O L G U S U N U M U
/
C A S E R E P O R T
FLORA 2013;18(4):196-200Gebelikte Tularemi: Olgu Sunumu ve
Literatürün Gözden Geçirilmesi
Tularemia During Pregnancy: A Case Report and
Review of the Literature
Zuhal YEŞİLBAĞ1, Selçuk KILIÇ2, Bekir ÇELEBİ2
1Yozgat Devlet Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Yozgat, Türkiye 2Türkiye Halk Sağlığı Kurumu, Ulusal Yüksek Riskli Patojenler Referans Laboratuvarı, Ankara, Türkiye
ÖZET
Tularemi, Francisella tularensis’in etken olduğu, dünya çapında bir dağılım gösteren ve farklı klinik belirtilerle seyreden zoonotik bir in-feksiyon hastalığıdır. F. tularensis bir asırdır insan patojeni olarak bilinmesine karşın, gebelerde tularemi inin-feksiyonu ve fetüs üzerindeki etkisiyle ilgili çok az veri vardır. Literatürde bugüne kadar sadece sekiz olgu bildirilmiştir. Bu raporda, gebeliğin ilk trimestırında orofa-rengeal tularemi tanısı konulan ve antimikrobiyal tedavi almayan bir olgu sunulmuştur. Yirmi dört yaşında 10 haftalık gebeliği olan has-ta, üç haftadır devam eden baş ağrısı, miyalji, halsizlik ve boyun sağ üst bölgesinde ağrılı şişlik şikayetiyle hastanemize başvurdu. Has-tanın fizik muayenesinde; sağ üst servikal zincirde fluktuasyon veren, palpasyonla ağrılı lenfadenopati dışında patolojik bir bulgu sap-tanamadı. Tularemi tanısı serolojik olarak (mikroaglütinasyon, immünokromatografik assay-ICA ve ELISA IgM/G) konuldu. Gebeliğin 38. haftasında normal vajinal yolla doğan yenidoğanda herhangi bir konjenital infeksiyon bulgusu yoktu. Yenidoğanın serum örneğde F. tularensis MA titresi 1/40, ICA ve ELISA IgG pozitif olarak bulundu. Bu olgu oldukça nadir görülen gebelikte gelişen tularemi in-feksiyonunun klinik özellikleri, laboratuvar incelemeleri ve tanısının vurgulanması amacıyla sunulmuştur.
Anahtar Kelimeler: Francisella tularensis, Tularemi, Gebelik
SUMMARY
Tularemia During Pregnancy: A Case Report and Review of the Literature
Zuhal YEŞİLBAĞ1, Selçuk KILIÇ2, Bekir ÇELEBİ3
1Clinic of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Yozgat State Hospital, Yozgat, Turkey
2Public Health Institution of Turkey, National High Risk Pathogens Reference Laboratory, Ankara, Turkey
Tularemia is a zoonotic infection caused by Francisella tularensis with a worldwide distribution and diverse clinical manifestations. Alt-hough F. tularensis has been recognized as a human pathogen for a century, there is few data regarding the occurrence of tularemia in pregnant women and its effect on the fetus, with only eight cases reported in the literature. In this study a case diagnosed with orop-haryngeal tularemia in the first-trimester of pregnancy but rejecting antimicrobial treatment is reported. A 24-year-old woman at 10 weeks of gestation was referred to the hospital because of a 21-day history of malaise, myalgias and a 10-day history of swelling on
GİRİŞ
Tularemi, Francisella tularensis’in etken olduğu, dünya çapında bir dağılım gösteren ve farklı klinik be-lirtilerle seyreden zoonotik bir infeksiyon hastalığıdır. İnsanlarda tularemi, glandüler varyantlar ile etkenin kandan izole edilebildiği ciddi sistemik formdan tesa-düfen serolojik olarak tanımlanan subklinik durumla-ra kadar oldukça çeşitli klinik formlarda karşımıza
çı-kabilir[1]. Gebelik esnasında tularemi infeksiyonu
ol-dukça nadir olup, bugüne kadar yalnızca sekiz olgu
bildirilmiştir[2-6]. Gebelikte tulareminin çok nadiren
görülmesi nedeniyle, infeksiyonun gebelikteki seyrin-de bir farklılığın olup olmadığı ve infeksiyonun gebe-likte komplikasyonları artırıp artırmadığı tam olarak bilinmemektedir. Bu olgu sunumunda; gebeliğin er-ken evresinde gelişen tularemi infeksiyonu ile birlikte ilgili literatür gözden geçirilmiştir.
OLGU SUNUMU
Yirmi dört yaşındaki kadın hasta, üç hafta önce başlayan baş ve kas ağrısı, kırgınlık, halsizlik ve 10 gün önce başlayan boynundaki ağrılı şişlik şikayetiyle hastanemize başvurdu. Hastanın öyküsünde 10 haf-talık gebe olduğu öğrenildi. Hastanın fizik muayene-sinde; ateş 37.2°C, nabız 80/dakika olup, sağ üst servikal zincirde 3 x 2 cm’lik fluktuasyon veren, pal-pasyonla ağrılı lenfadenopati dışında patolojik bir bul-gu saptanmadı. Laboratuvar incelemesinde; lökosit
sayısı 6.8 x 103/μL (N: 4.6-10.2 x 103/μL), Hb
12.4 g/dL, eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) 25 mm/saat olarak saptandı. Hastada, C-reaktif protein (CRP) 4.0 mg/L (N: 0-0.8 mg/dL) yüksekliği dışında, serum elektrolitleri, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri normal sınırlarda tespit edildi.
Ultrasonografi (USG) incelemesinde; sağ parotis al-tı ile submandibular gland arkasında 3 x 2 cm boyutun-da, hipoekoik görünümde ve nekrotik komponent içe-ren, hafif lobüle kontürlü görünüm izlendi. Sağ üst ju-guler zincirde en büyüğü 17 x 10 mm boyutunda olan ince cidarlı, hipoekoik çok sayıda nodları ile sol juguler zincirde multipl lenf nodlarının izlendiği bildirildi. USG
bulgularının infeksiyonla uyumlu olması nedeniyle mik-robiyolojik ve patolojik inceleme için ince iğne aspiras-yonu uygulandı. Aspire materyalin Gram boyalı incele-mesinde 10-15 polimorfonükleer lökosit görülmesine rağmen herhangi bir bakteri gözlenmedi ve ARB boya-masıyla rutin kültürleri negatif olarak bulundu. Histopa-tolojik incelemede; nekrotik alanlar arasında az miktar-da nötrofil lökosit, küçük lenfosit, histiyosit ve makro-fajların varlığıyla süpüratif iltihap ile uyumlu bulguların saptandığı bildirildi (granülomatöz lenfadenit). Obstet-rik USG ile 10 haftalık gebelik ve gestasyonel gebelik haftasıyla uyumlu tek sağlıklı bir embriyo izlendi. Sero-lojik incelemelerden; HAV, HBsAg, HCV, anti-HIV, Rubella IgM, toksoplazma IgM ve IgG ve Brucel-la Rose-Bengal ve standart tüp aglütinasyonu testleri negatif olarak saptanırken, Rubella IgG pozitif olarak bulundu.
Hastanın öyküsü derinleştirildiğinde, Yozgat ili kır-salında yaşadığı, klorlanmamış su (kuyu suyu) tüketti-ği ve yaşadığı evin etrafında çok sayıda canlı ve ölü fa-re bulunduğu öğfa-renildi. Hastanın öyküsünün ve klinik formun tularemiyle uyumlu olması nedeniyle tularemi araştırılması amacıyla lenf aspiratı ve serum örnekle-ri Ulusal Tularemi Referans Laboratuvarına göndeörnekle-ril- gönderil-di. Aspire materyalin kültür ve PCR incelemesi nega-tif olarak bulunurken, F. tularensis mikroaglütinyon testi (MA) 1/320 titre, immünkromatografik
as-say (ICA-VIRapid®Tularemia, Vircell, İspanya) ve
ELISA IgM ile IgG (F. tularensis ELISA IgG/IgM, Vi-rion\Serion, Almanya) pozitif olarak saptandı [IgM antikor indeksi: 30 U/mL, normal ≤ 12 U/mL, IgG antikor indeksi (AI): 95 U/mL].
Tularemi tanısı konulan hastaya antibiyotik tedavisi önerildi, ancak hasta tedaviyi kabul etmedi. Hastanın te-daviyi kabul etmemesi üzerine infeksiyonun seyri ve ge-belik açısından değerlendirme için ilk ayda haftalık kont-rollerle iğne aspirasyonu ile apse drenajı uygulandı. Lenfadenopati iğne aspirasyonuyla üç kez drene edildi ve diğer küçük lenf nodları bir ay içerisinde kayboldu. Gebeliğin klinik, USG ve biyokimyasal (ikili ve üçlü tara-ma testleri) takibinde herhangi bir komplikasyon geliş-neck. In physical examination, the fever was 37°C. There was an adenopathy on the right cervical region of the geliş-neck. In consistent with clinical signs and symptoms of oropharyngeal tularemia, tularemia diagnosis was established serologically (Microagglutination test, im-munochromatographic assay-ICA- ve ELISA IgM/G). The pregnancy out-come was not affected by the infection and the patient delive-red a 38-week term baby. The neonate did not have any evidence of congenital infection. Tularemia serology of the infant was positi-ve with MA titer of 1:40 and ELISA IgG, respectipositi-vely. This case was presented in order to emphasize clinical course, laboratory featu-res, and diagnosis of this very rarely seen case of tularemia during pregnancy.
medi. Hasta miadında normal vajinal yolla 3600 g ağır-lığında sağlıklı bir erkek çocuk dünyaya getirdi. Doğum-dan sonra anne ve bebekten alınan plasenta, süt ve se-rum örnekleri tularemi açısından incelemeye alındı. Pla-sental dokunun direkt floresan antikor testi ve PCR ne-gatif olarak değerlendirildi. Anne sütünün incelenmesin-de kültür ve PCR negatif olarak bulundu. Annenin se-rum örneğinde MA 1/80 titre, ICA ve ELISA IgM ile IgG pozitif olarak saptandı. Yenidoğanın serum örne-ğinde; MA testi 1/40 titre, ICA ve ELISA Igm pozitif saptanırken, IgM negatif olarak bulundu.
TARTIŞMA
Hayvanlarda (koyunlarda) tularemi infeksiyonuna bağlı abortus ve intrauterin ölüm gibi komplikasyonlar görülmesine karşın, insanlarda gebelikteki infeksiyo-nun oldukça nadir tanımlanması nedeniyle, fetal ve maternal komplikasyonlarına yönelik veriler çok
sınırlı-dır[7]. Tularemi hastalığının bir asır önce
tanımlanması-na karşın, bugüne kadar gebelik sırasında gelişen sekiz
tularemi olgusu bildirilmiştir[2-6]. Bu olgu sunumları
dı-şında 1935 yılında Kavanaugh tarafından yayınlanan 123 tularemi olguluk bir seride gebelikte infekte olan
üç olgu yer almaktadır[8]. Bu üç olgudan birinde
gebe-liğin erken doğumla sonuçlanması üzerine, Kavanaugh gebelikteki tularemi infeksiyonunun diğer konaklardaki
doğal seyrinden farklı olmadığını öne sürmüştür[8].
Literatürde bildirilen gebelik esnasındaki tularemi olgularının beşi antibiyotiklerin gelişiminden önceki dö-nemlerde görülmüştür. Ayrıntılı olgu bildirimi olan yedi olgunun gebeliğin erken 2. ve 3. trimestırında infekte olduğu görülmektedir (Tablo 1). Bildirilen ilk olgu (Tab-lo 1, olgu 1) gebeliğin dördüncü ayında infekte olmuş ve bir ay sonra gebelik abortus ile sonlanmıştır. Ancak, plasental doku ve aborte fetüs üzerinde herhangi bir in-celeme yapılmadığı için abortusun en muhtemel
nede-ninin tularemi olduğu sonucuna varılmıştır[2]. İkinci
ol-guda (Tablo 1, olgu 2) ise gebelik erken doğumla
so-nuçlanmıştır[3]. Her iki olgu da 1930’lu yıllarda
bildiril-miş olup, spesifik antibiyotik tedavisi uygulanamamış-tır. Üçüncü olarak Fransa’dan bildirilen olguda (Tablo 1, olgu 3) ise, hastalık Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde kene teması sonucu gelişmiş ve antibiyotik tedavisi esnasında hastanın gebe olduğu anlaşılmıştır. Tularemi tedavisi için doksisiklin alan bu gebede
her-hangi bir komplikasyon görülmemiştir[4]. Ancak
yeni-doğanın izlemi yer almadığı için antibiyotik tedavisinin olumsuz etkileri bilinmemektedir. Yozgat ilinde ikinci ve üçüncü trimestırda tularemi hastalığı gelişen dört olgu-ya (Tablo 1, olgu 4-7) antimikrobiolgu-yal tedavi verilmiştir.
Olgularda gebelik esnasında komplikasyonlar gelişme-diği gibi yenidoğanların uzun süreli izleminde herhangi
bir patoloji gözlenmemiştir[5]. Konya ilinden bildirilen
diğer olgu ise (Tablo 1, olgu 8) spesifik tedaviyi kabul etmemiştir. Tularemi tanısından dört ay sonra intraute-rin fetüs ölümü ile gebelik sonlanmıştır. Bu olguda fe-tüs ve plasenta vb. gebelikle ilgili yapılar incelenmediği için intrauterin fetüs ölümünün tularemiye bağlı olduğu
doğrulanmamıştır[6]. Gebelikte tularemi
infeksiyonu-nun seyri ve gebelik komplikasyonlarını değerlendire-bilmek amacıyla özellikle birinci trimestırda olmak üze-re daha fazla olgunun tanımlanması geüze-reklidir.
Olgumuzun gebeliğin erken döneminde (birinci tri-mestırda) infekte olmasına ve spesifik tedavi almaması-na karşın, gebeliğin herhangi bir komplikasyonu geliş-memiştir. Erken evredeki gebeliğin tedavi edilmeden komplikasyonsuz seyretmesi olgumuzun daha önceden etkenle karşılaşmasına bağlı olabilir. Olgumuzun dört yıl önceki ilk gebeliğinde; yüksek ateş, halsizlik, miyalji ve artraljiyi takiben, boynun sağ tarafında 2-3 cm’lik bir şiş-liğin geliştiği ve uygulanan 20 günlük beta-laktam teda-visine rağmen düzelme görülmediğini öğrenilmiştir. İn-ce iğne aspirasyonu ile drene edilen şişlikte küçülme gözlenmiş, ancak gebelik abortus ile sonuçlanmıştır. Lenfadenopati ve ateşle seyreden infeksiyonun etyoloji-sine yönelik yapılan mikrobiyolojik ve serolojik incele-meler (EBV, toksoplazma, tüberküloz, hepatit vb.) nega-tif olarak bulunmuştur. Ancak, dört yıl önce Yozgat ilin-de tularemi hastalığı tanımlanmadığı için tularemiye yö-nelik spesifik bir inceleme yapılmamıştır. Olgumuzda dört yıl önce abortus ile sonuçlanan infeksiyon tablosu; hem klinik özellikleri hem de beta-laktam tedavisine ya-nıtsız olması nedeniyle orofarengeal tularemiye benze-mektedir. Abortus ile sonuçlanan ilk gebelikten dört yıl sonra kuyu suyu tüketimini takiben orofarengeal tulare-mi tablosu geliştulare-miş ve hastalık laboratuvar tetkikleri ile doğrulanmıştır.
Olgumuzda spesifik olarak tedavi edilmemesine kar-şın, erken dönemde gelişen infeksiyonun komplikas-yonsuz seyretmesi iki nedenle açıklanabilir. İlk olarak; gebelikteki fizyolojik değişimler hastalığın seyrini değiş-tirebilir. Gebelik sırasında beyaz küre sayısında artış gö-rülürken, T hücre düzeyleri, özellikle yardımcı T hücre-lerinde azalma gözlenir. Gebelikte görülen bu hücresel immünitedeki azalmanın fetal yapılara karşı immün
to-leransı kolaylaştırmak için olduğu kabul edilmektedir[9].
Gebelikte hücresel immünitedeki azalma, olgumuzun ilk gebeliğinde tularemin daha ağır bir klinik tablo ile sey-retmesine ve gebeliğin abortusla sonuçlanmasına neden olmuş olabilir. İlk gebelikte geçirilmiş tularemi
infeksiyo-T
ablo 1. Gebelikte tularemi olgularının genel özellikleri (bu sunumdaki olguyu da içermektedir)
Olgu no Y a ş Gebelik Gebelik seyir/ [Kaynak] Yıl/Ülke (y) Epidemiyoloji Klinik form haftası (h) T anı T edavi sonuçlar 1 [2] 1931, ABD VY Tavşanla temas Ülseroglandüler ≈ 16 h Aglütinasyon (1/160) -Abortus (≈ 5. ayda) (yüzme-temizleme) 2 [3] 1935, ABD 40 Tavşanla temas Ülseroglandüler ≈ 22 h Aglütinasyon (1/1280) Erken doğum (yüzme-temizleme) -3 [4] 2008, Fransa* 29 Kene kaynaklı Ülseroglandüler ND IF A ve PCR Doksisiklin, Normal doğum, Josamisin sağlıklı infant 4 [5] 2010, Y ozgat 26 Kontamine su tüketimi Orofarengeal 18 Aglütinasyon (1/2560) GM ve CIP Normal doğum, ELISA IgM/IgG sağlıklı infant, 5 [5] 2010, Y ozgat 31 Kontamine su tüketimi Orofarengeal ve 23 Aglütinasyon ve (1/1280) GM ve CIP Normal doğum, oküloglandüler ELISA IgM/IgG sağlıklı infant 6 [5] 2010, Y ozgat 29 Kontamine su tüketimi Orofarengeal 27 Aglütinasyon (1/640) GM ve CIP Normal doğum, ELISA IgM/IgG sağlıklı infant 7 [5] 2010, Y ozgat 35 Kontamine su tüketimi Orofarengeal 30 Aglütinasyon (1/320) GM ve CIP Normal doğum, ELISA IgM/IgG sağlıklı infant 8 [6] 2012, Konya 36 Kontamine su tüketimi Orofarengeal 6 Aglütinasyon (1/1280) -İntrauterin fetüs ELISA IgM/IgG ölümü 9 [BS] 2012,Y ozgat 24 Kontamine su tüketimi Orofarengeal 10 Aglütinasyon (1/320), -Normal doğum, ICA (+1 pozitif) sağlıklı infant ELISA IgM/IgG
* Amerika Birleşik Devletleri’nden importe olgu. VY
: V
eri yok, IF
A: İmmünfloresan assay
nuna bağlı olarak gelişen kısmi bağışıklık, etkenle yeni-den temas sonrasında annede infeksiyonun hafif seyret-mesine (ateş olmaması, CRP ve ESH değerlerinde mi-nimal artış ve tedavisiz iyileşme) ve tedavi uygulanma-masına karşın gebeliğin komplikasyonsuz bir şekilde so-nuçlanmasına sebep olmuş olabilir. Tularemi infeksiyo-nunda konakta etkene karşı hücresel ve hümoral bağı-şıklık yanıtı gelişir. İnfeksiyonun ilk haftasında gelişmeye
başlayan CD4+ve CD8+T hücreleri bakterinin
elimi-nasyonunda ve immünolojik belleğin geliştirilmesinde rol alırken, primer infeksiyonda B lenfositler tarafından üretilen antikorların koruyucu rolü henüz net değil-dir[1,8]. Deneysel çalışmaların sonuçları, infeksiyonu ta-kiben kısmen kalıcı bağışıklık geliştiğini ve uzun süreli hafıza hücrelerinin etkenle yeniden karşılaştığında B lenfositlere dönüştüğünü, ancak bu yanıtın bakteri düze-yinin az olduğu organ tutulumlarına karşı koruyucu
ol-madığını göstermektedir[8]. Bu veriler ilk infeksiyonun
kısmi bağışıklık bıraktığını ve ikinci kez etkenle karşılaşıl-dığında klinik tablonun daha hafif seyretmesini ve komplikasyon görülmemesini desteklemektedir. Anne-deki düşük MA antikor titresi ve yüksek ELISA IgG, dü-şük IgM düzeyi [IgG antikor indeksi (AI): 95 U/mL, IgM antikor indeksi: 30 U/mL] bu görüşü desteklemektedir. Gebelikte gelişen tularemi infeksiyonunda, klinik olarak hastalığın kontrol altında tutulması ve ateşli in-feksiyona bağlı gelişmesi muhtemel gebelik kompli-kasyonlarının önlenmesi gereklidir. Bu amaçla, gebe-likte gelişen tularemi infeksiyonunda antimikrobiyal tedavi önerilmektedir. Tedavi önerileri gebe olmayan hastalar için kullanılan protokollere dayanmaktadır. Uluslararası rehberlerde gebelerin tedavisi ve temas sonrası profilaksisinde gentamisin, streptomisin, sip-rofloksasin veya doksisiklin (risk kategori C) kullanımı
önerilmektedir[1,2,11,12]. Gentamisin ve
siprofloksasi-nin gebelikte kullanımı FDA tarafından onaylanma-mış olmasına karşın, Dünya Sağlık Örgütü ve İngilte-re Sağlık Koruma Ajansı tarafından ilk seçenek olarak
önerilmektedir[1,11,12]. Benzer şekilde Sivillerin
Biyo-lojik Savunması İçin Çalışma Grubu (Working Group on Civilian Biodefence), gebelerdeki tularemi tedavi-sinde gentamisin veya streptomisini ilk seçenek ola-rak önerirken, siprofloksasinin veya doksisiklini
alter-natif olarak kabul etmektedir[13]. Antimikrobiyallerin
kullanım dozları gebe olmayan bireylerde olduğu gibi-dir, ancak tedavi süresi klinik tablonun şiddetine
bağ-lı olarak belirlenmelidir veya 14 gün olmabağ-lıdır[1,11].
Sonuç olarak; gebelikte gelişen tularemi infeksiyo-nunda abortus, intrauterin fetüs ölümü, erken doğum
ve konjenital infeksiyon gibi olumsuz gebelik sonuçla-rını değerlendirebilmek için gebeliğin erken dönemin-de gelişen infeksiyonları tanımlayan daha fazla çalış-maya ihtiyaç vardır.
KAYNAKLAR
1. World Health Organization. WHO guidelines on tulara-emia: In: WHO guidelines. Geneva(CH): WHO Press, 2007. 2. Bricker D. Tularemia Infection during pregnancy. Am J
Nur-sing 1931;31:979-82.
3. Dudley PB, Don CW. Tularemia and pregnancy: report of a case. J Am Med Assoc 1936;107:577-78.
4. Charles P, Stumpf P, Buffet P, Hot A, Lecuit M, Dupont B, et al. Two unusual glandular presentations of tick-borne tula-remia. Med Mal Infect 2008;38:159-61.
5. Yesilyurt M, Kilic S, Celebi B, Gül S. Tularemia during preg-nancy: Report of four cases. Scand J Infect Dis 2012; 45:324-8.
6. Ata N, Kılıç S, Ovet G, Alataş N, Celebi B. Tularemia during pregnancy. Infection. 2013 Apr 5. DOI 10.1007/s15010-013-0456-5.
7. O'Toole D, Williams ES, Woods LW, et al. Tularemia in ran-ge sheep: an overlooked syndrome? J Vet Diagn Invest 2008;20:508-13.
8. Kavanaugh CN. Tularemia: a consideration of one hundred and twenty-three cases, with observations at autopsy in one free. Arch Intern Med 1935;55:61-85.
9. Elkins KL, Cowley SC, Bosio CM. Innate and adaptive immu-nity to Francisella. Ann N Y Acad Sci 2007;1105:284-324. 10. Weinberg ED. Pregnancy associated depression of cell
medi-ated immunity. Rev Infect Dis 1984;6:814.
11. Tärnvik A, Chu MC. New approaches to diagnosis and the-rapy of tularemia. Ann N Y Acad Sci 2007;1105:378-404. 12. Health Protection Agency (UK). Tularemia guidelines for ac-tion in the event of a deliberate release. In. London: HPA Centre for Infections; 2009. Version 2.4.1 31. http://www. hpa.org.uk/web/HPAwebFile/HPAwebC/1194947357555. Erişim Tarihi: 22. Nisan. 2012
13. Dennis DT, Inglesby TV, Henderson DA, et al. Tularemia as a biological weapon: medical and public health manage-ment. JAMA 2001;285:2763-773.
Yazışma Adresi/Address for Correspondence
Doç. Dr. Selçuk KILIÇ Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Ulusal Yüksek Riskli Patojenler Referans Laboratuvarı Ankara-Türkiye
