Bipolar I bozukluğunda bakteriyel translokasyon belirteç düzeylerinin değerlendirilmesi

T. C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI

ANABİLİM DALI

Tez Yöneticisi

Yrd. Doç. Dr. Rugül KÖSE ÇINAR

BİPOLAR I BOZUKLUĞUNDA BAKTERİYEL

TRANSLOKASYON BELİRTEÇ DÜZEYLERİNİN

DEĞERLENDİRİLMESİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Ebru PARLAK

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimimde ve tez araştırmam boyunca katkılarından dolayı tez danışmanım Yrd. Doç. Dr. Rugül KÖSE ÇINAR’a ve emekli öğretim üyemiz Prof. Dr. Ercan ABAY’a, Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Okan ÇALIYURT’a Anabilim Dalımız öğretim üyeleri Prof. Dr. Cengiz TUĞLU’ya, Prof. Dr. Erdal

VARDAR’a, Yrd. Doç. Dr. Yasemin

GÖRGÜLÜ’ye, Yrd. Doç. Dr. Bülent

SÖNMEZ’e ve eşim Dr. Naci PARLAK’a, araştırmamın yapılması sırasında desteklerini esirgemeyen Yrd. Doç. Dr. Fatma Nesrin TURAN’a ve aileme teşekkür ederim.

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER

BİPOLAR BOZUKLUK ... 2

BAĞIRSAK MİKROBİYOTASI ... 9

BAKTERİYEL TRANSLOKASYON VE İNFLAMASYON... 15

PSİKİYATRİK HASTALIKLARDA MİKROBİYOTA-BAĞIRSAK-BEYİN ... 21

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIŞMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

KISALTMALAR

BB : Bipolar Bozukluk

BÇ : Bel Çevresi

BDNF : Beyin Kaynaklı Nörotrofik Faktör

cDNA : Komplementer Deoksiribonükleik Asit

CRH : Kortikotropin Salgılatıcı Hormon (Corticotropin-releasing hormone)

DNA : Deoksiribonükleik Asit

DSM : Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)

GABA : ɤ-Amino Bütirik Asit

HPA aks : Hipotalamus-hipofiz-adrenal aks (Hipothalamo-Pituitary-Adrenacortical Aks)

ICD : Hastalıkların Uluslararası Sınıflaması (International Classification of Diseasse)

IL : İnterlökin

LBP : Lipopolisakkarit Bağlayıcı Protein

LPS : Lipopolisakkarit

mRNA : Mesajcı Ribonükleik Asit

NF-κB : Nükleer Faktör-Kappa B

NO : Nitrözoksit

RNA : Ribonükleik asit

SCID-I : DSM-IV Eksen I Bozukluklar İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme (Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders)

SSS : Santral Sinir Sistemi

TLR : Toll Benzeri Reseptör (Toll-like Reseptör)

TLR-4 : Toll Benzeri Reseptör-4 (Toll-like Reseptör-4)

TNF-α : Tümor Nekroz Faktör-α

qRT-PC : Kantitatif Eş Zamanlı Polimeraz Zincir Reaksiyon (quantitative Real Time Polymerase Chain Reaction; qRT-PCR)

GİRİŞ VE AMAÇ

Bipolar bozukluk (BB) yineleyici depresif, manik ve hipomanik ataklarla seyredebilen, iyilik dönemlerinin görüldüğü kronik bir bozukluktur. BB genel popülasyonda sık gözlenmekte olup en fazla işgücü kaybına yol açan 10 hastalıktan biridir (1). BB’nin etiyolojisi henüz aydınlatılamamış olup son zamanlarda BB’de sistemik inflamasyon ve nöroinflamasyonun üzerinde durulmaktadır. Yapılan araştırmalarda BB hastalarında inflamatuvar belirteçlerin sağlıklı kontrollere göre daha yüksek olduğu saptanmıştır (2). Vücuttaki en büyük mikroorganizma kaynağının bağırsaklar olması ve inflamasyon ile seyreden diğer psikiyatrik hastalıklarda bakteriyel translokasyonun gözlenmesi BB’de gözlenen inflamasyonun kaynağının bakteriyel translokasyon olabileceği fikrini doğurmuştur. Bu hipotez doğrultusunda BB ötimik hastalarında bakteriyel translokasyon belirteçleri olan lipopolisakkarit bağlayıcı protein (LBP), küme farklanma molekülü 14 (soluble cluster of differentitation-14-sCD14), Toll benzeri reseptör-4 (TLR-4) düzeylerinin sağlıklı kontrol grubuna göre daha yüksek olacağını öngördük. Bakteriyel translokasyon belirteçleri olan LBP, sCD14 ve TLR-4 gen ekspresyon düzeyleri ile sistemik inflamatuvar belirteçler olan nükleer faktör-kappa B (NF-κB) , tümor nekröz faktör-α (TNF-α) ve interlökin (IL)-1β gen ekspresyon düzeylerini, bakteriyel translokayonun stresle ilişkisi nedeniyle kortikotropin salgılatıcı hormon (Corticotropin Releasing Hormone-CRH) gen ekspresyon düzeylerini ve BB’da nöroprogresyonda rolü olan beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) gen ekspresyon düzeyleri BB ötimik hastalarla sağlıklı kontrol grubu arasında karşılaştırılmıştır.

GENEL BİLGİLER

BİPOLAR BOZUKLUK

Tanım

Bipolar bozukluk, tekrarlayıcı manik, hipomanik ve depresif atakların görüldüğü ve ataklar arası dönemde kişinin sağlıklı duyguduruma dönebildiği kronik seyir gösteren bir duygudurum bozukluğudur (3).

Tanı

Bipolar bozukluklar, Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı’nın Gözden Geçirilmiş Dördüncü baskısında duygudurum bozuklukları başlığı altında yer alırken; Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı’nın beşinci (DSM-5) Duygudurum Bozuklukları üst başlığı kaldırılarak Bipolar Bozukluk ve İlişkili Bozukluklar ve Depresif Bozukluklar şeklinde iki ayrı bölüm olarak ele alınmıştır (4,5). Bipolar I Bozukluk, Bipolar II Bozukluk, Siklotimik Bozukluk, Maddenin-İlacın Yol Açtığı İki Uçlu ve İlişkili Bozukluk, Başka Bir Sağlık Durumuna Bağlı İki Uçlu İlişkili Bozukluk, Tanımlanmış Diğer Bir İki Uçlu ve İlişkili Bozukluk ve Tanımlanmamış İki Uçlu ve İlişkili Bozukluk şeklinde alt gruplara ayrılmıştır (5).

DSM-5’de BB tanı ölçütlerinde karma dönem ayrı bir hastalık dönemi olarak tanımlanmayıp, depresyon ve mani dönemlerinin belirleyicilerinden biri olarak tanımlamıştır.

Manik ve hipomanik dönemlerin A ve B tanı ölçütlerine amaca yönelik etkinlikte ve içsel güçte olağandışı ve sürekli bir artışın olduğu ibaresi eklenmiştir (5).

Bipolar I Bozukluğu DSM-5 Tanı Ölçütleri (5)

A. En az bir mani dönemi için tanı ölçütleri karşılanmıştır (mani dönemi başlığı altında yer alan A-D tanı ölçütleri)

B. Mani ve majör depresyon dönem(ler)inin ortaya çıkışı şizoafektif bozukluk, şizofreni, şizofreniform bozukluk, sanrılı bozukluk ya da tanımlanmış bir ya da tanımlanmamış diğer iki uçlu ve ilişkili bozuklukla daha iyi açıklanamaz.

Belirtiniz: Bunaltılı sıkıntı

Karma özellikler gösteren Hızlı döngülü

Melankoli özellikleri gösteren

Değişik tür (atipik) özellikleri gösteren

Duygudurumla uyumlu psikoz özellikleri gösteren

Duygudurumla uyumlu olmayan psikoz özellikleri gösteren Doğum zamanı (peripartum) başlayan

Katatoni ile giden

Mevsimsel örüntü gösteren

Ötimi (Remisyon) dönemi

Bipolar bozuklukta remisyon (düzelme), atak dönemi sonrasında en az 8 hafta süreyle belirtilerin görülmemesi şeklinde tanımlanmıştır (6).

Bipolar Bozukluk Evreleme

Son zamanlarda BB hastalarında birçok prognostik evreleme modelleri geliştirilmiştir. Evreleme modelleri BB’nin doğal seyrinin öngörülebilir bir zamansal ilerleme gösterdiğini ve bu sebeple aşamaya uygun tedavinin klinik yanıtı değiştirebileceğini savunur. BB’nin erken evresindeki hastalarda klinik yanıtın, önceki tekrarlamaları olan hastalardan farklı bir klinik seyre sahip olduğu yönünde kanıtlar artmaktadır. Evrelemenin potansiyel düzenleyicilerinin geçirilen atak sayısı, işlevsellik ve nörobilişsel fonksiyon düzeyi olabileceği düşünülmektedir (7,8).

Bipolar Bozukluk Epidemiyolojisi

Bipolar bozukluk morbidite ve mortalitesi yüksek, yaygın görülen ruhsal bir hastalıktır. BB yaşam boyu sıklığı %0,4-1,6 arasındadır (9). Toplum araştırmalarında yaygınlık oranı BB tip I ve tip II için sırasıyla %1 ve %1,1 olarak tespit edilmiştir (10). BB için yapılan çok uluslu bir araştırmada BB sıklık, cinsiyet ve başlangıç yaşı açısından ülkeler arasında benzerlik gösterdiği bildirilmiştir (11). BB sıklığı başka bir araştırmada 18-64 yaş arası genel toplumda %1,9 olarak saptanırken oniki aylık yaygınlık %1,1 olarak bulunmuştur (12).

Bipolar bozukluk olgularının yaklaşık %60’ının yakınmalarının yirmili yaşlarda başladığı saptanmıştır. Erken başlangıcın pozitif aile öyküsü ve alkol-madde kullanımıyla ilişkili olduğu belirtilmiştir (13). Epidemiyolojik araştırmalardan edinilen bilgilere göre BB ile ilişkili belirtiler adölesan çağda görülse de manik ataklar 20’li yaşların başında ortaya çıkmaktadır(14). BB başlangıç yaşının 15-24 yaş arasında pik yaptığı, tedaviye başvurana kadar ortalama 5-10 yıl süre geçtiği, 60 yaş üzeri başlangıç durumlarında ise altta yatan başka tıbbi nedenlerin akla gelmesi gerektiği bildirilmiştir (15). Hollanda’da yapılan toplum temelli BB araştırmasında ilk manik veya hipomanik atağın ortalama 26,2 yaşında ortaya çıktığı, ilk atağın %40,2 oran ile en sık 18-24 yaş arasında görüldüğü saptanmıştır (12).

Ülkemizde yapılan araştırmalarda BB olgularında hastalık başlangıç yaş ortalaması 23,8-27,7 arasında değişirken, cinsiyetler arasında farklılık saptanmamıştır (16). Ülkemizde tüm BB olguları içinde 20 yaş altındaki olguların oranını %1,4; 60 yaş üzerindeki olguların oranını ise %4,6 olarak tespit etmişlerdir (17). 2012 yılında yapılan bir araştırmada geç başlangıçlı olguların oranını %13,4 olarak saptamıştır (18). BB alt tiplerinden mevsimsellik, BB tip II, karma belirtili ataklar ve hızlı döngülülük kadınlarda daha sık gözlenmiştir. Atak özelliği açısından ise depresif ataklar kadınlarda, manik ataklar erkeklerde daha sık gözlenmektedir (9). BB tip I bekar ve dul bireylerde evlilere göre daha sık görülmekte ve bu durumun hastalığın erken başlangıç yaşına ve yıkıcı etkilerine bağlı olduğu düşünülmektedir (19,20). Erken yaşta başlangıcın BB olgularında sağlıklılara göre eğitim süresini de azaltabileceği belirtilmiştir (21).

Bipolar Bozukluk Etiyolojisi

Bipolar bozukluğun etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamış olsa da nörogörüntüleme araştırmaları, genetik ve biyokimyasal araştırmalar bu bozukluğun etiyolojisinin çok etkenli olduğunu düşündürmektedir (22).

Yapılan aile araştırmaları, ikiz araştırmaları ve evlat edinme araştırmaları hastalığın genetik temelleri olduğunu göstermektedir. Araştırmalar BB’nin multifaktöriyel ve polimorfik bir kalıtım ile geçiş gösterdiğini ortaya koymuştur. BB hastalarıyla yapılan ikiz araştırmalarında homozigot ikizlerde eş hastalanma oranları %60-80 arasında gösterilmiştir (23). Monozigot ikizlerdeki eş hastalanma oranının %100 olmaması, genetik faktörlerden başka faktörlerin de duygudurum bozukluklarının gelişiminde önemli olduğunu düşündürmektedir (24). BB olan kişilerin birinci derece akrabalarında da BB görülme riski %5-10 arasında bulunmuştur (25).

Kindling modeline göre stresli yaşam olayları sonrasında tetiklenenilk manik, hipomanik ya da depresif atak kişinin beyninde biyokimyasal değişikliklere neden olur. Bu değişiklikler hastalarda duyarlılığı arttırarak stres etmenlerine yatkınlık oluşturmaktadır. Bu biyokimyasal değişiklikler zamanla kendilerini şiddetlendirmekte, atakları tetiklemekte ve hastalığın devam etmesine ve kötü prognoza sebep olmaktadır (26).

Bipolar bozukluk hastaları fonksiyonel bilgisayarlı manyetik rezonans görüntüleme incelemelerinde sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldıklarında; inferior frontal korteks ve putamende azalmış, limbik bölgelerde ve bazal ganglionlarda ise artmış aktivasyon bulguları saptanmıştır (27,28).

Bipolar bozukluğun nörobiyolojisinde pek çok nörotransmitter, nöropeptit ve hormon dizgesinde sorunlar olduğu anlaşılmıştır. Manik dönemdeki hastalarda noradrenalin aktivitesinde artma ile beyin omurilik sıvısında 3-hidroksi-4-hidroksifenilglikol ve idrarda noradrenalin ve vanilmandelikasit düzeyleri sağlıklı gönüllülere göre daha yüksek düzeyde saptanmıştır. Lityum sağaltımı ile 3-hidroksi-4-hidroksifenilglikol ve noradrenalin düzeylerinin anlamlı ölçüde azaldığı görülmüştür (29). Dopaminerjik sistemi uyaran kokain ve L-dopa gibi ilaçlarla manik tabloların görülmesi ve dopaminerjik sistemi baskılayan antipsikotiklerle manik tabloların gerilemesi dopaminin etiyopatogenezdeki rolünü düşündürmektedir (30). Asetilkolin düzeylerinin artışı depresyon, azalması ise mani ile ilişkilendirilmiştir. Antidepresan etki ile γ-aminobütirik asit (GABA)’in etkinliğinin artması GABA’nın duygudurum üzerindeki rolünü düşündürmektedir. Glutamat reseptörlerinin blokajı duygudurum kontrolü üzerinde etkilidir (31).

Hipotalamus nöroendokrin sistemde ana düzenleyici organ olup birçoknörotransmitterden gelen nöronal uyarıdan etkilenir. BB hastalarında CRH’a adrenokortikotropik hormon ve kortizol yanıtlarında düzensizlikler tespit edilmiştir. Manik hastalarda CRH’a adrenokortikotropik hormon yanıtı sağlıklı kontrol grubuna göre artmıştır.

CRH’ın aşırı salgılanmasına bağlı meydana gelen yüksek kortizol düzeyleri BB’da görülen nörobilişsel bozulmadan sorumlu olabileceği düşünülmektedir (32). BB olgularında tiroid salgılatıcı hormona tiroid uyarıcı hormon yanıtı artmaktadır. Hızlı döngülü olgularda subklinik hipotiroidi daha sık görülmektedir. Depresyonda tiroid salgılatıcı hormona tiroid uyarıcı hormon yanıtı azalır ve hipotiroidide çökkünlük sık görülür (14).

Bipolar bozukluk hastalarında bozulmuş sirkadiyen ritim etiyolojide önemli yer tutmaktadır. BB hastalarında melatoninin noktürnal salınım düşüklüğü, erkeklerde testosteron düzeylerinde azalma, folikül uyarıcı hormonun bazal düzeylerinde düşüklük ve kortizolün diurnal ritiminde bozukluklar BB’de bildirilen nöroendokrin değişikliklerdendir (33).

Son zamanlarda hastalık etiyolojisine yönelik ikincil haberci sistemlerin rolü üzerinde durulmaktadır. BB hastalarının prefrontal, temporal ve oksipital kortekslerinde G protein konsantrasyonu ve aktivitesinde artış saptanmıştır. Lityumun beyinde adenil siklaz aktivitesini inhibe ettiği bilinmektedir. BB hastalarının oksipital kortekslerinde adenil siklaz aktivitesinde artış saptanmıştır. BB hastalarında eritrosit Na-K ATPaz aktivitesinde azalma ile fosfoinozitole kalsiyum bağlanmasında düzensizlik olduğu bildirilmiştir (34,35).

Ayrıca yapılan araştırmalarda depresyon, mani ve ötimi dönemlerinde proinflamatuvar sitokinlerin düzeylerinin arttığı gösterilmiş olup bu durum kronik düşük şiddetli inflamasyona işaret etmektedir. Makrofajların, mikroglia ve T hücrelerinin kronik aktivasyonuna bağlı aşırı sitokin üretiminin, nörotransmisyon, nöroendokrin fonksiyon ve nöral plastisite üzerine etkileri ile psikiyatrik bulgu ve belirtilere neden olduğu ileri sürülmüştür (36,37). BB hastalarında manik dönemde TNF-α, soluble TNF Reseptör-1, IL reseptör antagonisti, C-X-C motif ligand-10, C-X-C motif ligand-11 ve IL-4 gibi sitokinlerinyükseldiği gösterilmiştir. Depresif dönemde ise soluble TNF Reseptör-1 ve C-X-C motif ligand-10 düzeyleri yükselmektedir. BB’nin depresif dönemi ile ilgili sitokin araştırmaları literatürde çok sayıda bulunmamakla birlikte majör depresif bozuklukta yapılan araştırmalarda TNF-α, 6 ve IL-1β’nın düzeylerinin arttığı gösterilmiştir. Periferik serum sitokinleri kan beyin bariyerini geçerek beyin omurilik sıvısında sitokin düzeylerinin yükselmesine ve nöroinflamasyona sebep olmaktadırlar (38).

Bipolar Bozukluk Klinik Özellikleri ve Prognozu

Bipolar bozukluk dönemsel ve tekrarlayıcı bir gidiş gösterir. Genellikle ilk dönemin depresyonla başladığı (kadınlar %75, erkekler %67) bildirilmektedir (39). Depresyon tanısı ile takip edilen hastaların %5-10’unun ilerleyen zamanlarda BB tanısı aldıkları düşünülmektedir

(40). Birçok hasta hem manik hem depresif dönemler yaşarken, hastaların %10-20’si sadece manik dönemler yaşamaktadır (41). Hastalık genellikle ergenlik döneminde veya 20’li, 30’lu yaşlarda başlamaktadır. Birkaç hafta veya birkaç ay süren hafif depresyon veya aşırı uyku artışı sonrası manik kayma gösteren başlangıç tipi sıklıkla karşılaşılan durumdur (24,41).

Erken yaşta başlangıç, hızlı döngülülük, hastalık öncesi düşük işlevsellik düzeyi, kişilik bozukluğu, madde ve alkol kullanım öyküsü olması ve duygudurumu ile uyumsuz psikotik belirtiler kötü gidiş ile ilişkili etmenlerdir. Gidişi belirleyen en önemli faktörler hastalığın yineleme sayısı ve şiddetidir. Erken tanı konması ve başarılı tedavi, tedaviye iyi yanıt iyi klinik gidiş göstergesidir (14).

Daha önceki atak sayısının fazlalığı ileride yaşanacak atakların sık olacağını ve daha olumsuz gidişi düşündürmektedir. BB tip I hastalarında plaebo kontrollü yapılan bir araştırmada %80 oranında yineleme olduğu gözlenmiştir (42). Çeşitli araştırmalarda BB’deki yineleme oranının tedavi ile daha düşük bulunduğu gösterilmiştir (43-46). Remisyonda geçen süre açısından bakıldığında yineleme sayısı arttıkça atakların tetiklenme eşiğinin düştüğü ve bunun da koşullanma ve kindling teorisini desteklediği düşünülmektedir (47).

Bipolar Bozukluk Tedavisi

Bipolar bozukluk seyri ve komorbid özellikleri her hastada farklı olacağı için tedavi planlanırken bireysel özellikler göz önünde bulundurulmalıdır. Tedavide ilaç seçilirken atak sıklıklarının, yatış oranlarının, işlevsellik kaybının ve özkıyım sıklığının azaltılması, iyilik dönemlerinin kalıntı belirtiler olmaksızın daha uzun süreli olması hedeflenmektedir(48).

Bipolar bozukluğun tedavisi atak dönemleri ve koruyucu tedaviler olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. BB’nin ilaç tedavisinde duygudurum dengeleyiciler temel ilaçlar olup antipsikotikler, antidepresanlar ve anksiyolitikler de kullanılabilir (49). Ayrıca psikososyal tedaviler, psikoterapiler ve elektrokonvülsif tedavi gibi somatik tedaviler de uygulanabilir (48).

Güncel tedavi kılavuzlarında manik atak döneminde duygudurum dengeleyicilerden lityum ve valproik asit, antipsikotiklerden olanzapin, risperidon, ketiapin, aripiprazol ve ziprasidonun monoterapi şeklinde kullanılması önerilmektedir. Hızlı kontrolün gerektiği şiddetli ajitasyonu ve yıkıcı davranışları olan hastalarda duygudurum dengeleyici ile birlikte (lityum veya valproik asit) risperidon, ketiapin, olanzapin, aripiprazol gibi antipsikotikler sağaltıma eklenebilir. Ayrıca ilk manik atak sonrası koruyucu tedavinin başlanması önerilmektedir. BB depresif atak dönemlerinde kullanılacak ilk basamak tedaviler lityum,

lamotrijin ve ketiapin monoterapisi ya da lityum/depakin+Seçici Serotonin Gerialım İnhibitörü, olanzapin+Seçici Serotonin Gerialım İnhibitörü, lityum+valproik asit veya valproik asit+bupropion kombinasyon tedavileri tercih edilebilir (49). Ayrıca nüks ve tekrarlama sıklığını en aza indirebilmek, BB’nin idaresini sağalayabilmek için hastalarla grup ve bireysel olarak yapılan görüşmelerde hastalık hakkında bilgi verilmesi, düşünce ve davranışların ruh haline etkisinin kontrolü, yaşam biçimi değişiklikleri, farmakolojik tedaviye katılımın artışı hedeflenmelidir (50).

Lityum, BB tedavisinde altın standart ilaç olarak kabul edilmekte ve hem profilaktik tedavide hem de atakların tedavisinde kullanılmaktadır. Lityumun terapötik serum konsantrasyon aralığı 0,6-1,2 mEq/litre gibi dar bir aralığa sahip olduğundan sık aralıklarla kan düzeyinin kontrol edilmesi gerekmektedir. Lityum genellikle klasik belirtileri (öforik mani) olan ve hafif şiddetteki olgularda ilk seçenektir (39). Lityumun manik dönemlerin tedavisinde depresif dönemlerin tedavisine göre daha etkili olduğu bilinmektedir (51). Lityumun böbrek yetmezliğinde, kardiyak aritmilerde, gebelikte ve ciddi psöriyatik lezyonları olanlarda kullanılmaması önerilmektedir. Lityum kullanımına bağlı guatr ve hipotiroidi görülebileceğinden düzenli aralıklarla tiroid hormon düzeylerine bakılmalıdır (52).

Valproik asit bir antiepileptik olup aynı zamanda duygudurum dengeleyici özelliği de vardır. Valproik asidin GABA’nın etkinliğini arttırarak atakları engellediği ve koruyucu etki gösterdiği düşünülmektedir (53). Valproik asitin terapötik kan düzey aralığı 50-120 µg/ml saptanmıştır (54). Valproik asidin karma özellikler ve psikotik özellikler gösteren ataklarda, hızlı döngülülükte ve madde kullanım bozukluğu olan BB hastalarında lityumdan daha etkili olduğu gösterilmiştir (55). Hepatotoksisite riski nedeniyle özellikle ilk 6 ay boyunca karaciğer fonksiyon testleri ve valproik asit düzeyi sık takip edilmelidir. Valproik asit karaciğer yetmezliği ve kan diskrazilerinde kullanılmamalıdır. Valproik asit kullanımında sedasyon, tremor, gastrointestinal irritasyon, karaciğer işlev bozukluğu, kilo alımı, saç dökülmesi gibi yan etkiler görülebilir (39).

Karbamazepin ise GABA tașınmasını arttırıcı, antiglutamaterjik etkilerinin olduğu düşünülen bir diğer antiepileptik özelliği olan duygudurum dengeleyicisidir. Tedavi kılavuzlarında ikinci basamak tedaviler arasında yer almaktadır (49). Lityuma yanıtsız, hızlı döngülü olgularda etkinliği gösterilmiştir. Karbamezapinin başlıca yan etkileri; kemik iliğinde baskılanma, iştahsızlık, ataksi, sedasyon, gastrointestinal sistem belirtileri ve dermatolojik yan etkilerdir (56).

Lamotrijin özellikle depresif atakların önlenmesindeki etkinliği ile ön plana çıkmaktadır. Lamotrijinin dozu titre edilerek arttırılmalıdır. Lamotrijin; valproik asitle kullanıldığında yarı ömrü uzar, karbamazepinle kullanıldığında yarı ömrü kısalır. Başlıca bulantı, kusma, baş dönmesi, ataksi gibi yan etkiler görülmekle birlikte özellikle cilt döküntüleri gibi dermatolojik yan etkiler açısından dikkatli olunmalıdır (57).

Bipolar bozukluk hastalarının 2/3’ünden fazlasında duygudurum dengeleyicilerine ek ilaçlar kullanıldığı, bu ilaçların yarıdan fazlasının ise antipsikotikler olduğu bilinmektedir (58). Antipsikotikler; duygudurum dengeleyici monoterapi ile yeterli etkinlik sağlanamadığında ya da psikotik özellik varlığında tercih edilmektedir. Yapılan araştırmalarda olanzapin, risperidon, ketiapin, ziprasidon ve aripiprazol gibi antipsikotiklerin antimanik etkinliği gösterilmiş olup BB tedavisinde tercih edilmektedir (51).

Bipolar bozukluk teadvisinde kullanılan antidepresanlar manik kaymaya yol açabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır. BB hastalarında tek başına antidepresan kullanımı yerine depresif ataklar sırasında duygudurum dengeleyici ile kombine edilmesi önerilmektedir. Manik kayma riski nedeniyle serotonin-noradrenalin gerialım inhibitörü ve trisiklik antidepresanlardan kaçınılması ve daha çok bupropion gibi dopamin üzerinden etki eden antidepresanların kullanılması önerilmektedir (59).

Elektrokonvülsif tedavi özellikle aktif intihar düşüncesi, psikotik belirtileri ve gebeliği olanlarda ve ayrıca tedaviye dirençli olgularda tercih edilmektedir (48).

Benzodiazepinler özellikle klonazepam olmak üzere daha çok güçlendirme tedavisinde kullanılmaktadır (51).

BAĞIRSAK MİKROBİYOTASI

Psikiyatrik bozukluklar ve gastrointestinal hastalıklar arasındaki yüksek komorbidite oranları ilgiyi bağırsak ve SSS (santral sinir sistemi) arasındaki çift yönlü etkileşime çekmiştir. Bağırsak-beyin aksı, çift yönlü etkileşim sayesinde bağırsak fonksiyonlarıyla bilişsel ve emosyonel merkezler arasında bağlantı kurmaktadır. Örneğin; irritabl bağırsak sendromuolan hastaların yarısından fazlasında duygudurum bozuklukları gözlenmekte ve antidepresanlar sıklıkla irritabl bağırsak sendromu olan hastaların tedavisinde kullanılmaktadır. Mikrobiyomun diyet, antimikrobiyal ajanlara maruziyet ve bozulmuş uyku düzeni gibi dış faktörlerle değişebilir olması ve psikopatolojinin gelişimiyle ilişkili bulunması son zamanlarda ilginin bu yöne kaymasına sebep olmuştur (60).

Bağırsak ile beyin arasındaki ilişki ilk kez sindirim fonksiyonları üzerindeki refleks etkiyi kanıtlayan araştırması ile Ivan Pavlov tarafından gösterilmiştir (61). Mikrobiyota-bağırsak-beyin aksı; SSS, otonom sinir sistemi, enterik sinir sistemi, nöroendokrin ve nöroimmün sistemlerden oluşmaktadır (62). İnsanlarda intestinal mikrobiyota dinamik ve farklı türler içeren bir ekosistem olup konak ile simbiyotik bir ilişki kurmaktadır (63). Bu ekosistem yaşamın başlangıcı ile şekillenmekte; kişinin genetik, etnik, diyet ve çevresel özelliklerinden etkilenmektedir (64). Sağlıklı insanlarda mikrobiyota stabil olup konakla karşılıklı çıkar ilişkisi kurmaktadır. Mikrobiyom, bağırsak-beyin haberleşmesine katılarak beyin gelişimini, stres yanıtını, ağrı ve davranışları etkilemektedirKonak ile mikrobiyota arasındaki karşılıklı çıkar ilişkisinin bozulması sindirim ve SSS rahatsızlıklarıyla metabolik hastalıklara yol açabilmektedir (62).

Bağırsak ve SSS arasındaki etkileşim temel olarak afferent ve efferent yollar içeren vagus siniri üzerinden gerçekleşmektedir. SSS doğrudan ve dolaylı yollarla bağırsak mikrobiyota içeriğini etkileyebilmektedir (Şekil 1). Stres ve depresyonun irritabl bağırsak sendromunu ve inflamatuvar bağırsak hastalıklarını etkileyebildiği bilinmektedir. Stres gastrointestinal epitelin entegrasyonunu değiştirerek, gastrointestinal motiliteyi modüle ederek, katekolamin ve kortizol salınımını indükleyerek bağırsak mikrobiyota içeriğini etkilemektedir. Nörotransmitterler nöronlar ve bağırsakta bulunan immün hücreler üzerinden doğrudan intraluminal etkileri gerçekleştirirken, gastrointestinal motilite ve sekresyon değişiklikleri ise bağırsaktaki dolaylı etkilerden sorumludur. Bağırsak mikrobiyotası ise davranışları SSS üzerinden etkileyebilir (65).

Bağırsak mikrobiyotası, immünite ve enerji metabolizması arasında bağlantı saptanmış olup inflamatuvar bağırsak hastalığı, irritabl bağırsak sendromu, metabolik sendrom, nörogelişimsel hastalıklar, şizofreni, depresyon, otoimmün ve alerjik hastalıklar gibi bir dizi bozukluğun bağırsak mikrobiyotası ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (61). Bağırsak mikrobiyotası immün yanıtın gelişmesine katkı sağlarken bir yandan da kommensal mikrobiyotaya karşı kontrolsüz immün yanıtı engellemektedir (66).

Mikrobiyota; konağı dış patojenlerden koruduğu gibi lipit ve polisakkarit metabolizmasına yardımcı olmakta, sistemik ve mukozal immün sistem fonksiyonlarını etkilemekte, bağırsak epitelinin olgunlaşmasını ve motilitesini düzenlemekte, ayrıca hipotalamo-hipofizer-adrenal (HPA) aks üzerinden strese karşı endokrin yanıtta rol oynamaktadır (64). Mikrobiyota psikolojik ve fizyolojik süreçlerde gereksinim duyulan bazı nörokimyasalların kaynağını oluşturmaktadır. Duygudurumun ve gastrointestinal motilitenin

düzenlenmesinde kritik nörotransmitter olan serotoninin toplam üretiminin %95’i mikrobiyota sayesinde bağırsaklarda gerçekleşmektedir (67).

Şekil 1. Beyin ve bağırsak mikrobiyotası arasındaki çoklu iki yönlü iletişimi sağlayan yollar

CRH: Kortikotropin salgılatıcı hormon, GABA: γ-amio bütirik asit

Mikrobiyota serotonin ve prekürsörü olan triptofanı etkileyerek stres yanıtını, bilişsel süreçleri ve davranışları değiştirebilmektedir (68). Mikrobiyota ayrıca GABA, BDNF, Ebru Parlak

dopamin ve noradrenalin gibi bağırsak beyin haberleşmesinde önemli rol oynayan nörotransmitterlerin düzeylerini de etkilemektedir (69). GABA glutamattan, laktobasillus ve bifidobakterium türleri aracılığıyla üretilmektedir (70). Bazı kommensal türler nöral farklılaşma, büyüme ve yaşamsal etkisi olan BDNF düzeylerini modüle etmektedir (71).

Kommensal bakteriler triptofan ve tirozin gibi aminoasitlerin metabolizmasında hayati rol oynamaktadır. Bu aminoasitler ise T helper 17 lenfositler başta olmak üzere T helper hücrelerinin ve bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde önemli role sahiptir (72). Bazı clostridia türleri indolamin 2,3 dioksijenaz enzim ekspresyonunu arttırarak triptofan düzeyini ve katabolitlerini azaltmaktadır (73). Triptofan katabolitleri aryl hidrokarbon reseptörleri üzerinden IL-22 salınımını arttırarak bağırsakta immün dengeyi ve bariyer fonksiyonunu düzenlemektedir (72,74). Aryl hidrokarbon reseptörleri ayrıca bağırsakla ilişkili lenfoid doku yapısında ve işlevinde önemli rol oynayan doğal lenfoid hücrelerin etkisini de düzenlemektedir (74). Bu yollarla triptofan katabolitleri ve aryl hidrokarbon reseptörleri bir dizi doğal ve edinilmiş immün yanıtı modüle edebilmektedir (75). Triptofan metabolizması T hücre homestazında merkezi rol oynamaktadır. Triptofan ve diğer amnoasitlerin bağırsak epitel hücrelerinden emilimi ise antimikrobiyal peptit üretiminde mikrobiyota homestazını sağlamaktadır (76). Triptofan metabolitleri gibi nöroaktif metabolitlerin sistemik dolaşımda bulunması SSS hastalıklarının gelişiminde mikrobiyotanın rolünü düşündürmektedir. Mikrobiyatanın bozulan dengesi (disbiyozis) ile indüklenen triptofan katabolit düzeylerindeki değişiklikler sistemik nöropatolojinin kaynağı olabilir (77-79).

Mikrobiyota içeriği esansiyel aminoasit olan triptofan düzeylerini kontrol etmektedir (80). Triptofanın bağırsaktan sistemik dolaşıma emilimi sayesinde SSS’de glutamat ve serotonin metabolizması düzenlenmektedir (81). Mikrobiyotanın indolamin 2,3 dioksijenaz ve triptofan 2,3 dioksijenaz üzerinden triptofan yıkımını etkileyebildiği bilinmektedir (73,82, 83). Mikrobiyotanın genel eğilimi ise triptofan katabolizma yolakları üzerinden serotonin üretimini azaltmak, nöroaktif metabolitlerin sentezini arttırmak şeklindedir (83,84). Serotoninin bağırsak beyin haberleşmesinde ana nörotransmitter olduğu düşünüldüğünde mikrobiyotanın bağırsak beyin haberleşmesi üzerindeki etkileri daha net anlaşılabilir (85).

Sindirim sisteminde bulunan kommensal bakteriler sindirilemeyen diyet ürünlerinin fermantasyonundan ve müsin başta olmak üzere konağın sekresyonlarından enerji elde ederek asetat, propiyonat ve bütirat gibi kısa zincirli yağ asitlerini sentezlemektedirler. Bakteriler birbirleri ile etkileşerek mikrobiyotanın stabilitesini ve işlevselliğini düzenlemektedir. Kısa zincirli yağ asitleri hücresel yanıta yol açan G protein reseptörlerini aktive etmektedir (86).

Kısa zincirli yağ asitleri bu G-protein kenetli reseptörlere bağlanarak protein kinaz A ve hücre dışı sinyalin aktiflediği kinaz 1 ve 2 hücre içi yolaklarını aktive ederek TNF-α, IL-1, IL-6, CXC motif kemokin ligand 1 ve 2 gibi immün ve inflamatuvar sitokinlerin salınımını tetiklemektedir (87,88). Tüm bu etkileri ile kısa zincirli yağ asitleri metabolik yolakları ve immün yanıtı düzenlemektedir (70).

Fizyolojik duruma bağlı olarak kısa zincirli yağ asitleri dolaşımdaki lenfositlerin inflamatuvar bölgeye göçünü uyarabilir veya baskılayabilir (89,90). Kısa zincirli yağ asitlerinin nötrofiller üzerinde paradoksal etkisi olup bir yandan nötrofil yüzeyindeki bağlanma moleküllerinin ekspresyonu ile kemokin sentezini düzenleyerek nötrofillerin inflamatuvar bölgeye göçünü baskılarken; bir yandan da G-protein kenetli reseptör 43 üzerinden hücre dışı sinyalin aktiflediği kinaz ve p38 yolaklarını aktive ederek nötrofil göçünü hızlandırmaktadır (89-91). Bütirat gibi kısa zincirli yağ asitleri lipopolisakkarit (LPS) yanıtında görev alan genlerin transkripsiyonunu baskılayarak düzenleyici T hücrelerinin farklılaşmasına katkı sağlamaktadır. Böylelikle bağırsakta dentritik hücreler ve TLR-4 reseptörlerinin polisakkarit yapıya karşı yanıt verme kapasitesi azalmaktadır. Kısa zincirli yağ asitleri T helper-1 ve T helper-17 lenfositlerin üretimini arttırmakta, histon deasetilaz aktivitesini inhibe ederek NF-κB ve p53 gibi transkripsiyon faktörlerini baskılamaktadır(70). Bütirat ve propiyonat NF-κB ekspresyonunu azaltarak nötrofillerden TNF-α ve nitrik oksit gibi proinflamatuvar mediatörlerin sentezini baskılamaktadır. Kısa zincirli yağ asitlerinin etkisi ile nükleer reseptör ailesinden NF-κB ve peroksizom proliferatör aktive reseptörler inhibe olmakta; selektin ve integrin salınımı ise baskılanmaktadır (90). Kısa zincirli yağ asitlerinin histon deasetilaz inhibisyonu üzerinden mikroglial aktivasyonu iyileştirdiği gösterilmiş olup SSS’deki inflamatuvar yanıtı azalttığı düşünülmektedir(92, 93). Bütirat üreten bakteriler intestinal epiteliyal bariyerin bütünlüğünün ve işlevselliğinin düzenlenmesinde hayati rol oynamaktadır (94,95). Disbiyozis ile bütirat üreten bakteriler azalınca immün hemostaz bozulmakta ve sistemik etkiler ortaya çıkmaktadır (96). Kısa zincirli yağ asitleri, G-protein kenetli reseptör 43’e bağlanarak glukagon like peptid 1 ve 2 salınımını uyarmakta ve bağırsak geçirgenliğini azaltıp mukozal antibakteriyel savunmayı güçlendirmektedir (97,98). Glukagon like peptid 1 ve 2 enteroendokrin hücreleri stimüle ederek ve intestinal epitel hücrelerin apoptozisini inhibe ederek bariyer fonksiyonunu güçlendirmektedir (99). Glukagon like peptid 1 ve 2 intestinal epitel geçirgenliğinin ana düzenleyicisi olduğu düşünülen endokannabinoid reseptörleri ile etkileşim içerisindedir. Epitelyal bariyer bütünlüğü endokannabinoid reseptörleri, kommensal bakteriler, kısa zincirli

yağ asitleri ve glukagon like peptid hormonlarının etkileşimi ile düzenlenmektedir (100,101). Kommensal popülasyonda artış kısa zincirli yağ asidi salınımını arttırarak glukagon like peptid 1 ve 2’yi uyarmakta ve bariyer bütünlüğünü güçlendirmektedir (102,103). Tip-II diabetes mellitus hastalarında kısa zincirli yağ asidi sentezinin azalması sonucu epiteliyal sıkı bağlantıların dağılımını ve yerleşimini ayarlayan proteinler olan okludin ve zonula okulens-1 dağılımında değişiklik oluşturmakta ve disbiyozise neden olmaktadır (103-105). Mikrobiyota değişikliği veya kötü beslenme ve stres gibi faktörlerle artan epitelyal geçirgenlik LPS’nin sistemik dolaşıma translokasyonuna ve sistemik immün aktivasyona sebep olmaktadır. Bu fenomen ‘metabolik endotoksemi’ olarak adlandırılmaktadır (103-106). Metabolik endotoksemi, metabolik sendrom, insülin hassasiyeti ve tip-II diyabetes mellitus gelişiminde rol oynamaktadır (103,104,107). Disbiyozis kısa zincirli yağ asidi üretimini azaltarak, bariyer fonksiyonunu bozarak, metabolik endotoksemi oluşturarak, anti-inflamatuvar etkinin azalmasına, metabolik dengesizliğe ve enerji dengesinde bozulmaya yol açmaktadır.

Mikrobiyota-bağırsak-beyin aksının nörogelişimsel süreçlerde anahtar rol oynadığı düşünülmekte olup erken yaşamdaki mikrobiyota değişikliklerinin erişkin dönemlerde hastalıkları tetikleyebileceği saptanmıştır. Dinamik yapıya sahip olan mikrobiyota-konak ilişkisinin bozulması bağırsak-beyin haberleşmesini etkileyerek nörogelişimsel hastalık riskini arttırmaktadır. Prenatal yaşamda gelişmekte olan beyin iç ve dış faktörlere duyarlı olup annenin diyeti, enfeksiyonlar, prenatal stresörler ve mikrobiyal patojenler beyin gelişimini etkileyerek otizm, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ve şizofreni gibi nörogelişimsel hastalıklara sebep olabilir. Hamilelik sırasında maternal enfeksiyon ve stres gibi faktörlerin yenidoğanda şizofreni ve otizm gibi nörogelişimsel hastalık riskini arttırdığı bilinmektedir. Gelişimsel süreçlerde mikrobiyal patojenlere maruziyetin anksiyete benzeri belirtiler ve bilişsel fonksiyonlarda bozulma gibi anormalliklere yol açtığı gösterilmiştir. Anne sağlığının mikrobiyota gelişiminde ve çocuğun nörogelişiminde çok önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Prenatal ve erken yaşam stresörleri kritik nörogelişimsel süreçlerde bağırsak mikrobiyotasında değişiklik meydana getirebilir. Mental bozukluklara yatkınlığı olan çocuklarda tabloya prenatal ve erken yaşam stresörlerinin eklenmesi riski arttırmaktadır. Preterm doğan bebeklerin bazı bakteri türlerinden yoksun olması doğum zamanının mikrobiyota gelişimindeki önemini gözler önüne sermektedir. Anne sütü ile beslenen yenidoğanlarla mama ile beslenen yenidoğanlar karşılaştırıldığında; anne sütü ile beslenen yenidoğanların nörogelişimlerinin ve zeka düzeylerinin daha yüksek olduğu saptanmış olup bu sonucun mikrobiyotadan kaynaklanabileceği ileri sürülmüştür (62). Normal şartlarda

intrauterin yaşam steril kabul edilmektedir. Bağırsak kolonizasyonu doğumla birlikte başlamaktadır. Normal doğumda bağırsaklar annenin fekal ve vajinal mikrobiyotasıyla kolonize olurken sezaryan ile doğan bebekler cilt ve hastane mikrobiyotasıyla kolonize olmaktadır. Bu farklılıklar yatkınlığı olan kişilerde immün hastalık gelişimine sebep olmaktadır. Anne sütünden kesilme, katı besin tüketimi, diyet ve yüksek doz antibiyotiklerin erken zamanlarda kullanımı mikrobiyota içeriğini etkilemektedir (66). Mikrobiyota içeriği erken çocukluk döneminde şekillenmekte olup; aerop ve fakültalif anaerop mikroorganizma sayısı azalırken anaerobik popülasyonda artış gözlenmektedir. Erken çocukluk ve adölesan dönemde mikrobiyota; antibiyotik kullanımı, stres, kötü beslenme, enfeksiyon ve zararlı çevre koşullarına duyarlı olup uzun vadede mental hastalıkların gelişiminde negatif etkiye sebep olabilmektedir. Mental hastalıkların çoğu adölesan dönemde gözlenmekte olup bu dönem bağırsak mikrobiyota değişikliklerine hassas bir dönemdir. Erişkin mikrobiyota ise kişiye özel olup stabil özellik göstermektedir. Erişkin dönemde mikrobiyota kısa süreli diyet değişikliklerinden etkilense de bu değişikliklerin SSS’deki etkileri tartışmalıdır. Erişkin dönemin mikrobiyota açısından kritik ve kırılgan bir dönem olduğu düşünülmese de erişkin dönemdeki değişikliklerin davranışları etkileyebildiği gösterilmiştir. Yaşlanmayla bağırsak mikrobiyota içeriği ve bağırsak geçirgenliği bozulmakta olup mental kapasiteyi olumsuz etkileyebilmektedir. Sonuç olarak bağırsak mikrobiyotası gebelikten itibaren şekillenmekte olup yaşamın erken dönemlerinde yapılacak müdahalelerle otistik davranışlar önlenebilir (62).

BAKTERİYEL TRANSLOKASYON VE İNFLAMASYON

Normal şartlarda gram negatif bakteriler bağırsak epitel hücrelerinin arasındaki sıkı bağlantılar sayesinde lenfatik sistem ve sistemik kan dolaşımından uzakta tutulmaktadır.Epitel hücreleri arasındaki sıkı bağlantıların zayıflaması sonucu gram negatif bakterilerin ve salgıladığı ürünlerin sistemik dolaşıma geçmesine bakteriyel translokasyon denmektedir. Bağırsaklardaki epitel hücrelerinin arasındaki sıkı bağlantıların zayıflamasına ve geçirgenliğe sebebiyet vermesine ‘sızıntılı bağırsak (leaky gut)’ denmektedir. Leaky gut, bakteri kaynaklı LPS’nin dolaşıma geçmesine sebep olarak sistemik proinflamatuvar sitokinler üzerinden inflamasyon yanıtını ateşlemektedir (61).

Bağışıklık sistemi, doğal ve edinilmiş olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Bu iki sistem birbirleriyle hassas bir denge içerisinde çalışarak konağı patojenlere karşı korumaktadır. Toll-benzeri reseptör (TLR)’ler doğal ve edinilmiş immün sistemde oluşan inflamatuvaryanıtta önemli aracılardan biridir. Doğal immün sistem hücreleri; bakteri, virüs, mantar gibi birçok

mikroorganizmada ortak olarak bulunan moleküler yapıları patojen ilişkili moleküler paternler, patern tanıma reseptörleri olan TLR’ler aracılığı ile tanırlar (108). Toll proteini ilk defa 1985’te bir meyve sineği olan drosophila melanogaster’de saptanmıştır. TLR’ler immün sistemin ilk basamağında rol alan doğal immün sistemin merkez reseptörüdür ve makrofajlar, dendritik hücreler, nötrofiller, mukozal epitel hücreleri ve endotel hücrelerinde bulunan transmembran proteinlerdir (109). Bu reseptörler ligandların tanınmasından sorumlu ekstrasellüler bölüm, transmembranal bölüm ve sinyal yolaklarının başlangıcı olan intrasellüler bölüm olmak üzere üç bölümden oluşmaktadır. TLR’ler insanlarda ilk defa Nomura ve ark. (110) tarafından 1994 yılında tanımlanmıştır. İnsanlarda 11 adet fonksiyonel TLR olduğu, TLR 1, 2, 4, 5, 6 ve 10’un çoğunlukla hücre yüzeyinde bulunduğu, TLR 3, 7, 8 ve 9’un intrasellüler organellerin içinde bulunduğu gösterilmiştir (111). TLR ekspresyonu dinamik olup patojenlere, sitokinlere ve çevresel faktörlere bağlıdır (112). TLR-4 iki yolla aktifleşmektedir. İlki travmaya bağlı olarak hasar görmüş hücrelerden salınan endojen moleküller, fibrinojen, ısı şok proteini ve hücre dışı sıvıdaki yıkım ürünleri aracılığıyladır. İkincisi ise TLR-4 aktivasyonunun temel kaynağı olan artmış bağırsak geçirgenliğine bağlı olarak dolaşıma katılan gram negatif bakteri duvarında bulunan LPS içerik aracılığıyladır (113). TLR-4 ayrıca intraserebral hemoraji ile indüklenen inflamasyon ve doku hasarında da rol almaktadır. TLR-4 yolağı stresten etkilenmektedir. Stres diğer çevresel faktörlerle birlikte bağırsak geçirgenliğini arttırarak bakterilerin ve sentezledikleri ürünlerin lenfatik sisteme ve kan dolaşımına geçişine sebep olmaktadır. Bu bakterilerdeki LPS içerik TLR-4 sistemini aktive ederek düşük düzeyde sistemik inflamasyona yol açmaktadır (114). TLR-4 beyinde olduğu gibi adrenal bezde de stres uyaranlarına yanıtta düzenleyicidir (115,116). Sistemik dolaşıma geçen gram negatif enterobakteriler LPS yapının ana tedarikçisi olup SSS’de nöroinflamatuvar yanıta yol açan TLR salınımının ana aktivatörüdür (77). TLR’ler mikroorganizma invazyonuna karşı savunmada ilk basamak olup doğal immün yanıtta görevli ajanları aktifleştirmektedir. TLR’lerin uyarımı akut olarak defansif yanıt oluşturarak antimikrobiyal peptidleri ve inflamatuvar/oksidatif aracıları devreye sokmaktadır.

Gram negatif bakterilerin hücre duvarındaki temel bileşen olan LPS tabaka TLR-4 için patojen ilişkili moleküler patern özelliği taşımaktadır. İnsanlar enfeksiyon ile mücadele edebilmek için LPS’ye tepki verebilme kapasitesine sahiptir. LPS tabaka ve LPS partikülleri, LBP ile kompleks oluşturmaktadır. İnsanlarda LBP plazmada 3-10 ug/ml düzeylerinde olup akut faz yanıtını takiben belirgin artış göstermektedir (117). Monositler TNF-α gibi bir dizi inflamatuvar sitokini indükleyerek LPS’ye karşı doğal immün yanıtı organize etmektedir.

TLR’lerin LPS’ye karşı aşırı yanıtı ise sepsis, septik şok veya sistemik inflamatuvar yanıt sendromuna yol açabilmektedir (118). LBP akut faz reaktanı olup karaciğerden hızlıca üretilmektedir. LBP monomerizasyon oluşturarak ve lipoprotein yapıyı transfer ederek LPS yapıya yanıtta merkezi rol oynamaktadır (119). LPS yapı oksidatif ve nitrözatif yolakları aktive ederek depresyon, anksiyete benzeri davranışlar, yorgunluk ve bilişsel bozulmaya yol açmaktadır. Yapılan araştırmalarda dışarıdan LPS verilmesinin iştahı, vücut ağırlığını, sosyal etkileşimi ve hareketliliği azalttığı, anhedoniye yol açtığı gösterilmiştir (120). Sosyal stresin LPS’ye özgül reseptör olan TLR-4’ün dalaktaki makrofajlarda ekspresyonunu arttırdığı saptanmıştır (121). LBP’den yoksun farelerle yapılan araştırmalarda LPS’nin dolaşımdan temizlenmesi için LBP’nin şart olmadığı; fakat LBP’nin az miktardaki LPS ve gram negatif bakterilere karşı hızlı yanıt oluşturulmasında gerekli olduğu saptanmıştır. LBP’den yoksun farelerin salmonella tifimurium enfeksiyonuna duyarlı olduğu gözlenmiş ve LBP’nin gram negatif bakterilerle mücadelede önemine değinilmiştir(118).

sCD-14, LPS’yi hücre yüzeyinde tutan bir protein olarak tanımlanmıştır(122). sCD-14 ayrıca miyeloid belirteç antijenidir. sCD-14’ün LBP opsonize partiküller için reseptör olduğu gösterilmiştir (117). sCD14 plazmada 2-6 ug/ml düzeylerinde serbest formda bulunmakta olup soluble CD-14 olarak adlandırılmaktadır (122). sCD14’den yoksun farelerin normal farelere göre LPS’ye karşı 10 kat daha az hassas olduğu saptanmış ve LPS’ye karşı monosit makrofaj aktivasyonunun gerçekleşmesi için LBP ve sCD14’ün önemli role sahip olduğu belirtilmiştir (118).

Toll-like reseptörlerin inflamatuvar yanıtta rol oynayan genlerin ekspresyonunu uyardığı saptanmıştır (123). TLR-4 ve onun ko-reseptörü olan myeloid differentiation factor-2 bakteriyel LPS’yi tanımakta ve bir dizi hücre içi kaskadı aktive ederek NF-κB düzeylerini arttırmaktadır. NF-κB, IL-1 ve tümör nekroz faktör-β gibi proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu ve araşidonik asit türevlerinin sentezini arttırmaktadır (124). TLR-4 haberleşmesinde miyeloid farklılaştırma faktörü-88 bağımlı yolak ve miyeloid farklılaştırma faktörü-88 bağımsız yolak olmak üzere iki yolak tanımlanmıştır. Miyeloid farklılaştırma faktörü-88 bağımlı yolaklardaki sinyal kaskadları NF-κB inhibitör protein kinaz kompleksi üzerinden NF-κB’yi aktive etmektedir (Şekil 2). İnhibitör protein kinaz kompleksi NF-κβ’nin aktivasyonunu sağlamaktadır. NF-κβ, sitoplazmada NF-κB inhibitör protein sayesinde inaktif olarak bulunur. Düzenleyici genlerin aktive olmasıyla NF-κBçekirdeğe geçer ve κB bölgesine bağlanır. Sonuç olarak NF-κB aktivasyonu; TNF-α, IL-1, IL-6, indüklenebilen nitrik oksit sentaz ve monosit kemoatraktan protein-1 gibi inflamatuvar düzenleyici genlerin

ekspresyonuna neden olarak doğal immünitenin etkinleştirilmesine katkı sağlamaktadır (125). NF-κBspesifik deoksiribonükleikasit (DNA) sekansları üzerinden inflamasyonda görevli hedef genleri harekete geçirmektedir. İnhibitör protein-α otoregülasyonda görev alarak kronik stres durumlarında uzamış NF-κB stimülasyonunu kısıtlamaktadır (114). NF-κB aktivasyonu insanlarda akut faz proteinlerinin ve inflamatuvar genlerin transkripsiyonunu kontrol etmekte olup beyinde stres inflamasyon yanıtının erken dönem değişikliklerindendir (126). NF-κβ fizyolojik düzeylerde nörojenik süreçlerin düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır (127).

Şekil 2. Miyeloid farklılaştırma faktörü-88 aracılıklı Toll-like reseptör-4 sinyal yolağı

COX-2: Siklooksijenaz-2 IκBα: Nükleer Faktör-Kappa B inhibitör protein kinaz kompleksi IKKα-β-γ:

Nükleer Faktör-Kappa B inhibitör kinaz α-β-γ, IL-1β: İnterlökin-1β, IL-6: İnterlökin-6, IRAK:IL-1R-ilişkili kinaz IκBα: Kappa B İnhibitör-α, iNOS: İndüklenebilir nitrözoksit, LBP: Lipoprotein Bağlayıcı Protein, LPS: Lipopolisakkarit, MD2: Myeloid differentiation factor-2, MyD88: Miyeloid farklılaştırma faktörü-88, NF-κB: Nükleer Faktör Kappa-B, sCD14:soluble Cluster of differentitation

P: Fosfor TAK1: Tümor büyüme faktör-β aktive kinaz TAB1-2: TAK1 bağlayıcı protein,

TLR-4:Toll-like reseptör-4, TNF-α:Tümor Nekroz Faktör-α, TRAF6: TNF-reseptör ilişkili faktör 6, TRAP:Tümör nekroz faktör reseptör ilişkili faktör.

Nükleer Faktör-kappa B immün yanıtın ana düzenleyicisi olup oksidasyon ve nitrolizasyonu takiben aktive olmaktadır (128,129). Reaktif oksijen ürünlerindeki artış bakteriyel LPS aracılığı ile TLR-4 ve NF-κB aktivasyonunu modüle etmekte, TLR-4 aktivasyonu ise reaktif oksijen ürün üretimini arttırarak kısır döngüye yol açmaktadır (130,131). Redoks türevi hasar ile ilişkili yapılar TLR-2 ve TLR-4 başta olmak üzere TLR kompleksini aktive etmektedir. TLR-2 ve TLR-4 ün öncülük ettiği TLR radikal döngüsü bir kez aktive olduktan sonra kendi kendini besleyerek kronik immün inflamatuvar hastalıklara yol açmaktadır (121,132).

Düşük düzeyde sistemik inflamasyonun duygudurum bozuklukları, kognitif bozukluklar, miyaljik ensefalomyelit, kronik yorgunluk sendromu, multipl skleroz, kardiyovasküler hastalıklar ve kanser gibi ruhsal ve somatik hastalıklar arasındaki bağlantıyı açıklayan genel mekanizma olabilir (114).

Stres

Germ-free (mikropsuz) hayvan modelleri tekniği vasıtasıyla bağırsak mikrobiyotasının beyindeki etkileri araştırılmaktadır. Bercik ve ark. (133) araştırmalarında kolonize farelerle germ- free farelerin davranışlarında farklılık olduğunu ve bu farklılığın hipokampal bölgedeki BDNF değişikliklerinden kaynaklandığını belirtmişlerdir. Sudo ve ark. (134) ise araştırmalarında kontrollere göre germ-free farelerin kortikal ve hipokampal bölgelerde BDNF ve N-metil D-aspartik asit reseptör düzeylerinde azalma olduğunu göstermişlerdir. BDNF düzeylerinde azalmanın anksiyete benzeri davranışlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu veriler bağırsak mikrobiyotasının davranışlar üzerindeki etkisini göstermesi açısından önem taşımaktadır. Stresle ilişkili bozuklukların ve duygudurum bozukluklarının tedavisinde bağırsak mikrobiyotasının modülasyonu yeni tedavi hedefleri arasında yer almaktadır. Bağırsak mikrobiyotasına patojen ajanların girmesiyle yatkın kişilerde duygudurum ve davranışlarda değişiklik olmaktadır. Yapılan klinik araştırmalarda probiyotiklerin gastrointestinal bozukluklar üzerinde tedavi edici etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Lactobasillus rhamnosus suşunun kronik kullanımının anksiyete ve depresyon patogenezinde etkisi olan GABA reseptör düzeylerinde değişklik yaptığı saptanmıştır. Probiyotiklerin kronik strese bağlı beyindeki değişiklikleri engellediği sıçanlarda gösterilmiştir (65). Tillisch ve ark. (135) insanlara probiyotik içeren fermante süt verilmesinin duygulanım merkezini etkilediğini göstermişlerdir.

Germ-free hayvanlar strese artmış endokrin yanıt vermekte olup, hafızalarında ve nörotrofik faktör düzeylerinde değişiklik saptanmıştır. Germ-free hayvanlar hipokampustaki anormal serotonin transmisyonu sebebiyle daha az anksiyete belirtileri göstermektedir. Germ-free hayvanların dışarıdan kolonize edilmesiyle anksiyete ve depresif semptomların normalleştiği saptanmıştır. Stresin mikrobiyota içeriğini değiştirdiği bilinmektedir. Laktobasillus içeren probiyotiklerin antidepresan etkiye sahip olduğu ve stresle indüklenen nörokimyasal değişiklikleri normale çevirdiği sıçan araştırmalarında gösterilmiştir. İnsanlarda yapılan araştırmalarda fermante sütün duygudurumu düzelttiği gözlenmiştir. Bağırsak mikrobiyota değişiklikleriyle sosyal beceriler arasında ilişki saptanmıştır. Probiyotik tedavilerin otizm ve benzeri bozukluklarda etkin olabileceği düşünülmektedir. Probiyotik tedavinin depresyonda ve anksiyetede etkinliği çeşitli araştırmalarda gözlenmiştir. Bağırsak mikrobiyotası serotonin sekresyonunu modüle ederek beyin işlevlerini etkileyebilir. Bağırsak geçirgenliğinin bozulması alkol kullanım bozukluğu gibi davranışsal sorunlara yol açabilir. Probiyotik ürünler bağırsak geçirgenliğinin azalmasına katkı sağlamaktadır. Bağırsak mikrobiyotası bağırsaklardaki etkileri haricinde hipotalamik alanları sentezlediği kısa zincirli yağ asitleri sayesinde etkileyerek enerji metabolizmasının düzenlenmesine de katkı sağlamaktadır (121). Strese ek olarak yüksek yağlı ve karbonhidratlı batı tipi beslenme disbiyozise sebep olarak bağırsak geçirgenliğinde artışa yol açmaktadır. Başka tip sağlıksız beslenme tarzları da intestinal geçirgenliği arttırarak sistemik inflamasyona yol açmaktadır (136,137).

Diyet

Bağırsak geçirgenlik artışının yüksek yağ içerikli beslenmeyle tetiklenebildiği saptanmıştır. Bağırsak mikrobiyotası besinlerin sindirimine katkı sağlayarak metabolizmayı düzenleyebilmektedir. Besinlerin sindirimiyle enerji gereksinimi, haberleşme ve homeostatik işlevler sağlanmaktadır. Son zamanlarda diyet alışkanlıklarındaki değişikliklerin depresyon, romatoid artrit ve kardiyovasküler hastalık riskinde artışa sebep olduğu düşünülmektedir. Altın standart rejim sayılan Akdeniz diyetinin bağırsak mikrobiyotasını düzenleyerek iyilik halini desteklediği ileri sürülmektedir. Liften zengin beslenme kısa zincirli yağ asidi üretimini arttırarak yararlı bakterilerin üremesini desteklerken zararlı bakterileri inhibe etmektedir. Liften zengin besinler kısa zincirli yağ asitleri olan asetat, propionat ve bütiratın miktarını arttırarak inflamatuvar yanıtı düzenlemektedir. Düşük kaliteli veya batı tipi beslenme az oranda lif içermekte olup mikrobiyal çeşitliliği azaltmakta ve yararlı bakterileri daha az

desteklemektedir. Yüksek yağlı beslenme mikrobiyal disbiyozise, inflamasyona, bağırsak geçirgenliğinde artışa ve davranışsal değişikliklere yol açarken; meyve-sebze, kompleks karbonhidrat ve fermante besin içerikli beslenme anti-inflamatuvar kısa zincirli yağ asitlerinin sentezine ve konak sağlığına katkıda bulunmaktadır. Mikrobiyal içeriğin değişebilmesi için diyet alışkanlıklarında uzun vadeli düzenleme gerekmektedir.

PSİKİYATRİK HASTALIKLARDA MİKROBİYOTA-BAĞIRSAK-BEYİN

Son zamanlarda yapılan araştırmalarda TLR’lerin sadece immün hücrelerde sentezlenmediği; nöron, astrosit ve mikroglialarda da sentezlendiği saptanmış olup beynin immün sistemle ilişkisi tekrar gözden geçirilmiştir (119). Yapılan meta-analizlerde depresyonun, IL-1, TNF-α ve IL-6 gibi akut faz yanıtı ile ilişkili inflamatuvar sitokinlerde artış ile karakterize olduğu gösterilmiştir (138). TNF-α antikoru olan infliximab anti-inflamatuvar ve anti-oksidatif etkilerinin yanında antidepresan etkiye de sahiptir (139). Anti-inflamatuvar ve anti-oksidatif/nitrözatif etkileri olan besinlerin depresif hayvan modellerinde klinik etkinliği gösterilmiştir (140,141). TNF-α antagonistlerinininflamatuvar bağırsak hastalığı ve sedef gibi immünolojik kökenli hastalıklarda depresif semptomlara iyi geldiği gösterilmiştir (142).

İnflamasyon-sitokin kaskadı, hücresel immün yanıt aktivasyonu, akut faz proteini ve kompleman faktörlerinin artışı ile karakterize bir tablodur. IL-1β ve TNF-α, NF-kB’nin ana tetikleyicisi olup; NF-kβ’nin aktivasyonu ile IL-6, IL-8 ve interferon-γ gibi T hücre kökenli sitokinler üretilmektedir (143). İnterlökin-1β, IL-6 ve TNF-α ise haptoglobin ve C-reaktif protein gibi akut faz reaktanlarını indüklemektedir (144). İnflamasyon ile ayrıca IL-1 reseptör antagonisti gibi inflamatuvar karşıtı yanıtlar da aktifleşmektedir.

Stres yanıtı kortikal alanda TLR-4 mesajcı ribonükleikasit (mRNA) ve protein düzeylerinde artışa yol açmaktadır. TLR-4 ile kompleks oluşturan myeloid differentiation faktör-2 düzeyleri de stres sonrasında yüksek bulunmuştur (119). LPS yapı TLR-4’ün esas ligandı olup hücre içi inflamatuvar yanıtı aktive etmektedir. Stres yanıtı LPS ve LBP plazma düzeylerinde artışa yol açmaktadır. TLR-4 aktivasyonu sonucunda beyinde aktive olduğu bilinen bir diğer pro-inflamatuvar sitokin olan IL-1β mRNA düzeylerinin depresyon modellemesinde arttığı gösterilmiştir(119).

Nükleer Faktör-kappa B’nin aktivasyonu akut stres durumlarında daha çok adrenerjik mekanizmalarla sağlanırken, kronik stres durumlarında TLR-4 yolağı daha etkin rol oynamaktadır. Stres, HPA aksı üzerinden sempatik sinir sistemini aktive ederek ve bağırsak

geçirgenliğini arttırarak bakterilerden LPS salınmasına sebep olmakta; bu sayede SSS’de TLR-4 sistemini aktive etmektedir (114).

Yıllardır beynin bağışıklık açısından steril bir organ olduğu düşünülmüş olsa da depresif hayvan modelleri ile yapılan araştırmalarda strese maruziyet ile kan beyin bariyerinde yapısal ve işlevsel bozuklukların ortaya çıkabildiği gösterilmiştir (145,146). Beyin görüntüleme araştırmalarında kan beyin bariyerinde proinflamatuvar sitokinler ile dolaşımda bulunan patojenleri tanıma özelliğine sahip olan makrofajların yüzeyinde TLR’ler saptanmıştır (147). Garate ve ark. (119) TLR4’ün aktivasyonunun sindirim sisteminden dolaşıma katılan bakterilerin LPS tabakası kaynaklı olup olmadığını araştırmak için antibiyotik tedavisi uygulamışlar ve antibiyotik ile dekontaminasyon sonrası plazmada LPS ve LBP düzeylerinde düşüş saptamışlardır. Kronik ılımlı strese maruz kalan sıçanların kortikosteron düzeyleri kontrol grubuna ve stres + antibiyotik tedavisi alan gruba göre daha yüksek bulunmuştur. Antibiyotik tedavisinin kronik strese maruz kalan grupta kortikosteron düzeylerini azalttığı; stres maruziyeti olmayan kontrol grubuyla aralarında anlamlı farklılık saptanmadığı gözlenmiştir. Garate ve ark. (148) bu bilgiler ışığında antibiyoterapinin stresle indüklenen kortikosteron artışını engellediğini belirtmişlerdir.

Depresyon

Depresyonda bağırsak mikrobiyota içeriği, çeşitliliği ve yaygınlığında değişiklik gösterilmiştir. Bağırsak mikrobiyotası depresyonda gözlenen ana davranışsal ve nörolojik özelliklerin gelişmesinde rol oynamakta olup nöropsikiyatrik hastalıkların önlenmesinde ve tedavisinde ilgi çekici hedef alanlarındandır (149).

Major depresyon ile ilişkili inflamasyonda artmış bağırsak geçirgenliği, bakteriyel translokasyon ve TLR yolağının aktivasyonu üzerinde durulmaktadır. TLR’ler makrofajlar gibi hücrelerde bulunarak patojen moleküllerin saptanmasında görev almakta ve doğal immün yanıtın ilk basamağını oluşturmaktadır. Maes ve ark. (77) 2008 yılında yaptıkları araştırmalarında major depresyonda gram negatif bakterilerin LPS bileşenlerine karşı üretilen immünglobulin düzeylerinde artış saptamışlardır. Bakteriyel translokasyonun major depresyonda anormal immün aktivasyona yol açtığı düşünülmektedir. Garate ve ark. (148) araştırmalarında sıçanlarda kronik ılımlı stresin dolaşımdaki bakteriyel LPS’yi arttırdığını, TLR-4 yolağını aktive ettiğini ve bu değişikliklerin hayvanlardaki öğrenilmiş çaresizlikten sorumlu olduğunu iddia etmişlerdir. Kane ve arkadaşlarının (150) yaptıkları araştırmada depresyon hastalarında TLR-4 mRNA ve proteini ile NF-κB protein düzeylerinde artış

saptanmış olup bakteriyel translokasyon belirteçleri ile pozitif ilişkili bulunmuştur. Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş major depresyon hastalarında TLR-4 sinyal yolağının upregüle olduğu saptanmıştır. Upregüle olan TLR-4 aktivasyonunun düşük dereceli inflamasyonda artışa sebep olabileceği gösterilmiştir. İyileşme ile bakteriyel translokasyon belirteçleri arasında ilişki saptanmıştır. Bu verilerden yola çıkılarak bakteriyel translokasyonun TLR-4 aktivasyonunda önemli rol oynadığı öne sürülmüştür (114).

Kronik depresyon hastalarında gram negatif enterobakteri kaynaklı LPS’ye karşı immünglobulin A ve immünglobülin M düzeylerinde artış saptanmıştır. Hayvan modelleriyle yapılan araştırmalarda kronik LPS maruziyetinin depresif belirtilere yol açtığı ve bu durumun antidepresan tedaviyle gerilediği saptanmıştır (68). Antikor düzeylerindeki bu yükseklik epitelyal sıkı bağlantıların zayıflaması sonucu kommensal bakterilerin bağırsaktan mezenterik lenf noduna ve kana translokasyonuna işaret etmektedir (77). Depresyonda LPS yapıya karşı üretilen immünglobulin A ve immünglobülin M düzeylerindeki artış ile oksidatif ve nitrözatif belirteçler arasında ilişki saptanması, artmış bakteriyel translokasyonun bağırsak kaynaklı sistemik immün-inflamasyona yol açtığını düşündürmektedir(151). Major depresyon, multiple skleroz ve kronik yorgunluk sendromunda, nitröz aminoasitler ve oksijen spesifik epitoplara karşı oluşturulan immünglobulin A ve immünglobülin M düzeyleri ile bakteriyel translokasyon arasında pozitif ilişki saptanmıştır (152).

Depresif hayvan modellerinde kortikal bölgelerde TLR-4 sinyal yolaklarının aktive olduğu gösterilmiştir. TLR-4 yolaklarının aktive olmasıyla IL-1β, siklooksijenaz-2 ve prostaglandin E2 düzeylerinde artış saptanmıştır (119). İnterlökin-1β, LPS translokasyonu sonucu gözlenen hastalık belirtilerinde ve depresyonun fizyopatolojisinde kilit rol oynamaktadır (153,154). İnterlökin-1β ayrıca SSS’de oksidafit/nitrozatif enzimleri stimüle eden diğer pro-inflamatuvar sitokinlerin artmasına yol açmaktadır (147,155).

Son zamanlarda yapılan depresyon modellemeli hayvan araştırmalarında LPS ve TLR kompleksi üzerinde durulmakta olup TLR-4’ün prefrontal kortekste nöroinflamasyonu tetiklediği, bağırsaklarda ise bariyer fonksiyonu ve geçirgenliği etkilediği böylelikle çift yönlü etkileşimde pay sahibi olduğu belirtilmektedir. Depresyonda immün ve oksidatif/nitrozatif yolaklar biyoenerjik mitokondriyal fonksiyonları azaltarak, nöroplastisite ve nörogenezisi bozarak, hücre haberleşmesinde disfonksiyona ve apoptozise yol açarak nöroprogresif süreçte yer almaktadır (156). Depresyonda hücre içi haberleşme yolaklarının disfonksiyonel olduğu düşünülmektedir (157).

Melatonin bağırsak geçirgenliğini düzenlemekte olup melatonin düzeylerinin azalması ile bakteriyel tranlokasyonun artarak depresif belirtilere yol açabileceği düşünülmektedir (121).

Otizm

Otizm spektrum bozuklukları sadece genetik etkenlerle açıklanamamakta olup idiyopatik gastrointestinal anormallikler otistik çocuklarda sık gözlenmektedir. Bu durum mikrobiyota anormalliklerinin ve mikrobiyal metabolitlerin otizm spektrum bozuklukların fizyopatolojisinde rol oynadığını düşündürmektedir. Hem hayvan araştırmalarında hem de insanlardaki epidemiyolojik araştırmalarda mikrobiyota içeriğinde yıkıcı değişikliklerle mikrobiyal metabolit anormalliklerinin immün dengesizliğe ve bağırsak-beyin aksında değişikliklere yol açarak otizm spektrum bozukluğu gelişimine katkı sağladığı gösterilmiştir (158). Otistik çocuklarda bağırsak geçirgenliğinde artış ile dismotilite gibi gastrointestinal anormallikler raporlanmıştır (159). Emonoele ve ark. (160) araştırmalarında otizmde LPS yapıların ve pro-inflamatuvar sitokinlerin düzeyini yüksek saptamışlardır. Başka araştırmalarda da otizm spektrum bozukluğu olan erişkinlerde bağırsak mikrobiyota içeriğinde değişiklikle seyreden disbiyozis saptanmıştır (161).

Şizofreni

Şizofreni hastalarında TLR-4 haberleşme yolağında dengesizlik olduğu gösterilmiştir. 31 şizofreni hastasının eşleştirilmiş sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığı araştırmada şizofreni hastaların monositlerinde TLR-4 ekspresyonlarının arttığı saptanmıştır (162). Garcia-Bueno ve ark. (163) psikoz hastalarında gözlenen düşük derecede periferal immün disfonksiyon ve inflamatuvar dengesizlikten TLR-4’ü sorumlu tutmuştur. Şizofreni patogenezinde rol oynayan prenatal enfeksiyonlar, inflamasyon, doğum komplikasyonları, oksidatif/nitrözatif, nörodejeneratif ve bilişsel bozukluklar ile TLR arasında bağlantı olduğu düşünülmektedir(164).

Bipolar Bozukluk

Son zamanlarda yapılan araştırmalar periferde ve beyinde gözlenen nöroinflamasyon ile kronik, ılımlı inflamatuvar süreçlerin BB fizyopatolojisinde önemli rol oynadığını göstermektedir (165,166). BB hastalarının post-mortem frontal korteks araştırmalarında IL-6, TNF-α, IL-1β, NF-κB ve IL-1 reseptör antagonisti gibi pro-inflamatuvar sitokinlerin arttığı

gösterilmiştir(165). Wadee ve ark.(167) artmış sitokin düzeyleri ile depresyon ve mani arasında ilişki saptamışlardır. Goldstein ve ark. (168) literatürü gözden geçirdikleri araştırmalarında BB ve inflamasyon arasında ilişkiyi gösteren araştırmalar saptamış olup BB hastalarında semptomatik ve asemptomatik dönemlerde de sitokin düzeylerinde değişiklik olduğunu belirtmişlerdir. Yapılan bir araştırmada BB hastalarının post-mortem prefrontal korteksini incelediğinde IL-1β protein ve mRNA düzeylerinin arttığını ve bunun inflamasyona bağlı olabileceğini öne sürmüşlerdir. BB hastalarında serebroventriküler alana IL-1β verildikten sonra HPA’da aktivasyon gözlenmiştir. İnflamatuar sitokinlerle kemokinlerin depresyonda ve özellikle akut manide aktive olması inflamatuvar mediatörlerin BB’de gözlenen nöroprogresyonla ilişkisini gözler önüne sermiştir (139). BDNF, B-cell lenfoma-2 ve vasküler endotelyal growth faktör gibi nörotrofinler nöral yaşamda ve proliferasyonda kilit rol oynamaktadır (169). BB’de nörotrofin düzeylerinde değişiklik gösterilmiş olup tedavi ile nörotrofin düzeyleri etkilenmektedir.

Son zamanlarda yapılan araştırmalarda BB hastalarında inflamatuvar belirteçlerin sağlıklı kontrollere göre daha yüksek olduğu saptanmıştır. BB hastalarında gözlenen artmış düzeydeki inflamatuvar belirteçler BB hastalığının etiyolojisinde inflamasyon varlığını düşündürmektedir. BB hastalarında gözlenen inflamasyonun kaynağı ise henüz bilinmemektedir. Vücuttaki en büyük mikroorganizma kaynağının bağırsaklarda bulunması ve inflamasyon ile seyreden diğer psikiyatrik hastalıklarda bakteriyel translokasyonun gözlenmesi BB’de de bakteriyel translokasyon gözlenebileceğini düşündürmektedir. Bu hipotezimiz doğrultusunda BB ötimik hastalarda bakteriyel translokasyon belirteçleri olan LBP, sCD14 ve TLR-4 düzeylerinin sağlıklı kontrol grubuna göre daha yüksek olacağını öngördük. Bakteriyel translokasyon belirteçleri olan LBP, sCD14 ve TLR-4 düzeyleri ile inflamasyon kaskadında rol alan NF-kβ, IL-1β, TNF-α düzeylerini BB ötimik hastaları ile sağlıklı kontrol grubu arasında karşılaştırmayı amaçladık. Ayrıca beyindeki etkilerine dair veri elde edebilmek amacıyla BDNF ve stres ile ilişkili hormon olan CRH düzeylerini gruplar arası karşılaştırdık (170).

GEREÇ VE YÖNTEM

ÖRNEKLEM

Araştırmamızda sCD14 (ng/ml) enzim düzeyi alınarak kontrol grubunun BB hastalarından 0,10 ng/ml daha az olduğunu bulmak için 0.19(ng/ml) standart sapma ile 7,8 güç indeksi (alfa=0,05 yanılma olasılığı ve B=0,20’ye karşılık gelen değer) ele alınarak n≥ (2x(Z1+Z2)2 xSD2) /d2formülünden yararlanılarak her iki gruba 56’şar olgu hesaplanmıştır.Bu

araştırma olgu kontrol araştırması şeklinde tasarlanarak Mart 2016-Eylül 2016 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Polikliniğine başvuran 56 BB ötimik hasta ve yaş ve cinsiyet bakımından hasta grubu ile benzer özellikler gösteren, daha önce psikiyatrik tedavi kullanmamış ve halen herhangi bir fiziksel ya da ruhsal hastalığı olmayan 56 sağlıklı gönüllü kişi değerlendirilip yazılı onamları alınmıştır.3 sağlıklı gönüllünün kan ekspresyon düzeyleri cihaz tarafından okunmadığı için çalışmaya alınmadı.

Araştırma, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından 17.02.2016 tarih ve TÜTF-BAEK 2015/233 sayılı protokolle onaylandı (Ek-1). Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi’nden araştırma için destek alındı (TÜBAP No: 2016/89).

Bipolar Bozukluk Ötimik Dönem Hastalar İçin Araştırmaya Dahil Edilme Ölçütleri

1. 18-65 yaş arası olanlar

2. DSM-5 ölçütlerine göre BB tip I tanısı alıp ötimik dönemde olanlar 3. Bilinen ek tıbbi hastalığı olmayanlar