1)
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Patoloji Anabilim Dal›, Patoloji Uzman›, Doç. Dr. Girifl
L
enfoid dokunun habis tümörleri olan lenfomalar, genel olarak hastal›¤›n lokalize nodal tipi; Hodg-kin hastal›¤› ve sistemik hastal›¤›n yüksek oranda hematojen yay›lma olas›l›¤› tafl›yan heterojen grubu; non-Hodgkin lenfoma (NHL) olmak üzere ikiye ayr›l›r. NHL s›kl›kla, lenf dü¤ümü d›fl› (ekstranodal) dokularda da ortaya ç›kmaktad›r.1Ekstranodal lenfomalar içinde en s›k görülenleri, gastointestinal kanal›n (G‹K) primer len-fomalar›d›r (%52). Bunlar›n hemen tamam› NHL tipinde olup, primer Hodgkin hastal›¤› çok nadirdir.2,3 Ekstrano-dal lenfomalar›n %24’ü mide, %10’u ince barsak, %7’si kal›n barsak ve %11’i Waldeyer halkas› kaynakl›d›r.3 Son y›llarda, mide ve barsak lenfomalar›n›n s›kl›¤›n›n artt›¤› bildirilmektedir.4 Pek çok seride mide, %37-77 oran›yla G‹K lenfomalar›n›n en çok görüldü¤ü yer iken %9-55’inin ince barsakta, %5-20’sinin kal›n barsaktalokalize oldu¤u belirtilmektedir. Kal›n barsakta en çok tutulan k›s›m ileoçekal bölge olup, olgular›n ço¤u çocuk-larda izlenmektedir. Apendiks tutulumu nadir olup, özo-fagus lenfomas› çok s›rad›fl›d›r. G‹K lenfomalar›n›n s›k-l›¤›n›n co¤rafi bölgelere göre belirgin olarak de¤iflti¤i de ileri sürülmektedir. Bat› dünyas›nda mide lenfomalar› ve G‹K’da genifl alanlarda tümörün olmad›¤›, fokal lezyon-larla karakterize bat› tipi lenfomalar›n daha fazla görül-dü¤ü, Ortado¤u ve Akdeniz ülkelerinde ise, mide lenfo-malar›ndan daha s›k olarak Akdeniz tipi denilen barsak lenfomalar›na rastlan›ld›¤› bildirilmektedir. Akdeniz tipi lenfomalar, ince barsa¤›n tamam› ya da büyük k›sm›nda (bazen mide ve kal›n barsakta da) yayg›n infiltrasyonla karakterizedir. Avrupa’da da bölgelere göre G‹K lenfo-malar›n›n görülme s›kl›¤› fark göstermektedir.2,4-9 Örne-¤in, Kuzey ‹talya’da mide NHL’s› ‹ngiltere’ye göre 11-16 kat fazla olup, 5/1000 gastroskopide NHL tan›s› ko-nulmaktad›r.4,10
Türk Aile Hek Derg 1998; 2(4): 154-161
G
GA
AS
ST
TR
RO
O‹‹N
NT
TE
ES
ST
T‹‹N
NA
AL
L L
LE
EN
NF
FO
OM
MA
AL
LA
AR
R
GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Gülen Do€usoy1 Ö ÖzzeettPrimer gastrointestinal lenfomalar; daha önceden periferik lenf dü-¤ümü tutulumu olmaks›z›n gastrointestinal lezyona ba¤l› bulgularla baflvuran hastalar› kapsar. Bat› tipi ve Akdeniz tipi birbirinden ay›r-dedilmelidir. Düflük grade’li B-hücreli gastrointestinal lenfomalar›n büyük k›sm›, mukoza iliflkili lenfoid dokudan (MALT) kaynaklan›r. MALT tipi lenfomalar, midede, Helicobacter pylori infeksiyonu sonras› oluflur. Düflük grade’li MALT lenfomalar, yüksek grade’e dönüflebilir. ‹mmünoproliferatif ince barsak hastal›¤›, (IPSID) MALT lenfoman›n özel bir tipi olup, Akdeniz ve Ortado¤u ülkele-rinde daha çok görülür ve immünoglobulinin alfa a¤›r zinciri yap›-m›yla karakterizedir. Di¤er barsak lenfomalar›, mantle hücreli tip (lenfomatöz poliposis), Burkitt lenfomas› ve enteropati iliflkili T-hücreli lenfomad›r.
A
Annaahhttaarr ssöözzccüükklleerr:: Gastrointestinal lenfoma, MALT, IPSID
S
Suummmmaarryy
Primary gastrointestinal lymphomas include the patients with pre-dominant gut lesions who presented with symptoms caused by gast-rointestinal involvement without previously diagnosed involvement of peripheral lymph nodes. Lymphomas of the western type have to be clearly distinguished from those of Mediterranean type. Most low grade B-cell gastrointestinal lymphomas are of mucosa associated lymphoid tissue (MALT). MALT lymphomas in stomach arise in MALT acquired after Helicobacter pylori infection. Low grade MALT lymphomas may transform to high grade tumors. Immunoproliferative small intestinal disease (IPSID) is a special type of MALT lymphoma mostly seen in Mediterranean and Middle East regions, which is characterized by synthesis of alpha heavy-chain immunoglobulin. Other lymphomas of intestines are mantle cell type (lymphomatous polyposis), Burkitt’s lymphoma and enteropathy associated T-cell lymphoma.
K
Gastrointestinal lenfomal› hastalar›n büyük ço¤unlu-¤u, yaflam›n 5 ya da 6. dekad›nda olup, 2:1 gibi erkek üs-tünlü¤ü görülmektedir.3,4,11 Ancak, baz› araflt›rmalarda, intestinal lenfomalar›n daha genç yaflta görüldü¤ü vurgu-lanmaktad›r.3,6-8 Yafl fark›, epidemiyolojik nedenlere ba¤l› olabildi¤i gibi, olgu seçimine de ba¤l› olabilir.4
Bazen nodal lenfoma da G‹K’a yay›labildi¤inden, primer G‹K lenfomas› tan›s› koymak için kesin kriterler gereklidir. 1961’de Dawson taraf›ndan tarif edilen kriter-ler, lenfoman›n G‹K ve onunla iliflkili lenf dü¤ümleri ile s›n›rl› olmas› fleklinde belirtilirken, modern evreleme sis-temlerinin hastal›¤›n baflka bölgelerdeki küçük odaklar›-n› da saptayabilece¤i hesaba kat›lmam›flt›r. O nedenle, do¤ru tan›m, tedavinin o bölgeye yönelik olmas›n› sa¤la-yacak flekilde lenfoman›n ana kitlesinin G‹K’da bulun-mas›d›r.2,4,12Primer G‹K lenfomas› diyebilmek için ana kriterler, de¤iflik araflt›rmac›lara göre, operasyonda ana kitlenin G‹K’da bulunmas›, tan›dan sonraki 3 ay içinde G‹K d›fl› yay›l›m olmamas›, ya da G‹K’›n tek lokalizas-yon veya klinikte bask›n bölge olmas›, tümör kitlesinin %75’den fazlas›n›n evrelendirme ile G‹K’da oldu¤unun saptanmas›, hastan›n primer semptomlar›na neden olufl-turmas›d›r. Nodal lenfoman›n gidifli s›ras›nda G‹K’a ya-y›l›m olursa sekonder olarak kabul edilmelidir.4
Midede, makroskopik olarak bir kaç patern izlenebi-lir. En s›k görüleni, büyük, ülsere, mide duvar›n› tama-men infiltre eden, bazen çok say›da olan lezyonlard›r (Resim 1). Ülserasyonun derinli¤i ve çap› de¤ifliktir. Ge-nifl yüzeyel ülserler, özellikle multipl oldu¤unda lenfoma lehinedir, ancak peptik ülser benzeri lezyonlar, ya da eri-temli mukoza üzerinde erozyonlar da nadir de¤ildir. Gastrik pililerin infiltrasyonu dev mukoza k›vr›mlar›na neden olur. Nodüler, multinodüler, yüzeyel yay›lan pa-temler de görülebilir.11,12‹nce barsakta ise, farkl› büyüme paternleri görülmektedir. Daha çok distal ileumda bazen invaginasyona neden olan, büyük polipoid kitleler görü-lür. Derin ülserler, perforasyon da s›kt›r. Anüler infiltras-yon, baz› durumlarda, küçük kabar›k nodüller intestinal
t›kanmaya yol açar (Resim 2). Kar›fl›k paternler birarada olabilir, multipl kitleler öncelikle lenfoma yönünde kufl-ku uyand›rmal›d›r.6,7,9 Kal›n barsakta ise en s›k görülen tip, büyük, tek, ülsere kitlelerdir. Tüm kolona serpilmifl, polipozis koliye benzeyen çok say›da polipoid tümörler hastal›¤›n özel bir tipinde görülür.2,9
Klinik Bulgular
Öncelikle G‹K’a özgü olan bulgular; kar›n a¤r›s›, bu-lant›, kusma, diyare, konstipasyon, kanama, ifltahs›zl›k, halsizlik görülür. En s›k görüleni kar›n a¤r›s› olup, mide lenfomalar›nda epigastrik bölgededir. Olgular›n bir k›s-m›nda G‹K’›n lenfoma ile tutulumuna ba¤l› bulgular, bir k›sm›nda da acil cerrahi gerektirecek komplikasyonlara ba¤l› yak›nmalar görülür. Özellikle ince barsak ve ile-oçekal bölge tümörleri t›kanma ya da perforasyon gibi komplikasyonlar ile baflvururlar.9-11
Tan› Yöntemleri
Rutin biokimyasal, hematolojik ve immünolojik yön-temlerin çok az yarar› vard›r. Anemi s›k ama hafiftir, LDH düzeyi düflüktür. Malabsorpsiyon sendromu nadir-dir. Serumda monoklonal gammapati bulunmaz. Radyo-lojik ve endoskopik bulgular makroskopik görünümü yans›t›r. ‹nce barsakta multipl lezyonlar, anevrizmatik geniflleme, fissür oluflumu daha çok lenfomay› düflün-dürmekle birlikte di¤er habis hastal›klar›ndan ve Crohn hastal›¤›ndan kesin ay›r›m› zordur. Endoskopi, gastrodu-odenal ve jejunal bölgede oldu¤u kadar rektokolik ve distal ileal bölgede de yararl› olup, al›nan multipl biyop-siler ile kesin tan› konur. Ancak endoskopik biyopbiyop-siler küçük bir alan› kapsad›¤›ndan, kesin histolojik tipi belir-lemek deneyim gerektirir. Cerrahi sonras› materyalin in-celenmesi ile kesin histolojik alttipleme yap›l›r. Endos-kopik biyopside immünohistokimyasal boyama (‹HK) da yararl›d›r.10,11Ultrasonografi ve tomografi, tan›dan çok, evrelemede ve takipte yarar getirir. Bunlar›n eflli¤inde
R Reessiimm 11
Midede lenfoman›n makroskopik görünümü
R Reessiimm 22
i¤ne biyopsisi ve sitoloji de tan› koydurur. Mide lenfo-malar›nda, endoskopik ultrasonografi, tan›da, takipte ve evrelemede gelecekte önemli rol oynayacak gibi görül-mektedir. Çok az olguda, tan› ya da evre için laparotomi gerekmektedir.11
Gidifl
Düflük grade’li (DG) tümörler daha yavafl, yüksek grade’liler (YG) h›zl› gidifllidir. Lokalize tümörler (Ev-re 1 ve 2) yayg›n olanlara ve mide lenfomalar› barsak lenfomalar›na göre daha iyi prognoz gösterir. Derin du-var invazyonu gösterenler, çap› büyük olanlar, perforas-yon gösterenler ve multipl olanlar›n kötü gidiflli oldu¤u-nu bildiren çal›flmalar vard›r.3,6,9,11
Teorik olarak, baz› deri lenfomalar› d›fl›nda, tüm NHL alttipleri G‹K’da görülebilmektedir. Ancak, primer G‹K lenfomalar›, ayr› bir antite olup, yaln›zca morfolo-jik de¤il, biyolomorfolo-jik davran›fl aç›s›ndan da nodal lenfoma-lardan farklar gösterdi¤inden bu konuyla u¤raflan pato-log ve klinisyenler bu lenfomalar› s›n›fland›rma konu-sunda 1980’li y›llar›n bafl›nda, Isaacson ve Wright’›n ilk yay›nlar›na dek, s›k›nt› çekmekteydi. 1983’de, Isaacson ve arkadafllar›, mide, tükürük bezi, tiroid gibi normalde lenfoid doku içermeyen ekstranodal organlarda, ilk kez mukoza iliflkili lenfoid doku (MALT) kavram›n› ortaya att›lar. MALT’›n, bu organlarda çeflitli iltihabi olaylar sonucu (tiroidde Hashimoto tiroiditi, tükürük bezinde Sjögren sendromu gibi) edinsel olarak geliflti¤ini ve pri-mer lenfomalar›n da bu edinsel MALT’tan kaynakland›-¤›n› ileri sürdüler. Bunlarda oluflan lenfoid doku Peyer plaklar›na benzemektedir. Midede ise Helicobacter pylo-ri (Hp) infeksiyonu k›smen de¤iflik otoimmun süreçler sonras› MALT geliflimine yol açmakta ve bu edinsel MALT’tan lenfoma kaynaklanmaktad›r. Bu lenfomala-r›n morfolojik ve klinik olarak ayn› özellikleri tafl›mas›, onlar›n MALT orijinini yans›tmaktad›r.2,8,10
Nodal lenfomalarla karfl›laflt›r›ld›¤›nda, G‹K’›n MALT lenfomalar› en az üç aç›dan fark göstermektedir: 1) Uzun süre lokalize kalmakta, bu nedenle cerrahi rezek-siyon ile hasta tamamen kurtulmaktad›r. 2) Düflük gra-de’li tümörlerde, dalaktaki ya da ince barsakta bulunan Peyer plaklar›ndaki lenfositlere benzer özel morfolojik özellikler göstermektedir. 3) Hastal›k uzun y›llar süren remisyondan sonra nüks ederse de, yine Waldeyer halkas› ve parotis dahil olmak üzere G‹K’da, ortaya ç›kmakta-d›r.3MALT lenfomal› hastada yine MALT bölgelerinde nüks %2 oran›nda görülmektedir. Genellikle remisyonda oldu¤u kabul edilen hastalarda, bu nüks, 14 y›l sonra gi-bi geç gi-bir dönemde de olagi-bilir. MALT lenfomada nüks olmas›, dolanan MALT lenfositleri yöneten organ spesi-fik lenfositlerin endoteli tan›mas›na ba¤l›d›r. Yani MALT spesifik homing reseptörler yolu ile lenfoma hücreleri mukozal bölgelere yay›l›r.3 Bu tümörler ayr›ca nadiren
kemik ili¤ine yay›lmaktad›r,4,11B hücrelerinden kaynak-lanan lenfomalar klinikte pek az semptom vermekte ve kan analizlerinde LDH düzeyi düflük bulunmaktad›r.4
S›n›flama
Pek çok nodal lenfoma tipi G‹K’da görülürse de bü-yük ço¤unlu¤u mevcut s›n›flamalara uymamaktad›r. Bu nedenle Isaacson ve arkadafllar›, G‹K lenfomalar› için yeni s›n›flama önermifllerdir (Tablo 1).
B hücreli MALT tipi en fazla görüleni olup, DG ve-ya YG olabilmektedir. DG’li MALT lenfomalar, YG’e dönüfltü¤ü zaman, histolojik özelliklerinin hepsini kay-bedebilmektedir. DG’e ait kal›nt› odaklar› yoksa, YG’li bu lenfoman›n MALT olup olmad›¤›n› söylemek müm-kün olmamaktad›r. Ancak, YG’li MALT ve nodal lenfo-malar aras›nda, immünofenotipik ve moleküler genetik yöntemler ile belirgin farklar oldu¤u anlafl›lmaktad›r.2,10
‹mmünoproliferatif ince barsak hastal›¤› (IPSID), bir MALT lenfoma alttipi olup, epidemiyolojik özellikleri ve anormal alfa a¤›r zincir yap›m› nedeniyle di¤erlerin-den ayr›lmaktad›r.2 IPSID, bat› ülkelerinde çok nadir olup, mide lenfomas›ndan çok intestinal lenfoman›n gö-rüldü¤ü Akdeniz bölgesi, Ortado¤u, Uzakdo¤u ve Afri-ka’da s›kt›r.2,4,6-9,11,13-15
Burkitt ve Burkitt-benzeri lenfoma, özellikle Ortado-¤u’da s›k görülen bir ince barsak lenfomas›d›r.
Nodal lenfomalar›n herhangi bir tipi G‹K’da görüle-bilirse de özellikle bir tipi olan mantle hücreli lenfoma; G‹K’da kendini lenfomatöz polipozis olarak göstermek-tedir. ‹mmün yetmezlik sendromlar›nda da G‹K’da s›kça B-hücreli lenfomalar ortaya ç›kmaktad›r.2
T Taabblloo 11
Gastrointestinal lenfomalar›n s›n›fland›r›lmas› (Isaacson)
B-hücreli
1. Mukoza iliflkili lenfoid doku (MALT) lenfomas› a. Düflük grade’li B-hücreli MALT lenfoma
b. Yüksek grade’li B-hücreli MALT lenfoma, düflük grade komponenti içeren veya içermeyen
c. ‹mmünoproliferatif ince barsak hastal›€› (IPSID), düflük, kar›fl›k veya yüksek gradeli
2. Mantle hücreli malign lenfoma (Lenfomatöz polipozis) 3. Burkitt veya Burkitt benzeri lenfoma
4. Periferik lenf dü€ümündeki eflde€erlerine benzer düflük veya yüksek gradeli di€er lenfoma tipleri
T-hücreli
1. Enteropati iliflkili T-hücreli lenfoma 2. Enteropati iliflkili olmayan di€er tipler
G‹K’da T-hücreli lenfomalar daha az olup, en s›k gö-rüleni enteropati iliflkili T-hücreli lenfoma (EATL)’d›r.2 Çöliak hastal›¤› olanlarda, bu tip intestinal lenfoma ge-liflmesi riski normal insanlara göre 20 kat daha fazlad›r. EATL’nin Bat› ‹rlanda’da fazla oldu¤u ve insan lökosit antigeni (HLA)-DR3 ile iliflkili oldu¤u bildirilmektedir.4
Evreleme
G‹K lenfomalar›n›n evrelemesinde Ann-Arbor siste-minin primer ekstranodal lenfomalar için gelifltirilen evrelendirmesinin Musshoff taraf›ndan modifikasyonu kullan›lmaktad›r (Tablo 2).3,4
G‹K lenfomalar›n›n klinikopatolojik özellikleri ve prognostik faktörleri hakk›nda yap›lan pek çok çal›flma-n›n sonuçlar›ndan anlafl›ld›¤› üzere, en az›ndan bat› ülke-lerinde, mide lenfomalar› barsak lenfomalar›na oranla daha s›k,2,4,8daha yafll› hastalarda daha lokalize ve daha DG’li olarak görülmektedir.2,4 G‹K lenfomalar›nda, ev-renin 1’den fazla olmas›, bölgesel lenf dü¤ümlerine kar-fl›l›k paraaortik lenf dü¤ümlerinin tutulmas›, büyük tü-mör çap›, seroza d›fl› infiltrasyon, mide yerine barsak yerleflimi, gibi baz› klinik özelliklerin kötü prognoz be-lirtisi oldu¤u düflünülmektedir. Histolojik tipler içinde ise, DG MALT lenfomalar en iyi, mantle hücreli ve EATL en kötü prognozu göstermektedir.4Genel olarak sa¤kal›m süresinde en çok etkili olan faktörün evre oldu-¤u kabul edilmektedir. Mide lenfomalar›nda 5 y›ll›k sa¤-kal›m %39-60 aras›ndad›r. EI-EII aras›nda ise anlaml› fark vard›r. Duvardaki infiltrasyonun derinli¤i de önem-li olup, EI1, EI2’den daha iyidir. Midede lokaönem-lizasyon da etkili olup, korpus ve antrum yerleflimlilerin, kardiofun-dik ve multifokal olanlara göre daha iyi prognozlu oldu-¤u belirtilmektedir. Histolojik tiplerde, YG’lilerden,
sentroblastik olanlar, immünoblastik tipe göre daha iyi prognoza sahiptir. Çap› 5 cm’in üzerinde olan tümörlerin prognozu kötü oldu¤undan, mide lenfomalar›n› çapa gö-re 7 ve 10 cm üstü diye ay›ranlar vard›r.3
Düflük Grade’li MALT Tipi Mide Lenfomas› Normal midede organize lenfoid doku yoktur. Hp in-feksiyonundan sonra, mide mukozas›nda lenfoid folikül-ler (LF) ortaya ç›kmakta ve edinsel MALT oluflmaktad›r. Midenin MALT lenfomalar› da bu edinsel MALT’tan kaynaklanmaktad›r ve bu lenfomalar›n pek ço¤unda Hp saptanmaktad›r.3,11,16-24
DG MALT lenfoma daha çok yafll›larda görülür. Kli-nik bulgular› daha çok gastrit veya peptik ülser gibidir. Pek ço¤u antrumda yerleflmifltir. Mide duvar›nda s›n›r› belirsiz bir kal›nlaflma fleklindedir. Ülser veya erozyon görülebilir. Primer gastrik lenfomalar›n makroskopik özelliklerini gösteren pek az çal›flma vard›r. Bir araflt›r-mada makroskopik tipler; diffüz ülseröz, kitle yapan, yü-zeyel yay›lan diye ayr›lmakta olup, kitle yapan tümörle-rin büyük k›sm› YG’dir.21Histolojik özellikleri MALT’› taklit etmektedir. Reaktif, tümöral olmayan LF de¤iflik oranda görülür (Resim 3). Peyer plaklar›n›n marjinal zo-nu gibi LF’leri çevresindeki lenfoma hücreleri çevre do-kuya infiltre olur, mide guddelerini invaze ederek lenfo-epitelyal lezyonu (LEL) oluflturur. Tümör hücreleri kü-çük-orta çapl›, orta genifllikte, soluk sitoplazmal›, düzen-siz çekirdekli sentrositlere benzeyen hücrelerdir. Bu ne-denle sentrosit benzeri hücre (CCL) denirse de Peyer plaklar›n›n marjinal zon hücrelerine daha yak›n olup, de¤ifliklik gösterebilirler. Baz› LF’lerinde ise, CCL foli-külün yerini alarak kolonizasyona neden olur. Lamina propria’da, yüzey epitelinin hemen alt›nda belirgin ola-rak, plazma hücresi (PC) art›fl› vard›r ama reaktif PC in-filtrasyonu ile maskelenebilir, ay›r›m için immünoglobu-lin (Ig) hafif zincir monoklonalitesinin immünohistokim-yasal olarak, gösterilmesi gereklidir. Seyrek olarak bü-yük blastik hücreler aralarda görülebilir.2,5,11
DG MALT lenfoma s›kl›kla multifokaldir.2,3Çok kü-çük odaklar uzak alanlarda olabilir. En kükü-çük odak, tek bir LF ve çevresinde genifllemifl marjinal zonda bulunan tümöral hücrelerdir.2,16
Düflük grade’li MALT tipi lenfomada fenotip ve genotip
MALT lenfomada görülen CCL’ler B hücre orijinli olup, yüzeyde ve az oranda sitoplazmik Ig tafl›r.2,11,21, 25-28 Hafif zincir k›s›tlamas› vard›r. CD5, CD20 negatif olup, CD21, CD35 pozitif ve bcl-2 ekspresyonu vard›r. Geno-tipik araflt›rmalarda, monoklonal Ig geninin yeniden dü-zenlenmesi (YD) görülür.2
T Taabblloo 22
Gastrointestinal lenfomalarda evrelendirme
(Ann Arbor Sisteminin Musshoff Modifikasyonu)
Evre I: Diyafram›n bir taraf›nda, lenf nodu tutulumu olmaks›z›n bir
veya daha çok bölgenin lokalize tutulumu
EI1: Mukoza ve submukozaya s›n›rl› EI2: Submukozay› geçen
Evre II: Diyafram›n bir taraf›nda, lenf nodu tutulumu ile birlikte bir
veya daha çok bölgenin lokalize tutulumu
EII1: Bölgesel lenf dü€ümleri EII2: Bölge d›fl› lenf dü€ümleri
Evre III: Diyafram›n her iki taraf›nda gastrointestinal kanal ve lenf
nodlar›n›n lokalize tutulumu
Evre IV: Gastrointestinal kanal ve/veya lenf nodlar›n›n lokalize
tutulumu ile birlikte gastrointestinal kanal d›fl› organlar›n veya dokular›n yayg›n tutulumu
Yüksek Grade’li MALT Tipi Mide Lenfomas› DG MALT lenfomada seyrek, büyük transforme blast hücreleri oldu¤u daha önce belirtilmifltir. DG MALT lenfomada, daha belirgin blast transformasyonu görülür. Pek çok YG MALT lenfomada da önceden olufl-mufl DG komponenti kalm›flt›r.2Bunlarda DG lenfomada blastlar m› var, yoksa YG lenfoma m› denmeli karar›n› vermek zor olabilir. Ay›r›mda kabul edilen ölçüt koloni-ze LF d›fl›nda ayr› kümeler veya genifl alanlar fleklinde transforme hücreler varsa YG’li denmesidir.2,20,21 Baz› yazarlara göre %20’den fazla blastik hücrenin varl›¤› YG tan›s› koydurmak için yeterlidir.20Düflük ve yüksek grade komponenti ayn› Ig tafl›r.2,27,28
Ancak LF ve LEL gibi DG komponenti bulunmayan YG MALT lenfomay› di¤er YG lenfomalardan ay›rmak histolojik ve sitolojik olarak mümkün de¤ildir. Sitolojik olarak tümör hücreleri, sentroblasta veya plazmoblasta ve bazen multinükleer hücrelere benzeyebilir.2,5,8IHK ile sitoplazmik Ig gösterilebilir, ancak, folikül merkez hüc-re orijinli di¤er YG lenfomalardan farkl› olarak bcl-2 proteini bulunmaz. C-myc negatifli¤i de di¤er YG lenfo-malardan ay›rabilir.2
MALT tipi mide lenfomas›nda klinik
DG B-hücreli nodal lenfomalar›n tersine, DG MALT lenfoma tan› kondu¤unda genellikle kaynak ald›¤› yere lokalizedir (Evre IE veya IIE), çok yavafl yay›l›r, özellik-le kemik ili¤i yay›l›m› geçtir.2,4,5,12DG nodal lenfoma te-davi edilemezken, DG MALT lenfomada lokal tete-daviye cevap iyi, sa¤kal›m oran› mükemmeldir. YG’lerin de prognozu iyi olup, düflük grade komponentinin olup ol-mamas› fark yaratmaz.2,4,12,29
Son y›llarda, neoplastik lenfositlerin Hp antigenleri-ne cevap verdi¤i, bu cevab›n intratümoral T lenfositleri ile yürütüldü¤ü gösterilmifltir. Hp eradikasyonu MALT lenfomada belirgin gerileme sa¤lad›¤›ndan, mideyi koru-yucu tedavi olarak kabul görmektedir.2,17,19,21-24
MALT Tipi Barsak Lenfomas› (Bat› tipi) B-hücreli intestinal lenfomalar›n ço¤u MALT tipidir. Büyük k›sm› ince barsaklardan kaynaklan›r, kolorektal olanlar nadirdir. Tüm dünyada görülebilen ve bat› tipi denilen barsak lenfomalar› MALT’›n özel bir tipi olan, Ortado¤u’da ve Akdeniz’de, ayr›ca Güney Afrika’da faz-la görülen ve alfa a¤›r zincir paraproteini salg›faz-lanmas›y- salg›lanmas›y-la karakterize osalg›lanmas›y-lan IPSID’den ayr›lmal›d›r. Baz› yazarsalg›lanmas›y-la- yazarla-ra göre barsak lenfomalar›; IPSID, IPSID d›fl› ve tam ay-r›lamayan lenfoma tipi olarak incelenmelidir.2,6-8,27,29
Barsak lenfomalar›n›n büyük k›sm› yafll›larda ve t›-kanma ya da melena bulgular› ile ortaya ç›kar. Kolorek-tal olgularda, inflamatuvar barsak hasKolorek-tal›¤› öyküsü olabi-lir. Büyük ço¤unlu¤u tek lezyon olup, barsa¤›n herhangi
bir yerinde bulunabilir. Tan› s›ras›nda mezenter lenf dü-¤ümlerine yay›l›m s›k, ekstranodal yay›l›m nadir olarak saptan›r.2
Histopatolojik bulgular, gastrik MALT lenfomada görülenlerle ayn›d›r (Resim 3). Yaln›zca LEL mide len-fomalar›yla karfl›laflt›r›ld›¤›nda, daha zor bulunur. YG lenfomalar daha fazla olup, bunlar›n bir k›sm›nda, DG MALT komponenti vard›r. YG MALT lenfomalar da midedekilere benzer. DG ve YG barsak MALT lenfoma-lar›, midenin MALT lenfomalar› ile ayn› immünofenoti-pik ve moleküler genetik özellikleri gösterir.2, 6-8
Klinik davran›fl
‹ntestinal MALT lenfomalar mide lenfomalar› kadar iyi gidiflli de¤ildir.2,3,9 5 y›ll›k sa¤kal›m›n DG lenfoma-larda, %44-75, YG lenfomalarda ise %25-37 oldu¤u bil-dirilmektedir. Histolojik grade, evre ve cerrahi ç›kar›la-bilme sa¤kal›ma etkili faktörlerdir.2
‹mmünoproliferatif ‹nce Barsak Hastal›€› IPSID Tablo 1’de de görüldü¤ü gibi bir MALT len-foma alttipi olup en çok Ortado¤u’da görülmekle birlik-te dünyan›n baflka yerlerinde de seyrek olarak rastlana-bilmektedir.2,6-9,13-15,30-33IPSID, ince barsak mukozas›nda difüz lenfoplazmositik infiltrasyon ve plazma hücreleri-nin hafif zincir olmaks›z›n anormal alfa a¤›r zincir sen-tezlemesiyle karakterizedir. Daha çok gençlerde (15-40 yafl aras›) görülür ve a¤›r malabsorpsiyona neden olur. Hastalarda, kronik diyare, kilo kayb›, çomak parmak, ka-r›n a¤r›s›, a¤›r vakalarda villöz atrofiye ba¤l› protein kaybettiren enteropati, ödem, asit görülür.13-15,30-33Erken dönemlerde bu malabsorpsiyon genifl spektrumlu antibi-yotiklerle düzelir ve lenfoplazmositik infiltrasyon da ge-riler.2,7,8,13,14, 30-33
Olgular›n ço¤unda ince barsa¤›n üst k›s›mlar›nda, difüz hafif kal›nlaflma olup, mezenter lenf dü¤ümleri de
R Reessiimm 33
‹nce barsakta düflük grade’li MALT lenfoma, mikroskopik görünüm (HEx100)
tutulmufltur, bazen iyi s›n›rl›, multipl lenfoma kitleleri görülür. Histopatolojik bulgular, DG MALT lenfoma ile ayn› olup, plazma hücre diferansiyasyonu belirgindir. Üç dönemi vard›r:8,32Evre A’da, lenfoplazmositik infiltras-yon mukozada ve mezenter lenf dü¤ümlerindedir. Evre B’de nodüler mukozal lenfoid infiltrasyon vard›r ve muskularis mukoza’dan daha derin katlara yay›l›r. Evre C’de lenfomatöz kitleler ve YG lenfomaya dönüflüm var-d›r. Buna Akdeniz lenfomas› denilir.2,13,14,30
IPSID, genetik olarak predispoze kiflilerde ortaya ç›-kar. Doku gruplar›ndan HLA AW19, A9 ve B12 ile ilifl-ki vard›r. Afl›r› antijenik uyar›, düflük hijyende kronik G‹K infeksiyonu, diyare (bilinen organizma yok), sonu-cu oluflur.8,14
IPSID’de Fenotip ve Genotip
‹HK çal›flmalar IPSID’de CCL hücreleri, plazma hücreleri ve blastik hücrelerin hafif zincir olmaks›z›n al-fa a¤›r zincir salg›lad›klar›n› desteklemektedir. Az say›-da olgusay›-da monoklonal olan Ig hafif zinciri yap›labilmek-tedir.2,13,14,30-33 Ayr›ca, serum, idrar ve G‹K kesitlerinde %65-70 vakada bu anormal, alfa a¤›r zincir tesbit edile-bilir. Gen YD çal›flmalar›nda, antibiyotiklere yan›tl› olan Evre A’da bile Ig hafif ve a¤›r zincirlerinde gen YD ol-du¤u gösterilmifltir.2,15
Klinik davran›fl
IPSID, uzun süreli bir gidifl gösterir, nadiren bat›n d›-fl›na, YG’e dönüflüm olduktan sonra yay›l›r.2Nüks fazla olup, Evre B ve C çok kötü gidifllidir. 3 ayl›k sa¤kal›m en iyi sonuçlarda %67’dir. Evre A’da antibiyotik verilir, 3-6 ay içinde antibiyotik etkilemiyorsa kemoterapi ge-reklidir. Lenfoma döneminde de kemoterapi bafllanmal›-d›r. IPSID insanda bir biyolojik belirleyici ile birlikte olan tek lenfoma modelidir.8,14,33
Habis Lenfoma, Mantle Hücreli Tip (Lenfomatöz Polipozis-LP)
LP bat› dünyas›nda tan›mlanm›fl, 50 yafl üstünde gö-rülen nadir bir hastal›kt›r. ‹lk bulgular›, bazen melenan›n efllik etti¤i kar›n a¤r›s›d›r. Di¤er semptomlar birkaç ay-dan 2 y›la kadar de¤iflen sürede kilo kayb›, halsizlik, yor-gunluk, letarji, diyare, anemi, seyrek olarak protein kay-bettiren enteropati, malabsorpsiyondur. Baryumlu grafi-lerde ya da endoskopide multipl polipler saptan›r. G‹K’›n herhangi bir bölümünde olabilir ancak, en büyük tümör ileoçekal bölgededir.2, 34-36
Çaplar› 0.5 ile 2 cm aras›nda de¤iflen çok say›da be-yaz, gevrek polipler görülür. Mezenter lenf dü¤ümleri de genellikle tutulur. Histopatolojik incelemede, poliplerde nodüler ya da difüz lenfoid infiltrasyon, bazen reaktif
fo-likül merkezleri görülür. Folfo-liküllerin bask›n oldu¤u du-rumlarda foliküler lenfoma ile kar›fl›r. Hücreler sentrosit-lere benzer ve asl›nda mantle hücrelerinden kaynaklan›r. Bu hücreler, olgun B-hücre antijenleri yan›nda tipik ola-rak CD5 eksprese ederler. Sitogenetik ve moleküler ça-l›flmalar pek çok olguda t11,14ya da bcl-1 gen YD göster-mifltir.2, 34-36
Klinik davran›fl
LP, normalde periferik lenf dü¤ümlerinde görülen mantle hücreli lenfoman›n intestinal fleklidir. Erken dö-nemde, karaci¤er, dalak, kemik ili¤i ve periferik lenf dü-¤ümlerinde yay›l›m olur. Bu davran›fl MALT lenfoma-dan farkl› oldu¤u için, iki hastal›k mutlaka do¤ru ayr›l-mal›d›r.2Kemoterapi ile tedavi edilir ancak, tam remis-yon yoktur, parsiyel veya k›sa süreli iyileflme olur. Orta-lama yaflam süresi 20.4 ayd›r. Morfolojik özellikler DG gibi olmakla birlikte prognoz kötüdür. Bir yerden ç›k›p metastaz yoluyla m› yay›l›yor, lenfosit homing reseptör-ler arac›l›¤›yla m› ayn› lezyonlar olufluyor bilinmemekte-dir.2,34-36
Burkitt Lenfomas› ve Burkitt Benzeri Lenfoma
Burkit lenfomas›, kendi içinde klinik ve epidemiyo-lojik bulgulara göre Afrika’da görülen endemik ve di¤er bölgelerde görülen sporadik tip olarak ikiye ayr›lmakta-d›r. Endemik Burkitt lenfomas› nadiren t›kanma, invaji-nasyon gibi G‹K bulgular› verirken, Burkitt benzeri ya da sporadik Burkitt lenfomas› Bat› ve Ortado¤u ülkele-rinde, ileoçekal bölgenin tutulmas›na ba¤l› olarak, kar›n a¤r›s› ve t›kanma bulgular› ile ortaya ç›kar.2,37,38
Burkitt lenfomas›nda hücreler, küçük çentiksiz hüc-reler olup, granüler nükleer kromatinli, 3-4 nükleollü, küçük ya¤ vakuolleri içeren dar, koyu bazofil sitoplaz-mal›d›r.
Proliferasyon h›z› ve apoptoz çok yüksek olup, çok say›da y›ld›zl› gök görünümüne neden olan makrofajlar bulunur. Tümör hücreleri, yüzey IgM, B-hücre iliflkili antijenler (CD19,20,22,79a), CD10 pozitif olup, CD23 ekspresyonu yoktur.39
Moleküler genetik
Endemik Burkitt lenfomas› olgular›n›n tümünde, sporadik olgular›n ise 1/3’ünde Epstein-Barr virüs geno-mu saptanm›flt›r. %75 olguda 8. kromozomda bulunan c-myc geninin 14. kromozomda bulunan Ig a¤›r zincir böl-gesine t,8,14%5 olguda 2. kromozomdaki kappa bölgesi-ne t,2,8%10 olguda ise 22. kromozomdaki lambda bölge-sinin translokasyonu mevcuttur. Afrika’da görülen olgu-larda 14. kromozomdaki k›r›lma noktas›, a¤›r zincirin J bölgesinde oldu¤undan, translokasyonun erken
B-hücre-sinde oldu¤u anlafl›lmaktad›r. Sporadik olgularda ise, bu k›r›lma a¤›r zincirin de¤iflim bölgesinde oldu¤undan translokasyonunun B-hücresinin gelifliminin geç döne-minde oldu¤u düflünülmektedir.2,39
Burkitt benzeri lenfomalar›n morfolojik özellikleri, Burkitt ile YG büyük hücreli lenfoma aras›nda olup, erifl-kinlerde daha fazla görülür.2,39Baz› olgularda immüno-süpresyon hikayesi vard›r.2Lenf dü¤ümleri ekstranodal bölgelere göre daha fazla tutulur. Eriflkinde daha agresif gidiflli ve fatal bir tümörken, çocuklarda Burkitt lenfo-mas›na benzer davran›fl gösterir. Burkitt ve Burkitt ben-zeri lenfomalar kemoterapiye iyi yan›t verirler.37,38
Enteropati ‹liflkili T-Hücreli Lenfoma (EATL) ‹lk kez 1960’larda malabsorpsiyonun lenfomaya ön-cülük etti¤i bildirilmifltir. Daha sonralar›, Isaacson ve ar-kadafllar› Çöliak hastal›¤› ile iliflkili bu lenfomalar›n his-tiyosit kökenli oldu¤unu ileri sürdüler.40,41 Sonralar›, ‹HK ve moleküler çal›flmalar, bu tümörlerin T hücre kö-kenli oldu¤unu göstermifl olup, EATL terimi kullan›lma-ya baflland›.42
Klinik bulgular
EATL’de ortalama yafl 60 olup, hafif erkek üstünlü-¤ü vard›r. Pek çok hastada birkaç aydan birkaç y›la ka-dar de¤iflen kar›n a¤r›s›, kilo kayb›, ya da az k›sm›nda Çöliak hastal›¤› öyküsü vard›r. Perforasyon, t›kanma ya da kanama ile acile baflvurma da s›kt›r.2,42
Genellikle jejunumda tek ya da G‹K’›n baflka bölge-lerindeki lezyonlarla birlikte ortaya ç›kar. S›kl›kla ülser, nadiren kitle fleklindedir. Histopatolojik olarak tümör da-ha çok vasküler çekirdekli, belirgin nükleollü, genifl si-toplazmal›, orta boy ya da büyük blastik hücrelerden olu-flur. Baz› olgular pleomorfik iken, baz›s›nda küçük lenfo-sitler ya da eozinofiller bask›n olabilir. Lenf dü¤ümleri genellikle tutulur. Jejunumda, tutulmam›fl mukozada, villöz atrofi ve intraepitelyal lenfosit art›fl› vard›r. MALT lenfomadan farklar›; perforasyonun, jejunum tutulumu-nun ve multifokal tümörün fazla olmas›d›r.2,42
Fenotip ve genotip
EATL’de hücreler CD3 ve CD7 pozitif, CD4 ve CD8 negatif T-hücreleridir. Human mucosal lymphocyte-1 (HML 1) karakteristik olarak pozitiftir. Genotipik çal›fl-malarda, T-hücre reseptörü beta geninde YD saptanm›fl-t›r.2,42
Sonuç
Sonuçta, primer gastrointestinal lenfomalar, kendine özgü klinikopatolojik özellikler içeren bir gruptur. Ço¤u, B-hücre kökenli MALT orijinli olup, midede Hp gastri-tine sekonder olarak geliflmektedir. DG MALT lar YG’e dönüflüm gösterebilmektedir. Barsak
lenfoma-lar›nda bat› tipi ile Akdeniz tipini kar›flt›rmamal›, çocuk-larda s›k görülen Burkitt lenfomas› ile Çöliak hastal›¤› sonras› geliflen EATL’nin de az olmad›¤› unutulmamal›-d›r.
Kaynaklar
1
1.. VViillllaarr HHVV,, WWoonngg RR,, PPaazz BBvvee aarrkk..Immunophenotyping in the manage-ment of gastric lymphoma. Am J Surg Pathol1991; 61: 171-6. 2
2.. IIssaaaaccssoonn PP.. Gastrointestinal lymphoma. Hum Pathol1994; 25: 1020-9. 3
3.. RRaaddaasszzkkiieewwiicczz TT,, DDrraaggoocciiss BB,, BBaauueerr PP.. Gastrointestinal malignant lymphomas of the mucosa-associated lymphoid tissue: factors relevant to prognosis. Gastroenterology1992; 102: 1628-38.
4
4.. DD’’AAmmoorree FF,, BBrriinncckkeerr HH,, GGrroonnbbaaeekk KKvvee aarrkk.. Non-Hodgkin’s lympho-ma of the gastrointestinal tract: A population-based analysis of incidence, geographic distribution, clinicopathologic presentation features and prog-nosis.J Clin Oncol1994; 12: 1673-84.
5
5.. IIssaaaaccssoonn PP,, WWrriigghhtt DD.. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer1983; 52: 1410-6.
6
6.. SShhiihh LLYY,, LLiiaaww SSJJ,, DDuunnnn PP,, KKuuoo TTTT.. Primary small intestinal lympho-mas in Taiwan: immunoproliferative small intestinal disease and non-immunoproliferative small intestinal disease. J Clin Oncology1994; 12: 1375-82.
7
7.. AAll--BBaahhrraannii ZZRR,, AAll--MMoonnddhhiirryy HH,, BBaakk››rr FF,, AAll--SSaalleeeemm TT.. Clinical and pathologic subtypes of primary intestinal lymphoma. Experience with 132 patients over a 14-year period. Cancer1983; 52: 1666-72. 8
8.. SSaalleemm PP,, eell--HHaasshhiimmii LL,, AAnnaaiissssiiee EE vvee aarrkk..Primary small intestinal lymphoma in adults. A comparative study of IPSID versus non-IPSID in the Middle East. Cancer1987; 59: 1670-6.
9
9.. DDoommiizziioo PP,, OOwweenn RRAA,, SShheepphheerrdd NNAAvvee aarrkk..Primary lymphoma of the small intestine. A clinicopathologic study of 119 cases. Am J Surg Pathol
1993; 17 (5): 429-42. 1
100.. DDoogglliioonnii CC,, WWootthheerrssppoooonn AACC,, MMoosscchhiinnii AA,, ddee BBoonnii MM,, IIssaaaaccssoonn PPGG.. High incidence of primary gastric lymphoma in northeastern Italy. Lan-cet 1992; 339: 834-5.
1
111.. RRuusskkoonnee--FFoouurrmmeessttrraauuxx AA,, AAeeggeerrtteerr PP,, DDeellmmeerr AAvvee aarrkk..Primary di-gestive tract lymphoma: A prospective multicentric study of 91 patients.
Gastroenterology1993; 105: 1662-71. 1
122.. IIssaaaaccssoonn PP.. Recent developments in our understanding of gastric lymphomas. Am J Surg Pathol1996; 20(Suppl. 1): S1-S7.
1
133.. AAkkbbuulluutt HH,, SSooyykkaann II,, YYaakkaarryy››llmmaazz FFvvee aarrkk..Five-year results of the treatment of 23 patients with immunoproliferative small intestinal di-sease. A Turkish experience. Cancer 1997, 80: 8-14.
1
144.. MMaarrttiinn IIGG,, AAllddoooorrii MMII.. Immunoproliferative small intestinal disease: Mediterranean lymphoma and alpha heavy chain disease. Br J Surg 1994; 1: 20-4.
1
155.. SSmmiitthh WWJJ,, PPrriiccee SSKK,, IIssaaaaccssoonn PPGG.. Immunoglobulin gene rearrange-ment in immunoproliferative small intestinal disease (IPSID). J Clin Pat-hol1987; 40: 1291-7
1
166.. GGeennttaa RRMM.. HHaammnneerr WW,, GGrraahhaamm DDYY.. Gastric lymphoid follicles in He-licobacter pyloriinfection. Hum Pathol 1993; 24: 577-83.
1
177.. WWootthheerrssppoooonn AACC,, HHiiddaallggoo CCOO,, FFaallzzoonn MMRR..Helicobacter pylori -asso-ciated gastritis and primary B cell gastric lymphoma. Lancet1991; 338: 1175-6.
1
188.. WWootthheerrssppoooonn AACC,, DDoogglliioonnii CC,, DDiissss TTCCvvee aarrkk..Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342: 575-7. 1
199.. NNaakkaammuurraa SS,, YYaaoo TT,, AAooyyaaggii KK,, LLiiddaa MM,, FFuujjiisshhiimmaa MM,, TTssuunneeyyoosshhii MM..
Helicobacter pyloriand primary gastric lymphoma. A histopathologic and immunohistochemical analysis of 237 patients. Cancer1997; 79: 3-11.
2
200.. CChhaann JJKKCC,, IIssaaaaccssoonn PP.. Relationship between high-grade lymphoma and low-grade B-cell mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma (MAL Toma) of the stomach. Am J Pathol1990; 136: 1153-1164.
2
211.. NNaakkaammuurraa SS,, AAkkaazzaawwaa KK,, YYaaoo TTvvee aarrkk.. Primary gastric lymphoma.
Cancer 1995; 76: 1313-24. 2
222.. PPaarrssoonnnneett JJ,, HHaannsseenn SS,, RRooddrriigguueezz LL vvee aarrkk.. Helicobacter pylori infec-tion and gastric lymphoma. N Eng J Med1994; 330: 1267-71.
2
233.. WWeebbeerr DDMM,, DDiimmooppoouullooss MMAA,, AAnnaanndduu DDPP,, PPuugghh WWCC,, SStteeiinnbbaacchh GG.. Regression of gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue with antibiotic therapy for Helicobacter pylori. Gastroenterology1994; 107: 1835-8.
2
244.. RRooggggeerroo EE,, ZZuuccccaa EE,, PPiinnoottttii GGvvee aarrkk..Eradication of Helicobacter pylo-riinfection in primary low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Ann Intern Med1995; 122: 767-9.
2
255.. HHssii EEDD,, EEiissbbrruucchh AA,, GGrreeeennssoonn JJKK,, SSiinngglleettoonn TTPP,, RRoossss CCWW,, SScchhn niitt--zzeerr BB.. Classification of primary gastric lymphomas according to histolo-gic features.Am J Surg Pathol1998; 22(1): 17-27.
2
266.. NNaarriittaa MM,, YYaattaabbee YY,, AAssaaii JJ,, MMoorrii NN.. Primary gastric lymphomas: Morphologic, immunohistochemical and immunogenetic analyses. Pat-hol Int1996, 46: 523-9.
2
277.. LLaasszzeewwsskkii MMJJ,, KKaammaatt DD,, KKeemmpp JJDD vvee aarrkk..Immunophenotypic and ge-notypic characterization of primary non-Hodgkin’s lymphoma of the gastrointestinal tract. Modern Pathology1990; 3: 423-9.
2
288.. LLaavveerrggnnee AA,, KKaannaavvaarrooss PP,, GGaalliiaann AA.. Primary B-cell gastric lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue. Histological and immunohistoche-mical study of ten cases on surgical specimens. Histol Histopath1992; 7: 129-36.
2
299.. DDeeJJoonngg DD,, BBoooott HH,, vvaann HHeeeerrddee PP,, HHaarrtt GGAAMM,, TTaaaall BBGG.. Histological grading in gastric lymphoma: pretreatment criteria and clinical relevance.
Gastroenterology1997; 112: 1466-74. 3
300.. PPrriiccee SSKK.. Immunoproliferative small intestinal disease: A study of 13 ca-ses with alpha heavy-chain disease. Histopathology1990; 17: 7-17. 3
311.. RRaammbbaauudd JJCC,, NNoovviiss BBHH,, MMaannoouussooss OO,, BBrroouueett JJCC,, BBeenn AAyyeedd FF.. Alp-ha-chain disease. Gastroenterol Int1993; 6(4): 231-8.
3
322.. GGaalliiaann AA,, LLeecceessttrree MMJJ,, SSccoottttoo JJ,, BBooggnneell CC,, MMaattuucchhaannsskkyy CC,, RRaammb baa--u
udd JJCC.. Pathological study of alpha-heavy-chain disease, with special emphasis on evolution. Cancer1977, 39; 2081-2101.
3
333.. IIssaaaaccssoonn PPGG,, DDoo¤¤aann AA,, PPrriiccee SSKK,, SSppeenncceerr JJ.. Immunoproliferative small intestinal disease. An immunohistochemical study. Am J Surg Pat-hol 1989; 13(12): 691-9.
3
344.. OO’’BBrriiaaiinn DDSS,, KKeennnneeddyy MMJJ,, DDaallyy PPAAvvee aarrkk..Multiple lymphomatous polyposis of the gastrointestinal tract. Am J Surg Pathol1989; 13(8): 691-9.
3
355.. LLaavveerrggnnee AA,, BBrroouullaarrdd JJPP,, LLaauunnaayy EE,, NNeemmeetthh JJ,, RRuusskkoonnee--FFoouurrm meesstt--rraauuxx AA,, GGaalliiaann AA.. Multiple lymphomatous polyposis of the gastrointes-tinal tract. Cancer1994; 74: 3042-50.
3
366.. MMooyynniihhaann MMJJ,, BBaasstt MM,, CChhaann WWCC vvee aarrkk.. Lymphomatous polyposis. A neoplasm of either follicular mantle or germinal center cell origin. Am J Surg Pathol1996; 20(4): 442-52.
3
377.. HHaarrrriiss NNLL,, JJaaffffee EESS,, SStteeiinn HH,, BBaannkkss PPMM,, CChhaann JJKKCC,, CClleeaarryy MMLLvvee aarrkk..A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the international lymphoma study group. Blood 1994; 4(5): 1361-92.
3
388.. HHeennrryy KK.. Neoplastic disorders of lymphoreticular tissue. Symmer’s Systemic Pathology: Thymus, lymph nodes, spleen and lymphatics’de, Ed. Henry K. 3. Bask›. Edingburgh, C. Livingstone, 1992.
3
399.. YYaannoo TT,, vvaann KKrriieekkeenn HHJJMM,, MMaaggrraatthh IITT,, LLoonnggoo DDLL,, JJaaffffee EESS,, RRaaffffeelldd M
M.. Histogenetic correlations between subcategories of small noncleaved cell lymphomas. Blood 1992; 79: 1992, 1281-90.
4
400.. IIssaaaaccssoonn PPGG,, WWrriigghhtt DDHH.. Intestinal lymphoma associated with malab-sorption. Lancet 1978; 14: 67-72.
4
411.. IIssaaaaccssoonn PPGG,, SSppeenncceerr JJ,, CCoonnnnoollllyy CCEEvvee aarrkk..Malignant histiocytosis of the intestine: A T-cell lymphoma. Lancet1985; 28: 688-91. 4
422.. CChhootttt AA,, DDrraaggoossiiccss BB,, RRaaddaasszzkkiieewwiicczz TT.. Peripheral T-cell lymphomas of the intestine. Am J Pathol 1992; 141: 1351-71.
Gelifl tarihi: 01. 06. 1998 Kabul tarihi: 15. 08. 1998 ‹‹lleettiiflfliimm aaddrreessii:: Doç Dr. Gülen Do¤usoy Hatboyu Sok. 48/5 Erenköy ‹STANBUL Tel: (0216) 358 14 81
