*Cumhuriyet Üniversitesi, Di Hekimli i Fakültesi, A z, Di , Çene Hastal klar ve Cerrahisi Anabilim Dal , S&VAS. **Erciyes Üniversitesi, Di Hekimli i Fakültesi, A z, Di , Çene Hastal klar ve Cerrahisi Anabilim Dal , KAYSER&.
***Cumhuriyet Üniversitesi, T p Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dal , S&VAS.
LOKAL OLARAK ÜÇ FARKLI DOZDA S MVASTAT N UYGULAMASININ
KEM K DEFEKT Y LE MES ÜZER NE ETK S N N DE ERLEND R LMES
EVALUATION OF EFFECTS OF THREE DIFFERENT DOSES OF
LOCAL SIMVASTATIN APPLICATION ON HEALING OF BONE DEFECTS
lker ÖZEÇ* Erdem KILIÇ** Cesur GÜMÜ *** Fahrettin GÖZE****
ÖZET
Amaç: Lokal olarak üç farkl dozda uygulanan simvastatinin rat mandibula kemik defekti iyile mesi üzerine etkisinin de erlendirilmesi. Gereç ve Yöntem: Çal mada 4 gruptan olu an 24 adet Wistar albino rat kullan lm t r. Ratlar n angulus mandibula bölgesinde 3mm çap nda kritik boyutta kemik defekti olu turulmu tur. Deney gruplar nda defekt bölgesine 2.5mg/ml, 5mg/ml ve 7.5mg/ml konsantrasyonlarda haz rlanan simvastatin solüsyonlar ndan 0.2 ml transdermal olarak 14 gün boyunca uygulanm t r. Kontrol grubuna herhangi bir uygulama yap lmam t r. Defekt bölgesi histolojik, radyolojik ve periferal say sal bilgisayarl tomografi ile densitometrik olarak de erlendirilmi tir.
Bulgular: Histolojik de erlendirmede her üç deney grubunda da kontrol grubuna göre belirgin ekilde fazla olu mu yeni kemik varl tespit edildi. Periferal say sal bilgisayarl tomografi ile yap lan de erlendirme sonucunda ikinci ve üçüncü grubun defekt densite de erinin kontrol grubuna göre %337 oran nda, birinci grubun densite de erinin ise kontrol grubuna göre %231 oran nda daha fazla oldu u tespit edildi. Deney gruplar ile kontrol grubu aras ndaki fark n istatistiksel olarak anlaml oldu u görüldü. Sonuç: Kemik defekt bölgesine transdermal olarak uygulanan simvastatinin kemik defekti iyile mesi üzerine pozitif olarak etki etti i ve simvastatin dozu artt kça görülen enflamasyon bulgular n n da artt belirlendi.
Anahtar kelimeler: Simvastatin, kemik defekt iyile mesi, kemik morfogenetik proteini-2, doz, doku mühendisli i
SUMMARY
Purpose: To evaluate the effects of three different doses of local simvastatin application on rat mandibula defect healing.
Material and Methods: In this study 24 Wistar albino rats were used, and were divided into four groups. Bone defects of 3 mm diameter were created at angulus mandibula of rats. Simvastatin solution was prepared at 2.5mg/ml, 5mg/ml and 7.5mg/ml concentrations and 0.2ml solution was applied transdermally to defect sites of experimental groups for 14 days. No intervention was done to the control group. The evaluation of defect sites were done histologically, radiologically and with peripheral quantitative computerized tomography for densitometry.
Results: Histologically, significantly greater new bone formation was observed in all experimental groups compared with the control group. The evaluation with peripheral quantitative computerized tomography showed 337% more defect site density in the second and third group and 231% more defect site density in the first group in comparison with the control group. Statistical evaluation showed significant difference between the experimental groups and the control group.
Conclusion: These results showed that transdermal simvastatin application had positive effects on bone defect healing and it was determined that increasing simvastatin dose increased the clinical inflammation symptoms.
Key words: Simvastatin, bone defect healing, bone morphogenetic protein-2, dose, tissue engineering
G R
Kemik dokusu rejenerasyon özelli ine sahiptir ve yaralanan kemik dokusu ekil ve fonksiyonunu yeniden kazanabilmektedir, fakat yaralanma boyutu büyük oldu u zaman iyile me s n rl kalmaktad r. Kritik boyutta kemik defekti; organizman n hayat boyunca kendili inden tam olarak kemiksel iyile me ile kapanmas mümkün olmayan defekt olarak tan mlanmaktad r.1Kendili inden kapanmas
mümkün olmayan defektlerde tedavi için otojen greft uygulanmas alt n standart olarak kabul edilmektedir, fakat bu yöntemde baz vakalarda verici alan yetersizli i gibi sorunlarla kar la labilmektedir. Günümüzde ara t rmac lar kritik boyutta kemik defekti iyile mesini sa lamak amac yla, büyüme ve farkl la ma faktörlerini yapt klar çal malarda defekt bölgesine lokal olarak uygulam ve bu uygulamalar n defekt iyile mesi üzerinde pozitif etkili oldu unu göstermi lerdir.2-4
Kemik morfogenetik proteini 1965 y l nda Urist5 taraf ndan tan mlanm ve daha sonra yap lan birçok hayvan deneyi çal mas nda rekombinant insan kemi i morfogenetik proteini-2’nin kritik boyutta kemik defekti iyile mesini sa lad gösterilmi tir.6 Kemik morfogenetik proteini-2 bütün kemik morfogenetik proteinleri aras nda en yüksek osteoindüktif etkiye sahiptir. Yap lan çal malar sonucunda kemik morfogenetik proteini-2’nin uygulanan dozu ile olu an yeni kemik miktar aras nda ili ki oldu u ve yüksek dozda kemik morfogenetik proteini-2 uyguland zaman elde edilen yeni kemik miktar n n da fazla oldu u tespit edilmi tir.7-9
Statinler, serum kolesterol seviyesini dü ürmek için kullan lan, 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A redüktaz enzimini inhibe eden ilaçlard r ve yap lan çal malar ile kemirgenlerde in vivo ve in vitro olarak kemik olu umunu art rd klar tespit edilmi tir.10 Statinlerin kemik olu umu üzerine etkilerinin mekanizmas n n incelenmesi sonucunda, statinlerin kemik hücrelerinden kemik morfogenetik proteini-2 sal n m n art rarak kemik olu umunu stimule ettikleri belirlenmi tir.10,11 Maeda ve ark.12 statinlerin, kemik olu umunda rol alan di er büyüme faktörleri üzerinde etkilerinin olup olmad n ara t rm lar ve statinlerin vasküler endotelial büyüme faktörü sal n m n da belirgin olarak art rd n tespit etmi lerdir.
Uygulanan kemik morfogenetik proteini-2 dozu art r l nca, elde edilen kemik miktar n n artt bilinmektedir. Bu çal mada; defekt bölgesine uygulanan simvastatin dozu artt r l rsa, simvastatinin etkisi ile kemik hücrelerinden sal nacak olan kemik morfogenetik proteini-2 miktar n n artaca ve buna ba l olarak da elde edilen kemik miktar n n daha fazla olaca dü ünülmü tür. Bu amaçla rat mandibulas nda olu turulan kemik defektlerine üç farkl dozda simvastatin solüsyonu transdermal olarak uygulanm ve bu uygulamalar n kemik defekti iyile mesi üzerine etkilerinin de erlendirilmesi amaçlanm t r.
GEREÇ ve YÖNTEM
Bu çal mada 24 adet yeti kin, yakla k 250gr a rl nda Wistar albino rat kulan lm t r. Deney hayvanlar na kafesler içerisinde bak lm , kat diyet ile beslenmi ve istedikleri kadar suya ula abilmeleri sa lanm t r. Çal ma protokolü Cumhuriyet Üniversitesi T p Fakültesi hayvan etik kurulu taraf ndan onaylanm t r.
Deney hayvanlar 6 rattan olu an 4 gruba ayr lm t r. Üç farkl konstrasyonda (2.5mg/ml, 5mg/ml ve 7.5mg/ml) simvastatin solüsyonu, 10mg’l k tablet (Zocor® tablet, 10mg, Merck Sharp Dohme, Türkiye) su içerisinde çözündürülerek haz rlanm t r.
Cerrahi i lem için kullan lacak aletler otoklav kullan larak sterilize edilmi ve operasyon steril cerrahi giysi ve steril eldiven kullan larak gerçekle tirilmi tir. Deney hayvanlar n n anestezisi intraperitonal olarak 3mg/kg xylazine (Rompun 2%, Bayer, &stanbul, Türkiye) ve 90mg/kg ketamin HCl (Ketalar, Eczac ba -Warner Lambert, &stanbul, Türkiye) kullan larak sa lanm t r.
Mandibulada defekt olu turulacak bölgenin üzerine gelen deri tra edilmi ve betadine kullan larak dezenfekte edilmi tir. Angulus mandibulada, bazis mandibulaya yak n olarak 1cm’lik bir insizyon yap lm ve takiben deri alt dokular geçilerek kemik yüzeyi aç a ç kar lm t r. 3mm çap nda çelik rond frez kullan larak mandibuler kemikte kritik boyutta, standart tam kat kemik defekti olu turulmu tur. Kemik defekti olu turulurken serum fizyolojik ile irrigasyon yap larak s olu mas ve olu acak s n n dokulara zarar vermesi engellenmi tir. & lem tamamland ktan sonra flep orijinal pozisyonuna 5-0 ipek sütür kullan larak dikilmi ve primer olarak kapanmas sa lanm t r. Mandibulada olu turulan defekt üzerine gelen bölge rehber al narak, insülin enjektörü ile operasyondan sonraki gün ba lay p 14 gün boyunca, 1. gruba 2.5mg/ml konsantrasyonda, ikinci gruba 5mg/ml konsantrasyonda ve üçüncü gruba 7.5mg/ml konsantrasyonda haz rlanan solüsyondan 0.2ml transdermal olarak defekt bölgesine enjekte edilmi tir. Kontrol grubuna herhangi bir uygulama yap lmam t r. Deney hayvanlar 14. günde yüksek dozda sodyum pentobarbital kullan larak sakrifiye edilmi tir. Deney hayvanlar n n mandibuler kemikleri çevre doku ile birlikte ç kar lm , simfiz bölgesinden ayr lm ve %10 formalin ile fikse edilmi tir. Bilgisayarl dental radyografi (CDR, Schick Technologies INC.) kullan larak normal röntgen görüntüleri elde edilmi , takiben defekt bölgesinde rejenere olan kemi in densitesinin de erlendirilmesi amac yla bilgisayarl tomografi (Philips Brilliance Multislice, 16 slice, Holland) ile 0.8mm kal nl nda kesitler ile defekt bölgesi taranm ve periferal say sal bilgisayarl tomografik de erlendirme yap lm t r. Rejenere olan kemi in densitesi Extended Brillance Workspace’de bilgisayar ekran nda kesit üzerinde görülen
defekt alan na bilgisayar taraf ndan otomatik olarak 3mm çap nda olu turulan daire yerle tirilerek ve Mx View yaz l m kullan larak hesaplanm t r.
Histolojik de erlendirme için örnekler dekalsifiye edildikten sonra rutin i lemler yap larak parafine gömülmü ve k mikroskobunda incelenmek üzere seri kesitler elde edilerek hematoksilen eosin ile boyanm t r. Elde edilen sonuçlar verilerin normal da l ma uygunlu u test edildikten sonra tek yönlü varyans analizi kullan larak istatistiksel olarak de erlendirilmi tir. Gruplar aras istatistiksel de erlendirme çoklu kar la t rma testlerinden Tukey testi kullan larak yap lm t r. p<0.05 de eri test sonucunun anlaml oldu unun göstergesi olarak kabul edilmi tir.
BULGULAR
Çal ma boyunca deney hayvanlar n n hareketli oldu u, beslenmelerinde problem olmad görüldü. Özellikle ikinci ve üçüncü grupta yer alan deney hayvanlar nda simvastatinin önemli ölçüde doku enflamasyonuna ve büyük boyutlu, çal man n sonuna kadar varl n koruyan sert k vamda ödeme neden oldu u belirlendi. Baz deney hayvanlar nda özellikle ikinci ve üçüncü grupta defekt bölgesinin üzerine rastlayan bölgede deri bütünlü ünün kayboldu u ve yara kabu u olu tu u tespit edildi.
Resim 1. Deney gruplar nda ve kontrol grubunda kemik defekt
bölgesinde yeni olu an trabeküler kemik miktar n n kar la t r lmas (HE X 25)
Histolojik de1erlendirme
Bütün deney gruplar nda defekt kenarlar ndan ba layarak olu an yeni kemik olu umu tespit edildi ve k k rdak doku olu umuna rastlanmad . Yeni olu an kemik miktar n n uygulanan simvastatin dozu ile
orant l oldu u tespit edildi (Resim 1). Kontrol grubunda olu turulan kemik defektinin fibröz doku ile dolu oldu u izlendi ve defekt kenarlar nda çok az miktarda yeni olu mu kemik varl gözlendi. Her üç deney grubunda da olu an yeni kemik miktar n n kontrol grubundan belirgin derecede fazla oldu u tespit edildi.
Radyografik de1erlendirme
Normal radyografi ile yap lan de erlendirmede deney gruplar nda defekt bölgesinde kemik olu umunun belirtisi olan radyoopasite bulgusuna rastland . Periferal say sal bilgisayarl tomografi ile yap lan de erlendirme sonucunda deney gruplar nda yeni olu mu kemik varl görüldü (Resim 2). Defekt bölgesinin de erlendirilmesi ile elde edilen densite de erlerinin ikinci ve üçüncü grupta benzer oldu u, ikinci ve üçüncü grubun defekt densite de erinin kontrol grubuna göre %337 oran nda, birinci grubun densite de erinin ise kontrol grubuna göre %231 oran nda daha fazla oldu u tespit edildi (p<0.001) (Tablo I).
Resim 2. Üçüncü grup ve kontrol grubunun üç boyutlu periferal
say sal bilgisayarl tomografik görüntüsünün kar la t r lmas (siyah ok; yeni olu an kemik)
Tablo I. Periferal say sal bilgisayarl tomografi ile yap lan
densitometrik de erlendirme sonuçlar : 1. grup ile kontrol grubu aras nda, 2. grup ile kontrol grubu aras nda ve 3. grup ile kontrol grubu aras nda istatistiksel olarak anlaml fark vard r
GRUPLAR 1. grup X ± SE 2. grup X ± SE 3. grup X ± SE Kontrol grubu X ± SE Kemik Densitometri De erleri 148.73 ± 31.67 216.20 ± 41.64 216.00 ± 85.99 64.89 ± 16.60 p<0.001 TARTI MA
Statinler; do al olarak olu an lovastatin, kimyasal olarak modifiye edilmi olan simvastatin, pravastatin, sentetik olarak üretilmi olan atorvastatin, fluvastatin ve serivastatini içermektedir. Simvastatinin yap lan in
vitro çal malarda kemik olu umu üzerinde en fazla etkisi olan statin oldu u tespit edilmi tir, bundan dolay bu çal mada da kritik boyutta kemik defekti iyile mesi üzerine etkisinin de erlendirilmesi için simvastatin seçilmi tir.13
Statinlerin kemik olu umu üzerindeki etkisi kemik morfogenetik protein-2 sal n m üzerindeki etkileri ile olu maktad r. Wong ve Rabie14 yapt klar çal mada simvastatin ile greftlenmi kemik defektlerinde, greftlemeden sonraki 3. günde vasküler endoteliyal büyüme faktörü sal nd n , 4. günde kemik morfogenetik proteini-2 sal nd n ve 5. günde de yeni kemik olu tu unu tespit etmi lerdir. Wong ve Rabie15 statinler kullan larak elde edilen iyile me modelinin, direk olarak kemik morfogenetik proteini kullan larak elde edilen iyile me modeli ile benzer oldu unu söylemi lerdir. Simvastatin ile kemik morfogenetik proteini-2 aras ndaki ili ki, kemik morfogenetik proteini antagonisti olan noggin maddesinin kullan ld çal malar ile desteklenmi tir. Simvastatin kullan larak yap lan çal malarda ortamda noggin bulundu u zaman kemik olu um miktar n n daha az oldu u tespit edilmi tir.13
Statinler klinik kullan mda sistemik olarak uygulanmaktad r ve karaci erde metabolize olmalar ndan dolay , sistemik uygulamada kemi e dü ük konsantrasyonda ula abilmektedir. Kemik defektlerinin iyile mesinde statinlerin kemik olu umu üzerine etkilerinin art r labilmesi ve kemi e yüksek konsantrasyonlarda ula abilmesi için lokal olarak uygulama yap lmas daha uygundur. Gutierrez ve ark.6 lokal olarak uygulanan statinlerin sistemik uygulamaya göre kemik olu umu üzerinde 50 kat daha fazla etkiye sahip oldu unu belirlemi lerdir.
Günümüzde ta y c kullanarak büyüme
faktörlerinin lokal olarak uygulanmas geçerli bir yöntemdir, fakat ta y c ile uygulanan faktör dereceli olarak ortama sal nmakta ve bir süre sonra ortamdan tamamen uzakla maktad r. Bu çal mada defekt bölgesine uygulanan simvastatinin, defekt bölgesinde daha uzun süre yer alabilmesi için simvastatin intradermal olarak enjeksiyon ile 14 gün boyunca mandibula kemik defekti bölgesine uygulanm t r. Sa l kl kemi e, kemik kal nl n art rma amaçl yap lan lokal simvastatin uygulamalar nda kemik kal nl nda de i ik oranlarda art görülmü tür.17 Simvastatinin kemik defekti iyile mesi üzerine etkisini de erlendirmesi amac yla yap lan çal mada ise,
simvastatin kollajen sünger ta y c kullanarak kemik defektine uygulanm ve deney grubunda kontrol grubuna göre %308 oran nda daha fazla yeni kemik olu tu u tespit edilmi tir.18 Bu çal ma sonucunda da defekt bölgesine simvastatin uygulanmas n n kemik defekti iyile mesini pozitif olarak etkiledi i gösterilmi tir.
Kemik morfogenetik proteini-2’nin etkisinin doza ba ml olarak de i ti i ve yüksek dozda protein kullan ld zaman elde edilen kemik miktar n n artt bilinmektedir.19 Simvastatinin kemik olu umunu üzerindeki etkisi kemik morfogenetik protein-2’ye ba l d r. Bu çal mada simvastatin dozuna ba l olarak defekt bölgesinde olu an kemik miktar n n artt tespit edilmi tir.
Simvastatinin topikal ve sistemik antienflamatuar etkisi oldu u yap lan çal malar ile gösterilmi tir, fakat antienflamatuar özelli i ve yeni kemik olu turma özelli i uygulanan simvastatin dozuna göre de i iklikler göstermekte, bu iki özellik aras nda bir çeli ki bulunmaktad r. Thylin ve ark.20 sa l kl kemik yüzeyine 2.2mg simvastatin uygulam lar ve enflamasyonun fazla görüldü ü deneklerde enflamasyonun az oldu u deneklere göre kemik kal nl nda belirgin art oldu unu tespit etmi lerdir. Stein ve ark21 lokal olarak 0.1- 0.5- 1.0- 1.5- ve 2.2mg dozlarda simvastatini sa l kl kemik yüzeyine uygulam lar ve sonuç olarak simvastatin dozunu dü ürünce klinik enflamasyon bulgular n n azald n , fakat bununla birlikte elde edilen yeni kemik miktar n n da azald n belirlemi lerdir. Bu çal mada da literatür bilgilerine uyumlu olarak, simvastatin dozu art nca enflamasyonda ve olu an ödemde art oldu u, ayn zamanda yüksek doz uygulanan ve fazla enflamasyon bulgusu görülen deneklerde daha fazla kemik olu tu u tespit edilmi tir.
SONUÇ
Üç farkl dozla kemik defekti bölgesine transdermal olarak insülin enjektörü ile uygulanan simvastatinin, doz art na ba l olarak belirli bir noktaya kadar yeni olu an kemik miktar n artt rd ve doz art na ba l olarak görülen enflamasyon bulgular n n artt tespit edilmi tir. Simvastatinin kemik defekti iyile mesinde daha etkin olarak kullan labilmesi için maksimum kemik olu umu ile birlikte minimum enflamasyon olu turacak doz
miktar n n belirlenmesi amac yla ba ka çal malar n yap lmas gerekmektedir.
KAYNAKLAR
1. Schmitz JP, Hollinger JO. The critical size defect as an
experimental model for craniomandibulofacial nonunions. Clin Orthop Relat Res 1986; 205: 299-308.
2. Srouji S, Rachmiel A, Blumenfeld I, Livne E. Mandibular defect
repair by TGF-beta and IGF-1 released from a biodegradable osteoconductive hydrogel. J Craniomaxillofac Surg 2005; 33: 79-84.
3. Santana RB, Trackman PC. Controlled release of fibroblast
growth factor 2 stimulates bone healing in an animal model of diabetes mellitus. Int J Oral Maxillofac Implants 2006; 21: 711-8.
4. Gomez G, Korkiakoski S, Gonzalez MM, Lansman S, Ella V,
Salo T, Kellomaki M, Ashammakhi N, Arnaud E. Effect of FGF and polylactide scaffolds on calvarial bone healing with growth factor on biodegradable polymer scaffolds. J Craniofac Surg 2006; 17: 935-42.
5. Urist MR. Bone formation by autoinduction. Science 1965; 150:
893-9.
6. Higuchi T, Kinoshita A, Takahashi K, Oda S, Ishikawa I. Bone
regeneration by recombinant human bone morphogenetic protein-2 in rat mandibular defects. An experimental model of defect filling. J Periodontol 1999; 70: 1026-31.
7. Wang EA, Rosen V, D'Alessandro JS, Bauduy M, Cordes P,
Harada T, Israel DI, Hewick RM, Kerns KM, LaPan P. Recombinant human bone morphogenetic protein induces bone formation. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 2220-4.
8. Takuwa Y, Ohse C, Wang EA, Wozney JM, Yamashita K. Bone
morphogenetic protein-2 stimulates in cultured osteoblastic cells, MC3T3-E1. Biochem Biophys Res Commun 1991; 174: 96-101.
9. Fujimura K, Bessho K, Kusumoto K, Ogawa Y, Lizuka T.
Experimental studies on bone inducing activity of composites of atelopeptide type I collagen as a carrier for ectopic osteoinduction by rhBMP-2. Biochem Biophys Res Commun 1995; 208: 316-22.
10. Mundy GR, Garrett IR, Harris SE, Chan J, Chen D, Rossini G,
Boyce BF, Zhao M, Gutierrez G. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science 1999; 286: 1946-9.
11. Sugiyama M, Kodama T, Konishi K, Abe K, Asami S, Oikawa S.
Compactin and simvastatin, but not pravastatin, induce bone morphogenetic protein-2 in human osteosarcoma cells. Biochem Biophys Res Commun 2000; 19: 688-92.
12. Maeda T, Kawane T, Horiuchi N. Statins augment vascular
endothelial growth factor expression in osteoblastic cells via inhibition of protein prenylation. Endocrinology 2003; 144: 681-92.
13. Garrett IR, Gutierrez G, Mundy GR. Statins and bone formation.
Curr Pharm Design 2001; 7: 715-36.
14. Wong RW, Rabie AB. Early healing pattern of statin-induced
osteogenesis. Br J Oral Maxillofac Surg 2005; 43: 46-50.
15. Wong RW, Rabie AB. Histologic and ultrastructural study on statin
graft in rabbit skulls. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63: 1515-21.
16. Gutierrez GE, Lalka D, Garrett IR, Rossini G, Mundy GR.
Transdermal application of lovastatin to rats causes profound increases in bone formation and plasma concentrations. Osteoporos Int 2006; 17: 1033-42.
17. Stein D, Lee Y, Schmid MJ, Killpack B, Genrich MA, Narayana N, Marx
DB, Cullen DM, Reinhardt RA. Local simvastatin effects on mandibular bone growth and inflammation. J Periodontol 2005; 76: 1861-70.
18. Wong RWK, Rabie ABM. Statin collagen grafts used to repair
defects in the parietal bone of rabbits. Br J Oral Maxillofac Surg 2003; 41: 244-8.
19. Zheng LW, Wong MC, Rabie AB, Cheung LK. Evaluation of
recombinant human bone morphogenetic protein-2 in mandibular distraction osteogenesis in rabbits: Effect of dosage and number of doses on formation of bone. Br J Oral Maxillofac Surg 2006; 44: 487-94.
20. Thylin MR, McConnell JC, Schmid MJ, Reckling RR, Ojha J,
Bhattacharyya I, Marx DB, Reinhardt RA. Effects of simvastatin gels on murine calvarial bone. J Periodontol 2002; 73: 1141-8.
21. Stein D, Lee Y, Schmid MJ, Killpack B, Genrich MA, Narayana
N, Marx DB, Cullen DM, Reinhardt RA. Local simvastatin effects on mandibular bone growth and inflammation. J Periodontol 2005; 76: 1861-70.
Yaz@Ama Adresi:
Yard. Doç. Dr. &lker ÖZEÇ Cumhuriyet Üniversitesi Di Hekimli i Fakültesi
A z, Di , Çene Hastal klar ve Cerrahisi Anabilim Dal 58140 Kampüs / S&VAS
Tel: 0 346 2191010 / 2784 Faks: 0 346 2191237
