir basınçla hazırlanmış olarak kabul edilmelidir. Verilen rakamlar kesin değildir, tümüyle yakıştırmadır, ilişkileri daha net olarak göstermek amacıyla seçilmiştir.
Şekil 3 de görüldüğü gibi A tableti kısa bir zaman içinde çözün- müş ve içerdiği etken bileşiği serbest bırakmıştır. Etken bileşik hızla plazmaya geçmiştir, fakat plazmada kalış süresi arzu edildiği kadar uzun değildir. C tableti o denli yüksek basınçla hazırlanmıştır ki, mide barsak kanalında tam anlamı ile çözünememiş ve içeriği olan etken bileşiği plazmaya verememiştir. İçerdiği etken bileşik plazmada arzu edilen düzeye varmadan mide barsak kanalı boşalmıştır. Bunların ara- sında B tableti ile durum aynı değildir. Çözünme hızı, A tabletinden daha az olduğu için içerdiği etken bileşiği ondan daha geç vermiştir, fakat etken bileşik plazmada arzu edilen düzeye ulaşmıştır ve bu kon- santrasyon daha uzun süre korunmaktadır. Bu durumda en elverişli hazırlanış şekli B dir. Bu ilişkiler, Biyofarmasötikde daha ayrıntılı olarak incelenmektedir.
Farmakolojik tepkimenin derinliği genellikle ilacın plazmadaki konsantrasyonuna bağlıdır. Bu konsantrasyonun oluşturulmasında, ilacın hazırlanış şekli yanı sıra başka nedenlerde etkilidir. Bunlar arasında etken bileşiğin parça büyüklüğü ve kimyasal yapısı sayılabilir.
Etken bileşiğin tuz, ester ya da kompleks oluşu çözünme hızını etkiler.
Örneğin, novobiocin adlı antibiyotik türünden etken bileşik kristalen şekilde iken çok yavaş çözünür ve hemen hemen hiç emilmez. Buna karşın, amorf novobiocin kolayca çözünür ve plazmada terapötik dü- zeylere ulaşır.
Dozaj şekilleri, içerdikleri etken bileşiği verme yeteneklerinin azalışına göre aşağıdaki gibi sıralanabilir: Sulu çözeltiler, süspansi- yonlar, tozlar, kapsüller, sıkıştırılmış tabletler ve kaplanmış tablet- ler. Bunlar arasında en çok güçlük çıkaranlar, barsakta çözünecek şe- kilde kaplanmış olanlardır.
4 .2. İlaçların Biyolojik Zarlardan Geçişi
Bütün ilaçlar, hem emilme basamağında hem de bundan sonraki basamaklarda biyolojik zarları geçmek zorundadır. Daha ileride ay- rıntılı olarak ele alınacak bu konuda, zarların yapısı ve zarlardan geçiş mekanistiği önemlidir.
Zarlardan geçiş, a) basit difüzyonla, b) porlardan süzülme ile, c) özel taşınma mekanizmaları ile olur. Bu üç mekanizma, hücre zar- ları söz konusu edildiğinde gereklidir.
Bir hücrenin plazma zarı iki sıralı lipid moleküllerinden oluşur.
Lipid moleküllerinin, suda çözünen (hidrofil) kısımları dışa doğru dönüktür, yağda çözünen kısımları (lipofil, non-polar) içe doğru dö- nüktür. îçe doğru dönük olan yağda çözünür nitelikteki bu grupları birbirlerine bağlayan güçler van der Waals güçleridir. Lipidler arasın- da en çok rastlananlar Lesitin, sfingomiyelin, sefalin ve kolesteroldür.
Çift moleküllü lipid tabakasının (Şekil 4) her iki taraftan da katlan- mamış bir protein molekülleri tabakası ile stabilize edildiği düşünül- mektedir. Protein molekülleri arasında serpiştirilmiş olarak muko- polisakaritler de bulunur. Bu zarın toplam kalınlığı 75 A dolay- larındadır.
i n i
A A A
-A -B -C -D
-B -A
Şekil 4- Hücre zarının yapısı.
Yağda çözünen bir bileşik, yukarıda yapısı anlatılmış bulunan zarı, basit difüzyon ile geçebilir. Zarın yapısının lipofilik nitelikte oluşu bu geçişi mümkün kılar. Ancak aynı zarın suda çözünen küçük moleküller, örneğin, su, üre vb. için de geçirgen olduğu düşünülürse bir başka yolun daha mümkün olması gerekir. Zarların lipoprotein yapısı sürekli değildir, bir seri su dolu porlar içerirler. Bu porlar zarın her iki tarafına da açılırlar, çaplarının 4 A dolaylarında olduğu düşü- nülmektedir. Bu çap büyüklüğü ancak üç karbona kadar yeterlidir. Üç karbondan daha fazla karbon içerenler bu porlardan geçemezler. Ay- rıca boyutları 4 A den küçük olsa bile suda erimeyen bileşikler de bu yolla geçemezler. Boyları ve erirlikleri uygun olan bileşikler basit di-
füzyonla geçerler. Bu difüzyon, hidrostatik veya osmotik basınç ne- deniyle oluşur. Belirli hormonlar por çapının artmasını, böylece bazı ilaçların hücre içine girmesini temin ederler.
Glikoz molekülü 4 A den büyük boyuta sahiptir, su dolu porlar- dan geçerek hücre içine kolaylıkla giremez. Bu gibi durumlarda ise hücre zarlarının bir çok özel taşıma yöntemleri içerdiği kanısı vardır.
Glikoz ve diğer besin bileşikleri hücre içine böyle bir yolla girerler.
Özel taşıma yöntemleri için "ara molekülleri" ya da "taşıyıcı mole- küller" vardır.
Yukarıda hücre zarı yapısı ile birlikte kısaca anlatılmış bulu- nan hücre zarı geçiş mekanizmaları, ilaç etkisi yönünden önemlidir.
4 .2 .1 . Basit Difüzyon
Yağda çözünür özelikte olan ilaçlar, hücre zarlarını basit difüz- yon ile geçerler. Hücre zarlarının lipoid nitelikte olduğu daha önce görülmüştü. Bu nedenle yağda çözünen bileşikler, yağ niteliğinde olan hücre zarları ile etkileşir ve hücre zarı içinde difüzyona uğramaya baş- lar. Zarın diğer yüzüne ulaştığında ya bir makromolekülle ya da bir başka yolla plazma içine geçer. Buna göre ilaçlar yağ /su dağılım kat- sayısına bağlı olarak hücre zarlarını geçmektedir. Ne kadar çok yağda çözünürse hücre zarlarından difüzyonla geçişi o kadar kolay olur.
Modern farmasötik kimyada ele alınan bir çok ilaç, zayıf elektro- littir ve sulu çözeltilerinde iyonize olmuş ve olmamış şekillerinin bir karışımı olarak bulunur. Hücre zarları ilacın bu iki durumdan iyonize olmamış şekline karşı daha geçirgendir. Denge durumunda, zarın her iki tarafındaki iyonize olmamış şekillerin konsantrasyonu eşittir. İyo- nize olmuş şekillerin yağdaki çözünürlüğü çok az olduğu için zarlar- dan geçişleri söz konusu edilmeyebilir.
İyonize olmuş toplam ilaç niceliği, dissosiasyon değişmezi ile verilir. Bu değişmez, asitler ve bazlar için pKa olarak yazılır. Bu de- ğişmez ile iyonize olmuş ve olmamış ilacın konsantrasyonu arasındaki ilişki HENDERSON-HASSELBALCH denklemi ile verilir (Daha ge- niş bilgi ve denklemin çıkarılış yolu için Fiziksel Özelikler-Biyolojik Etki bölümüne bakınız).
C Zayıf asitler için pKa = pH + log
C Zayıf bazlar için pKa = pH + log
Yukarıdaki denklemlerde yazılı bulunan p Ka ve pH deyimleri daha önceden tanınmaktadır. Ci ; iyonize durumdaki ilacın konsantrasyonu- nu, C„ ise iyonize olmamış durumdaki ilacın konsantrasyonunu sim- geler.
Zayıf asit ya da baz niteliğindeki bir ilacın iyonize şekli hücre zarını geçemediği için, organizmanın her bölümündeki konsantrasyonu, bileşiğin pKa'sının ve bölüm içindeki pH'nın bir fonksiyonudur.
4 .2 .2 . Filtrasyon (Porlardan Süzülme)
Porlardan süzülme ile hücre zarından geçiş sınırlıdır. Daha önce de belirtildiği gibi ancak boyutu 4 A den daha küçük olan moleküller bu şekilde geçebilirler. Bir çok ilacın boyutu bu değerden daha fazladır, bu nedenle bu mekanizma ilaç geçişinde çok önemli değildir.
Bedende başka zarlar da vardır. Bu zarlar da hücre tabakaların- dan oluşur. Örneğin, böbreğin glomerulusları ve kapiller yapıları da lipoid niteliktedir. Bu zarlar sıkışık olarak düzenlenmemiştir. Hücreler arasında kalan porların etkili genişliği 40 A'e kadar ulaşır. Böyle bir yapıyı geçmek için başvurulan yol süzülmedir. Böylece boyutları 40 A'e kadar olan bileşikler zarın bir tarafından diğerine basit süzülme ile geçerler. İlaçların çok büyük bir kısmı verilen boyutlar içinde kalır, ancak proteinlerin boyu daha büyüktür, bu yöntemle geçemezler. Plaz- ma albumini 69 .000 dolaylarında moleküler ağırlık içerir, boyut yönünden tam sınırdadır. Normal böbrek, plazma albuminin çok azını süzer. Bu nedenle albuminlere bağlı ilaçlar süzülerek böbrekler- den atılamaz.
4 -2 .3 . Özel Taşınmalar
Bazı büyük ve yağda çözünmeyen moleküllerin de hücre zarların- dan geçtiği daha önce belirtilmişti. Örnek olarak monosakaritlerin gösterilebileceği bu moleküller için "zar taşıyıcıları" kavramı ortaya atılmıştır. Bu kavrama göre taşıyıcılar, özel taşınma sistemlerinde bir "ara bileşiği" olarak rol oynarlar. "Taşıyıcı", zarın bir yüzeyinde molekül ya da iyon şeklindeki taşınacak bileşiğe bağlanarak bir "taşıyı- cı-substrat kompleksi" yapar. Bu kompleks zarı geçer, zarın diğer yüzünde taşıyıcı substratı serbest bırakır ve siklusu tamamlamak üzere geri döner.
Özel taşınma işlemleri çok çeşitli özelikler gösterirler. Eğer substrat molekülü yükselen bir konsantrasyona karşı taşınıyorsa bir enerjiye gereksinme vardır, bu işlem "aktif taşınma" olarak adlan- dırılır.
Hücresel enerji üretimi ile etkileşen metabolik inhibitörler aynı zamanda "aktif taşınma" işlemleri ile de etkileşirler. Fakat aktif taşın- ma işlemine gerekli enerjinin nasıl katıldığı bilinmemektedir.
Taşıyıcılarla yürüyen işlem, zarlardaki taşıyıcıların konsantrasyo- nuna bağlıdır. Eğer substrat moleküllerinin konsantrasyonu yüksekse
"taşıyıcı mekanizma" doygunluğa ulaşabilir. Taşıyıcılar belli bir yapı- ya ilgi gösterirler. Bu yapıya yakın bileşikler taşıyıcı için yarışabilir.
Örneğin, 5- florourasil ve 5- bromourasil yabancı pirimidinler olduğu halde, urasil ve timin ile yarışırlar.
4 .3. İlaçların Özel Biyolojik Engelleri Geçişi
4 . 3 . 1 . Kandan Beyine ve Kandan Serebrospinal Sıvıya Geçişler İlaçların önemli bir kısmı kandan beyine ve kandan serebrospinal sıvıya geçmez. Kuaterner amonyum tuzları ve sülfonik asitler gibi tümüy- le iyonize durumda bulunan bileşikler için kan-beyin ya da kan-sereb- rospinal sıvı engeli çok dirençlidir. Plazmada iyonize olmamış durumda bulunan ilaçlar, yağ /su dağılım katsayısına bağlı olarak beyne girer.
Kan /beyin ve kan / serebrospinal engelleri, bir çok diğer zarlar gibi yağ benzeri yapı içerirler ve difüzyona karşı fiziksel engel rolü oynarlar.
İlaçlar, bu engellerin iki tarafında pK'larına ve iki sıvı arasındaki pH ayrıcalığına bağlı olarak dağılıma uğrarlar. Yağda çözünen ilaçlar için giriş hızı yalnızca kan akış hızı ile sınırlandırılır.
Beyinde metabolik işlemler için gerekli olan ana substrat gli- kozdur. Glikoz, çok küçük yağ /su dağılım katsayısı içerir. Bu nedenle hem glikozun ve diğer şekerlerin hem de amino asitlerin bu dokulara girişini sağlayan özel taşıyıcı sistemleri vardır. Normal beyin subst- ratına benzeyen ilaçlar, beyine bu özel "taşıyıcı sistemler" yardımıyla ulaşır.
4 .3 .2 . Plasentaya Geçiş
İlaçların plasentaya geçme olayı az tanınmaktadır. Büyük olası- lıkla plasenta ilaçların geçişine hiç engel olmayabilir. Bir engel söz konusu olursa, bunun yine lipoid nitelikte olduğu düşünülmektedir. İyo-
nize olmamış durumda bulunan ve belirli ölçüde yağda çözünen ilaçlar, anneye verildikten kısa bir süre sonra, fetus kanında ya da dokusunda yüksek konsantrasyonda bulunmaktadır. Bu ilaçlar arasında yer alan en önemlilerinden bazıları şunlardır: Bütün anestezik gazlar ve buhar- lar, bir çok barbitüratlar, sülfonamitler, salisilatlar, bazı alkaloitler.
narkotik analjezikler. Buna karşın yağda hemen hemen hiç çözünmeyen bileşikler fetusa çok zor geçmektedir. Bunlara örnek ola- rak da, inulin, dekstran, bir çok kuaterner amonyum tuzları sayılabilir.
İlaçların fetus'a geçme özeliği önemli bir konudur. İlaçların teratojerıik özelik göstermelerinde rol oynadığına inanılmaktadır.
Ancak henüz bu konuda elde bulunan bilgiler yeterli değildir.
5 . İLAÇLARIN ve İLAÇ METABOLİTLERİNİN ATILIMI İlaçlar ve ilaç metabolitleri bir çok yolla bedenden atılabilir- ler. Bunlara örnek olarak böbrekler, akciğer, karaciğer ve buna bağlı olarak mide-barsak kanalı, tükrük bezleri, deri, süt bezleri gösterile- bilir. Ancak, bunlar arasında en önemli olanları böbrekler, akciğerler ve karaciğerdir. Diğerleri son derece önemsiz yollar olarak kalırlar.
5 1. Akciğer
Bu yoldan atılan en önemli bileşikler gaz niteliğinde olanlardır.
Gaz niteliğinde olan en tanınmış ilaçlar inhalasyon anestezikleridir.
Her ne kadar alçak yapılı alkoller ve paraldehit gibi bazı ilaçlar da çok az niceliklerde akciğerden atılırsa da bu yol, eter, kloroform gibi kolay gaz durumuna geçen bileşikler için önemlidir.
Bir ilacın bu yoldan atılmasında rol oynayan fiziksel özelik kan /hava dağılım katsayısıdır. Beyine çok fazla kan gelir ve aneste- ziklerin çoğu kan /beyin arasında hızla dengeye ulaşırlar. Bu nedenle beyindeki konsantrasyon ile arterlerdeki konsantrasyon hemen hemen eşittir. İlacın arterlerdeki konsantrasyonu durmadan yükseltilecek olur- sa, kan /beyin konsantrasyonunun eşitliğini sağlamak üzere yeni ilaç molekülleri beyine girer. Bunun tam tersi yapıldığında, ilacın konsantras- yonu kanda, sürekli olarak düşürülmeğe başlanırsa o zaman da beyinden kana ilaç geçişi başlar. Açıklanan durumlardan birincisi, kandan beyine ilaç geçişinin başlaması, anestezinin başlangıcıdır, bir denge durumunun oluşturulması ve bu durumda korunması anestezinin süregitmesidir.
İkinci durumda ise, beyinden kana ilaç geçmeğe başladığında artık anestezi sona ermiştir. Anestezik ilaç, akciğerler yardımıyla alveoler yüzeyden atılmaktadır. Bu atılışın sonucu olarak kanda ilacın konsant- rasyonu düşer. Kan /beyin konsantrasyonları sürekli denge durumunda olacağı için bu kez beyinden kana geçiş başlar. Burada önemli olan etken, ilacın kandan havaya geçiş hızıdır. Bu nedenle kan /hava dağılım katsayısı küçük olan, siklopropan ya da azotoksidül gibi inhalasyon
anesteziklerinin uygulanması kesilir kesilmez hızla uyanış söz konusu- dur. Bu arada beyinden başka dokularda bulunan ilacın etkisi çok azdır. Buna karşın, kan /hava dağılım katsayısı yüksek olan anestezik- lerden, örneğin eterden uyanış oldukça yavaştır.
5 .2 . Böbrekler
İlaçların yada metabolitlerinin atılmasında solunum sisteminden çok daha önemli rolü olan merkezlerdir. İlaçların çok büyük bir kısmı böbreklerden atılır.
Glomeruluslar, daha öncede değinildiği gibi, 40 Â dolaylarında çapı olan porları yardımıyla plazmayı süzerler. Plazmada çözünmüş durumda bulunan ve çok büyük yapılı proteinlerin dışında kalan bütün moleküller süzülür. Süzüntü tubuluslardan aşağı inerken suyun % 99 u geri emilir. Tubulusların yüzeyi çok sıkı sıralanmış epitel hücreleri ile kaplıdır, sürekli bir yapı oluştururlar ve lipoid niteliğindedir. Bu nedenle suda eriyebilen büyük moleküller geri emilemez. Böylece bütün organik moleküller konsantre olurlar. Her ne kadar glomerulustan geçiş, çapları geniş olan porlar yardımıyla olursa da, tubulus zarından geçiş, daha önce anlatılmış bulunan mekanistiklerle ve moleküler bü- yüklüğe, yağ /su dağılım katsayısına bağlı olarak mümkündür. Sonuç- ta tübüler idrar ile kan plazması arasında önemli bir konsantrasyon ayrıcalığı doğar.
Organizmada doğal olarak bulunan bileşiklerden çoğu yağda çö- zünmez. Bu bileşikler, porlardan geçecek kadar küçük olmadıkça ya da bu amaç için özel taşınma mekanizmaları bulunmadıkça, tubuluslar- dan geri emilmezler.
İdrarla atılan ilacın niceliğine etkiyen önemli nedenlerden biri de tubulus içeriğinin pH'sıdır. İdrar, daha asit duruma geldikçe zayıf bazik ilaçların atılımı artar, bazik duruma geldikçe de azalır. Asit nitelikteki ilaçlar için bunun tam tersi söz konusudur. Genel deyişle, ilaçların atılımı aşağıdaki sınırlar içinde pH'ya bağlıdır.
pKa = 7 .5-10 .5 arası zayıf bazlar pKa = 3 .0-7 .5 arası zayıf asitler.
Yukarıda belirtilen değerler içinde kalan zayıf bazlar ya da asitlerin atılımı pH'ya bağlı iken, bunların dışına çıkan değerler söz konusu olduğunda atılım pH ile yakından ilgili değildir. Yukarıda verilen değerleri içeren zayıf asitlere örnek olarak, salisilik asit, fenobarbital, nitrofurantoin, nalidiksik asit ve bazı sulfonamitler sayı-
labilir. Zayıf bazlara örnek olarak da, kinakrin, klorokin, nikotin, prokain, mekamilamin, pempidin, meperidin, levorfanol, kinin, am- fetamin, imipramin ve amitriptilin sayılabilir.
Glomerüler süzülmeye ek olarak yabancı moleküller en az iki özel mekanizma ile plazmadan idrara taşınırlar. Bu olay proksimal tu- bulusun epitelyumunda yer alır.
Birinci mekanizma asidik bileşiklerin iyonize şekillerini taşır.
Örneğin, salisilik asit, penisillinler, probenesid, tiyazit diüretikleri, p-aminohippurik asit, asetillenmiş sülfonamitler, bazı glikuronitler ve sülfat esterleri bunlar arasında sayılabilir.
İkinci bir mekanizma da bazik metabolitlerin iyonize şekillerini taşır. Örneğin, histamin, tiamin, diğer aminler, heksamatonyum ve diğer kuaterner amonyum bileşikleri, N-metil nikotinamit ve tolazolin bunlar arasında sayılabilir.
5 .3 . Karaciğer
Organizmanın en önemli atılım kapılarından birisidir. Bir ilaç safra kesesinden barsaklara atıldığında çoğunlukla, glikuronitleri, glisin konjügatları ve sülfatları şeklindedir. Bunlar arasında en ö- nemlileri glikuronatlarıdır. Farelerde yapılan deneylerle, ilaçların id- rarla atılabilmesi için en yüksek molekül ağırlığı olarak 150 değeri bulunmuştur. Bundan daha yüksek moleküler ağırlığı olan ve özelikle yapısında iki ya da daha fazla aromatik halka içeren moleküller, eğer metabolize olabiliyorlarsa, safra ile barsaklara atılmaktadır.
Barsaklarda, konjügatlar, ya geri emilirler ya da dışkı ile atılır- lar. Bir üçüncü olasılık da enzimlerin hidrolizi ve daha ileri basamak- larda metabolizasyondur.
Safra salgısında büyük moleküllü, yağda çözünmeyen yapılara rastlanmaktadır. Buna göre karaciğerde de büyük moleküllerin geçişi- ne izin verecek geniş porlu bir yapının olması gerekir. Gerçekten de safra ile sinüzoidal kan arasındaki zar, geniş porludur. Boyutları pro- teinden küçük olan hemen hemen bütün moleküllerin geçişine izin verir. Hepatik parenkimal hücreler de yağda eriyen moleküllere karşı geçirgendir, fakat polar moleküllere karşı geçirgenliği daha azdır.
Yukarıda sayılanların dışında, kandan safraya asit ve baz depo- lamak üzere özel taşıma yöntemleri de vardır.
6. BİYOLOJİK SİSTEM - İLAÇ ETKİLEŞİMLERİNE KATKIDA BULUNAN BİYOLOJİK NEDENLER 6.1. Biyolojik Yarıömür
Bir ilacın emilimi, dağılımı ve atılımı başlıca o ilacın dağılım hacmına, emilim ve atılım için oran değişmezlerine, ilacın biyolojik yarı ömrüne bağlıdır. Bir ilacın yarısının atılması için gerekli olan zamana biyolojik yarıömür denilir. Kandaki ilaç konsantrasyonunu zamanın logaritmasına karşı çizerek grafik yoldan bulunabilir. Uygun doz ayarlaması yapabilmek için önemlidir. Böylece hem ilacın biriki- minin önüne geçilir hem de terapötik düzeyin altına düşülmemesi temin edilir.
Biyolojik yarı ömre etki eden nedenler, ilacın biyolojik zarlardan geçişi, biyotransformasyonu ve biyopolimerlerle etkileşmesidir. İlaç- ların biyolojik engellerden geçişleri daha önce ele alınmıştır, biyo- transformasyon ise ayrı bir bölümde ayrıntılı olarak incelenecektir.
6 .2 özel Olmayan Etkileşmeler
(İlaçların Biyopolimerlerle Etkileşmesi)
Organizmaya giren bütün yabancı bileşikler, canlı dokunun molekülleri ile etkileşir. Bu moleküller hücre dışı sıvıda, zarda ya da hücre içinde bulunur. Etkileşme olayında ilaç molekülünün fizikokim- yasal özelikleri önemli rol oynar.
Etkileşme, ne ilaçta ne de makromolekülde bir değişiklik oluştur- madığı zaman özel değildir. Tersine olarak etkileşme, ilaçta ya da nor- mal fizyolojik fonksiyonda bir değişiklik oluşturduğu zaman özeldir.
Biyopolimer olarak ele alınan makromoleküller üzerinde sonsuz sayıda ödevli grup kombinasyonları yapmak mümkündür. Bu nedenle yabancı bir molekül ile tepkimeye girebilecek sonsuz sayıda yapısal görünüş söz konusudur. Makromoleküller arasında en çok incelenen yapı protein yapısıdır. Bu yapının ilaçları bağlama yeteneği çok fazladır, ayrıca organizmanın en önemli yapı taşıdır.
Proteinler ilaçlarla bir kompleks yaparlar, bu tepkime geri dö- ilaç + protein ilaç-protein kompleksi
nüşümlüdür. Bu nedenle kompleksi oluşturan bağlar kovalan nitelikte değildir, kovalan bağlar geri dönüşiimsüz yapılar verirler. Bu kompleksi oluşturan bağlar, hidrojen bağlan, van der WAALS bağları gibi daha güçsüz bağlardır.
İlaçlar, bazı protein moleküllerine diğerlerinden daha güçlü bağ- lanır. Bu ayrıcalık yalnızca aynı organizmada değil değişik hayvan tür- lerinde de aynı şekilde gözlemlenir. Bunun nedeni olarak proteinlerin primer, sekonder ve tersiyer yapılar gösterişi saptanmıştır. Eğer yapı primerse, temel olarak uzun bir polipeptit zinciridir ve bir çok amino asit yan zinciri, olasılık içinde bulunan ilaç etkileşmesi için açıktadır.
Polipeptit zinciri halkalanıp birbirinin üzerine binerek bir helezon oluşturuyorsa yapı, amit grupları arasındaki hidrojen bağları ile sağ- lamlaştırılır. Böyle bir yapıda etkileşmeğe açık daha az yer vardır.
Etkileşme için en az yüzey gösterenler tersiyerlerdir. Bunlar kendi üstlerine katlanarak sıkışık bir yapı oluşturmuştur (Daha çok bilgi için Biyokimya ders kitaplarına bakınız).
Bir ilaç molekülü, çeşitli proteinlerle değişik ölçüde etkileşeceği için bir doku bölümünden diğerine dağılım değişiktir. Zar yalnız bağlanmamış ilacı geçirir. Bu nedenle denge durumunda her iki bölüm- de aynı konsantrasyona ulaşır. Özel olmayan bağlanmada ilaç mole- külü farmakolojik yönden etkisizdir, fakat dengede küçük bir kayış serbest ve farmakolojik yönden etkili ilacın salınmasına yol açar. Buna göre özel olmayan bağlanma, ilaç depolanması için önemli bir yoldur.
İlaç moleküllerini biyotransformasyondan ve atılmaktan korur. Sinir dokularındaki kimyasal ileticiler organizmada bu yolla saklanır. Bazı ilaçlar seçici olarak gözün retinasına, adrenal kortekse, uterusa, pla- sentaya, kalbe vb. bağlanır. Fakat bu yerler ilacın etkisini göstereceği yerler olmayabilir.
Lipidlerin ilaç etkisindeki rolü fiziksel özeliklerine dayanır. Yağ- da çok çözünen ilaçlar, yağ asitlerinin nötral trigliseritlerine bağlanır.
Bağlama işini yapanlar arasında, polar fosfolipidler, lesitin, sefalinler, steroller ve glikolipidler sayılabilir. Bu bağlar, van der WAALS güçleri ile oluşur ve geri dönüşümlüdür. Yağda çözünen ilaçların bu şekilde depolanması çok önemlidir. Çünkü ağırlık olarak bedenin hemen hemen % 50 si yağdır, açlıkla ölüm durumunda bile bedende henüz
% 10 dolaylarında yağ vardır.
Yağ moleküllerine bağlanmanın başka yerlerde de önemi vardır.
Bir çok ilacın dağılımında etkendir. Örneğin, yağda çözünen bir ilaç olan tiyopental'in yalnız bir kez İ.V. yoldan verilmesi bile beyinde önemli bir konsantrasyonun oluşmasına yeterlidir. Çünkü beyin çok fazla kanla beslenir ve bir yağ dokusudur, tiyopental de yağda iyi çözü- nür.
Az kan alan yağ depolarında, başlangıçta ilaç konsantrasyonu düşüktür. Zamanla beyin ve plazmadaki ilacın yitirilmesiyle plazma düzeyinin çok üstüne çıkar. Örneğin, 3 saat içinde bu oran 10 katı kadardır ve bu zaman içinde organizmadaki ilacın hemen hemen
% 70'i yağ dokularında toplanır. Eğer tiyopental benzeri bir ilaç bir kez daha verilecek olursa, yağ dokuları doygun olduğu için yavaş ya- vaş metabolize olmağa başlar ve derin bir hipnoz oluşur. Daha ileri basamaklar da ise ölüm görülür.
Nükleik asit olarak RNA ve DNA ilaç bağlayabilirler. Çekirde- ğin diğer nükleotidlerine de ilaçların bağlandığı bilinmektedir. Bu bağ- lanış ta geri dönüşümlüdür. Örneğin, kinakrin adlı ilaç nükleik asitlere çok fazla bağlanır. Bu nedenle plazmada belirli bir düzeye ulaşabil- mek için yüksek dozda kullanmak gerekir.
Mukopolisakaritler, çok polar moleküllerdir. Yakın düzende olmak üzere çok sayıda negatif yük taşırlar. Güçlü hidratasyon ve yer yer açık iskeletli helezon yapısı gösterirler. Bu yapının negatif yük taşıması önemli özeliklerinden birisidir. Bu nedenle artı yüklü ilacı bağlayacak pek çok yeri vardır.
Kemik ve diş yapıları genellikle mineral yapı olarak nitelendirilir.
İlaçlardan bazıları bu mineral yapılara yerleşir. İlaçların hangi mekaniz- mayla buralara yerleştiği bilinmemektedir. Ancak bu olay önemlidir.
Çünkü dişlere ve kemiklere yerleşen bileşikler, bu kaynaklardan kolay kolay serbest bırakılmazlar. Genellikle ilaçların bu toplanma gösteriş şekli zararsızdır. Fakat, örneğin, tetrasiklin lerle dişlerin sararması can sıkıcıdır. Benzer bir örnekte ise kalsiyumun depolanmasında olu- şan bozukluklar iskelet bozukluklarına neden olur.
6.3 . Özel Olmayan Etkileşmelerin Sonuçları
Bir ilacın geri dönüşümlü olarak bağlanması bazı etkenlerin bir fonksiyonudur. Bu etkenler, ilacın konsantrasyonu, bağlanma yerleri etkileşim gücü, bağlayıcı yerlerin kapasitesidir. İlaçların bağlana- bileceği sayısız yerler vardır. Terapötik düzeyde bunların tümünü do- yurmak söz konusu değildir. İki ilacın aynı bağlanma yerine karşı etkenliği benzer olabilir. Böylece bu iki ilaç aynı bağlanma yeri için yarışır. Ayrıca ilaçlar organizmada normal koşullarda bulunan yapılar- la da yarışırlar.
Belirli asidik bileşikler aynı bağlanma yeri için yarışırlar. Örneğin, fenil butazon, oksifenbutazon, etil biskumasetat, bishidroksi kumarin, sülfinpirazon, salisilik asit uzun etkili sülfonamitler ile yarışırlar. Bu
bileşikler, sülfonamitleri serum albumininden ayırıp kendileri bağlanır- lar. Bağlanmamış duruma gelen sülfonamit molekülleri dokuya geçip sürekli bir antibakteriyel etki yaratırlar. Böylece bağlı olarak plaz- mada kalan ilaçların sökülüşü yararlı olacağı gibi bazı kereler zararlı da olabilir. Örneğin kumarin tipi antikoagülanlar plazma albuminine sıkı bağlanan bileşiklerdir. Bunlarla yarışan asidik bileşiklerin alın- masıyla yarışma başlar ve bağlanmamış duruma geçirilen antikoagü- lan nedeniyle etki şiddetlenir. Bu olayın sonucu ağır kanamalardır.
Hemoglobinin metabolizasyon ürünü olan bilirubin albumine çok bağlıdır. Erken doğan çocuklarda çok az albumin vardır ve hemen hemen tümü bilirubin ile doyurulmuştur. Salisilatlar ve sülfonamitler gibi bir çok ilaçlar, albuminin bağlayıcı yerleri için bilirubin ile yarışır.
Böylece açığa çıkan bilirubin, beyne diffüze olur ve kernikterus ya da bilirubin cınsefalopatisi olarak tanınan hastalığa neden olur.
6 .4 . Özel Etkileşmeler
İlaçlarla etkileşerek ilacın yapısında ya da fizyolojik fonksiyonlar- da özel sonuçlar doğuran biyopolimerler, hücre zarı taşıyıcıları, biyo- transformasyon enzimleri, intermediyer metabolizma enzimleri ve ilaç reseptörleridir.
6.4.1. Hücre Zarı Taşıyıcıları
İlaçların hücre zarlarından, artan bir konsantrasyona karşı geç- melerini temin ederler. Henüz izole edilip yapıları aydınlatılmamış- tır. Ancak bir çok verilerden bunların protein ya da lipoprotein makro- molekülleri olduğu düşünülmektedir.
6.4.2. Biyotransformasyon Enzimleri
Bu enzimler etkileştikleri ilaç moleküllerine göre özel değildir. Fa- kat etkileşmenin sonucu, söz konusu enzime göre her zaman özeldir.
Bu etkileşmenin sonunda ilaç molekülü mutlak değişikliğe uğrar. En- zim hidroksile edici bir enzim ise, birçok ilacı aynı biçimde hidroksiller.
Bu nedenle etki ettiği molekül yönünden özel davranmaz. Fakat, ilaç molekülü enzim ile bir kez etkileşmeye girerse mutlaka hidroksile ola- rak değişikliğe uğrar (Daha geniş bilgi için İlaç Metabolizasyonu bö- lümüne bakınız.)
6.4.3. İntermediyer Metabolizma Enzimleri
Enzimlerin etkilerinin ilaçlarla değiştirilebileceği pek çok örnekle gösterilmiştir. Zamanımızda bir grup ilacın farmakolojik etkisini özel
bir enzim sistemi ile etkileşerek yaptığı bilinmektedir. Asetil-kolineste- raz inhibitörü ilaçlar asetil kolin'in özel reseptörlerinde etkisini uzatır.
Karbonikanhidraz inhibitörleri, böbreklerde süzülen bikarbonatın geri emilmesini azaltır, suyla atılmasını temin eder.
Tetraetiltiuram disülfür aldehitoksidaz'ı inhibe eder, toksik nitelik- teki asetaldehitin toplanmasına yol açar. Bu bileşik alkol alınmasından önce verilirse alkolün metabolizasyon ürünü olan asetaldehit organiz- mada toplanır ve asetaldehit toksikasyonu tablosu ortaya çıkar. Adı geçen ilaç, kronik alkolizm tedavisinde kullanılır.
Monoaminoksidaz inhibitörleri, dokularda katekolaminler'in top- lanmasına yol açar. Bu tip bileşiklerin oldukça kapsamlı etkileri var- dır. Amfetamin'e benzer şekilde özetlenebilirler.
Allopurinol, ksantin oksidaz'ı inhibe eder ve ürik asit yapımı ile et- kileşir.
Yukarıda verilen örneklerin tümü daha ilerideki derslerde ayrın- tılı olarak incelenecektir.
Genel olarak enzimlerin etkileri, test ortamında beden içinde ol- duğundan daha şiddetlidir. Çünkü in vivo ortamda enzimlerin bir kıs- mı hücrenin diğer moleküllerine bağlanır. Ayrıca enzimler, beden için- de etkiledikleri organları ya da dokuları beden dışında aynı oranda etki- lemeyebilir.
6.4.4. İlaç Reseptörleri
Makromoleküller, organizmada birçok kilit noktası fonksiyonları yürütürler. En önemlileri olarak şunlar sayılabilir, hücrenin yenilenme aygıtını yapanlar, oksijen ve karbondioksit taşıyanlar, kasların kasıl- masını sağlayanlar, biyokimyasal kontrol mekanizmalarını katalize edenler. Hücrenin yenilenmesine hizmet edenler nükleik asitlerdir.
Oksijen ve karbondioksit taşıyan hemoglobindir. Kasların kasılmasını temin edenler aktin ve miyozindir. Biyokimyasal kontrol mekanizmala- rını katalize edenler ise çeşitli enzimlerdir.
Yukarıdan anlaşıldığına göre özel organ fonksiyonları makromo- leküller tarafından değiştirilir. Bu tür moleküller, biyolojik çevirici- ler tarafından değiştirilir. Bu tür moleküller, biyolojik çeviriciler gibi davranırlar, bir çeşit enerjiyi bir diğer şekle çevirirler. Bu çevirici fonk- siyon, moleküllerin makro yapıları ile yakından bağıntılıdır. Homoje- nizasyon ya da benzeri bir işlem uygulandığında sistemin bozulması ile fonksiyonun yitirilmesi görülür.
Bir protein makromolekülünün tersiyer yapısını koruyan güçler, ilaç-protein etkileşmesinde rol oynayan güçlerin aynıdır. Küçük mole- küllü bir ilaç, bir makromolekülün ödevli grupları tarafından çekilme- ğe başladığında, molekülü sağlamlaştıran güçlerle yeni güçler yarış- mağa başlar. Yapının bir bölümünün bozulması bir yük dağılımı de- ğişikliğine neden olur. Böylece makromolekül yeni bir uzaysal yapı kazanır. Bunun sonucu çevrede bulunan makromoleküllerdeki güçler etkilenir ve uzaysal yapı değişimleri oluşur. Bütün bunlar bir basamak- la başlayıp bir seri makromoleküle yayılır. Eğer değişime giren makro- moleküller, bir biyolojik çevirim sisteminde rol oynuyorsa özel bir or- ganın fonksiyonu değiştirilir. Değiştirilen organ fonksiyonu, ilaca gös- terilen "biyolojik tepkime" dir.
İlaç reseptörünün tanımı şu şekilde yapılabilir: Yaşayan bir doku- nun makromoleküllerinin ödevli ya da düzenlenmiş atomlar grubudur, bir ilaç bununla geri dönüşümlü şekilde birleşip bir tepkimeyi başlatır.
İlaç-reseptör etkileşmesini izleyen farmakolojik tepkime, bu tür etkileşme ile özel olmayan biyopolimer etkileşmesi arasındaki temel ayrıcalıktır. Küçük moleküllerin proteinlerle birleşmesi sonucu uzaysal yapı değişikliği olduğuna kanıtlar vardır. Örneğin, oksijen ile hemog- lobin birleştiğinde yapısal değişiklikler olmaktadır.
İlaç reseptör etkileşmesiyle ilgili güçler, genellikle çok zayıftır. Bu güçlerin, molekülün termal hareketini yenmesi ve bağlanma süresinin yeteri kadar uzun olması için, ilaç ile reseptör arasındaki uzaklık çok az olmalıdır. Sayılmış bulunan neden, belirli bir yapıdaki ilaçların benzer farmakolojik etkiyi gösterdiklerini açıklayabilmektedir.
Bir reseptörü oluşturan ödevli grupların sayısı sınırlıdır. İlaç re- septör etkileşmesini sağlayan güçlerin çoğu kısa süreli niteliktedir. An- cak, bu söylenenlerden, molekülün geri kalan bölümü önemsizdir şek- linde bir sonuç çıkarılmamalıdır. Birçok nedenlerden molekülün geri kalan kısmının önemi vardır. Reseptörün yapısını tam olarak vermek mümkün değildir. Yukarıda değinilmiş bulunan etkileşmeyi sağlayıcı gruplardan bir kısmı tanımlanabilir. Ancak, bu grupların, etkileşmeden önce ve sonra değişik olduğu düşünülürse yapıyı katı bir biçimde ver- menin mümkün olmadığı ortaya çıkar. İlaç reseptör etkileşmesi iki ba- samaklı bir olaydır. Önce birleşme olur daha sonra bir kaç basamağın ardından tepkime görülür.
İlaç + Reseptör Kompleks -> Tepkime
ileride görülecek konularda, yeri geldikçe reseptörler yeniden ele alı- nacaktır.
6.5. İlaçlara Gösterilen Doğal Olmayan Tepkimeler
İdeal bir ilacın, emilimi, dağılımı çok iyi olmalıdır. Özel bir far- makolojik tepkime göstermek için, gerekli olan reseptöre bağlanabilme- lidir. Genellikle böyle bir ilacı yapmak mümkün değildir. Mutlaka her ilaçta istenilmeyen bazı etkiler de vardır. Bu etkilerden arıtmak ve iste- nilen etkiyi yalnız bırakmak mümkün değildir. Bu istenmeyen etkilerin açıklanması için çeşitli deyimler kullanılmaktadır.
Yan etki deyimi, istenmeyen bütün etkiler için kullanılır. Özellik- le terapötik etkinin dışında kalan bütün etkileri adlandırır. Bu nedenle yan etki mutlaka "ters etki" ya da "can sıkıcı" bir etki olmayabilir.
Bunların yanı sıra yan etki öldürücü nitelikte de olabilir. Bazı kereler aynı ilacın, göstermesi istenen etkilerden bir kısmı istenmeyen etki şek- linde ortaya çıkar. Örneğin, antikolinerjik ilaçlar bazı yan etkiler gös- terebilir, bunlar arasında mide salgısını inhibe edici etki istenen etkidir, ağızda kuruluk yapıcı etki ise istenmeyen etkidir. Bu arada unutmama- lıdır ki eldeki ilacın ana etkisi antikolinerjiktir. Benzer şekilde asetofene- tidin'in istenen etkisi analjeziktir, ama metabolitlerinin yarattığı met- hemoglobinemi istenmeyen etkisidir. Arada bir yan etkiler farmasötik kimyacı için çok değerli ipuçlarını oluşturabilir. Bu ipuçlarından ya- rarlanarak yeni ilaç tasarlamak mümkündür. Örneğin, sülfanilamit adlı, antibakteriyel amaçla kullanılan ilacın belli başlı yan etkileri ara- sında kan şekeri düzeyini düşürücü etki ve diüretik etki sayılabilir. Kan şekerini düşürücü nitelikteki yan etkisinden yararlanılarak antidiya- betik etkili sülfonilüreler geliştirilmiştir. Diüretik tipteki yan etkisinden yararlanarak da karbonik anhidraz inhibitörü tipinde diüretik sülfamit- ler geliştirilmiştir. Ayrıca yine bir sülfamit olan sulfaguanidin'in anti- tiroid yan etkisi, yeni bir grup anilin türevi tiroid inhibitörlerinin geliş- tirilmesine yol açmıştır.
întolerans, bir ilacın çok düşük dozlarda verildiğinde bile farma- kolojik etkisini göstermesidir. Bu olayın açıklanabilmesi için yine ilaç reseptör etkileşiminden yararlanılır.
İlaç + Reseptör Kompleks > Tepkime
denklemindeki reseptör konsantrasyonu yüksek olabilir, kompleks oluşumu için yüksek bir oran değişmezi vardır, ya da kompleks oluşu- mu ile etkilenen kontrol sisteminin duyarlılığı çok yüksektir. Son ola- rak da yukarıda sayılanların birkaçı bir arada olabilir. Bu gibi durum- larda ilacın çok az bir niceliği bile etki gösterecektir.
