Mesleksel Karaciğer Hastalıkları
Dr. Onur Keskin
Hacettepe Üniversitesi İç Hastalıkları ABD
Gastroenteroloji BD
İlaç, herbal ürünler ve destekleyici diyet ürünlerine benzer şekilde karaciğer hasarı
Karaciğer hasarının spektrumu geniş
İnsidans ve prevelans bilinmiyor
Hepatologların farkındalığı sınırlı---- tanı için patognomonik bulgu yok, sensitif biyobelirleyici yok
J Hep; 2019
Tarım
Hastane çalışanları Kuru temizlemeciler Fabrikalar (polimer sentezi, deri, baskı vs)
MESLEKSEL KARACİĞER HASARI İLE İLİŞKİLENDİRİLEN BAZI MOLEKÜLLER ve EPİDEMİYOLOJİK BİLGİLER
VİNİL KLORİD MONOMERLERİ
ABD’de PVC fabrikalarında 1972 yılından önce çalışmaya başlayansağ kalım verisine ulaşılabilmiş 9951 işçinin
verileri incelenmiş. Ortalama çalışma süresi: 40 yıl
Karaciğer kanseri ilişkili ölüm: 131 Hepatoselüler kanser (HCC):32 Karaciğer anjiyosarkomu:63
Tümör Tiplendirmesi yapılamayan:36
4 Avrupa ülkesinde vinil klorid maruz kalımı olan
fabrikalarda çalışan 12700 olgu
ortalama 29 yıllık takipte karaciğer
kanserlerine bağlı 53 ölüm vakası
standartlaştırılmış mortalite oranı: 2.40 (%95 güven
aralığında 1.80-3.14)
*Ward E et al, Epidemiology 2001
Sonuç olarak,
Yüksek dozda ve uzun süre VCM maruz kalımı karaciğer
anjiyokarsinomu ve HCC gelişim ilişkisi artık net bir şekilde kabul edilmekte ve risk grubunda hangi sıklıkta geliştiği kabaca
bilinmektedir
VCM maruz kalımına bağlı karaciğer kanserlerinin gözlenmesini takiben, alınan önlemler ve bu önlemlerle mesleki maruz kalımın kontrolü ile son yıllarda VCM ilişkili karaciğer kanserleri birkaç vaka dışında neredeyse görülmemiştir.
Geçmişte yüksek VCM maruz kalımı öyküsü olanlarda ultrasonografi ile malignite sürveyansı önerilmektedir
VK MONOMERLERİ-SİROZ İLİŞKİSİ
VC maruz kalımı olan işçiler siroz risk faktörleri varsa risk ciddi ölçüde artıyor ( >2500 ppm VC maruz kalımı + alkol kullanımı
>60 gr/gün 752 (%95 güven aralığında 55.3-10248)
Benzer bulgulara VC maruz kalımı olan viral hepatitli (HBV ve HCV) işçilerde de saptanmıştır
* Lotti M. Liver Int 2017
VK MONOMERLERİ-STEATOHEPATİT İLİŞKİSİ
Yüksek kümülatif dozlarda VC maruz kalımı olan 25 işçinin 1970’li yıllarda alınan biyopsi örnekleri tekrar değerlendirilmiş ve bu grupta steatohepatit oranı %80 saptanmıştır.
Çalışılan grupta ortalama beden kitle indeksi ise 25.7’dir.
Obez olmayan hasta grubunda bu denli yüksek oranda steatohepatit saptanması üzerine, bu durum toksik ilişkili steatohepatit (TASH) olarak adlandırılmıştır.
*Hepatology 2010
TRİKLORETİLEN (TCE)
Solvent, metal yağ giderici ve kuru temizlemede kullanılan bir organik kimyasaldır Kuru temizleme sektöründe TCE’nin yerini artık perkloretilen almıştır.
Günümüzde üretilen TCE’nin %85-90’ı metal yıkamada kullanılmaktadır.
TCE’ye maruz kalan işçi sayısı gelişmiş ülkelerde azalmış olsa da gelişmekte olan ülkelerde bu konuda yeterli bilgi yoktur
Hayvan çalışmalarında yüksek dozlarda, uzun süre bu moleküle maruz kalan sıçanlarda karaciğer kanseri dahil birçok kanserin gelişebileceği gösterilmiştir
TCE maruz kalımında karaciğer ve safra yolları kanseri gelişiminde hafif bir risk artışı olduğu saptanmıştır. (risk oranı 1.29 (%95 güven aralığında 1.07-1.56)) saptanmıştır
Kuru temizleme işinde çalışan 5369 işçi arasında yapılan bir mortalite analizinde bu işçilerde bazı kanser türlerinde artış olduğu gözlense de karaciğer kanser riskinde artış olmadığı gözlenmiştir
PERKLORETİLEN Kuru temizlemede kullanılan çözücü bir kimyasaldır Zamanla TCE’nin yerini almıştır.
İskandinav ülkelerinde yapılan çalışmada perkloretilene maruz kalan işçilerde karaciğer kanser riskinde hafif de olsa artış olduğu gösterilmiştir Daha sonra ABD’de yapılan bir derlemede ise perkloretilene maruz kalan kuru temizlemeci, çamaşırcı ve ütücülerde kanser gelişim riskinde artış olmadığı görülmüştür.
PCB -polychlorinated biphenyl (poliklorlu bifenil)
Karaciğer kanseri ilişkisi ?
Melanoma riskindeki artış nedeniyle birinci dereceden karsinojen
ABD başta olmak üzere çoğu ülkede üretimi yasaklanmıştır. PCB
maruz kalımı olan 24865 işçide karaciğer kanserine bağlı ölüm
riskinde bir artış olmadığı gösterilmiştir
METOLAKOR
Pestisit-herbisit
Karaciğer testlerinde bozukluklar Kanser riskinde artış?
Matbaacılar ve litografistler- kolanjiyoselülerkarsinoma ilişkisi
*Vlaanderen J et al. Occup Environ Med. 2013
Aşçılar, garsonlar, bar işletmecileri ve barda çalışanlarda, hazır yemek sektöründe çalışanlar, gemiciler karaciğer kanseri riskinde artış (Sigara-alkol ilişkisi??)
* EASL CPG 2017
Normal Karaciğer Fibrozis Siroz
Hepatoselüler kanser Karaciğer nakli Kronik hasar
- Viral enfeksiyonlar - Alkol
- Alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı - Otoimmün karaciğer hastalıkları - Metabolik bozukluklar
İnflamatuvar hasar Matriks değişimi
Parankimal hücre ölümü Anjiyogenez
Yapısal mimaride bozulma
Fonksiyon kaybı
5-50 yıl Karaciğer yetmezliği Portal hipertansiyon
KARACİĞERİN HASAR TESTLERİ
Alanin aminotransferaz (ALT) Aspartataminotransferaz (AST) Alkalin fosfataz (ALP)
Gama glutamil transferaz (GGT) Bilirubin
KARACİĞERİN BİYOKİMYASAL TESTLERİ
Albumin, bilirubin ve protrombin zamanı hepatoselüler fonksiyonu göstermekte
fakat birçok karaciğer dışı nedenden etkilenmektedir
Aminotransferazlar
– Neredeyse tüm KC
hastalıklarında yükselirler (ALT >
AST)
• Özellikle de hepatoselüler hastalık
– Düzeyi, hasarı tam olarak göstermeyebilir; prognozla korelasyon olmayabilir
– ALT-AST genelde birbirlerine paralel seyir
Neden bu kadar sık kullanılıyorlar?
1. Ölçüm kolay ve güvenilir
2. KC’de bol miktarda bulunurlar
3. Kana endotel fenestrelerinden direk karışırlar ve hepatosit nekrozunun hızlı kantitatif değerlendirmesi sağlanır
4. Kan düzeyi, ölen hepatosit sayısıyla
orantılı
• Normal düzey tartışmalı;
laboratuvarlar arası farklılıklar var
• ≤ 30 U/L erkeklerde
• ≤ 19 U/L kadınlarda
• İzole AST yüksekliği
• Myocardial ischemia,
• Kas hastalıkları
• Rhabdomyolysis,
• Ağır egzersizler
• Izole ALT yüksekliği genelde KC hasarını göstermekte
AMINOTRANSFERAZLAR
HEPATOSELÜLER HASAR ALT AST Bilirubin
Tinsay A ve ark, Med Clin North America;2014
AST, karaciğer ve diğer organlarda (kalp, iskelet kası, böbrek ve beyin) bulunmaktadır ALT, primer olarak karaciğerde bulunur
ALT, hepatoselüler hasarın daha spesifik bir belirleyicisidir
ALT artışı olmaksızın AST artışı olduğu durumlarda kardiyak ve kas hastalıkları da ayırıcı tanıda düşünülmelidir
KOLESTATİK HASAR ALP GGT Bilirubin
ALP, hepatositlerin kanaliküler membranlarında bulunmaktadır ALP, kemik, plasenta, bağırsak ve böbrekte de bulunur
ALP düzeyi safra kanalı obstrüksiyonlarında artmaktadır
ALP artışının karaciğer kaynaklı olduğunu göstermek etmek için GGT düzeyi bakılmalıdır
GGT, hepatosit ve biliyer epitel hücrelerde bulunur. Ayrıca dalak, pankreas, seminal veziküller, kalp ve beyinde de bulunabilir
Çocukluk-ergenlik dönemlerinde ve 50 yaş üstü kadınlarda ALP düzeyi yüksek bulunabilir
HEPATOSELÜLER FONKSİYONU GÖSTEREN TESTLER
ALBUMİN Karaciğerde sentezlenen bir plazma proteinidir Yarı ömrü yaklaşık 3 haftadır
Düzeyindeki düşüklük (<3.5 g/dl) an az 3 haftadır devam eden karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret etmektedir
Albumin düzeyi birçok durumdan etkilenmektedir
PROTROMBİN ZAMANI Daha duyarlıdır
Ciddi karaciğer hastalıklarında <24 saat içinde düzeyi yükselmektedir Koagülasyonun ekstrensek yolağı; faktör 1,2,4,7,9,10
Vitamin K emiliminin bozulduğu durumlarda PT zamanı da uzar
!!!DIC, hipotermi, warfarin kullanımı
AKUT KC HASARI
Hafif derecede hasar Alanin aminotransferaz (ALT) ve/veya alkalin fosfataz (ALP) düzeylerinde artış olması fakat bilirubin düzeyinin normalin üst sınırının 2 katından fazla olmaması
Orta derecede hasar ALT/ALP düzeylerinin artması ve bilirubin değerinin normalin iki katından fazla yükselmesi ve hastanın semptomatik olması
Ağır hasar ALT/ALP düzeylerinin artması bilirubinin>2 kat yükselmesi ve aşağıdaki durumlardan en az birinin olması
INR (international normalized ratio)≥1.5
Altta yatan bir siroz hastalığı yokken asit ve/veya ensefalopati gelişmesi
Mesleksel veya toksik maruz kalıma bağlı diğer organlarda da yetmezlik gelişmesi
Ölümcül veya karaciğer nakliyle sonuçlanan hasar
Ölüm ya da mesleksel hasara bağlı karaciğer nakli ihtiyacı gelişmesi
Toksik karaciğer hasarı evrelemesi
Toksik mesleki maruz kalıma bağlı akut hepatit
İnhalasyon, perkutan abzorbsiyon ve toksik maddeyi yanlışlıkla oral yolla alınca Sıklıkla hepatoselüler tipte hasar
Diğer organlar örneğin akciğerler, cilt ve böbrekler de etkilenebilmektedir
Bakır birikimine bağlı karaciğer toksisitesi karaciğer histolojilerinde ise Kuppfer hücrelerinin yoğun birikimi, granulomlar ve atipik sinüzoidal hücre proliferasyonu
Polimer endüstrisinde kullanılan 4,4'-Metilen dianilin (4,4'-
diaminodifenilmetan, DAPM) safra akımını ve sekresyonunu azalttığı ve biliyer epitel hücrelere etki kolestatik hasar geliştiği gösterilmiştir
Toksik herbisit parakuvat 13 vaka hayatını kaybetmiş ve yapılan otopside küçük ve orta çaplı safra kanallarında ciddi hasar
Kimyasal solvent olarak kullanılan dimetilformamiddir Bu
kimyasal, ciddi transaminaz (ALT) yüksekliğine neden olmaktadır, maruz kalan hastalarda yapılan biyopsilerde ise makroveziküler steatozun baskın olduğu görülmüştür
Organik solventler (çözücüler) toksik ilişkili steatohepatit (TASH)
Özellikle kilolu olmayan ve nonalkolik steatohepatit açısından risk faktörleri
olmayan bireylerde yağlanma, inflamatuvar infiltratlar ve balonlaşma bulgularıyla karakterli şiddetli yağlı karaciğer saptanması halinde TASH düşünülmelidir.
VCM maruz kalımı olan bireylerde de TASH gelişimi gösterilmiştir Petrokimya fabrikalarında çalışan işçilerde
Benzen, ksilen, VCM gibi volatil kimyasallara maruz kalan bireylerde, yağlı
karaciğer gelişiminin ve karaciğer testlerindeki bozuklukların daha sık görüldüğü ve daha erken yaşta geliştiği gösterilmiştir
TOKSİK MESLEKİ MARUZ KALIMA BAĞLI KRONİK HASAR
Öncelikle şüphelenmek
Çoğu zaman atlanmakta ve sorgulanmamaktadır
Karaciğer testlerinde bozukluk ya da karaciğer hastalığının klinik bulgularıyla başvuran bir hastada öncelikle sık görülen karaciğer hastalıkları ekarte edilmelidir.
Ekartasyon tanısı
Tanısal olabilecek tipik semptom, laboratuvar ya da patolojik bulgular yoktur
MESLEKİ KARACİĞER HASTALIKLARINDA TANI
Hastalık Yapılması gerekenler
Akut-kronik viral hepatitler (Hepatit A,B,C) Anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM, anti-HCV
Otoimmün karaciğer hastalıkları ANA, ASMA, AMA titreleri, total IgG, IgM, IgA düzeyleri
Alkolik hepatit Dikkatli alkol öyküsü, GGT düzeyi, MCV
Alkol dışı yağlı karaciğer USG
Hipoksik iskemik hepatopati Kalp hastalıkları, hipotansiyon, hipoksi, hepatik venöz oklüzyon açısından medikal öykü
Safra yolları hastalıkları USG
Wilson hastalığı Seruloplazmin
Hemokromatozis Ferritin, transferrin satürasyonu
Alfa-1 antitripsin eksikliği Alfa-1 antitripsin düzeyi
Sık görülen karaciğer hastalıklarına yönelik incelemeler tamamlanmış ve neden
saptanamamışsa, hasta mesleksel maruz kalım
açısından dikkatle sorgulanmalıdır
İnhalasyon ve ciltten
Hastanın tüm iş aktivitelerinin kronolojisi ve süresi ve çalışılan ortam detaylı olarak sorgulanmalıdır
Çalışılan yerdeki tüm kimyasalların envanteri ve nasıl kullanıldıkları bilgisine ulaşılmalıdır Kimyasal maruz kalımı azaltacak önlemlerin nasıl alındığı detaylıca öğrenilmelidir. Örneğin işyerinin nasıl havalandırıldığı, özel giysiler, eldivenler, gözlüklerin vb. nasıl ve ne ölçüde kullanıldığı detaylandırılmalıdır.
Ayrıca endüstriyel hijyen, medikal ve biyolojik monitorizasyon hakkında da bilgi alınmalıdır.
Aynı işyerindeki diğer çalışanlar incelenmeli, gerekirse muayene edilmelidir. Bu inceleme maruz kalım-hastalık ilişkisini göstermeye yardımcı olabilir.
Bu kişiler iş yeri dışındaki olası maruz kalımlar açısından da (hava kirliliği, hobiler vb.) sorgulanmalıdır.
Bu süreçte iş ve meslek hastalıkları uzmanından destek alınmalıdır.
Avrupa Birliğinde, mesleksel karaciğer hastalıklarında, tanısal süreçlerde iş ve meslek hastalıkları uzmanının yer alması gerektiği önerilmektedir.
Vaka temelli olarak, hastanın yönetiminde, meslek hastalıkları uzmanı, hepatolog, patolog, toksikolog ve epidemiyologdan oluşan multidisipliner bir ekip görev almalıdır Biyomonitorizasyon en sık kullanılanlar idrar ve kan örnekleridir
Segmentel saç analizleri
Çoğu toksik ajan karaciğerde metabolize olmakta
makromoleküllerle (hemoglobin, albümin vb.) kovalent bağlar hemoglobinin yaşam ömrü kadar yani yaklaşık 4 ay tespit edilebilmektedir
TAKİP VE TEDAVİ
Akut hasar hasta çalışma ortamından uzaklaşmalı; testler normal düzeylere gerileyinceye kadar takip edilmeli
Kronik hasar (fibrozis vs) hastalık progresyonu ve buna bağlı komplikasyonlar açısından takip; kronik KC hastalığındaki standart takip ve tedavi yaklaşımları uygulanmalı; gerekli durumlarda KC nakli
Nadir görülmekte; çoğu zaman atlanmakta
Karaciğer hasarı saptanan olgularda sık görülen olası nedenler ekarte edildikten sonra ayırıcı tanıda akla gelmeli
Vakalar multidisipliner değerlendirilmeli
Akut vakalar, çalışma ortamından uzaklaştırılmalı, testler normale gelene kadar takip edilmelidir
Kronik hasar gelişenlerde kronik karaciğer hastalığının standart takip önerilerine uyulmalıdır
