Depresyon ve Günlük Ritimler

Baþaran Demir

1Prof.Dr., Hacettepe Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara

GÝRÝÞ

Bir depresyon dönemi sýrasýnda biyolojik ritimlerle iliþkili bozukluklarýn klinik tabloya eþlik ettiðine dair ilk bulgularýn yayýnlanmasýnýn üzerinden 30 yýla yakýn bir süre geçmiþtir. Bu süre içerisinde elde edilen bilgiler duygudurum bozukluklarý ile biyolo-jik ritimlerdeki bozulma arasýnda güçlü patofiz-yolojik baðlar olduðunu düþündürmektedir. Bu baðlarýn daha iyi anlaþýlmasý, duygudurum bozuk-luklarýnýn tedavisinde henüz karþýlanamamýþ olan ihtiyaçlar-beklentiler baðlamýnda bir deðer taþýya-caktýr.

Biyolojik ritimlere genel bir bakýþ

Dünyanýn kendi ekseni etrafýndaki 24 saatlik hareketi pek çok doða olayý üzerinde belirleyici bir etkide bulunduðu gibi memelilerde günlük (circadi-an) ritimlerin oluþmasý üzerinde de evrimsel olarak belirleyici bir etkide bulunmuþtur. Bu ritmik deðiþikliklerin en dikkat çekici olaný uyku-uyanýklýk döngüsüdür. Tüm memeliler belirli ritimler halinde uyku ve uyanýklýk durumlarý sergilerler. Uyku dýþýn-da, beden ýsýsý, kas tonusu, kortizol salýnýmý, büyüme hormonu salýnýmý gibi diðer bazý fizyolojik tepkilerin ritmik bir yönü olduðu ve bu ritmik olay-larýn organizmanýn adaptif yeteneði bakýmýndan bazý avantajlar yarattýðý bilinmektedir. Organiz-mada günlük (circadian) ritmik olaylar yanýnda bir günden daha kýsa (infradian) ve daha uzun (ultra-dian) periyodlar halinde gerçekleþen ritmik süreçler de bulunmaktadýr. Birinciye örnek olarak

kalp atýmý, ikinciye örnek olarak da menstruasyon dönemleri verilebilir.

Anterior hipotalamusta bulunan suprakiazmatik çekirdek günlük ritimler için hýz belirleyici (pace-maker) bir iþleve sahiptir. Optik kiazmanýn hemen üzerinde yerleþmiþ olan, yaklaþýk 10 bin hücreden oluþan bu yapý hem organizmadaki çeþitli ritmik tepkiler arasýndaki koordinasyonu (master clock) hem de biyolojik saat ile dýþ dünyadaki saat arasýn-daki eþzamanlýlýðý (synchrony) saðlar (Moore 1997). Deneysel olarak suprakiazmatik çekirdeðin tahrip edilmesi durumunda normalde günlük olarak gerçekleþen fizyolojik olaylarýn ritmik düzenleri bozulmaktadýr (Moore 1997).

Suprakiazmatik çekirdeðin ritmik olaylarýn koordi-nasyonunu nasýl gerçekleþtirdiði iyi bir þekilde bilinmektedir. Retinada yer alan melanopsin pig-menti içeren gangliyon hücreleri aydýnlýk-karanlýk durumu hakkýnda dýþ dünyadan saðladýklarý bilgiyi retinohipotalamik yol ile suprakiazmatik çekirdeðe iletirler (Bellingham ve Foster 2002). Burada iþlemlenen bilgi daha sonra iki hedef organa iletilir: hipotalamusun paraventriküler bölgesi ve pineal bez. Bu yapýlardan ilki suprakiazmatik çekirdekten aldýðý bilgi doðrultusunda gerekli sinyalleri nöronal ve humoral yollarla tüm organizmaya daðýtýr. Ýkin-cisi ise karanlýk ve aydýnlýk durumu hakkýnda taþýdýðý bilgiyi salgýladýðý melatonin hormonu aracýlýðý ile organizmanýn tüm hücrelerine taþýr. Melatonin karanlýkta salgýlanan bir hormondur ve gündüz saatlerinde salýnýmý tama yakýn oranda

dur-maktadýr. Suprakiazmatik çekirdeðin kendisi de melatonin reseptörlerinden zengindir. Melatonin bu bölgedeki etkileri ile ritmik süreçler üzerinde amplitüd/faz deðiþikliklerine yol açmaktadýr. Bu nedenle suprakiazmatik çekirdek ve pineal gland arasýnda karþýlýklý bir düzenleme mekanizmasýnýn varlýðýndan söz edilebilir (Moore 1997).

Suprakiazmatik çekirdekte yer alan hücreler kendi içinde (intrinsic) bir ritmik aktiviteye sahiptir. Etraflarý ile baðlarý tamamen kesildiði durumlarda ya da kültür ortamlarýnda bile bu ritmik aktiviteyi bozulmadan sürdürürler (Dibner ve ark. 2010). Organizma, çevre ile temasý tamamen koparýldýðýn-da, karanlýk-aydýnlýk durumu ve ritim belirleyici iþleve sahip sosyal uyaranlar ile temasý önlen-diðinde dahi, kendi içsel ritmik potansiyeli ile çeþitli fizyolojik parametreleri (uyku-uyanýklýk, beden ýsýsý vs) yaklaþýk olarak 24 saatlik bir ritim içerisinde sergilemeye devam eder. Ancak bu süre tam 24 saat deðildir ve biyolojik saat ile dýþ dünyaya yön veren saat birbirine paralel gitmeme riski altýn-dadýr (Czeisler ve ark. 1999). Bu nedenle, eðer organizmada, biyolojik saat ile dýþ dünyadaki saati sürekli bir þekilde eþzamanlý hale getirme düzeneði (entrainment) olmasa idi, o organizma sürekli olarak bir ritim kaymasý durumu yaþamak zorunda kalacak idi. Bu düzeltme iþlemini gerçekleþtiren faz düzenleyiciler (zeitgeber) içerisinde en önemlisi ýþýktýr. Bunun dýþýnda çevre ýsýsý, lokomotor hareketlilik, yeme faaliyeti, sosyal uyaranlar vs. faz düzenleyici etkileri olan diðer faktörler arasýnda sayýlabilir (Moore 1997).

Moleküler düzeyde, suprakiazmatik çekirdekte yeralan hücreler geribildirim düzenekleri ile bir-birini kontrol eden ve bu þekilde özerk ritmik bir davranýþ sergileyen bir dizi gen tarafýndan kontrol edilir: CLOCK, BMAL1, Period, Timeless, Cryptochrome, NPAS-2, Fer2 ve Nocturnin genleri bunlar arasýndadýr (Cermakian ve Boivin 2003, Dibner ve ark. 2010).

Suprakiazmatik çekirdek biyolojik saatin en üst düzeyde (merkezi) komuta organý olmakla birlikte, yeni araþtýrma bulgularý insan organizmasýndaki tüm hücrelerin sergiledikleri ritmik deðiþiklikler icin özerk (otonom) fizyolojik düzeneklere sahip olduklarýný gösteriyor (Monteleone ve ark. 2011).

Depresyonda günlük ritimlerde deðiþiklikler

Bir depresyon dönemi geçirmekte olan kiþinin yaþamakta olduðu klinik belirtiler ile onun biyolojik ritimler alanýnda sergilediði bozukluklar arasýnda fizyopatolojik baðlar kurulabilir. Disforik duygudu-rum, dinlendirici olmayan uyku, yorgunluk-enerji azlýðý, dikkat ve yürütücü iþlevler alanýnda zorlan-ma, gastrointestinal sistemle iliþkili sorunlar vs. gibi yakýnmalara o kiþinin biyolojik ritimlerle iliþkili problemlerinin bir katkýsý olabilir.

Bir bütün olarak düþünüldüðünde, depresyonda görülen ritim deðiþiklikleri farklý görünümler sergileyebilir. Bazý hastalarda faz öne kaymasý, bazý hastalarda ise faz geriye kaymasý özellikleri hakim olabilir. Ya da faz kaymasý bulgularý hiç olmayabilir ancak fazik olaylarýn genliklerinde (amplitüd-lerinde) deðiþiklikler olabilir. Bazen de fazik deðiþiklikler kaotik bir görünüm sergileyebilir (polifazik ritim). Bu hastalarda beden ýsýsý, plazma kortizol düzeyi gibi parametreler arasýndaki zamansal bað kopmuþ olabilir. Bütün bu farklý senaryolar içerisinde daha sýk ve tutarlý bir þekilde bildirilen tablo REM latansýnda kýsalma ve erken uyanma ile karakterize faz öne kaymasýdýr (Hickie ve Rogers 2011).

Beden ýsýsýnda, akþam saatlerinde bir artma ve fazýnda öne doðru kayma (Duncan 1996), kortizol salýnýmýnda artma ve fazýnda öne doðru kayma (Van Cauter ve ark. 1996), melatonin plazma kon-santrasyonunda azalma ve fazýnda öne doðru kayma (Nair ve ark. 1984) depresyon hastalarýnda sýk bildirilen bulgular arasýndadýr. Noktürnal pro-laktin ve büyüme hormonu salýnýmý fazlarýnda da öne kayma bildirilmektedir.

Depresyon hastalarýnýn yaþadýklarý faz kaymasýnýn depresyon þiddeti ile baðýntýlý olduðu, daha çok kayma gösteren hastalarýn daha þiddetli depresyon belirtileri taþýdýðý yönünde bulgular bulunmaktadýr. Depresyon hastalarýnýn bir bölümünün klinik belir-tileri diurnal bir dalgalanma gösterir. Saðlýklý kiþi-ler üzerinde yürütülen araþtýrmalarda, 24 saatlik bir zaman diliminin çeþitli anlarýnda duygudurumu deðerlendirildiðinde, sabah saatlerinde duyguduru-munun daha yüksek olduðu, akþamüstü saatlerinde ise bunda bir azalma eðilimi olduðu saptanýr (Buysee 1997). Bu bulgu, normallerde duygudurum ile iliþkili beyin süreçlerinin günlük (circadian)

ritimlerden etkilendiðini göstermektedir. Depres-yon hastalarýnda ise genellikle, bunun tersi bir þe-kilde sabah saatlerinde yakýnmalarda bir artýþ görülür. Belirtileri diurnal bir deðiþim sergileyen hastalarýn depresyon düzeylerinin, bu deðiþimi sergilemeyen hastalarýnkine kýyasla daha þiddetli olduðunu gösteren araþtýrma bulgularý bildirilmek-tedir. Belirtilerin diurnal deðiþim göstermesi Amerikan Psikiyatri Birliði'nin sýnýflandýrma siste-minde (DSM-IV) melankolik tip depresyonlar için bir taný ölçütü olmayý sürdürmektedir.

Depresyon tanýlý hastalarýn yaþadýklarý klinik belir-tiler yalnýzca günlük deðil, mevsimsel dalgalan-malar da gösterebilir. Bu tablonun daha sýk görülen formu "kýþ depresyonlarý" þeklinde karþýmýza çýkar. Bu kiþiler genellikle ilkbahar yaz aylarýnda depresyondan çýkma eðilimi sergilerler. Bu hasta-larda kortizol, melatonin salýnýmý ya da beden ýsýsý gibi 24 saatlik ritmik süreçlerde faz gecikmesi sap-tanmaktadýr (Westrin ve Lam 2007). DSM-IV'de "mevsimsellik" depresyon ve bipolar affektif bozuk-luk hastalarý için bir belirteç olarak yer almaktadýr. Depresyonda günlük ritimlerle ilgili olarak en dikkat çekici deðiþiklikler uyku uyanýklýk döngüsünde ve uyku yapýsýnda karþýmýza çýkar. Polisomnografik olarak: yavaþ dalga uykusu (SWS) oranýnda azalma, REM latansýnda kýsalma, REM uyku süresinde uzama, REM dansitesinde artýþ, yüzeyel uyku evrelerinin (Evre 1, 2) sürelerinde uzama en sýk saptanan deðiþiklikler arasýndadýr (Germain ve Kupfer 2008). Uykunun ince yapýsý ile iliþkili deðiþiklikler de eþlik edebilir. Alfa ve beta dalga aktivitesinde artýþ bu bulgular arasýnda sayýlabilir (Armitage 2007). Uyku yapýsý ile iliþkili bu deðiþikliklerin tedavi ile tamamen ya da kýsmen düzelebildiði bildirilmektedir. Bir depresyon döne-minin ardýndan uyku bozukluðu eðer rezidüel bir belirti olarak devam etmekte ise bu durumun, rahatsýzlýðýn yineleme riskini artýran bir faktör olduðu yönünde bulgular bildirilmektedir (Kupfer 1981).

Giderek artan araþtýrma bulgularý kýsa süreli uyku yoksunluðu durumunda uyku eksikliðinin ertesi günkü duygudurum düzenlenmesi iþlevini bozduðu yönünde kanýtlar sunmaktadýr. Bu tür bulgular saðlýklý bir uykunun normal bir duygudurumu için olmazsa olmaz bir faktör olduðunu düþündürmek-tedir (Yoo ve ark. 2007).

Duygudurum bozukluklarý ile günlük ritimler arasýnda iliþki sunan diðer bir gözlem alaný genetik araþtýrmalardýr. SCN'de yer alan hücrelerin kendi kendini düzenleyen bir negatif geribildirim mekanizmasý ile ritmik bir osilasyon gösterdikleri bilinmektedir. Bu mekanizmada sorumlu rol oyna-yan genler arasinda bulunan CLOCK, Period, Cryptochrome, TIM, BMAL1, NPAS, DEC1, DEC2 genleri ile duygudurum bozukluklarý arasýn-da muhtelif iliþkiler bildirilmiþtir (Takahashi ve ark. 2008).

Tedavi Stratejileri

Yukarýda bildirilen çeþitli araþtýrma bulgularýnýn tedaviye iliþkin doðal bir yansýmasý, yalnýz duygudu-rumunun deðil biyolojik ritimlerdeki bozulmanýn da düzeltilmesinin hedeflenmesi olacaktýr. Bu, tedavi sonucunda bireylerin yaþadýklarý iyilik hissinin artýrýlmasýna önemli bir katkýda buluna-bilir. Bu amaçla halen çeþitli tedavi stratejileri uygulanmaktadýr;

Total ya da kýsmi uyku yoksunluðu yaratmak bu yöntemler arasýnda sayýlabilir. Her iki müdahale de uygulanan hastalarýn yarýya yakýn bir bölümünde depresyon belirtilerinde çok hýzlý bir canlanma yaratmaktadýr. Bu bakýmdan uyku yoksunluðu tedavisi tüm diðer antidepresan tedavi yaklaþýmlarý arasýnda istisnai bir özellik gösteriyor. Ancak, uyku yoksunluðu ile yaratýlan bu antidepresan etki ilk uyku döneminin ardýndan ortadan kalkýyor (Svestka 2008). Tam ya da kýsmi uyku yoksunluðu-na bir alteryoksunluðu-natif olarak seçici REM yoksunluðu ile de benzer antidepresan yanýt oranlarý bildiriliyor (Reynolds ve ark. 1990). Uyku yoksunluðu yöntemi ile elde edilen iyileþmenin ilk uyku döneminin ardýndan ortadan kalkmasý onun bir tedavi yöntemi olarak klinik kullanýmýný kýsýtlamakla birlikte, yine de, nörobiyolojik bakýmdan, duygudurum süreçleri ile uyku-uyanýklýk süreçleri arasindaki iliþkiyi anla-mak bakýmýndan deðerli bir araþtýrma alaný olmayý sürdürüyor. Ayrýca antidepresan tedaviye ek olarak, onu güçlendirmek amacýyla, uygulanabile-cek bir yöntem olarak da deðerini koruyor (Wu ve ark. 2009).

Parlak-Iþýk Tedavisi özellikle mevsimsel özellikler gösteren depresyon hastalarýnda etkili bir tedavi yöntemidir. Iþýk, akþam saatlerinde uygulandýðýnda fazýn geriye doðru, sabah saatlerinde

uygulandýðýn-da ise öne doðru kaymasýna neden olmaktadýr. Yöntemin çýkýþ noktasý kýþ aylarý ile birlikte kiþinin gün ýþýðýna daha az maruz kalmasý sonucunda gün-lük ritimlerinde (geriye doðru) bir kayma olacaðý düþüncesidir. Bu nedenle kiþilerin sabahlarý daha fazla parlak ýþýða maruz kalmalarý ile endojen gün-lük ritimlerinin yeniden ileri doðru kaymasý hedef-lenir. Aslýnda mevsimsellik gösteren bir grup has-tanýn da ileriye faz kaymasý belirtileri sergilediði bilinmektedir. Belki de bu nedenden ötürü, akþam-larý uygulandýðý durumlarda dahi etkili olabilmek-tedir (Monteleone ve Maj 2011). Ýlginç olarak, par-lak ýþýk tedavisinin mevsimsel özellik göstermeyen depresyon hastalarýnda da etkili olabildiði yönünde bulgular bildirilmektedir (Golden ve ark. 2005). Sosyal ritimleri düzeltmek de bu baðlamda bir deðer taþýmaktadýr. Günlük ritimleri belirleyen (zeitgeber) faktörler içerisinde kiþinin sosyal davranýþlarýnýn da yer aldýðý bilinir. Sosyal Ritim Terapisi'nin kuramsal çýkýþ noktasý; sosyal davranýþlardaki muhtemel bir bozulmanýn kiþinin günlük ritimlerini bozarak onda duygudurum bozukluðu belirtilerine neden olacaðý þeklinde özetlenebilir. Bu nedenden ötürü, depresyondaki bir kiþinin sosyal hareketliliðini yeniden düzenle-yerek onun duygudurumunun toparlanmasýna imkan saðlanabileceði varsayýlýr. Sosyal Ritim Terapisi’nin özelikle bipolar bozukluðu olan hasta-larda; (duygudurum belirtilerinin düzelmesi bakýmýndan deðil, ancak) remisyon sürelerini uzat-mak bakýmýndan etkili olduðu yönünde araþtýrma bulgularý vardýr (Frank ve ark. 2000).

Antidepresan ilaçlarýn antidepresan etkileri yanýn-da, günlük ritimler üzerine de bir etkileri olduðu yönünde çeþitli kanýtlar bulunmaktadýr. Trisiklik ilaçlarýn REM latansýný uzattýklarý ve REM uykusunu baskýladýklarý çok eskiden beri bilinmek-tedir. Hem trisiklik hem de SSRI yapýsýndaki anti-depresan ilaçlarýn beden ýsýsý, melatonin salýnýmý gibi ritmik parametrelerin genliðini etkilediði ve faz öne kaymasý yarattýðý yönünde bulgular bulunmak-tadýr. Floksetin ilacýnýn suprakiazmatik çekirdek üzerinde faz ileriye kaymasý yönünde bir etkide bulunduðu, bu etkisini de raphe çekirdeðinden suprakiazmatik çekirdeðe projekte olan sinir yollarý üzerinden gerçekleþtirdiði yönünde bulgular bulun-maktadir (Sprouse ve ark. 2006). Monoaminlerle iliþkili antidepresan ilaçlarýn çeþitli olumlu etkileri

yanýnda, yavaþ dalga uykusunu baskýlama ya da uyku parçalanmasýna neden olma gibi olumsuz etkileri de vardýr. Genel olarak deðerlendirildik-lerinde kronobiyotik etkileri zayýftýr.

Duygudurum düzenleyici ilaçlardan lityum ve valp-roik asitin de kronobiyotik etkileri olduðu yönünde çeþitli bulgular bildirilmektedir. Lityum, deney hay-vanlarýnda ve insanlarda günlük ritimlerin periyo-dunu uzatmaktadýr. Suprakiazmatik çekirdek hücrelerinde ateþleme periyodunu uzattýðý yönün-de bulgular bildirilmiþtir (Abe ve ark. 2000). Bunun yanýnda, biyolojik saatin düzenlenmesinde önemli bir rolü olduðu bilinen glikojen sentetaz kinaz 3β'yi de inhibe etmektedir (Freland ve Beaulieu 2012). Valproik asidin de günlük ritimlerle iliþkili çeþitli genlerin ifadesini etkilediði yönünde kanýtlar bulunmaktadýr (Johansson ve ark. 2011).

Melatonin, sahip olduðu kronobiyotik etkinlik nedeniyle günlük ritimlerle iliþkili bozukluklarda kullanýlabilmektedir. Halen en önemli kullaným alanlarýndan birisi budur. Kendisine ait MT₁, MT₂, MT₃ reseptörleri üzerinden etkilerini gerçek-leþtirdiði bilinmekle birlikte, bu reseptörlerin özgül etkileri henüz iyi anlaþýlabilmiþ deðildir. Ancak beyinde yaygýn bir þekilde ifade edildikleri yönünde bulgular bulunmaktadýr. Özellikle, suprakiazmatik nukleusta melatonin reseptörlerinin yoðun bir þekilde bulunduðu biliniyor. Melatonin, kronobi-yotik etkileri yaninda uykululuk hissi yarattýðý için uyku ilacý olarak da kullanýlabilmektedir. Melatonin dýþarýdan alýndýðýnda deney hayvan-larýnda antidepresan benzeri bazý etkiler doður-makla birlikte insanlarda antidepresan etkisi olduðu yönünde tutarlý, güçlü bulgular bildiril-memiþtir (Dodson ve Zee 2012).

Agomelatin; kendine özgü bir reseptör baðlanma profili olan bir antidepresan ilaç olarak klinik kul-lanýma girdi. Melatonin reseptor agonisti (MT₁, MT₂) ve seçici serotonin reseptör antagonisti (5-HT_2C) etkileri olduðu biliniyor. Sahip olduðu kro-nobiyotik etkinlik, daha çok melatonin reseptörleri üzerine olan etkisi ile; antidepresan etkinlik ise daha çok serotonin reseptörleri üzerine olan etkisi ile iliþkilendirilebilir. Ancak her iki sistem arasýn-daki etkileþimin de antidepresan etkide bir payý olabileceðine iliþkin bulgular bulunuyor (Papp ve ark. 2003). Antidepresan özelliðini deðerlendir-meye yönelik olarak gerçekleþtirilen

araþtýrmalar-da, venlafaksin, fluoksetin, sertralin gibi antidepre-san ilaçlara benzer ya da daha üstün bir etkinlik elde edildiði ve daha hýzlý bir etki baþlangýcý olduðu bildiriliyor (Olie ve Kasper 2007). Bunun yanýnda, uyku ve günlük ritimlerle iliþkili bozukluklara pozi-tif etkide bulunduðu yönünde preklinik ve klinik düzeylerde araþtýrma bulgularý bulunuyor (Olie ve Kasper 2007). Uyku parametrelerini düzeltmesi yanýnda, yavaþ dalga uykusu (SWS) oranýný artýrdýðý yönünde bulgular da bildiriliyor (Quera Salva ve ark. 2007). Tüm bu özellikleri nedeniyle, uyku ve biyolojik ritimler alanýndaki bozulmanýn ön planda olduðu depresyon hastalarýnýn tedavisinde iyi bir seçenek olduðu izlenimi veriyor.

SONUÇ

Melatonerjik etkileri olan bir antidepresan olan

agomelatinin klinik kullanýma girmesi ile birlikte depresyon ve günlük ritimler arasýndaki iliþkiye dair ilgi ve merakta gözle görülebilir bir artýþ oldu. Literatürde mevcut olan kanýtlar bu iliþkinin her iki yönünün (1. duygudurum bozukluklarýnýn günlük ritimlere etkisi; 2. günlük ritimlerin duygudurum bozukluklarýna etkisi) hem depresyon belirtilerinin nörobiyolojisi hem de belirtilerin ifadesi bakýmýn-dan bir deðer taþýdýðýný gösteriyor. Önümüzdeki dönemde depresyon rahatsýzlýðýnýn tedavisinde rit-mik fizyolojik süreçlere duyarlýlýk gösteren bir yak-laþým güçlenerek devam edecek izlenimi veriyor.

Yazýþma adresi: Dr. Baþaran Demir, Hacettepe Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara, basaran@hacette-pe.edu.tr

Abe M, Herzog ED, Block GD (2000) Lithium lengthens the circadian period of individual suprachiasmatic nucleus neurons. Neuroreport, 11:3261-3264.

Armitage R (2007) Sleep and circadian rhythms in mood disor-ders. Acta Psychiatr Scand, 115:104-115.

Bellingham J, Foster RG (2002) Opsins and mamallian pho-toentrainment. Cell Tissue Res, 309:57-71.

Buysee DJ, Frank E, Lowe KK ve ark. (1997) Electro-encephalographic sleep correlates of episode and vulnerablility to recurrence in depression. Biol Psychiatry, 41:406-418. Cermakian N, Boivin DB (2003) A molecular perspective of human circadian rhythm disorders. Brain Res Rev, 42:204-220. Czeisler CA, Duffy JF, Shanahan TL ve ark. (1999) Stability, precision, and near 24-hour period of the human circadian pace-maker. Science, 284:2177-2181.

Dibner C, Schibier U, Albrecht U (2010) The mammalian circa-dian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks. Annu Rev Physiol, 72:517-549.

Dodson ER, Zee PC (2010) Therapeutics for circadian rhythm sleep disorders. Sleep Med Clin, 4:701-715.

Duncan WC (1996) Circadian rhythms and the pharmacology of affective illness. Pharmacol Ther, 71:253-312.

Frank E, Swartz HA, Kupfer DJ (2000) Interpersonal and social rhythm therapy: managing the chaos of bipolar disorder. Biol Psychiatry, 48:593-604.

Freland L, Beaulieu JM (2012) Inhibition of GSK3 by lithium, from single molecules to signaling networks. Front Mol Neurosci, 27:5-14.

Germain A, Kupfer DJ (2008) Circadian rhythm disturbances in depression. Hum Psychopharmacol, 23:571-585.

Golden RN, Gaynes BN, Ekstrom RD ve ark. (2005) The effi-cacy of light therapy in the treatment of mood disorders: a review and meta-analysis of the evidence. Am J Psychiatry, 162:656-662.

Hickie IB, Rogers NL (2011) Novel melatonin-based therapies: potential advances in the treatment of major depression. Lancet, 378:621-631.

Johansson AS, Brask J, Owe-Larsson B ve ark. (2011) Valproic acid phase shifts the rhythmic expression of perid luciferase. J Biol Rhythms, 26:541-551.

Kupfer DJ, Spiker DG, Coble PA ve ark. (1981) Sleep and treat-ment prediction in endogenous depression. Am J Psychiatry, 138:429-434.

Monteleone P, Maj M (2008). The circadian basis of mood dis-orders: Recent developments and treatment implications. Eur Neuropsychopharmacol, 18:701-711.

Monteleone P, Martiadis V, Maj M (2011) Circadian rhytms and treatment implications in depression. Prog Neuropsycho-pharmacol Biol Psychiatry, 35:1569-1574.

Moore RY (1997) Circadian rhythms; basic neurobiology and clinical applications. Annue Rev Med, 48:253-266.

Nair NP, Hariharasubramanian N, Pilapil C (1984) Circadian rhythm of plasma melatonin in endogenous depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 8:715-718.

Olie JP, Kasper S (2007) Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5HT2C antagonistic properties in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol, 10:661-673. Papp M, Gruca P, Boyer PA ve ark. (2003) Effect of agomelatine in the chronic stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacol, 28:694-703.

Quera Salva MA, Vanier B, Laredo J ve ark. (2007) Major

depressive disorder, Sleep EEG and agomelatine:an open-label study. Int J Neuropsychopharmacol, 10:691-696.

Reynolds III CF, Buysee DJ, Kupfer DJ ve ark. (1990) REM sleep deprivation as a probe in the elderly subjects. Arch Gen Psychiatry, 47:1128-1136.

Sprouse J, Braselton J, Reynolds L (2006) Fluoxetine modulates the circadian biological clock via phase advances of suprachias-matic nucleus neuronal firing. Biol Psychiatry, 15:896-899. Svestka J (2008) Sleep deprivation therapy. Neuro Endocrinol Lett, 29(Suppl 1):65-92.

Takahashi JS, Hong HK, Ko CH ve ark. (2008) The genetics of mammalian circadian order and disorder: implications for physi-ology and disease. Nat Rev Genet, 9:764-775.

Van Cauter E, Leprouolt R, Kupfer DJ (1996) Effects of gender and age on the levels and rhytmicity of plasma cortisol. J Clin Endocrinol Metab, 81:2468-2473.

Westrin Ö, Lam RW (2007) Seasonal Affective disorder: a clin-ical update. Ann Clin Psychiatry, 19:239-246.

Wu JC, Kelsoe JR, Schachat C ve ark. (2009) Rapid and sus-tained antidepressant response with sleep deprivation and chronotherapy in bipolar disorder. Biol Psychiatry, 66:298-301. Yoo SS, Gujar N, Hu P ve ark. (2007) The human emotional brain without sleep-a prefrontal amygdala disconnect. Curr Biol, 17:877-878.