TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
BİYOLOJİK TEDAVİ ÖNCESİ LATENT TÜBERKÜLOZ TARAMASINDA QUANTİFERON TÜP TESTİ KULLANILAN
YETİŞKİN ROMATOLOJİ HASTALARINDA AKTİF TÜBERKÜLOZ İNFEKSİYONU GELİŞME SIKLIĞI
Dr. Emrah ŞEYHOĞLU
UZMANLIK TEZİ Olarak Hazırlanmıştır
ANKARA 2017
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
BİYOLOJİK TEDAVİ ÖNCESİ LATENT TÜBERKÜLOZ TARAMASINDA QUANTİFERON TÜP TESTİ KULLANILAN
YETİŞKİN ROMATOLOJİ HASTALARINDA AKTİF TÜBERKÜLOZ İNFEKSİYONU GELİŞME SIKLIĞI
Dr. Emrah ŞEYHOĞLU
UZMANLIK TEZİ Olarak Hazırlanmıştır
TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Umut KALYONCU
ANKARA 2017
TEŞEKKÜR
Hacettepe Üniversitesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı çatısı altında uzmanlık eğitimi aldığım süre boyunca destekçim olan tüm hocalarıma ve çalışmamın her aşamasında katkılarını esirgemeyen tez danışmanım Doç. Dr. Umut Kalyoncu’ya,
Birlikte çalıştığım Uzm. Dr. Levent Kılıç’a, Uzm. Dr. Abdulsamet Erden’e, Uzm. Dr.
Alper Sarı’ya, Uzm. Dr. Berkan Armağan’a, araştırma hemşireleri Mahire Baykal’a ve Sadile Ak’a, veri elemanı Önder Can’a, Naci Duran’a,
Destek ve yardımları için Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Tüberküloz Daire Başkanı Dr. Erhan Kabasakal’a, Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Tüberküloz Daire Başkanlığı Epidemiyolojik Değerlendirme ve İstatistik Birimi Sorumlusu Uzm. Dr. Ayşegül Yıldırım’a,
Hacettepe Üniversitesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim dalı öğretim üyeleri Prof. Dr. İhsan Ertenli’ye, Prof. Dr. Sedat Kiraz’a, Prof. Dr. Şule Apraş Bilgen’e, Doç.
Dr. Ömer Karadağ’a, Doç. Dr. Ali Akdoğan’a,
Hacettepe Üniversitesi Prevantif Onkoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr.
Saadettin Kılıçkap’a ve Dr. Deniz Yüce’ye,
Hacettepe Üniversitesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı öğretim üyeleri Prof. Dr. Serhat Ünal’a, Prof. Dr. Murat Akova’ya, Prof. Dr. Ömrüm Uzun’a, Prof. Dr. Pınar Zarakolu Köşker’e, Doç. Dr. Şehnaz Özyavuz Alp’e, Doç. Dr. Gökhan Metan’a, Uzm. Dr. Çağkan İnkaya’ya,
Hacettepe Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim üyeleri Prof. Dr.
Lütfi Çöplü’ye, Prof. Dr. Fuat Kalyoncu’ya, Prof. Dr. Toros Selçuk’a, Prof. Dr. Gül Karakaya’ya, Prof. Dr. Ahmet Uğur Demir’e, Prof. Dr. Deniz Köksal’a, Doç. Dr. Sevinç Sarınç Ulaşlı’ya, Doç. Dr. Ebru Çelebioğlu’na, Yrd. Doç. Dr. Elif Babaoğlu’na,
Uzmanlık eğitimim boyunca yanımda olan ve yardımlarını hiçbir zaman esirgemeyen Dr. Oğuz Abdullah Uyaroğlu’na ve Dr. Murat Özdede’ye,
Tüm eğitim hayatım boyunca beni destekleyen sevgili aileme,
Hayatımın her anında yanımda olduğunu hissettiğim, sevgi ve desteğiyle bana güç veren sevgili eşim Saniye Ak Şeyhoğlu’na ve ailesine, tez sürecinde aramıza katılan ve varlığıyla bize umut aşılayan canım kızım Helen Şeyhoğlu’na
Sonsuz teşekkür ederim…
Lise ve Tıp Fakültesi eğitimim boyunca can yoldaşım olan ve Eylül 2015’te aramızdan aniden ayrılan Dr. Durmuş Ekin Taşatan, bu tezi senin anına adıyorum…
Dr. Emrah Şeyhoğlu / ANKARA-2017
ÖZET
Şeyhoğlu, Emrah; Biyolojik tedavi öncesi latent tüberküloz taramasında quantiferon tüp testi kullanılan yetişkin romatoloji hastalarında aktif tüberküloz infeksiyonu gelişme sıklığı; Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Uzmanlık Tezi. Ankara, 2017. Bu çalışmanın amacı, biyolojik tedavi öncesi latent tüberküloz (TB) taramasında Quantiferon® TB Gold tüp testi (QFT-GIT) (Cellestis Ltd.-Australia) kullanılmış ve latent TB profilaksi kararı QFT-GIT sonucuna göre verilmiş hastalarda aktif TB infeksiyonu gelişme sıklığını araştırmaktır. Çalışma tek merkezli kesitsel bir çalışma olup çalışma grubunu Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı Biyolojik Ajan Veritabanı’na (HÜR-BİO) kayıtlı hastalar oluşturmaktadır. Mayıs 2011-Ağustos 2015 tarihleri arasında biyolojik ajan başlanan, tedavi öncesi latent TB taramasında yalnız QFT-GIT kullanılan 1335 hasta, çalışmaya alındı. Tüm hastaların % 58,2’si kadın iken yaş ortalaması 44,2 ± 12,9 idi.
Hastaların % 62,6’sı spondiloartropati (SpA) tanısı, % 32,4’ü romatoid artrit (RA) tanısı ile izlenmekteydi. BCG aşısı olduğunu beyan eden hastaların oranı % 94,2 idi.
QFT-GIT sonucu pozitif çıkanların oranı % 19,3 iken test sonucu belirsiz sonuçlanan hasta oranı % 1,7 idi. Kronik inflamatuvar-otoimmün hastalığı olanlarda yaş artışının ve erkek cinsiyetin QFT-GIT pozitifliği prediktörleri olduğu bulundu. 308/1335 (%
23,0) hastaya 9 aylık izoniazid (INH) profilaksi kararı verilmişti. BCG skar varlığı ve INH tedavisine uyum, sadece anket ile ulaşılan hastalarda değerlendirildi. Hastaların
% 49,7’sine anket ile ulaşıldı. Hastaların % 90.0’ında BCG skarı saptandı. INH başlanan hastaların % 78,9’u 9 aylık tedaviye tam uyum göstermişti. 1218/1335 (%
91,2) hastanın en az bir tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörü kullanma öyküsü mevcuttu. TNF inhibitörlerine toplam maruziyet 2043 hasta.yılıydı. Biyolojik ajan başlandıktan sonraki ortanca takip süresi 19,4 (IQR=29,5) ay idi. 3 hastada (% 0,22) aktif TB infeksiyonu gelişmişti. Biyolojik ajan başlanmasından aktif TB infeksiyonu gelişmesine kadar geçen ortanca süre 28,5 (min: 21,7 - max: 40,5) ay idi. Gelişen infeksiyonların hepsi akciğer tüberkülozuydu. Anti-TNF ajanlar dışındaki biyolojik ajanların kullanımı sonrası aktif TB infeksiyonu görülmemişti. TNF inhibitörü kullanan hastalarda kümülatif TB sıklığı 246/100.000 hasta bulundu. Ortalama yıllık TB sıklığı tüm TNF inhibitörleri için 147/100.000 hasta x yılı, adalimumab için 154/100.000 hasta x yılı, etanercept için 163/100.000 hasta x yılı, infliximab için 237/100.000 hasta x yılı saptandı. Bu çalışma; BCG aşılanma oranının yüksek, TB insidansının düşük-orta seviyede (17-20/100.000) olduğu bir ülkede biyolojik ajan öncesi latent TB taramasında yalnız QFT-GIT kullanımı sonrası aktif TB gelişme sıklığını araştıran ilk çalışmadır.
Anahtar Kelimeler: Biyolojik Ajanlar, TNF-α İnhibitörleri, Tüberküloz, Quantiferon
ABSTRACT
Seyhoglu, Emrah; The incidence of active tuberculosis infection among adult rheumatic patients who were screened with quantiferon tube test for latent tuberculosis before biological treatment; Hacettepe University School of Medicine, Department of Internal Medicine, Specialization Thesis in Internal Medicine, Ankara, 2017. The purpose of this study was to investigate the incidence of active tuberculosis (TB) infection among adult rheumatic patients who were screened only with Quantiferon® TB Gold Tube Test (QFT-GIT) (Cellestis Ltd.- Australia) for latent TB before biological treatment. The study is a single-center cross- sectional study and the study group is composed of patients registered in Hacettepe University Faculty of Medicine Rheumatology Department Biological Agent Database (HUR-BIO). 1335 patients, screened between May 2011 and August 2015 with QFT- GIT alone for latent TB prior to biologic treatment, were included in the study. 58.2
% of all patients were female, the mean age was 44.2 ± 12.9. Diagnoses were followed, 62.6 % spondyloarthropathy (SpA), 32.4 % rheumatoid arthritis (RA). 94.2 % of patients declared that they had had BCG vaccination. QFT-GIT results were followed;
19.3 % positive, 1.7 % indeterminate. Age increase and male-gender were independent predictors of QFT-GIT positivity. 308/1335 (23.0 %) patients were given isoniazid (INH) prophylaxis for 9 months. Compliance with INH treatment and BCG scar presence were assessed only in patients who were reached by questionnaire. 49.7 % of the patients were reached by questionnaire. BCG scar was detected in 90.0 % of the patients. 78.9 % of the patients given INH, had full compliance with the treatment.
1218/1335 (91.2 %) patients had a history of using at least one TNF inhibitor. Total exposure to TNF inhibitors was 2043 patient-years. The median follow-up time after onset of the biological agent was 19.4 (IQR = 29.5) months. 3 patients (0.22%) had active TB infection. The median time from initiation of the biological agent to occurrence of active TB was 28.5 (min: 21.7-max: 40.5) months. All of TB infections were pulmonary TB. No active TB infection was seen after the use of biological agents other than anti-TNF agents. Patients using TNF inhibitors had a cumulative tuberculosis incidence of 246 / 100,000 patients. The annual incidence of TB was 147 / 100,000 patient-years for all TNF inhibitors, 154 / 100,000 patient-years for adalimumab, 163 / 100,000 patient-years for etanercept, and 237 / 100,000 patient- years for infliximab. This is the first study to investigate the frequency of active TB among patients screened only with QFT-GIT for latent TB prior to biological treatment in a country with high BCG vaccination rates and low to moderate tuberculosis incidence (17-20 / 100,000).
Keywords: Biological Agents, TNF-α Inhibitors, Tuberculosis, Quantiferon
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ... iii
ÖZET ... iv
ABSTRACT ... iv
İÇİNDEKİLER ... vi
SİMGELER ve KISALTMALAR ... viii
ŞEKİLLER DİZİNİ ... xi
TABLOLAR DİZİNİ ... xii
1. GİRİŞ ve AMAÇ ... 1
2. GENEL BİLGİLER ... 3
2.1 Tüberküloz ... 3
2.1.1 Tüberküloz Epidemiyolojisi-Dünya ... 4
2.1.2 Tüberküloz Epidemiyolojisi-Türkiye ... 6
2.1.3 Latent Tüberküloz İnfeksiyonu ve İmmünolojisi... 7
2.1.4 Latent Tüberküloz İnfeksiyonu Taramasında Kullanılan Testler ... 10
2.2. Biyolojik Ajanlar ... 16
2.3. Biyolojik Ajanlar ve Tüberküloz ... 18
2.4. Biyolojik Ajan Öncesinde Latent Tüberküloz Taraması ... 23
2.4.1. Dünyada Durum ... 23
2.4.2. Türkiye’de Durum... 26
2.5. Özet ... 28
3. BİREYLER ve YÖNTEM ... 29
3.1. Hacettepe Üniversitesi Romatoloji Bilim Dalı Biyolojik Tedavi Kayıt Sistemi 29 3.2. HÜTF Romatoloji Kliniği ve Biyolojik Ajan Öncesi Tüberküloz Taraması ... 29
3.3 Hasta Seçimi... 30
3.4 Çalışma Dizaynı ve Anket Uygulaması ... 31
3.5. Ulusal Tüberküloz Kayıtlarının Taranması ... 32
3.6. İstatistiksel Değerlendirme... 33
4. BULGULAR ... 35
4.1. Hasta Seçimi ve Çalışma Dizaynı ... 35
4.2. Demografik Özellikler ... 35
4.3. Klinik Özellikler ... 37
4.4. Takip Süresi ve Biyolojik Ajan Maruziyeti ... 39
4.5. Quantiferon Tüp Testi sırasında DMARD kullanımı... 40
4.6. Quantiferon Tüp Testi Sonuçları ... 41
4.7. BCG Aşılanma Oranı ve Skar Varlığı ... 44
4.8. INH profilaksi kararı ve INH tedavisine uyum ... 44
4.9. Romatoid Artrit ve Spondiloartropati Tanılı Hastaların Karşılaştırılması ... 47
4.10. Anket Uygulananlarda Tüberküloz Risk ve Semptom Sorgulaması ... 47
4.11. Ulusal Tüberküloz Kayıt Sistemi Tarama Sonuçları ve Tüberküloz Sıklığı ... 48
5. TARTIŞMA ... 53
5.1. Temel Bulgular ve Aktif Tüberküloz İnfeksiyonu Sıklığı ... 53
5.2. INH Başlanan Hastaların Oranı ve INH Tedavisine Uyum ... 55
5.3. Quantiferon Tüp Testi Sonuçları ... 58
5.4. Aktif Tüberküloz İnfekiyonu Gelişen Hastalarda Klinik Özellikler ... 61
5.5. TDT ve İGST Birlikte Kullanımı ... 63
5.6. Çalışmanın Kısıtlılıkları ... 65
6. SONUÇ ve ÖNERİLER ... 67
7. KAYNAKLAR ... 69
8. EKLER ... 80 EK 1. ANKET
EK 2. ETİK KURUL ONAYI
SİMGELER ve KISALTMALAR
% : Yüzde
ABD : Amerika Birleşik Devletleri
ACR : American College of Rheumatology (Amerikan Romatoloji Derneği) ARA : Australia Rheumatology Association (Avustralya Romatoloji Birliği)
AS : Ankilozan Spondilit
BCG : Bacille Calmette-Guérin BT : Bilgisayarlı Tomografi
BTS : British Thoracic Society (İngiliz Toraks Derneği)
CAPS : Criopyrin Associated Periodic Syndrome (Kriopirin İlişkili Periyodik Sendrom)
CD : Cluster of Differentiation
CDC : Centers for Disease Control and Prevention (Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi)
CFP-10 : Culture Filtrate Protein-10
CI : Confidence Interval (Güven Aralığı)
CTLA : Cytotoxic T lymphocyte Antigen (Sitotoksik T Lenfosit İlişkili Antijen) DGST : Doğrudan Gözetimli Tedavi Stratejisi
DM : Diabetes Mellitus
DMARDs : Disease-modifying Antirheumatic Drugs DNA : Deoksiribo Nükleik Asit
ECDC : European Centre for Disease Prevention and Control (Avrupa Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi)
ELISA : Enzyme-linked Immunosorbent Assay ELISpot : Enzyme-linked Immunospot Assay ESAT-6 : Early-secreted Antigenic Target-6 ETYS : Elektronik Tüberküloz Yönetim Sistemi FADD : Fas-associated death domain
FDA : Food and Drug Administration (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi) FMF : Familial Mediterranean Fever (Ailevi Akdeniz Ateşi)
HIV : Human Immunodeficiency Virus (İnsan İmmünyetmezlik Virusu) HÜTF : Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
HÜR-BİO : Hacettepe Üniversitesi Romatoloji Bilim Dalı Biyolojik Tedavi Kayıt Sistemi
IFN-γ : İnterferon-gamma
Ig : İmmünglobulin
IQR : Interquartile Range (Çeyrekler arası aralık) İGST : İnterferon Gamma Salınım Testleri
IL : İnterlökin
INH : İzoniazid
JAK : Janus Kinaz
JİA : Juvenil İdiopatik Artrit KCFT : Karaciğer Fonksiyon Testleri
M. : Mycobacterium
MAPK : Mitogen-activated Protein Kinaz MHC : Majör Histocompatibility Complex
ml : mililitre
mm : milimetre
NF : Nükleer Faktör
NTAC : National Tuberculosis Advisory Committee, Australia (Ulusal Tüberküloz Öneri Komitesi-Avustralya)
PPD : Purified Protein Derivative ( Pürifiye Protein Derivesi)
PRZ : Pirazinamid
PS : Psoriazis
PSA : Psoriatik Artrit
QFT : Quantiferon®
QFT-GIT : Quantiferon® TB Gold in-Tube test (Quantiferon Tüp Testi)
RA : Romatoid Artrit
RAED : Romatoloji Araştırma ve Eğitim Derneği RCT : Randomize Kontrollü Çalışma
RD-1 : Region of Difference-1
RİF : Rifampisin
RR : Rölatif Risk
SLE : Sistemik Lupus Eritematozus SpA : Spondiloartropati
SPSS : Statistical Package of Social Science
SS : Standart Sapma
TACE : TNF-alpha converting enzim
TB : Tüberküloz
TC : Türkiye Cumhuriyeti
TDT : Tüberkülin Deri Testi
Th-1 : T helper-1 (Yardımcı T hücresi-1) THSK : Türkiye Halk Sağlığı Kurumu
TNF : Tümör Nekroz Faktörü
TNF-α : Tümör Nekroz Faktör-alfa
TNFR : TNF Reseptörü
sTNF : Soluble TNF (Çözünebilir TNF)
tmTNF : Transmembran TNF
TRAPS : TNF Receptor Associated Periodic Syndrome (TNF Reseptör İlişkili Periyodik Sendrom)
UNICEF : United Nations International Children's Emergency Fund (Birleşmiş Milletler Çocuklara Yardım Fonu)
ÜK : Ülseratif Kolit
WHO : World Health Organisation (Dünya Sağlık Örgütü)
ŞEKİLLER DİZİNİ
Sayfa
Şekil 3.1. Hasta Seçimi Akış Şeması ... 31
Şekil 4.1. Hasta Seçimi Akış Şeması ... 36
Şekil 4.2. Hastalarda INH Tedavisine Uyum ... 46
Şekil 4.3. Hasta 1’in Akciğer Görüntülemeleri ... 51
Şekil 4.4. Hasta 2’nin Toraks BT Görüntüleri ... 52
TABLOLAR DİZİNİ
Sayfa Tablo 2.1. Latent Tüberküloz İnfeksiyonunun Aktivasyon Riskinin Arttığı
Durumlar ... 4
Tablo 2.2. Yıllara Göre Türkiye’deki Tüberküloz İstatistikleri ... 6
Tablo 2.3. Risk Gruplarına Göre TDT Pozitiflik Kriterleri ... 12
Tablo 2.4. TDT ve İGST Karşılaştırması ... 16
Tablo 2.5. Otoimmun-Otoinflamatuvar Hastalıklarda Sık Kullanılan Biyolojik Ajanlar ... 19
Tablo 2.6. İlaçlara Spesifik Aktif Tüberküloz Gelişme Riskleri ... 21
Tablo 2.7. TNF İnhibitörleri Öncesi Latent Tüberküloz Tarama Testleri ve Ülkeler ... 25
Tablo 2.8. Bazı Ülkelerdeki Anti-TNF Tedavi Öncesi Latent Tüberküloz Tarama ve Tedavi Önerileri ... 25
Tablo 4.1. Hastaların Demografik Özellikleri ... 37
Tablo 4.2. Hastaların Klinik Özellikleri ... 38
Tablo 4.3. Biyolojik Ajan Değişim Öyküsü Olanlarda İlk ve Son İlaçlar ... 39
Tablo 4.4. İlaçların Maruziyet Süreleri ... 40
Tablo 4.5. Pozitif ve Negatif Quantiferon Sonuçlarının Karşılaştırılması ... 42
Tablo 4.6. Quantiferon Sonuçları ve DMARD Kullanımı ... 43
Tablo 4.7. 45 Yaşa Göre QFT-GIT Sonuçlarının Çok Değişkenli Analizi ... 43
Tablo 4.8. 60 Yaşa Göre QFT-GIT Sonuçlarının Çok Değişkenli Analizi ... 44
Tablo 4.9. Quantiferon Sonuçları ve 9 Aylık INH Profilaksi Kararı ... 45
Tablo 4.10. RA ve SpA Hastalarının Özellikleri ... 47
Tablo 4.11. Tüberküloz Hastalık Kaydı Olan Hastaların Özellikleri ... 50
Tablo 4.12. Biyolojik Tedavi Başlanmadan Önce QFT-GIT ile Taranmış Hastalarda Aktif Tüberküloz Sıklığı ... 50
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Kronik inflamatuvar hastalıkların tedavisinde hedefe yönelik biyolojik ajanların kullanılması, hastalar ve bu hastaların sağaltımı ile ilgilenen klinikler için yeni bir çağ açmıştır [1]. Ancak bu hastalar ve klinikler, her yeni ve iyi şeyin kötü bir yanının da olduğu gerçeğini; biyolojik ajanlarla ortaya çıkan yan etkiler ile tekrar tecrübe etmişlerdir [2].
Biyolojik tedaviler sonrası, özellikle de tümör nekroz faktör-alfa (TNF-α) inhibitörlerinin kullanımı sonrası, latent tüberküloz reaktivasyonu önemli yan etkilerden biridir [3]. Bu nedenle ulusal ve uluslararası romatoloji dernekleri tarafından biyolojik ajan öncesi latent tüberküloz taramasında uyulması gereken çeşitli rehberler yayımlanmıştır. Latent tüberküloz taramasında bazı rehberlerde tüberkülin deri testinin (TDT), bazılarında interferon gamma salınım testlerinin (İGST), bazılarındaysa her ikisinin birlikte kullanılması önerilmektedir [4]. Öte yandan Amerikan Romatoloji Derneği’nin (ACR) romatoid artritli (RA) hastalarda biyolojik tedavi kullanımı ile ilgili önerilerinde, Bacille Calmette-Guérin (BCG) aşılı hastaların taramasında İGST’nin kullanılması önerilmektedir [5]. Gerçekten de TDT, BCG aşılamasından etkilenirken İGST etkilenmemektedir [6].
Latent tüberküloz reaktivasyon riski olan hastalara biyolojik tedavi öncesi antibiyotik tedavisi önerilmektedir [7]. Yurtdışında yapılan çok merkezli bir çalışmada biyolojik tedavi öncesi latent tüberküloz taramasında TDT yerine İGST kullanıldığında tedavi alması gereken hasta sayısının yarı yarıya düşeceği gösterilmiştir [8]. Türkiye gibi BCG aşılanma oranının yüksek olduğu ülkelerde, latent tüberküloz taramasında İGST kullanıldığında tedavi alması gereken hasta sayısı daha fazla oranda düşecektir.
İGST tek başına ele alındığında TDT’ye göre daha pahalı bir testtir. Fakat indirekt maliyetler göz önüne alındığı zaman, yakın temas öyküsü olan kişilerde latent tüberküloz taraması için sadece İGST veya TDT ile İGST’nin birlikte kullanılmasının sadece TDT kullanımına göre daha az maliyetli olabileceği bazı modellemelerle gösterilmiştir [9, 10]. Ancak TNF inhibitörü başlanacak hastalar gibi yüksek riskli gruplarda latent tüberküloz taramasının ve taramada kullanılacak yöntemlerin maliyet- etkinliği hakkında kesin bir sonuca varılamamaktadır [11].
Literatürde biyolojik tedavi öncesi latent türberküloz taramasında hangi testlerin ve stratejilerin kullanılması gerektiğine dair bir fikir birliğine varılamamıştır.
Temel bilimlerde latent tüberkülozun kesin tanısı için yeni yöntemleri araştıran çalışmalara ihtiyaç vardır. Klinik bilimler yönünden bakacak olursak, etik sorunlar ve latent tüberküloz için kesin tanı yöntemlerinin olmaması nedeniyle randomize çift kör çalışmalar yapılamamaktadır. Biyolojik ajan öncesi latent tüberküloz taramasında hangi testlerin kullanılacağına dair tartışmalarda bir sonuca varılabilmesi için uzun takipli gerçek yaşam verilerine ihtiyaç duyulmaktadır [12].
2011 Mayıs ayından beri Hacettepe Üniversitesi Romatoloji Bilim Dalı Kliniği’nde biyolojik tedavi öncesi latent tüberküloz taraması için İGST’den - ülkemizde ulaşılabilir olan- Quantiferon® TB Gold tüp testi (QFT-GIT) (Cellestis Ltd.-Australia) istenmektedir. TDT’den QFT-GIT’ye geçilmesindeki en önemli neden TDT’nin temininde o dönem yaşanan sıkıntılardır. QFT-GIT ile artan veriler nedeniyle sonraki süreçte de sadece QFT-GIT kullanılmaya devam edilmiştir.
Bu kesitsel çalışma ile; Mayıs 2011-Ağustos 2015 tarihleri arasında biyolojik tedavi öncesinde latent tüberküloz açısından sadece QFT-GIT ile taranmış olan hastalara ulaşılması, hastaların demografik özelliklerinin saptanması ve hastaların kaçında aktif tüberküloz infeksiyonunun geliştiğinin belirlenmesi; böylece BCG aşılı romatolojik hasta grubunda biyolojik ajan öncesi latent tüberküloz taramasında QFT- GIT’nin tek başına kullanımının sonuçlarının saptanması amaçlanmıştır.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Tüberküloz
Doğada yaygın olarak bulunan Mycobacterium (M.) cinsi; aside dirençli, hareketsiz, spor oluşturmayan, özel hücre duvar yapısına sahip, zorunlu aerop bakterilerin genel adıdır. İnsanlarda hastalık oluşturmayan birçok türün yanında insanlarda infeksiyon oluşturup ciddi morbidite ve mortaliteye yol açabilen mikroorganizma türlerini de barındırır [13].
M. tuberculosis kompleksi; M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M.
microti, M. caprae, M. canetti, M. pinnipedii ve M. orygis türlerini içerir. Tüberküloz, M. tuberculosis kompleksinin yol açtığı infeksiyon tablosuna verilen addır. İnsanlarda tüberküloza en sık neden olan etken M. tuberculosis türüdür [14, 15]. M. tuberculosis insandan insana hava yolu ile bulaşır ve en önemli rezervuar insandır [16]. En bulaştırıcı hastalar; aktif hastalık sırasında basil içeren balgam çıkaran, kaviter lezyonu olan veya larenks tüberkülozu olan hastalardır [17].
M. tuberculosis ile karşılaşan konakta; bağışıklık sisteminin durumu, basilin virulansı, alınan basilin miktarı, vb… gibi etkenlere göre dört olasılık bulunmaktadır [18]:
1- Etken tamamen elimine edilir, infeksiyon oluşmaz.
2- İnfeksiyon gelişir, primer veya progresif primer hastalık gelişir.
3- İnfeksiyon gelişir, basillerin çoğu elimine edilir ancak az miktarda basil dormant hale geçer, belirti görülmez. Bu tabloya latent tüberküloz infeksiyonu adı verilir.
4- Latent infeksiyon aktif hale gelir, hastalık tablosu klinik veya subklinik olarak ileri dönemde ortaya çıkar.
M. tuberculosis ile karşılaşan insanların hepsinde infeksiyon gelişmemektedir.
İnfeksiyon gelişenlerin % 5’inde primer progresif hastalık görülürken % 95’inde latent infeksiyon gelişmektedir. Latent infeksiyonu olanların çok az bir kısmında (% 5-10) ileride hastalık görülmektedir. Bu hastaların % 90-95’inde tüberküloz basili, belirti vermeden hastalık oluşturmadan organizmayla birlikte yaşamaktadır. Latent infeksiyonun aktif infeksiyona dönüşme riskinin arttığı bazı durumlar literatürde tanımlanmış olup Tablo 2-1’de gösterilmiştir [18, 19].
Aktif infeksiyon, özellikle de düşük insidanslı toplumlarda, primer infeksiyonun progrese olduğu tablodan ziyade daha çok latent infeksiyonun aktivasyonu şeklinde görülmektedir [19]. Aktif tüberküloz infeksiyonu, her organı ve sistemi tutabilir. Klinik olarak hastalık, akciğer tüberkülozu ve akciğer dışı tüberküloz olarak ikiye ayrılır. Yaygın akciğer parankimi tutulumu ile birlikte akciğer dışı tüberküloz da mevcutsa bu tabloya miliyer tüberküloz denir. Akciğer tüberkülozu, klinikte en sık karşılaşılan tablodur [18].
Tablo 2.1. Latent Tüberküloz İnfeksiyonunun Aktivasyon Riskinin Arttığı Durumlar [18, 19]
HIV* infeksiyonu olanlar
5 yaşın altındaki çocuklar
Silikozis tanısı olanlar
İmmünsupresif tedavi alanlar (TNF-α** inhibitörleri, 1 aydan uzun süredir
≥15 mg prednizona eş değer kortikosteroid alanlar, organ nakli sonrasında immünsupresif ilaç alanlar)
Hematolojik malignansi, akciğer kanseri, baş-boyun kanseri öyküsü olanlar
Son dönem kronik böbrek yetmezliği, Diabetes Mellitus (DM) tanısı olanlar
Gastrektomi veya jejuno-ileal by-pass operasyonu geçirenler
Sigara içenler, madde bağımlılığı olanlar
İdeal vücut ağırlığının % 90’ından daha düşük kiloda olanlar
Aktif tüberküloz insidansı yüksek olan topluluklarda yaşayanlar
Son 2 yıl içinde M. tuberculosis ile infekte olanlar
Yaşlılar
Sağlık çalışanları, mahkumlar
*HIV: Human Immunodeficiency Virus (İnsan İmmünyetmezlik Virusu)
**TNF-α: Tümör Nekroz Faktör-alfa
2.1.1. Tüberküloz Epidemiyolojisi-Dünya
Tüberküloz, insanlık tarihi kadar eski bir hastalık olup binlerce yıldır varlığını sürdürmektedir [20]. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) raporlarına göre dünya üzerinde
yaklaşık 2 milyar insanın, yani toplam nüfusun yaklaşık üçte biri ile dörtte birinin M.
tuberculosis ile infekte olduğu tahmin edilmektedir. Tüberküloz infeksiyonu dünyada hala en sık 10 ölüm nedeninin arasında olup en sık infeksiyöz ölüm nedenidir. 2003 yılında tepe noktasına ulaşan küresel aktif tüberküloz salgın hızı, bu tarihten sonra yavaşça düşmeye başlamıştır. WHO’nun 2016 Global Tüberküloz Raporu’na göre 2015 yılında tahmini olarak 10,4 milyon insan hastalığa yakalanmış, 1,8 milyon insan hastalık nedeniyle kaybedilmiştir. Tahmini insidans 142/100.000’dir. Salgın, dünyada heterojen bir dağılım göstermektedir. Bölgeler ve ülkeler, yüksek insidanslı (≥100/100.000), orta insidanslı (26-99/100.000), düşük insidanslı (≤25/100.000) olarak sınıflandırılmaktadır. Sahraaltı Afrika, Hindistan ve Güneydoğu Asya adaları insidansın en yüksek olduğu bölgelerdir. Yeni tüberküloz olgularının yaklaşık % 95’i gelişmekte olan ülkelerde görülmektedir. HIV infeksiyonu önemli bir predispozan faktör olup her 9 yeni vakadan 1’inde HIV pozitifliği saptanmakta, bunların da % 76’sı Afrika’dan bildirilmektedir [21].
1990’lı yıllarda tüberküloz, dünyada bir halk sağlığı sorunu olarak yeniden tanınmış; halk sağlığını tehdit eden bu hastalığa karşı politikalar geliştirilmeye çalışılmıştır. 1997 yılından itibaren WHO tarafından yıllık tüberküloz raporları yayımlanmaktadır. 2002-2015 yılları arasında WHO tarafından “Tüberkülozu Durdur”
stratejisi çerçevesinde, tüberküloz insidansını düşürmeye yönelik çalışmalar yapılmıştır. Aktif tüberkülozlu hastaların erken teşhisi, doğrudan gözetimli ilaç tedavisi, devlet birimlerinin katılımı, sağlık çalışanlarının mücadelede aktif rol alması vb… gibi politikalar hayata geçirilmiştir. 1990-2015 arasında küresel olarak tüberküloza bağlı ölüm hızları % 47, tüberküloz prevalansı % 42 düşmüştür. Bu değerler önceden hedeflenen en az % 50’lik oranın yakalanamadığını göstermektedir.
Bunun yanında hedeflenen insidans hızları da yakalanamamıştır. Ayrıca hala hedeflerden çok uzak olan bölgeler mevcuttur. Özellikle fakirlik, HIV infeksiyonu ve ilaçlara direnç; küresel tüberküloz epidemisi ile mücadeleyi zorlaştırmaktadır. 2015 yılında WHO; “Tüberkülozu Sona Erdir” stratejisine geçmiş, 2030 yılına kadar küresel tüberküloz epidemisini sona erdirmeyi hedeflemiştir. Bu çerçevede WHO, tüberküloz insidansının yüksek olduğu ülkelere özel önem vermektedir [21].
2.1.2. Tüberküloz Epidemiyolojisi-Türkiye
Anadolu topraklarının tüberküloz ile mücadelesi çok eskilere dayanmaktadır.
Osmanlı döneminde devlet gözetiminde çalışmalar yapılmış, 1905 yılında Etfal Hastane-i Âlisi (1899) bünyesinde çocuk hastalar için senatoryum açılmıştır. Balkan Savaşları ve Birinci Dünya Savaşı’nda vakalar artınca İstanbul ve İzmir’de veremle savaş dernekleri kurulmuştur. Yeni cumhuriyet ile birlikte verem savaş dispanserleri kurulup yaygınlaştırılmıştır. 1926 yılında ilk BCG, oral olarak uygulanmış ancak o dönemde geniş bir uygulama alanı bulamamıştır. 1948 yılında ilk deri içi BCG aşısı Prof. Dr. Tevfik Sağlam tarafından yapılmıştır. 1950’li yıllarda WHO ve UNICEF ile yapılan antlaşmalar çerçevesinde tüberküloz ile mücadele ülke geneline yayılmış;
TDT ile toplum taramaları yapılıp gerek görülen kişiler BCG ile aşılanmıştır. 1960’tan sonra da Sağlık Bakanlığı, kontrol çalışmalarını sistematik hale getirmiştir. 1950-1980 arasındaki mücadele ile 1980’de tüberküloz insidansı yüzbinde 52,23’e düşmüştür (Tablo 2-2). 1980’lerden sonra gerek dünyada gerek ülkemizde tüberküloz ile mücadelede bir gevşeme görülmüş, HIV infeksiyonunun yaygınlaşmasıyla tüberküloz ile mücadele tekrar önem kazanmıştır. 1993 yılında WHO “Acil Durum” ilan etmiş, ülkemizde de sıkı politikalar tekrar devreye girmiştir [20].
Tablo 2.2. Yıllara Göre Türkiye’deki Tüberküloz İstatistikleri [20, 22]
YIL YENİ OLGU HIZIa (100.000 Nüfusta)
İNSİDANSb (100.000 Nüfusta)
TOPLAM OLGU HIZIc (100.000 Nüfusta)
1980 Ulaşılamadı 52,23 Ulaşılamadı
1990 Ulaşılamadı 44 Ulaşılamadı
1995 Ulaşılamadı 35,48 Ulaşılamadı
2000 Ulaşılamadı 26,24 Ulaşılamadı
2003 Ulaşılamadı 24,31 Ulaşılamadı
2005 26,0 28,1 28,5
2010 20,6 22,0 22,5
2013 16,1 17,2 17,5
a Yeni olgu hızı: Yeni olgu sayısı / Nüfus x 100.000
b Yeni + Nüks Olgu Sayısı / Nüfus x 100.000
c Toplam olgu hızı: Toplam olgu sayısı / Nüfus x 100.000
2005 yılından önce ülkemizdeki tüberküloz olgularının verileri sayı bazında toplanmaktaydı. 2005 tarihinden itibaren elektronik bildirim sistemi gözden geçirildi.
2006 yılı itibariyle “Tüberkülozu Durdur” stratejisi hayata geçirildi. Doğrudan Gözetimli Tedavi Stratejisi (DGST) kapsamında veriler, bireysel bazda girilmeye başlandı. 2010 yılından itibaren 500.000 nüfusa bir dispanser düşecek şekilde yeniden yapılandırma çalışmaları yapıldı. Tüberküloz ile mücadele halen TC Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu (THSK) Tüberküloz Daire Başkanlığı liderliğinde tüm hızıyla devam etmekte, her yıl veriler WHO ile paylaşılmaktadır [22].
2015-Türkiye’de Verem Savaşı Raporu’na [22] göre ülkemizde 2013 yılında toplam 13.409 tüberküloz olgusu kayıtlara girmiştir. Toplam olgu hızı yüzbinde 17,5 olarak bildirilmiştir. Yeni olgu sayısı 12.352, nüks olgu sayısı 818’dir. İnsidans yüzbinde 17,2 olarak saptanmıştır (Tablo 2-2). WHO, “tahmini yeni+nüks” olgu sayılarını kullanarak tahmini tüberküloz insidansını hesaplayıp raporlarında bunu yayımlamaktadır. Bu sayılara göre 2014 WHO Global Tüberküloz Raporu’nda Türkiye’nin 2013 yılındaki tüberküloz insidansı 20/100.000, tüberküloz prevelansı 23/100.000, mortalite hızı 0,42/100.000 olarak tahmin edilmektedir [22, 23]. 2016 WHO Global Tüberküloz raporuna göre de Türkiye’nin 2015 yılındaki tüberküloz insidansı 18/100.000 olarak tahmin edilmektedir [21]. Bu hızlarla Türkiye, hastalık yükünün en fazla olduğu 30 ülke arasında değildir. Ancak geçmiş yıllarda toplumdaki fazla hastalık yükü nedeniyle yaş grupları arasında farklılıklar bulunmaktadır.
Özellikle 65 yaş üzerindeki olgu hızları yüzbinde 36’ları geçebilmektedir [22].
2.1.3. Latent Tüberküloz İnfeksiyonu ve İmmünolojisi
İnsan, M. tuberculosis için doğadaki en önemli rezervuardır. Dünya nüfusunun yaklaşık üçte birinin bu mikroorganizma ile infekte olduğu tahmin edilmektedir.
Tüberküloz ile mücadelede bu rezervuarın azaltılması önemli bir yere sahiptir. Ancak hiçbir belirti göstermeyen, bulaştırıcılığı olmayan; kısaca latent tüberküloz infeksiyonu olan bu insanların çokluğu ve bu kişilere kesin tanı koyabilecek testlerin olmaması mücadeleyi zorlaştırmaktadır [19]. Bunun yanında basil ile infekte olan kişilerin yalnızca % 10’u yaşamları boyunca hastalığa yakalanacaktır. Hastalık, herhangi bir zamanda ortaya çıkabilse de infeksiyondan sonraki ilk 2-5 yıl bu riskin en fazla olduğu dönemdir. Latent infeksiyonun aktif hastalığa dönüşme durumu
kişiden kişiye değişmektedir. İmmünolojik etkenler, bu sürecin ana belirleyicisidir [24]. Bu yüzden etkenin konakta nasıl infeksiyon yaptığının, konağın etkene nasıl yanıt verdiğinin, immün yanıta rağmen basilin nasıl canlı kalabildiğinin anlaşılması tüberküloz ile mücadelede önemli bir yere sahiptir [19, 24].
M. tuberculosis infeksiyonu, çok fazla değişkenin rol aldığı karmaşık bir süreçtir. Doğal ve kazanılmış bağışıklık elemanlarının karşılıklı kompleks etkileşimleri söz konusudur. Basil ile karşılan her insan infekte olmamaktadır. Basilin konağı infekte edebilmesi; çevresel faktörler, inhale edilen miktar, konağın genetik yatkınlığı ve bağışıklık sisteminin durumu, anatomik bariyerler ve mukozal doğal bağışıklık elemanlarının performansı, vb… gibi birçok faktöre bağlıdır. Bu süreçteki mekanizmaların açıklanabilmesi için çeşitli araştırmalar hala devam etmektedir [24].
Hava damlacıkları ile inhale edilip bir şekilde bu mekanizmaları atlatan basil, akciğerlere ulaştığında ilk karşılaşacağı bağışıklık elemanları alveolar makrofajlar ve dendritik hücreler olacaktır [25].
Makrofajlar tarafından fagosite edilip hücre içine giren basil, hücre içinde kompleks bir yanıt başlatır. Hücre içinde fagozomun lizozom ile füzyonu gerçekleşir ve mikrobisidal enzimlerle basil öldürülmeye çalışılır. Ayrıca reaktif oksijen ve nitrojen radikallerini açığa çıkaran sistemler aktive olur. Spesifik olmayan bu yanıtlar kimi zaman yetersiz kalabilir ve basil elimine edilemeyebilir. Birçok basil öldürülse de bazı basiller, fagozom-lizozom füzyonunu ve reaktif radikallerin ortaya çıkmasını engelleyen mekanizmalar devreye sokarlar. Ayrıca hücre içi şartları kendi lehine çeviren ek karşıt mekanizmalar geliştirip hücre içinde hayatta kalmayı başarırlar [24, 25].
Basil ile savaşta hücresel bağışıklık elemanları önemli yer tutar. Basil içeren makrofajlar, bir süre sonra lenf nodlarına göç ederler. Majör histocompatibility complex (MHC) molekülleri ile kompleks oluşturmuş antijenik epitopları, T lenfositlere sunarlar. Antijen sunumu, T lenfositlerin aktivasyonuna yol açar. Bu noktada CD4+ ve CD8+ T lenfositler aktive olurlar. Aktive T hücreleri infeksiyon odağına göç ederler. Basil ile infekte makrofajları uyararak onların fagositoz işlevlerini güçlendirmeye çalışırlar. Daha fazla makrofajı daha etkili bir şekilde infeksiyon bölgesine yönlendirirler. Ayrıca basili öldüremeyen makrofajları apoptoza uğratırlar. Bunun yanında T hücreleri, granülom oluşumunu yöneterek basilin
yayılımını sınırlandırmaya çalışırlar. Hücre aracılı immün yanıt bu aşamada başarılı olamazsa primer aktif hastalık görülür. Ancak bireylerin % 95’i primer infeksiyonu bu aşamada sınırlayabilmektedir [24, 26, 27].
Basile karşı gelişen hücresel immün yanıtta CD4+ T lenfositler orkestra şefi gibi çalışır. Bu hücreler; basile karşı spesifik immün yanıt gelişmesini sağlar, granülom oluşumunu yönetir. Makrofajların, T lenfositlerin aktif olarak katıldığı bu savaşta salınan sitokinlerin önemli rolleri vardır. Basille infekte makrofajlardan salınan TNF-α, organizmayı sistemik inflamasyona hazırlar. TNF-α, nötrofilleri ve lenfositleri infeksiyon bölgesine çeker. Yine infekte makrofajlardan salınan interlökin- 1 (IL-1) ve IL-12, naif T hücrelerini aktive eder, antijen sunumuna hazırlar. Ayrıca IL- 12; naif T lenfositlerin, hücresel bağışıklıkta önemli rol oynayan CD4+ T-helper 1 (Th-1) hücrelerine dönüşümünü kamçılar. Sitokinlerle uyarılan Th-1 hücreleri, interferon gamma (IFN-γ) ve TNF-α sentezler. IFN-γ, daha fazla makrofajı aktive eder ve onların mikrobisidal etkilerini daha da güçlendirir. Th-1 tarafından salınan IL-2, sitotoksik CD8+ T hücrelerini uyarır. Sitotoksik T hücreleri, infekte makrofajları apoptoza uğratır. Th-1 tarafından salınan IFN-γ ve TNF-α, makrofajların özelleşmiş histiositik hücrelere dönüşümünü sağlar. Yine IL-12 ilişkili sitokinlerden IL-23, T hücre yanıtında önemli rol alır. IL-23, IL-17 salınımını uyarır ve granülamatöz infeksiyonun oluşmasına katkıda bulunur. Bir yandan da salınan anti-inflamatuvar sitokinlerle immün yanıt lokalize edilir. Böylece Th-1 etkisinde özelleşmiş makrofajlarla çevrili, ortasında “savaşın kalıntılarının” (kazeifikasyon nekrozu) olduğu granülom yapısı oluşur. Çoğu basil öldürülürken az miktarda basil bu granülom içinde dormant şekilde yaşamaya devam eder [24, 26, 28].
Önceki yıllarda granülom yapısının statik ve mekanik bir yapı olduğu düşünülmekteydi. Yapılan araştırmalarla granülom oluştuktan sonra bile basil ve bağışıklık sistemi arasındaki mücadelenin devam ettiği; granülomların sadece basilin hapsedildiği alanlar olarak görülmemesi gerektiği anlaşıldı. Granülomlar; bağışıklık hücreleri, basil ve mikroçevre arasında sürekli etkileşimin olduğu dinamik yapılardır.
Bu dinamik yapıların tam olarak işlevlerinin ne olduğu, etkileşimi sağlayan veya bozan etmenlerin ne olduğu gibi sorular hala yanıt beklemektedir [24, 29, 30].
Tüberküloz infeksiyonunda ve immünolojisinde bilinenler, buz dağının görünen yüzüdür. Ancak bilinen gerçek şu ki basilin öldürülmeye çalışılmasında,
granülom yapılarının oluşmasında ve devamlılığında IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-12, IL- 17, IL-23 gibi sitokinler konak açısından önemli bir role sahiptir [24, 28].
2.1.4. Latent Tüberküloz İnfeksiyonu Taramasında Kullanılan Testler Tüberküloz ile mücadelede aktivasyon riski olan (Tablo 2-1) latent tüberkülozlu hastaların saptanıp tedavi edilmesi, mücadelenin önemli parçalarından biridir. Özellikle riskli grupların latent tüberküloz için taranması gerekir. WHO, latent tüberkülozlu HIV pozitif hastaların ve ev halkında aktif pulmoner tüberküloz infeksiyonu saptanmış 5 yaş altı çocukların öncelikli olarak teşhis edilip tedavi edilmesini önermektedir. Ayrıca düşük insidanslı toplumlarda risk grubundaki diğer hastaların da saptanıp tedavi edilmesi, hastalığın elimine edilmesi için önemli bir role sahiptir [21].
Günümüzde latent tüberküloz tanısı koydurabilecek altın standart bir test yoktur. Ancak hafıza T hücreleri aracılığıyla basile karşı konakta gelişen immün yanıtı ölçerek tüberküloz infeksiyonu hakkında fikir yürütmek mümkündür. Bu amaçla günümüzde latent infeksiyon taramasında Tüberkülin Deri Testi (TDT) ve/veya İnterferon-gamma Salınım Testleri (İGST) kullanılmaktadır [19]. Böylece altın standart bir testin olmadığı günümüzde klinisyenler açısından latent tüberküloz infeksiyonu, “Klinik, bakteriyolojik ve radyolojik olarak aktif tüberkülozun gösterilemediği TDT ve/veya İGST pozitifliği” şeklinde tanımlanır [31, 32].
TDT ve/veya İGST sonuçlarını değerlendiren hekimin asla unutmaması gereken gerçek şudur: Latent tüberküloz taramasında kullanılan testler, aktif tüberküloz infeksiyonu hakkında bilgi vermez. Sadece kişinin tüberküloz basili ile karşılaşıp karşılaşmadığına dair fikir verir [27].
2.1.4.1. Tüberkülin Deri Testi (TDT)
Robert Koch, 1882’de tüberküloz basilini keşfetti. 10 yıl sonra basil kültürlerinden elde ettiği antijenik yapıları içeren tüberkülini, hastalara enjekte ederek tedavide denedi. Tedavide bir gelişme sağlayamadı ancak tanı için yol almış oldu.
1930’lu yılların sonunda tüberkülin içindeki proteinler saflaştırıldı ve purifiye protein derivesi (PPD) geliştirildi. Sonrasında tanı çalışmaları için Mantoux yöntemiyle PPD- tüberkülin uygulaması yaygınlaştı [33].
Tüberküloz infeksiyonu, konakta basilin antijenlerine karşı gecikmiş tipte hipersensitiviteye yol açar. İlk infeksiyondan sonra bölgesel lenf nodlarında T lenfositlerin sensitize olmaları, oradan dolaşıma girmeleri yaklaşık 6-8 hafta sürer.
Sensitize T lenfositleri, deri içine enjekte edilen tüberkülin ile tekrar uyarılınca enjeksiyon bölgesine hücre göçünü başlatır. Enjeksiyon bölgesine doğru hücre göçü nedeniyle endurasyon oluşur. TDT, endurasyon miktarının ölçülerek sensitizasyon derecesinin belirlenmesi fikrine dayanır [33].
Mantoux yönteminde, 0,1 ml (5 Tüberkülin Ünitesi (TU) PPD-S veya 2 TU PPD RT23) PPD-tüberkülin önkolun volar yüzüne intradermal olarak injekte edilir.
48-72 saat sonra palpasyonla endurasyonun varlığına bakılır, milimetre cinsinden çapı ölçülür. Burada dikkat edilecek nokta, eritemin değil endurasyonun çapının ölçülmesidir. Testin pozitif kabul edildiği sınır değer, hastaların risk durumuna göre değişmektedir (Tablo 2-3) [33, 34].
TDT, uygulanması kolay ve ucuz bir yöntemdir. Yüzyıldan fazla süredir kullanılmaktadır, güvenilir bir testtir. Laboratuvar gerektirmez, in-vivo bir testtir.
TDT’nin avantajları olduğu kadar kısıtlılıkları da bulunmaktadır. Aktif hastalık için tanı testi olarak kullanılamaz. Karşılaştırma yapılabilecek kontrol grubu yoktur ve pozitiflik sınırı risk grubuna göre değişmektedir. Enjekte edilen PPD miktarına göre yanıtlar değişebilir. BCG ile aşılanmış kişilerde veya tüberküloz dışı mikobakteri infeksiyonlarında yanlış pozitif sonuçlar alınabilir. HIV pozitif hastalarda, immünsupresif diğer hastalarda, kızamık gibi infeksiyon durumlarında ve sarkoidoz hastalarında yanlış negatif veya anerjik sonuçlar görülebilir. Yine yanlış teknikle enjeksiyon yapmak, PPD dozunun az veya fazla verilmesi; yanlış sonuç elde edilmesine neden olabilir. Ayrıca sonuçların değerlendirilmesi için deneyimli personele ihtiyaç vardır. Sonuç için hastaların, sağlık kurumuna 2. kez başvurması gerekir. Ölçüm sonuçları gözlemci bağımlıdır ve gözlemciler arası farklılık görülebilir.
Test sonuçları yeniden üretilebilir değildir. Tekrarlayan testlerde booster etkisi görülebilir [35, 36].
Tablo 2.3. Risk Gruplarına Göre TDT Pozitiflik Kriterleri [33]
Endurasyon ≥ 5mm Endurasyon ≥ 10 mm Endurasyon ≥ 15 mm
HIV pozitif hastalar
Akciğer grafisinde geçirilmiş tüberküloz ile uyumlu fibrotik değişiklikler
Organ nakli olmuş hastalar ve diğer immünsupresif ilaçları kullanan hastalar
1 aydan uzun süredir 15 mg/gün ve üzeri prednizon eş değeri
kortikosteroid kullananlar
Son 5 yıl içinde yüksek insidanslı ülkelerden gelenler
IV Madde Bağımlıları
Riskli kalabalık merkezlerin
(hastaneler, koğuş ve yurtlar, hapishaneler, huzurevleri vb.) sakinleri ve çalışanları
Mikobakteriyoloji laboratuvarı personeli
Son dönem böbrek yetmezliği, diyabeti, hematolojik
malignansisi veya baş-boyun
malignansisi olanlar
Temas öyküsü olan 5 yaş altı çocuklar
Herhangi bir risk faktörü
olmayanlar
2.1.4.2. İnterferon-Gamma Salınım Testleri (İGST)
BCG suşlarında, TDT’de ve tüberküloz dışı mikobakterilerin bazılarında ortak antijenler bulunmaktadır. Bu nedenle BCG aşılı kişilerde veya tüberküloz dışı mikobakteri infeksiyonu olan kişilerde TDT’nin spesifitesi düşer. TDT’nin bu kısıtlılıkları, bilim insanlarını yeni test arayışlarına yöneltmiştir. Genetik biliminin ve moleküler teknolojilerin gelişmesi yeni testlerin üretilmesini kolaylaştırmıştır [33].
1990’lı yılların sonunda M. tuberculosis kompleksi genomunun region of difference-1 (RD-1) bölgesinde kodlanan early-secreted antigenic target-6 (ESAT-6) ve culture filtrate protein-10 (CFP-10) antijenleri keşfedildi. Bu antijenlerin hiçbiri BCG suşları tarafından üretilmez. Ayrıca M. marinum, M. kansasii, M. szulgai ve M.
flavescens hariç diğer tüberküloz dışı mikobakteri türleri de bu antijenleri kodlamaz.
Tüberküloz kompleksine özgü bu proteinler, İGST’nin spesifikliğinin temelini oluştururlar [36, 37].
İGST, basil ile karşılaşmış T lenfositlerin basile özgü antijenler ile tekrar karşılaştığında oluşacak yanıtın ölçülmesi temeline dayanır. Böylece organizmanın basil ile karşılaşıp karşılaşmadığı saptanmaya çalışılır. Aynı TDT gibi İGST, basil varlığını doğrudan saptayamaz. Bağışıklık yanıtını ölçerek dolaylı yoldan fikir verir.
Bu nedenle İGST de TDT gibi aktif tüberküloz infeksiyonu tanısında kullanılamaz [33].
2001 yılında Food and Administration (FDA) tarafından onaylanan ilk İGST, QuantiFERON-TB Test (QFT) (Cellestis Limited, Carnegie, Victoria, Australia) olmuştur. Bu testte bireyden alınan kan; PPD antijenleri ile laboratuvar ortamında karıştırılıyor, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) yöntemiyle ortaya çıkan IFN-γ ölçülüyor ve değerler kontrol gruplarıyla karşılaştırılıyordu. Testin spesifitesinin TDT’den bile daha düşük olduğu anlaşılınca QFT, 2005 yılında kullanımdan kaldırıldı. 2005 yılında aynı yöntemin kullanıldığı ancak PPD antijenleri yerine ESAT-6 veya CFP-10 proteinlerinin kullanıldığı QuantiFERON-TB Gold test (QFT-G) (Cellestis Limited, Carnegie, Victoria, Australia) kullanıma girdi. Bu testte doğru sonuç için, alınan kanın hemen laboratuvara ulaştırılması gerekiyordu. Bu da günlük yaşamda kullanımı zorlaştırıyordu. 2007’de özel tüplerin kullanıldığı, ESAT- 6 ve CFP-10 antijenlerine ek olarak RD-1 ürünü olmayan TB7.7 antijenine de yanıtın ölçüldüğü QuantiFERON-TB Gold In-Tube test (QFT-GIT) (Cellestis Limited, Carnegie, Victoria, Australia) kullanıma girdi. Böylece kişinin lenfositlerinin, basile özgü antijenlerle yatak başında kan alınır alınmaz karşılaşması sağlandı. QFT-GIT, günümüzde hala kullanılmaktadır [38].
QFT-GIT yapılırken üretici tarafından özel olarak hazırlanmış 3 tüpe 1’er ml tam kan alınır. 1 tüpte fitohemaglutinin (mitojen tüpü), 1 tüpte ESAT-6, CFP-10 ve TB7.7 antijenleri (antijen tüpü) bulunur. 3. tüp negatif kontrol (nil tüpü) olarak
kullanılır. Mitojen tüpü de pozitif kontrol işlevi görür. Örnek alımından sonraki 16 saat içinde kanlar, 37 C°’de inkübe edilip santrifüj edilir. Ayrılan plazmadaki IFN-γ düzeyleri ELISA ile ölçülür (IU/ml). Sonuçlar yorumlanırken mitojen ve antijen tüplerinin IFN-γ düzeylerinden nil tüpünün IFN-γ düzeyleri çıkarılır. Üretici firma tarafından verilen sınır değerlere göre test sonucu pozitif veya negatif olarak bildirilir.
Nil değerinin çok yüksek çıktığı veya mitojen tüpünde yetersiz IFN-γ yanıtının olduğu durumlarda sonuç belirsiz olarak raporlanır [39, 40].
FDA tarafından 2008’de son olarak kullanımı onaylanan İGST, T-SPOT.TB testidir (Oxford Immunotec, Abingdon, United Kingdom). T-Spot testi yapılırken kişiden alınan en az 8 ml tam kan, heparinli tüpe konur. Örnek alımından sonraki 8 saat içinde kan santrifüj edilir. T lenfositlerin de içinde olduğu periferik mononükleer hücreler tam kandan ayrıştırılır. Ayrıştırılan hücreler, üretici firma tarafından sağlanan plakların kuyucuklarına dağıtılır. Sonrasında kuyucuklara ESAT-6, CFP-10 ve fitohemaglutinin eklenir. Bir de negatif kontrol grubu mevcuttur. IFN-γ antikorları ile yapılan bir dizi işlem sonrasında plakların dibinde noktalar (spot) oluşur. Bu noktalar, IFN-γ salan T lenfositlerdir. Bu testte enzyme-linked immunospot assay (ELISpot yöntemi) kullanılır. Sonuçlar spot oluşturan birim (SFU) cinsinden verilir. Sonuç olarak T-SPOT.TB testinde, tüberküloz basili ile karşılaştıktan sonra IFN-γ salan hücre sayısı pozitif ve negatif kontrol grubundaki sayılar ile karşılaştırılır. Kişinin basil ile karşılaşıp karşılaşmadığı belirlenmeye çalışılır. Sonuçlar pozitif, negatif, sınırda veya belirsiz olarak raporlanır [37-39].
En son üretilen İGST ise 2015 yılında piyasaya sürülen QuantiFERON-TB Gold-Plus (QFT-Plus) (Qiagen-Germany) olmuştur. Bu testte 2 antijen tüpü ve yine ESAT-6, CFP-10 antijenleri kullanılmaktadır. Diğer testlerden farklı olarak 2. antijen tüpü, CD8+ lenfositleri uyaran peptidleri de içerecek şekilde üretilmiştir. Burada amaç sensitiviteyi arttırmaktır. Yöntem olarak ELISA kullanılır. Testin yaygınlaşması ve rehberlere girmesi için henüz zamana ihtiyaç vardır [34].
İGST’nin birçok avantajlı yanı bulunur. İGST, spesifik bir testtir. BCG aşısı ve tüberküloz dışı mikobakteri infeksiyonları (M. marinum, M. kansasii, M. szulgai ve M.
flavescens infeksiyonları hariç) test sonucunu etkilemez. Kişi, sağlık kuruluşuna test için bir kere başvurur. Sonuçlar erken çıkar. Sonuçların yorumlanmasında gözlemciler arası farklılık TDT’ye göre daha azdır. Her örnek için karşılaştırma yapılan bir pozitif
ve negatif kontrol vardır. Anerji kavramı yoktur. İmmünsupresif tedaviden TDT’ye göre daha az etkilenmektedir. Booster etkisi görülmez. İGST’nin birçok dezavantajlı tarafı da vardır. Aktif infeksiyonu dışlamak için kullanılamaz. İGST’nin, lepranın yaygın olduğu bölgelerde M. leprae ile çapraz reaksiyon verebileceği gösterilmiştir.
İGST, in-vitro bir testtir ve testin yapılabilmesi için donanımlı bir laboratuvar gerekir.
Laboratuvar da lojistik destek, uygun ekipman ve eğitimli personel gerektirir. İGST için kişilerin kan vermesi gerekir. Kanı alacak personelin eğitimli olması ve alınan örneklerin laboratuvara doğru bir şekilde ulaştırılması gerekir. İGST, pahalı bir tarama aracıdır. Ayrıca sonuç elde edilebilmesi için hastanın kanında yeterli sayıda lenfosit olması gerekir. İmmünsupresif durumlarda belirsiz sonuç sayısı artabilmekte, test tekrarı gerekebilmektedir [33, 39].
2.1.4.3. TDT ve İGST
Latent tüberküloz taramasında popülasyon taramasından ziyade hedeflenmiş tarama yapılır. Yani bu testler, pozitif sonuç elde edildiğinde tedavi verilecekse kullanılmalıdır [21].
TDT ve İGST, hem avantajları hem dezavantajları olan testlerdir (Tablo 2-4) [36]. Günümüzde rehberlerde hastaların yaşına, risk gruplarına, ülkelerin tüberküloz insidansına, BCG aşılanma durumuna, ülkelerin ekonomik durumlarına, vb. göre öncelikli test tercihleri belirtilmektedir. Örneğin ekonomik düzeyi düşük yüksek insidanslı ülkelerde WHO tarafından TDT kullanılması önerilmektedir. Tam tersi olarak BCG aşılı, yeterli kaynağı olan ülkelerde İGST’nin tercih edilebileceği belirtilmektedir. Ayrıca her iki testin birlikte kullanılabileceğini belirten veya TDT sonrası İGST kullanılmasını öneren rehberler de mevcuttur. Günümüzde kullanılan herhangi bir testi, tarama yöntemleri arasından çıkaracak bir veri henüz yoktur. O yüzden latent tüberküloz taramasında TDT kullanılabilen yerlerde İGST de kullanılabilir [21, 38].
Tablo 2.4. TDT ve İGST Karşılaştırması [36]
ÖZELLİK TDT QFT-GIT T-SPOT.TB
Yöntem In-vivo In-vitro In-vitro
Antijen PPD ESAT-6, CFP-10, TB7.7 ESAT-6, CFP-10
Örnekte Kontrol Grubu Yok Var Var
Aktif Tüberküloz İnfeksiyonu
Dışlanmasında Kullanım Yok Yok Yok
Laboratuvar
Gereksinimi Yok Var Var
Test İçin İkinci Başvuru
Gerekliliği Evet Hayır Hayır
BCG’den Etkilenme Evet Hayır Hayır
Test Fiyatı Düşük Yüksek Yüksek
TDT: Tüberkülin Deri Testi, İGST: İnterferon-gamma Salınım Testleri, PPD: Purifiye Protein Derivesi, BCG: Bacille Calmette-Guérin, QFT-GIT: QuantiFERON-TB Gold In-Tube test, ESAT-6: Early- secreted antigenic target-6, CFP-10: Culture filtrate protein-10
2.2. Biyolojik Ajanlar
1950’li yıllarda endojen pirojen (şimdiki adıyla IL-1), interferon gibi sitokinlerin keşfedilmesinden sonra immünoloji biliminde sitokinlerle ilgili yapılan çalışmaların sayısı hızla artmaya başladı. 1974’te hücre anlamına gelen “cyto” ve hormon anlamına gelen “kinin” sözcüklerinin birleşiminden oluşan “sitokin” kavramı ortaya atıldı. Sitokinler, hücreler arası iletişimi ve hücrelerin çevreleriyle olan ilişkilerini sağlayan hormon benzeri proteinlerdir. Kemokinler, lenfokinler, interferonlar, interlökinler, vb. gibi proteinler bu şemsiye altında değerlendirilir.
Sitokinler vücutta hematopoezi, immüniteyi, inflamasyonu düzenler. Sitokinlerin çoğu immün sistem hücreleri tarafından sentezlenir. İmmün sistem hücreleri tarafından salınan sitokinler, immün hücrelerin proliferasyonunu ve farklılaşmasını sağlar.
Bağışıklık sisteminde sitokinleri sentezleyen başlıca hücreler yardımcı T hücreleri ve makrofajlardır [41].
Birbirine paralel gelişen keşifler, sitokinlerin otoimmün hastalıklardaki rollerinin de aydınlatılmasını sağladı. Bu konudaki çalışmalar 1990’lı yıllardan sonra hız kazandı. Kronik inflamatuvar ve otoimmün hastalıklar başlığı altında
değerlendirilen romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit (AS), psoriazis (PS), psoriatik artrit (PSA), Crohn hastalığı, sistemik lupus eritematozus (SLE), multiple skleroz, Behçet,…vb. gibi hastalıklarda T ve B hücrelerinin, doğumsal bağışıklık elemanı hücrelerinin, bu hücrelerce salınan sitokinlerin rolleri keşfedildi. Özellikle otoimmün hastalıklardan toplumda sık görülen RA’daki fizyopatolojik mekanizmaların açıklanması biyolojik tedavilere giden yolda önemli bir kaldırım taşı oldu [1].
RA, sinoviyal zarları etkileyen sistemik inflamatuvar bir hastalıktır. Eklem dışı tutulumlar da yapabilir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Genetik yatkınlığı olanlarda endojen ve ekzojen uyarılar sonrasında Th-1 hücreleri aktive olur. Antijen sunucu hücreler ve co-stimülatör yolaklar bu aktivasyonda yer alır. Th-1 aktivasyonu, pro-inflamatuvar sitokinlerin ve yıkıcı proteinazların salınımına neden olur. Bu da eklemlerde kalıcı hasara yol açar. TNF-α, IL-1 ve IL-6 gibi sitokinler RA’daki inflamasyondan sorumlu ana sitokinlerdir [1].
1970 ve 80’li yıllarda Skurkovich ve arkadaşları, otoimmün hastalıkları olan hastaların dolaşımında interferon düzeylerinin artmış olduğunu gösterdiler. İnterferon nötralizasyonu ile hastaların tedavi edilebileceği düşüncesini ortaya attılar. Böylece anti-sitokin tedavi fikrinin öncülüğünü yapmış oldular [41-43]. 1975 yılında Köhler ve arkadaşları, ölümsüz hücre kültürlerini kullanarak monoklonal antikor teknolojisinin temellerini attılar [44]. Yine Beutler ve arkadaşlarının 1985 yılında TNF antikorunun, fareleri bakteriyel septik şoktan koruduklarını göstermeleri anti-sitokin tedaviler için diğer bir dönüm noktası oldu [41, 45].
TNF-α ve diğer benzeri sitokinlerin RA’daki rollerinin saptanması, tedavide bu sitokinleri hedef alma fikrini doğurdu. Nitekim çözünebilir TNF reseptörü olan etanerceptin 1998’de, kimerik monoklonal TNF antikoru olan infliximabın 1999’da konvansiyonel tedavilere (Disease Modifying Antirheumatic Drugs-DMARDs) dirençli RA hastalarında kullanımı FDA tarafından onaylanınca romatoloji kliniklerinde yeni bir sayfa açıldı. Bu tarihten sonra diğer anti-sitokin tedaviler, anti- B-hücre tedavileri, T/B hücre ko-aktivasyon sinyal inhibitörleri romatoloji kliniğinde hızla kullanıma girdi. Zamanla bu tür ilaçlar RA dışındaki hastalıklarda da kullanılmaya başlandı [46].
Biyolojik ajan terimindeki “biyolojik” kavramı, ajanların üretiminde kimyasal sentez yerine rekombinant DNA teknolojisinin ve canlı hücrelerin kullanılıyor olmasından gelir. Rekombinant proteinler, monoklonal ve poliklonal antikorlar, peptidler, oligonükleotidler, terapötik genler, rekombinant ve DNA aşıları biyolojik ajan kavramı altında değerlendirilir [47]. İlaçların sonlarındaki ekler de molekül yapıları ile ilgili bilgi verir. Günümüzde çeşitli hastalıklarda birçok biyolojik ajan kullanılmaktadır. Romatoloji pratiğinde sık kullanılan ilaçlar Tablo 2-5’te özetlenmiştir [46-48]. Biyolojik ajan olmamasına karşın Janus Kinaz (JAK) İnhibitörü olan tofasitinib de RA tedavisinde yeni kullanıma girmiş hedefe yönelik ilaçlardan biridir [48].
2.3. Biyolojik Ajanlar ve Tüberküloz [47, 49]
Hayvan deneylerinden elde edilen sonuçlar sayesinde tüberküloza karşı immünitede TNF-α’nın önemi biliniyordu [50]. Ancak klinisyenler bu rolün önemini, etanercept ve infliximabın kullanıma girmesinden sonra daha iyi anladı. 2001 yılında Keane ve arkadaşları FDA geribildirim sistemini inceleyerek 1998-2001 yılları arasında infliximab tedavisi sonrası ortaya çıkan toplam 70 tüberküloz vakası bildirdiler. Bu vakalar 12 haftalık ortanca tedavi süresi sonrası ortaya çıkmıştı ve vakaların çoğunluğu (% 56) akciğer dışı tüberküloz infeksiyonuydu. Ayrıca 70 vakanın 48’i üç veya daha az infüzyon sonrası gelişmişti [51]. Bu tarihten sonra birçok ülkenin biyolojik kayıt sisteminden biyolojik tedavi sonrası özellikle de anti-TNF tedavi sonrası bildirilen tüberküloz vaka sayısı hızla artış gösterdi. Sonraki çalışmalar ilaç bazında genel popülasyona göre artmış rölatif riski (RR) hesaplamayı amaçladı.
Gerçek yaşam verileri olan biyolojik kayıt sistemleri, çalışmalar için eşsiz bir kaynak sağladı [47].
2003 yılında İspanya BİOBADASER grubu tarafından yayımlanan gerçek yaşam verilerinde RA tanılı hastalarda infliximab için tahmini aktif tüberküloz insidansı 2000 yılı için 100.000 kişide 1893 vaka olarak hesaplandı. Bu dönemde İspanya genel popülasyonundaki aktif tüberküloz insidansına göre yaklaşık 90 kat artmış tüberküloz riski bildirildi. Yine 2000 yılında infliximab tedavisi alan RA hastalarındaki aktif tüberküloz riski, bu tedaviyi almayan RA hastalarına göre yaklaşık 20 kat artış göstermişti [3].
Tablo 2.5. Otoimmun-Otoinflamatuvar Hastalıklarda Sık Kullanılan Biyolojik Ajanlar [46-48]
Etki mekanizması
Molekül Molekül yapısı Kullanıldığı
Otoimmun- Otoinflamatuvar
Hastalıklar
TNF-α İnhibisyonu
Etanercept TNF insan- füzyon proteini
AS, JİA, RA, PS, PSA
İnfliximab Kimerik (Fare- İnsan) TNF
Antikoru
AS, RA, PS, PSA, Crohn, ÜK
Adalimumab İnsan TNF
Antikoru
AS, JİA, RA, PS, PSA, Crohn, ÜK Certolizumab Pegile İnsan
TNF Antikoru
AS, RA, PSA, Crohn
Golimumab İnsan TNF
Antikoru
AS, RA, PSA, ÜK
IL-1 inhibisyonu
Anakinra
İnsan Rekombinant IL-1 reseptör antagonisti
RA, CAPS
Kanakinumab
Anti-IL-1 beta (anti-IL-1b) monoklonal antikoru
CAPS, TRAPS, FMF, JİA Hiperimmunglobulin
D Sendromu, IL-6
inhibisyonu Tocilizumab İnsan IL-6 reseptor antikoru
JİA, RA
IL-12/23
inhibisyonu Ustekinumab
İnsan Ig G1 kappa monoklonal
antikoru
PSA, Crohn
IL-17
inhibisyonu Sekukinumab
İnsan IgG1 kappa monoklonal
antikoru
PSA, AS
Ko- stimulasyon
blokajı Abatasept
Solubl füzyon proteini içeren
CTLA-4 ve IgG1 Fc kısmı
(CTLA4-Ig).
JİA, RA
B-hücre deplesyonu
ve inhibisyonu
Rituksimab
Kimerik IgG1monoklonal
antikoru (mAb)
RA, Granülomatoz Polianjit, Mikroskobik
Polianjit
AS: Ankilozan Spondilit, , CAPS: Kriyopirin İlişkili Periyodik Sendrom, CTLA:
Sitotoksik T Lenfosit İlişkili Antijen, FMF: Ailevi Akdeniz Ateşi, Ig: İmmunglobulin, IL: İnterlökin, JİA: Juvenil İdiopatik Artrit, PS: Psoriazis, PSA: Psoriatik Artrit, RA:
Romatoid Artrit, TRAPS: TNF Reseptör İlişkili Periyodik Sendrom, ÜK: Ülseratif Kolit
Genellikle yayımlanan çalışmalarda risk artışı genel popülasyona göre hesaplanıyordu. Ancak otoimmün hastalık tanısına sahip hastaların zaten bir anlamda immün sistem disregülasyonu mevcuttu. Ek olarak bu hastalar immünsupresif ilaçlar almaktaydı. Bu nedenle biyolojik ajan almayan, otoimmün hastalık tanısı olan hastalardaki tüberküloz insidansına göre karşılaştırma yapmak daha gerçekçi olacaktı [47]. 2005 yılında İsveç biyolojik kayıtlarına göre biyolojik ajan haricinde tedavi alan RA tanılı hastalarda aktif tüberküloz gelişme riskinin genel popülasyona göre 2 kat arttığı saptandı. Anti-TNF alan RA tanılı hastalarda aktif tüberküloz görülme riskinin bu tedaviyi almayan RA hastalarına göre 4 kat artış gösterdiği bildirildi [52].
Biyolojik ajan öncesinde latent tüberküloz tarama önerilerinin devreye girmesinden sonra 2009’da Fransa’dan RATIO verileri yayımlandı. Anti-TNF tedavi alan hastalarda tahmini tüberküloz insidansı 100.000 hasta-yılında 116,7 olarak bildirildi. Bu sayı o dönemde Fransa popülasyonundaki tüberküloz insidansına göre yaklaşık 12 katlık risk artışına karşılık geliyordu. Risk artışından daha çok adalimumab ve infliximab sorumlu görünüyordu. Nitekim yaş ve cinsiyete göre düzenleme yapıldıktan sonra adalimumab ile genel popülasyona göre yaklaşık 30 kat, infliximab ile yaklaşık 19 kat, etanercept ile yaklaşık 2 kat risk artışı hesaplanmıştı [53].
Yine 2009’da İngiltere’den RA hastalarına ait biyolojik kayıt sonuçları yayımlandı. Aktif tüberküloz insidansları; 100.000 hasta-yılında adalimumab için 144 vaka, infliximab için 136 vaka, etanercept için 39 vaka olarak hesaplandı. Adalimumab ve infliximab ile etanercepte göre 3-4 kat risk artışı olduğu bildirildi [54].
2014’te yayınlanan bir meta-analizde incelenen 100 randomize kontrollü çalışmada (RCT) TNF inhibitörleri sonrası 31 aktif tüberküloz vakası, abatacept sonrası ise 1 vaka saptandı. RCT’lerde rituximab, tofacitinib, ustekinumab veya tocilizumab sonrasında saptanmış herhangi bir vakaya rastlanmadı. Anti-TNF tedavi sonrası kontrol grubuna göre 1,92’lik bir risk artışı bildirildi. Bu artış istatistiksel olarak çok anlamlı değildi. Ancak RCT’lerin birçok eksiği mevcuttu. Bu yüzden uzun dönemli takip çalışmaları da bu meta-analizde incelendi. Rituximab haricindeki biyolojiklerde ve tofacitinib kullanımında aktif tüberküloz insidansları 100.000 hasta- yılında 40’ın üzerinde bulundu. Özellikle anti-TNF alan RA tanılı hastalarda insidans hızı en yüksekti (307,71/100.000 hasta-yılı). Yine bu çalışmada yüksek tüberküloz insidanslı bölgelerden certolizumab, tocilizumab ve tofacitinib ile bildirilmiş birçok
