Güncel Gastroenteroloji
Gastroözofageal Reflü
Hastal›¤›*
Doç. Dr. Mustafa GÜLfiEN
GATA Gastroenteroloji B. D., Ankara
G
astroözofageal reflü (GÖR); gastrik içeriùin,efor gerektirmeksizin mideden özofagusa kaçıüını ifade eder. Bu durum pek çok kiüi-de, genellikle hiçbir klinik bozukluùa yol açma-dan oluüabildiùi için, normal bir fizyolojik olay ola-rak kabul edilmektedir. Ancak GÖR; özofagus, oro-farinks, larinks, akciùer gibi organlara zarar vere-rek çeüitli semptomlar oluüturduùunda artık gast-roözofageal reflü hastalıùı (GÖRH) söz konusu olur. GÖRH’nın en yaygın üekli reflü özofajittir. Ancak endoskopik bulguların tamamen normal olduùu GÖRH vakaları vardır ki bunlar, non-eroziv reflü hastalıùı (NERH) olarak adlandırılmaktadır. GÖRH ilk olarak 935’de New York’ta pratisyen hekimlik yapan Asher Winkelstein tarafından tanımlanmıü-tır ().GÖRH, toplumda oldukça yaygın olarak görülen ve ihmal edildiùi taktirde ciddi sekellere yol açabi-len ve dünyada her yıl milyarlarca dolarlık ilaç sarfına yol açan önemli bir hastalıktır (2). Tıp eùiti-minde de bu konuya gereken önem verilmelidir.
EP‹DEM‹YOLOJ‹
GÖRH’nın geniü spektrumu "Castel Iceberg" ile ta-nımlanmaktadır (3). Buna göre (ûekil ) GÖRH’lı üa-hısların çoùunluùunda sadece hafif semptomlar vardır. Bu grup, aysbergin su altındaki kısmıdır ve tıbbi yardıma pek ihtiyaç duymazlar (telephone refluxers). Orta bölümdeki hastalar, komplikasyon geliümemiü, fakat tıbbi yardıma ihtiyaç duyan hastalardır (office refluxers). Aysbergin tepesini oluüturanlar ise komplikasyonların geliütiùi ve hos-pitalizasyonu gerektiren hastalardır (hospital reflu-xers).
Amerikan toplumunda adültlerin %0’unda reflü semptomları mevcuttur(4).Yurdumuzda Bor ve ar-kadaüları tarafından yapılan bir çalıümada (5) 630 kiüi arasında haftada bir veya daha sık pirozis %0,regürjitasyon %5,ikisinden enaz birinin varlı-ùı % 20 olarak bulunmuütur. Kliniùimizde yapılan bir çalıümada (6) 984-92 yılları arasında dispeptik üikeyetlerle baüvuran 5362 hastada özofajit oranı %5,5 olarak bulunmuütur. Bu oran A.B.D.’de %7 olarak bulunmuütur (7).
ETYOPATOGENEZ
Etyopatogenez tam olarak aydınlatılamamıü ol-makla birlikte multifaktöriyel etyoloji söz konusu-dur.
GÖRH; asit reflüsü ve reflü materyali içindeki ag-ressiv güçler ile özofagusu koruyan defansiv güç-ler arasındaki dengenin, etyolojide rol oynayan faktörlerce bozulması sonucunda ortaya çıkmak-tadır.
bulunma oranı daha yüksek bulunmuü ve GÖRH’nın etyolojisinde genetik faktörlerin de rolü olabileceùi ileri sürülmüütür.
GÖRH ve Helicobacter pylori;arasında bir iliüki olup olmadıùı konusunda çok sayıda araütırma yapılmakta olup konu hala açıklıùa kavuümamıü-tır ve tartıümalar devam etmektedir. Hp prevelan-sının GÖRH’da normal popülasyona göre daha dü-üük olduùu gösterilmiütir (07,06). Bazı çalıümalar-da Hp eradikasyonunçalıümalar-dan sonra reflü semptomla-rında belirgin artıü olduùu, GÖRH insidansının arttı-ùı ve asit süprese edici ilaçların dozlarını artırmaya ihtiyaç duyulduùu gösterilmiütir (08-).
Hp’nin GÖRH’yı kötüleütirebileceùini düüünenlere göre, kardıya ve fundusun inflamasyonu sonucu Hp, vagal aracılı reseptörleri uyararak trensient altözofagus affincler velzleziya (TAÖSR) sıklıùını ar-tırabilir; Hp infeksiyonu prostoglandin, sitokin, nit-rik oksit gibi alt özofagus basıncını azaltan madde-lerin salınımına yol acabilir; antral predominant Hp gastritinde asidite artıp reflü semptomlarını da artırabilir, antral motilite bozulup gastrik distansi-yon artabilir (2). Fakat genel kanı Hp nin GÖRH ‘nın geliüiminde rolü olmayacaùı yönündedir. Epi-demiyolojik veriler, Hp infeksiyonu ve GÖRH ara-sında ters bir korelasyon olduùu yönündedir. Bu yöndeki görüüe göre Hp parietal hücrelerin asit sal-gılamasını baskılamakta ve azaltmaktadır. Hp te-davi edilince de asit salgılanması normale dön-mektedir. Mikroorganizmanın çevresinde amon-yak vardır, oluüturulan bu amonyaùın asidi nötra-lize edici etkisi vardır. Hp infeksiyonu olanlarda dü-üük dereceli de olsa bir hipergastrrinemi vardır ki bu durum, alt özofagus tonusunu artırmaktadır (2). Özellikle CagA (+) Hp suülarının daha ciddi korpus gastriti oluüturduùu ve gastrik asit seviyesi-ni daha fazla düüürdükleri ve bu yüzden CagA (+) suüların, GÖRH yı önlemede daha etkili oldukları ileri sürülmektedir (3).
*Defansif sistem; antireflü bariyerler, luminal kli-rens mekanizmaları ve doku direncinden oluümak-tadır:
-Antireflü bariyerler (AB):
Alt özofagus sfinkteri (AÖS) en mühim komponen-tidir. Ayrıca frenikoözofageal ligament, akut his açısı, diyafragmatik kruslar, mukozal rozet ve AÖS’ün lokalizasyonu da rol oynamaktadır (2). AÖS; 2.5-3.5 cm uzunluùundadır. Muskularis prop-riası, dıüta longitudinal ve daha içte sirküler kaslar-dan ibarettir. Z hattı sfinkterin alt sınırındadır. AÖS Reflü materyalindeki en önemli zararlı ajan mide
asididir. Diùer ajanlar; pepsin, safra tuzları (konju-ge ve dekonju(konju-ge) ve pankreatik enzimlerdir (trip-sin, lipaz). Ayrıca sıcak ve hipertonik gıdalar, bazı ilaçlar ve alkol de agressiv güçler arasında yer al-maktadırlar.
Asit pH’da reflü materyalinin major irritan ajanı, hidrojen iyonlarıdır. Bunların injuri yapıcı kapasite-si, konsantrasyonuna ve mukozayla olan temas zamanına baùlıdır. Asit kontakt zamanı olarak ad-landırılan bu parametre, 24 saatlik pH ölçümleriy-le saptanabilmektedir. Bu zamanın normalde, to-tal izleme süresinin yaklaüık olarak % 7’sini geçme-mesi gerekmektedir (8). Bu zaman ne kadar fazlay-sa özofajit geliüme riski de o kadar fazladır. Muko-zal hasarın derecesi; luminal pH 2’den küçük ise ve ayrıca reflü materyalinde pepsin ve konjuge safra tuzları da varsa artmaktadır. Geniü kapsamlı bir çalıümada (9) GÖRH vakalarında asit sekresyon oranının saùlıklı kiüilerden farklı olmadıùı gösteril-miütir. Ancak Zollinger-Ellison sendromu bulunan hastalardaki özofajitten, primer sorumlu olarak mi-de asidini ön plana çıkarmak söz konusudur. Hüc-re düzeyinde özofajit geliüimi, epitelyal hücrelere hidrojen iyonlarının geçiüi ve bunun sonucu ola-rak, hücresel asidifikasyon ve hücre nekrozu üek-linde karüımıza çıkmaktadır.
Safra tuzları (unkonjuge) ve pankreatik enzimler, gastrik pH’nın nötral veya alkali olduùu kiüilerde major irritan olarak ortaya çıkarlar, asidik ortamda etkili deùildirler. Bu durum mide ameliyatlı ve atro-fik gastritlilerde görülebilir ve alkalen reflü özofajit olarak adlandırılır (0).
Hipertonik gıdalar, pirozisi artırmaktadırlar. Alkollü ve kolalı içecekler de hipertoniktirler ve GÖRH ge-liüimine katkıda bulunabilirler. Alkolün, özofagus epiteli üzerindeki etkisi konusunda çeliükili yayın-lar mevcut olmakla birlikte, genel kanı, alkolün GÖRH’lı kiüilerde zararlı olduùu yönündedir (0). Bor ve arkadaülarının deneysel bir çalıümasında () % 0 etanolün 0 dk. uygulanıp, ortamdan uzaklaütırılmasını takiben, ortama normalde zarar-lı olmayan pH 2 asidin eklenmesiyle, hücre trans-port fonksiyonları bozulmuütur.
Non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar, potasyum, demir preparatları, bazı antibiyotikler ve aleondra-nate gibi ilaçlar, özofagus epiteli üzerinde hasar oluüturabilirler.
Genetik: Mohammed ve arkadaülarının ikizler üze-rinde yaptıkları bir araütırmada (2) monozigot ikizlerde, dizigot ikizlere göre GÖRH’nın aynı anda
bölgesindeki baù dokusu ve nöronal yoùunluk, özofagusun diùer yerlerinden daha fazladır. Z hat-tındaki intraluminal basınç, AB’nin gücünü yansı-tır. GÖR, AÖS basıncı düüük olduùunda gerçekle-üir. Bu basınç normalde 5-35 mmHg kadardır. Di-afragmanın maksimum kontraksiyonları esnasın-da ise genellikle 00 mmHg’ye çıkar. AB; sadece istirahat durumunda deùil, aynı zamanda intraab-dominal basınç artıüında da reflüyü önlemektedir. úntraabdominal basınç arttıùında AÖS basıncı da artmaktadır (2).
AÖS’ün yetersiz hale gelmesine yol açan üç temel mekanizma ileri sürülmektedir. Bunlar; transient alt özofagus sfinkter relaksasyonları (TAÖSR), hipo-tansif AÖS, AÖS’ün hiatal herni örneùinde olduùu gibi anatomik olarak bozulması (3). AÖS relaksas-yonu, yutmaya karüı normal bir cevaptır ve primer peristaltizm ile koordine edilir. Bu yüzden pek çok reflü epizotunun yutmaya baùlı relaksasyon sıra-sında oluüması beklenebilir. Fakat bunun nadir ol-duùu (% 5-0) gösterilmiütir (4). Bu oranın düüük olmasında relaksasyon süresinin kısa oluüu ve ref-lü oluüsa bile, arkadan gelen peristaltik dalga ile reflü muhteviyatının hemen mideye geri dönüüü rol oynamaktadır. Doùrudan yutma ile iliükili reflü epizotlarının çoùunda, defektif özofageal peristal-tizm söz konusudur. Yani peristaltik dalga özofagu-su tümüyle kat edememekte, relaksasyon süresi uzamakta ve reflü oluümaktadır (5).
Reflü epizotlarının yaklaüık % 60’ı yutma ile doùru-dan iliükili olmayan AÖS relaksasyonları sırasında oluüur ki buna, TAÖSR adı verilir (5). Bu relaksas-yonlar, yutmayı takiben oluüan relaksasyonlar-dan daha uzun sürerler. Asemptomatik gönüllüler-de TAÖSR’ün yaklaüık % 35’i reflüye yol açarken, bu oran reflü özofajiti olanlarda % 65 bulunmuütur (4). Gastrik distansiyon, TAÖSR’ü provoke eden güçlü bir uyarıcıdır. Parsiyel ya da inkomplet yut-manın yol açtıùı faringeal aktivite de uyarıcı olabi-lir (5). TAÖSR, midenin gıda ya da gaz ile gerilme-si sonucu ortaya çıkan fizyolojik bir cevap gibi gö-rünmektedir. GÖRH’da TAÖSR’ün kontrolünde de-fekt olduùu da ileri sürülmektedir (6).
AÖS disfonksiyonun diùer bir ana kalıbı, defektif bazal AÖS basıncıdır. Bundan defektif nöral kont-rolün sorumlu olabileceùi veya düz kas disfonksi-yonun sorumlu olabileceùi ileri sürülmüütür (5). GÖR’ü önlemede en önemli bariyer AÖS’dür. Dü-üük basınca sahip zayıf bir sfinkter (<0 mmHg), reflüyü önlemede baüarılı olamaz. Ancak GÖRH’lı hastaların küçük bir bölümünde bu derece düüük
basınçlı AÖS söz konusudur (7). AÖS basıncını azaltan pek çok faktör söz konusudur (gastrik dis-tansiyon; kolesistokinin; yaù, çikolata, kafein gibi bazı gıda maddeleri; alkol; sigara; çeüitli ilaçlar; özofajit; sistemik sklerozis; gebelik ve menstrüas-yon dönemleri). Bu faktörlere baùlı olarak pek çok hastada belirgin AÖS hipotansif periyotları söz ko-nusu olmaktadır. Bu esnada reflü atakları da karın içi basıncında ani artıüa yol açan durumlarda (stress reflü) veya bunun eülik etmediùi durumlar-da (serbest reflü) ortaya çıkmaktadır (3).
Gastrik boüalma hızının GÖRH’da rolü olup olmadı-ùı konusu tartıümalıdır. Postprandial dönemde mi-de volümünü belirleyen faktörler; alınan gıda ve sıvı miktarı, tükrük ve mide asit sekresyon miktarı, duodenogastrik reflü ve gastrik boüalım hızıdır. Gastrik boüalım hızının azalması durumunda mide distansiyonunun artacaùı ve bunun da TAÖSR sık-lıùını ve reflü sayısını artıracaùı görüüü kabul gör-mektedir (8).
Sliding tip hiatal herni ve reflü özofajit arasındaki iliüki tartıümalıdır. Hiatus hernili hastaların ancak % 50-60 kadarında özofajit mevcutken, ciddi özofajiti bulunan hastaların büyük çoùunluùunda herni mevcuttur (5). Herni, AÖS fonksiyonlarını yetersiz hale getirerek GÖRH oluüumuna katkıda bulunu-yor olabilir, ayrıca özofageal luminal klirensini de güçleütirerek özofajit oluüumunu kolaylaütırabilir (9).
2-Luminal klirens mekanizmalar
ı:
Bu mekanizmalar; yer çekimi, özofagial peristal-tizm, tükrük sekresyonu ve özofagial glandların sekresyonudur (20).
a-Yer çekimi: Reflü, ayaktayken oluütuùunda, yer çekimi bolus klirensine katkıda bulunur. Hastalar yatarken yataklarının baü kısmını bir miktar kaldı-rırlarsa bu faktör yine az da olsa iü görebilir. b-Özofageal peristaltizm: Bolusun temizlenmesin-de önemli rol oynar. Fakat uykunun REM safhas ın-da çalıümaz (20). Özofageal peristaltizmdeki çeüitli bozukluklar ve düzensizlikler klirensi yetersiz hale getirebilmektedir (20).
c-Tükrük sekresyonu: Luminal klirensde önemli rol oynamaktadır. Tükrük salgılanma hızı normalde 0.5 ml/dk.dır. Tükrük; asidi dilüe eder, mekanik olarak temizler ve aynı zamanda nötralize eder. Yaklaüık 7 ml tükrük, ml 0. N HCl’i nötralize et-me kapasitesine sahiptir. Bu kapasitenin % 50 ka-darı içeriùindeki bikarbonata baùlıdır ve PGE2 gi-bi maddeler de doku iyileümesinde rol
oynamak-tam oluüturur. Bu sayede, penetre olan H+ kısmen tamponlanmıü olur (0). Özofagus epitelinin çok katlı yassı epitel ve sıkı oluüu nedeniyle kandan lü-mene bikarbonat geçiüi zayıftır. Preepitel savunma mekanizmalarının zayıflıùı nedeniyle, asıl savun-ma görevi epitele düümektedir.(0)
Özofagusun epitel defansı, yapısal ve fonksiyonel komponentlerden ibarettir. Yapısal komponentler, hücre membranlarını ve intrasellüler junctional kompleksi kapsar ki bunlar, H+’nun epitel içine dif-füzyon hızını sınırlayarak aside karüı koruma saù-larlar. Özofagusun fonksiyonel komponentleri tam olarak karakterize edilememiütir. Özofagus hücre-leri, tamponlama ve H+’nu atabilme kapasitesine sahiptirler. Özofagus hücrelerinin H+’nu tutabilme kapasitesi, intrasellüler proteinlerin tamponlama kapasitesine baùlıdır (20).
Özofagusun, aside karüı postepitelyal defansı, kan dolaüımı tarafından tamamlanır. Kan dolaüımı; ok-sijen, besin unsurları ve bikarbonatı getirip; H+ ve CO2’i uzaklaütırmak suretiyle asit-baz dengesine dinamik bir tarzda katkıda bulunur. Özofagusun asit ile karüılaüması, özofagus kan akımını artır-maktadır (20).
tadırlar. Uyku esnasında tükrüùün sekresyonu dur-duùundan bu faydalı etkileri ortadan kalkmakta-dır (3). Normalde reflü oluütuùunda peristaltik dalgalarla asit, mideye geri gönderilmekte, ancak yaklaüık ml kadarı özofagusta kalmakta, bu da tükrük sayesinde temizlenmektedir. Reflü özofajiti olanlar ve saùlıklı kontrol grubu arasında tükrük fonksiyonları ve kompozisyonları bakımından an-lamlı fark bulunmamıütır (2). Özofagus, aside ma-ruz kaldıùında refleks yolla, tükrük sekresyonu art-maktadır. Sigara içenlerde hiposalivasyon söz ko-nusudur. Sigara tiryakiliùi ile reflü özofajit arasında kuvvetli bir epidemiyolojik iliüki vardır (22). d-Tükrüùün yanısıra: Özofageal submukozal glan-daların bikarbonattan zengin sekresyonu da rezi-düel asidin dilüsyon ve nötralizasyonuna katkıda bulunmaktadır. Bu sekresyon da tükrükte olduùu gibi, lümendeki asit tarafından stimüle edilmekte-dir. Bu sekresyon, pH 2 bile olsa, 5 dk.içinde rezidü-el asidi nötralize edebilmektedir (23).
Reflü hasarının oluümasında, özofageal asidifikas-yon süresi, reflü sıklıùından daha fazla öneme sa-hiptir (24). Bu tespit, luminal klirensin, özofajit pato-genezinde önemli bir rol oynadıùını göstermekte-dir. Bazı çalıümalarda bolüs klirensinin ve tükrük sekresyonunun GÖRH hastalarında, kontrol gru-bundan farklı olmadıùı gösterilmiüse de (2,25), bazı çalıümalarda da asit klirensinde gecikmeye yol açan peristaltik anormalliklerin var olduùu gösterilmiütir (7, 26).
GÖRH olanlarda reflü, uykudan ziyade gündüz uyanıkken ortaya çıkmaktadır (23). Fakat uyku esnasında luminal klirens mekanizmaları çalıüma-dıùından, özellikle uzun süreli reflülerin oluüması, özofajit geliüimi açısından yüksek risk taüımaktadır (20).
Saùlıklı kiüilerde, uykuda oluüan özofageal asidifi-kasyonu, genellikle bir uyanma periyodu izler, böylece luminal klirens mekanizmaları iülemeye baülar. Özofajitli kiüiler, özofageal asidifikasyon sı-rasında, saùlıklı kiüilere göre uykudan daha hızlı uyanırlar. Bu durum tahminen epitelin H+ uyarısı-na karüı artmıü permeabilitesine baùlıdır (20). Fa-kat aside baùlı uyanma zamanı bakımından, has-ta ve kontrol grubu arasında fark bulunmamıütır (27).
Özofagus epitelinin preepitelyal savunma meka-nizmaları, gastrik duodenal epitelinkine göre daha zayıftır. Özofagusta bir müküs tabakasının varlıùı kesin olarak gösterilememiütir. Fakat epitelin he-men üzerinde durgun bir su tabakası vardır. Bu ta-baka bikarbonat iyonlarını tutarak alkalen bir
or-A-Preepiteliyal defanslar -Müküs tabakası 2-Durgun su tabakası
3-Yüzeyel bikarbonat iyon konsantrasyonu B-Epiteliyal defanslar
Fiziki bariyerler 4-Hücre membranları
5-úntersellüler junctional kompleks Fonksiyonel komponentler
6-Asidifikasyona karüı sellüler defans a) Epiteliyal transport
b)úntrasellüler tamponlama (esas proteinler, bikarbonat iyonları)
7-Epiteliyal tamir a) Epiteliyal restitution b) Hücre çoùalması C-Postepitelyal defans
8-Kan akımı
a) Koruyucu ajanların daùılımı (O2, bikarbonat, metabolik substratlar)
b) Zararlı ajanların uzaklaütırılması(CO2,H+,metabolik atıklar,hücresel artıklar).
Özofagus epitelinin asit ile uzun süre teması sonu-cunda doku direncini saùlayan mekanizmaların yetersiz hale gelmesi durumunda doku hasarının oluüması kaçınılmazdır. Epitelin tamir hızı da injuri-nin derecesini etkileyecektir. Özofagus epiteliinjuri-nin çoùalma yeteneùi sınırlıdır. Bu yetenek sadece ba-zal tabaka hücrelerinde mevcuttur ve epitelin ye-nilenmesi de buradan baülar. Bundan dolayı, GÖRH’nın en mühim histopatolojik bulgusu bazal hücre hiperplazisidir (20). Özofagus epitelinin ken-dini tamir iüi, mideye göre oldukça yavaü olup, günler ve haftalarca sürebilir.
Epidermal Growth Faktör (EGF), tükrük bezlerince salgılanan 53 aminoasitli bir hormondur. EGF re-septörleri, midenin yanısıra, özofagus hücrelerinde de mevcuttur ve EGF’nin bu hücrelerde DNA sen-tezini uyardıùı gösterilmiütir (28).
Noneroziv özofajitli hastaların yarısına yakınında, eroziv özofajitlilerin de üçde bir kadarında asit kon-takt zamanı normal sınırlar içerisindedir (20). Asit kontakt zamanının normal oluüu, antireflü ve lumi-nal klirens mekanizmalarının normal olarak çalıütı-ùını gösterir. Bu kiüilerde saptanan özofajitin nede-ninin doku direncindeki defektler olduùunu ileri sürmek, en akılcı yaklaüım olacaktır. Reflü mater-yalinin aüırı zararlı olma ihtimali (Zollinger-Ellison sendromunda olduùu gibi) ise çok azdır (20). úntraluminal elektriksel impedans çalıümalarının klinik kullanıma girmesiyle birlikte yapılan göz-lemler, GÖRH’nın patogenezine yaklaüımda deùi-üikliklere yol açabilecektir (29, 30, 3). Bu teknik, 24 saatlik pH monitörizasyonu ile birlikte uygula-nabilmektedir. Bu teknik, oluüan tüm reflüleri (asit olsun ya da olmasın), reflünün gaz mı, sıvı mı oldu-ùunu, reflünün daùılımını ve hızını saptayabilmek-tedir. Sifrim ve arkadaüların çalıümasında (30) GÖRH’lı kiüilerde ve saùlıklı kontrol grubunda bu teknik kullanılarak reflü araütırması yapılmıü ve pH’ya bakılmaksızın oluüan reflü epizotlarının sıklı-ùının her iki grupta da benzer olduùu, GÖRH gru-bunda sadece asit reflülerin daha sık olduùu ve daha uzun sürdüùü gösterilmiütir. Vela ve arkadaü-larının çalıümasında da (3), omeprazol kullanıla-rak asit reflü epizotlarının dramatik olarak azaldıùı, fakat total reflü sayısının deùiümediùi gösterilmiü-tir.
Bu yeni bulgular, GÖRH’nın patogenezinde motor bozuklukların ve yetersiz antireflü bariyerin oyna-dıùı rolün azalmasına ve özellikle luminal klirens mekanizmalarından ziyade, doku direncindeki bo-zuklukların ön plana çıkmasına yol açacak gibi
görünmektedir. Doku direncindeki bozuklukların nedenleri hayat tarzıyla ilgili olabilir. Deneysel ça-lıümalar; mukozanın asidin yanısıra aynı zaman-da, sigara, alkol, sıcak ya da hipertonik solüsyon-lar veya çeüitli ilaçlara maruziyeti durumunda ref-lü injurisine daha hassas hale geldiùini göstermiütir (20, 32-34). Ayrıca yaülanma da doku direncinin azalmasında rol oynuyor olabilir (20).
Özofageal hipersensitivite:Tipik GÖRH semptomla-rına sahip olduùu halde, 24 saatlik pH çalıümala-rı,endoskopileri ve histopatolojileri normal olan hastalar mevcuttur (60). Bu hastalardaki pirozisin sebebi bilinmemektedir, fakat artmıü özofageal sensitivite ya da visseral hiperaljezi ile iliükili olabi-lir. Bu kiüilerin aùrı eüikleri düüük olup, normalde oluüan reflü periyotlarına aüırı cevap vermektedir-ler. Bu vak’aları irritabl özofagus olarak da adlan-dırmak mümkündür. Yapılan bir çalıümada bu hastaların % 89’unda Bernstein testi (+) bulunmuü ve % 52’sinde de balon distansiyonu ile düüük aùrı eüiùi olduùu saptanmıütır (6). Hipersensitif özofa-gusun tedavisinde antireflü tedavilerin dıüında vis-seral analjezik özelliùe sahip ilaçların (örne-ùin,kappa opioid agonist olan fedotozine)kullanıl-ması gündeme gelebilecektir (8).
GÖRH’ya zemin haz
ırlayan durumlar
Bu durumlar, ya reflü materyalinin zararlı etkisini artırarak ya da özofageal defans mekanizmaların-dan biri ya da birkaçını bozmak suretiyle GÖRH’ya zemin hazırlamaktadırlar (20).Zollinger-Ellison sendromu, reflü materyalinin za-rarlı etkisini artırır.
Gebelik, skleroderma, diabetes mellitus ve uzun süreli nazogastrik intubasyon özofagusun defans mekanizmalarını bozarak etkili olurlar. Gebelikte dolaüımda fazlaca bulunan östrojen ve progeste-ron, AÖS üzerinde relaksan etki yaparlar. Sklero-dermada düz kas atrofisi vardır. Diabetes mellitus-ta nöromüsküler disfonksiyon vardır. Bütün bu olaylar, özofagus gövdesinde ve AÖS’de disfonksi-yona, bu da reflü epizotlarında artıüa ve luminal asit klirensinde gecikmeye yol açarak GÖRH’ya ze-min hazırlarlar (20).
KL‹N‹K TABLO
Semptomları oldukça çeüitli ve deùiüken olup, en önemlileri retrosternal yanma ve regürjitasyondur (Tablo 2). Kliniùimizde yapılan bir çalıümada regürjitasyon % 90, retrosternal yanma % 73, geùir-ti % 50 olarak saptanmıütır (35).
Çeüitli araütırmalarda, GÖRH ve pulmoner semp-tomlar ya da komplikasyonlar arasında iliüki oldu-ùu gösterilmiütir (4-44). Bir astmalı hastanın semp-tomları özellikle gece ortaya çıkıyorsa, orta yaüta baülamıüsa ve anamnezinde allerji yoksa akla GÖRH gelmelidir. Bu hastalarda astmanın sebebi olarak pulmoner aspirasyon ve özofagustaki va-gal afferent liflerin uyarılması ile iliükili olarak ref-leks bronüial konstriksiyon suçlanmaktadır (45). Yapılan araütırmalar, idyopatik larenjitlerin bir kıs-mından GÖRH’nın sorumlu olduùunu göstermiütir (46-48). El-Serag ve arkadaüları laringieal ya da fa-ringeal kanseri olan hastalarda, GÖRH’nın kontrol grubundakilere göre 2 kat daha fazla olduùunu or-taya koymuütur (49). Fakat GÖRH’yı bu kanserler için bir risk faktörü olarak kabul etmek henüz er-kendir.
SEY‹R VE KOMPL‹KASYONLAR
GÖRH’nın klinik seyri oldukça deùiükendir. ûikayet-leri hafif olup kendiùilinden düzelen veya basit tedbirlere ve antasitlere kolayca cevap veren has-talar olduùu gibi, semptomları günlük aktiviteleri-ni bozacak kadar sık ve devamlılık gösteren hasta-lar da vardır. Semptomların özelliùi ne olursa ol-sun, reflünün yol açtıùı mukozal hasarın derecesi ile paralellik göstermezler. Çok ciddi ve uzun süre-li semptomları olanlarda çok hafif mukozal deùi-üiklikler olabildiùi gibi; ciddi komplikasyonlara yol açmıü özofajitlere, semptomu olmayan veya hafif semptomları olanlarda rastlamak mümkündür. Non-eroziv reflü hastalıùı olanlarda yapılan bir ça-lıümada, tedavi kesildikten 6 ay sonra yapılan kontrolde hastaların % 42’si asemptomatik olarak bulunmuütur. Hastaların % 5’inde noneroziv form, eroziv forma dönüümüütür ki bunları önceden pH metre sonuçlarıyla tahmin etmek mümkün deùil-dir (57). Non eroziv hastalıùı olanlarda komplikas-yonların geliüme riski de çok azdır ya da yoktur (20).Non-eroziv form,tüm reflü hastalarının yarıdan fazlasını oluüturmaktadır.
Eroziv hastalıùı olanlarda tedavinin kesilmesini ta-kiben, relaps oranı % 80’dir (58). % 20’si de en azın-dan yıl remisyonda kalmaktadır. GÖRH’nın klinik seyri yavaü ilerlemektedir ve bu ilerleme medikal tedavi ile durdurulabilmektedir. Hasalık iyi tedavi edilmediùi taktirde çeüitli komplikasyonlar oluüa-bilmektedir. Bunların ekstra özofageal olanların-dan klinik tablo bölümünde bahsedilmiütir. Özofa-geal komplikasyonlar ise üunlardır (59):
Retrosternal yanma ve regürjitasyon, GÖRH’nın en sık rastlanan patognomonik semptomları olup, çok kere tanı için bu iki semptomun varlıùı yeterli olabilmektedir.
Disfajinin patogenezi multifaktöriyeldir. Peptik strik-tür, kanser Ca ve ring gibi anatomik faktörler ekar-te edilirse disfaji, özofagus dismotiliekar-tesine atfedile-bilir.
Odinofaji, az görülen semptomlardan olup mevcu-diyeti, özofajit veya ülser gibi bir mukozal hastalıùı düüündürür.
Atipik göùüs aùrılarında kalp ile ilgili araütırmalar normal çıktıùı taktirde özofagus araütırılmalıdır. Kalp ile ilgili araütırmaların tamamen normal bu-lunduùu hastaların %36-73’ünde özofagus ile ilgili hastalıkların (GÖRH, motor bozukluklar) varlıùı gösterilmiütir (36-38). Nonkardiyak göùüs aùrısı (NKGA)’nın mekanizması tam olarak bilinmemek-tedir. Özofagus ve kalbin nöral ileti yolları yakın iliüki içindedir. Özofagus mukozasındaki aside du-yarlı kemoreseptörlerin reflü ile uyarılması ve özo-fagus duvarındaki basınç deùiüiklikleri sonucu me-kanoreseptörlerin uyarılması patogenezde rol alı-yor olabilir. Bu hastalarda özofageal hipersensivite de söz konusu olabilir; intraözofageal geal balon distansiyonuyla, kontrol grubuna göre daha dü-üük volümlerde aùrı ortaya çıkmaktadır. Bu hasta-larda geùirme refleksindeki bozukluklar da, pato-genezde rol oynayabilir (39, 40).
GÖRH’lı pekçok hastada dispepsinin overlap semptomları bulunabilir.Noar ve arkadaülarının çalıümasında (2), 67 GÖRH’lı hastada gastrik nö-romüsküler bozukluklar araütırılmıü ve bunların % 42’sinde disritmiden gastropareziye kadar de ùi-üen gastrik nöromüsküler bozukluklar saptanmıü-tır.Bu durum GÖRH tedavilerinde ve endoluminal tedaviler uygulanırken gözönüne alınmalıdır.
A-Göùüs :Retrosternal yanma *, regürjitasyon *, disfaji, odinofaji, göùüs aùrısı.
B-Aùız – boùaz: Diü çürükleri, gingivitis, aùız kokusu, hipersalivasyon, boùaz aùrısı, kulak aùrısı, globus, larenjit ve ses kısıklıùı, postnazal akıntı, sinüzit, farenjit, larinks ca? C-Pulmoner: Öksürük, wheezing, nefes darlıùı, pulmoner
aspirasyon ve pnömoni, astma, apne ve ani infant ölümü, bronüit, atelektazi, pulmoner fibrozis.
D-Gastrik: Geùirti, erken doyma, üiükinlik, bulantı, E-Diùer: Akut ve kronik gastrointestinal kan kaybı, hıçkırık. * En sık görülen semptomlar
- Özofageal ülser: Sık rastlanır (%5). Kanamaya, penetrasyona, perforasyona, striktüre yol açabilir. 2- Barrett’s epiteli ve kanser (sıklıùı % 8-20). 3- Kanama: Massif üst GúS kanamalarının % 6-7’sin-den GÖRH sorumludur. Diffüz mukozal incelme, ül-serasyon ve erozyon nedeni ile kan damarlarının aüınması kanamaya yol açmaktadır.
3- Striktür: Genellikle -2 cm uzunluùundadırlar. Katı gıdalara karüı disfajiye yol açarlar. GÖRH’da ort. % 0’luk striktür insidansı söz konusudur (% 7-23). Peptik striktürler, özofagusun tüm striktürlerinin yaklaüık % 70 kadarını oluütururlar.
4-únflamatuvar polip? 5- Schazki halkası?
AYIRICI TANI
- Non-ülser dispepsi,gastrit,peptik ülser. 2- Kardiya ca,mide ca.
3- Akalazya.
4- Koroner kalp hastalıkları. 5- Kolelityazis.
6- Özofagusun motor hastalıkları.
7- Diùer özofajitler:Enfeksiyon,radyasyon,ilaçlar.
TANI YÖNTEMLER‹
Reflü özofajit düüünülen hastalarda doùru tanıya varabilmek için geliütirilmiü pek çok test vardır (Tablo 3). Klinik pratikte tanıyı koyup tedaviye baülamak için testlerin pek çoùu gereksizdir. Re-kurrent postprandial retrosternal yanma anamne-zi ve regürjitasyon; GÖRH tanısının konulması ve tedavisinin baülatılması için çok kere yeterlidir. Fa-kat tanının üüpheli olduùu hallerde, doku injürisi-nin tayini gerektiùinde, alarm semptomların mev-cudiyetinde, tedaviye yeterli cevap alınamayan hallerde, Barrett’s özofagus ve malignite üüphesin-de, bu testlerden birine ya da birkaçına baüvur-mak gerekebilmektedir (Tablo 3), (20).
Reflüyü saptamada, baryumlu grafilerin sensitivi-tesi % 0 ila 50 arasında deùiümektedir (50). Bu yüzden GÖRH tanısındaki yeri kısıtlı olmakla birlik-te; disfaji, striktür, hiatus hernisi ve özofageal ring-lerin tanısında kıymetlidir (5). Orofaringeal motili-tenin deùerlendirilmesinde ve özofagus cerrahi öncesinde de özofagus grafisi deùerlidir.
Ambulatuvar intraözofageal pH monitörizasyonu,
GÖRH tanısında altın standarttır (52). Sensitivite ve spesifitesi % 93 civarındadır. Bu teknik atipik semp-tomları olanlarda (ör. açıklanamayan göùüs aùrı-sı, pulmoner ve otolaringolojik semptomlar), none-roziv reflü hastalıùı tanısında, medikal tedaviye iyi cevap vermeyenlerde ve cerrahi düüünülen vaka-larda endikedir. Non-eroziv reflü hastalıùında sen-sivite %50 civarındadır. Ekstraözofageal hastalıkla-rı araütırırken 2 ya da 3 probluları kullanılmakta-dır. Tanıda en önemli parametre total asit kontakt zamanıdır. Bu teknikle reflü ataklarıyla, semptom-lar arasında iliüki olup olmadıùını da saptamak mümkündür (20).
Ambulatuvar intraözofageal impedans monitöri-zasyon tekniùi, yeni kullanıma girmiü bir tekniktir (29-3). úmpedans, bir yerin ya da dokunun elekti-rik akımına karüı deùiüken olarak gösterdiùi di-rençtir. Özofagusa yerleütirilen bir çift halka elekt-rot vasıtasıyla ölçülür. Böylece pH’ya bakılmaksı-zın oluüan her sıvı reflü (impedansda azalma olur) ve her gaz reflü (impedansda artıü olur) saptanmıü olur. Bu tekniùin pH ölçümleriyle birleütirilmesiyle hastaları daha iyi deùerlendirmek mümkün olacaktır.
A-Reflüúçin testler -Baryumlu grafiler
2-Tuttle (standart asit reflü) test
3-Ambulatuvar intraözofageal pH monitörizasyonu 4-Ambulatuvar intraözofageal impedance monitorizasy
onu
5-Radionüclide sintigrafi
6-Ambulatuvar intraözofagial bilirubin monitorizasyonu (Bilitec 2000)
B-Semptomları deùerlendirmek için -Bernstein testi
2-Ambulatuvar intraözofageal pH monitörizasyonu 3-Empirik asit supresyon tedavisi
C-Özofagiyal hasarı deùerlendiren testler -Baryumlu grafiler
2-Endoskopi ve biyopsi
3-Özofagial potansiyel fark ölçümü D-Özofajitin patogenezini deùerlendiren testler
-Asit klirens testi 2-Radionüclide sintigrafi 3-Özofageal manometri 4-Gastrik analizler
telyal eozinofillerin varlıùıdır. Reflü hasarının diùer markırı, dilate intersellüler boülukların varlıùıdır (20).
Özofageal potansiyel fark ölçümü, mukozal hasarı deùerlendiren testlerden olup, pratikte pek kulla-nılmamaktadır.
Özofageyal manometri, GÖRH tanısında rutin kul-lanılmamaktadır. AÖS basıncı 6 mmHg’dan daha düüük olanlarda, tedavi bırakıldıùında hastalıùın nüksüansı yüksektir. Bu tür vakalar cerrahi için de-ùerlendirilebilirler. Bir de cerrahi tedavi düüünülen GÖRH vakalarında, motilite bozukluklarını araütır-mada faydalıdır (20).
TEDAV‹
GÖRH’da tedavinin gayesi; hastanın semptomları-nı ortadan kaldırmak, varsa özofajiti iyileütirmek, komplikasyonları önlemek ve varsa tedavi etmek ve relapsları önlemektir.
GÖRH, yavaü seyirli bir hastalık olduùundan, me-dikal tedavi, cerrahi tedaviden önce gelmektedir. Medikal tedavi ise üç kategoriye ayrılmaktadır: Hayat tarzının deùiütirilmesi,ilaç tedavisi ve endos-kopik tedaviler.
HAYAT TARZININ DE⁄‹fiT‹R‹LMES‹
Bütün hastalarda tedavinin baülangıç kısmını oluü-turur (20).- Yataùın baü kısmının yükseltilmesi 2- Sigara ve alkolün bırakılması 3- Yaùlı gıdaların azaltılması
4- Her öùündeki yiyecek miktarının azaltılması 5- Yatmadan en az 3 saat önce yiyecek ve içecek alımının kesilmesi
6-ûiümanların zayıflatılması
7- Dar giysi ve korselerden kaçınılması
8- AÖS basıncını düüüren gıda (çikolata, baharat, kahve, çay, kolalı içecekler, domates, asitli mevye suları) ve ilaçlardan kaçınılması (antikolinerjikler, teofilin, diazepam, narkotikler, kalsiyum kanal blo-kerleri, beta adrenerjik agonistler, progesteron, al-fa adrenerjik antagonistler).
9- Sakız çiùnemek: Sarasiek ve arkadaüları, tükrük sekresyonu ile ilgili olarak özofajitli ve saùlam kiüi-lerde yaptıkları araütırmada, sakız çiùnemenin; tükrüùün volümünü ve kapsadıùı inorganik ve or-Ambulatuvar intaözofageal bilirubin
monitörizas-yonu; Bilitec 2000 adı verilen bir intraluminal fibe-roptic prop kullanılarak yapılan, reflü materyalin-de bilirubin saptama tekniùidir (53). Bilirubin major safra pigmenti olduùundan, bilirubinin özofagusta saptanması, duodenogastroözofagial reflünün saptanmasında indirekt bir marker olarak kabul edilmektedir. Yaygın olarak kullanılmamaktadır. Radionuclide sintigrafinin sensitivitesi % 4 ile 00 arasında deùiümekte olup, reflü tayininde nadiren kullanılmaktadır (54).
Bernstein testinin GÖRH hastalıùında sensitivitesi % 32-00, spesifitesi de % 40-00’dür (20). Kliniùi-mizde yapılan bir çalıümada bu oranlar sırasıyla % 6 ve % 25 olarak bulunmuütur (35). Atipik göùüs aùrılarında sensitivitesi % 7-27, spesifitesi % 83-94’tür (20). Bu testin klinik kullanımı azalmıü olmak-la birlikte non-eroziv reflü hastalıùı tanısında kulla-nılabilmektedir.
Proton pompa inhibitörleriyle (PPI) yapılan asit supresyon tedavi denemeleri (ör.4 hafta süreyle günde 2 kez 20 mg omeprazole) semptomların, ör-neùin atipik göùüs aùrılarının GÖRH’ya baùlı olup olmadıùını ortaya koyabilir (20). Tedaviye cevap yoksa, tedavi sürerken 24 saatlik pH monitörizas-yonu yapılarak, özofageal asidifikasyonun yeteri kadar suprese edilip edilmediùi saptanır. Yeterli supresyona raùmen, semptomlar devam ediyor-sa, GÖRH dıüındaki sebepler araütırılır. Supresyon yeterli deùilse PPú dozu arttırılarak, gözlem devam ettirilir (20).
Endoskopi ve biyopsi; reflüye baùlı injurinin ortaya konulmasında kullanılan altın standartlardır (20). GÖRH’da endoskopide; normal görünümlü muko-za, eritem, ödem, friabilite, eksuda, erozyonlar, ül-serler, striktürler ve Barrett’s epiteli saptanabilir. Bu endoskopik bulguları; hafif, orta ve üiddetli özofajit üeklinde sınıflamak mümkün olduùu gibi, Savary-Miller ve Los Angeles klasifikasyonlarını da kulla-narak (55,56) sınıflandırmak mümkündür.
Biyopsi her zaman gerekli deùildir. Fakat Barrett’s özofagusüüphesi varsa, infeksiyöz ya da neoplas-tik hastalıkları ekarte etmek gerekiyorsa, atipik semptomları olanlarda mukozal hasarın olup ol-madıùını kanıtlamak için biyopsi gerekebilir. Re-kurren pirozisi olanlarda sıklıkla endoskopik görü-nüm normaldir. Bu durumda özofagus alt uçtan alınan random biopsiler, hastalıùın morfolojik ka-nıtını ortaya koyabilir (20). Önemli histolojik deùi-üiklikler; papiller yükseklikte artıü, bazal hücre hi-perplazisi, bazal tabakada kalınlaüma ve
intraepi-ganik koruyucu faktörlerin sekresyonunu çok belir-gin olarak artırdıùını göstermiüler ve sakız çiùne-menin GÖRH tedavisinde terapötik bir yaklaüım olabileceùini ileri sürmüülerdir (4).
0- Relaksasyon eùitimi: Mc Donald-Haile’nin çalıü-masında semptomları stres esnasında artan hasta-larda relaksasyon eùitiminin, klasik tedaviye ek olarak kullanılabilecek faydalı bir yaklaüım olabi-leceùi sonucu çıkarılmıütır (6).
‹LAÇ TEDAVIS‹
úlaç tedavisinde gaye, agresiv faktörlerin etkisini azaltmak ve defansif faktörlerin gücünü artırmaya yönelik olmalıdır. Bu maksatla çeüitli ilaçlar kulla-nılmaktadır:
a-Antasitler ve aljinik asit: Reçeteye tabi ilaçlar ol-madıùından halk arasında en yaygın kullanılan ilaçlardır. Sıvı formları daha etkilidir. Etkileri 30 dk içinde baülar ve özofageal asidifikasyonu 90 dk boyunca önlerler (62). Tek baülarına özofajiti iyileü-tiremezler. Hafif seyirli vakalarda ya da yardımcı ilaç olarak kullanılırlar. Antasit ve aljinik asit kom-binasyonu olan Gaviscon, aljinatın mekanik ola-rak reflüyü önlemede yardımcı olması dolayısıyla tercih edilmektedir (63).
b-H2 reseptör antagonistleri: Semptomatik hasta-larda ilk basamak tedavisi olarak kullanılabilirler. Ancak eroziv özofajit tedavisinde yetersiz kalırlar. Günde en azından 2 kez antireflü dozunda uygu-lanmalıdırlar. Ör.idame tedavisi için günde iki kez ranitidin50 mg verilmelidir (20).
c-Prokinetik ajanlar: Kolinerjik bir agonist olan bet-hanechol, dopamin antagonistleri olan metoclop-ramide ve bir serotonin reseptör agonisti olan ci-saprid bu grupta yer alırlar. Bunların hiçbirinde FDA onayı yoktur. Cisaprid, kardiyak yan etkilerin-den dolayı yasaklanmıütır. Diùerleri de ancak yar-dımcı ilaç olarak kullanılabilrler, ama faydaları az-dır (8).
d-Sucralfate: Epiteli asit injurisine karüı topikal ola-rak korur, idame tedavisinde faydalı olabilmekte-dir, ancak FDA onayı yoktur (20).
e-Baclofen: Gamma-amino bütirik asit (GABA); santral sinir ssistemi içerisinde bulunan önemli bir inhibitör transmitterdir ve bunun TAÖSR’e etkili ol-duùuna inanılmaktadır. Lidums ve arkadaülarının 20 saùlılklı kiüi üzerinde GABAB agonisti olan bac-lofen ile yaptıkları araütırmada, baclofenin TAÖSR’ü inhibe etmek suretiyle reflüyü anlamlı
olarak azalttıùı gösterilmiütir (5).Bu ilaç hakkında henüz yeterli bilgi birikimimiz yoktur.
f-Proton pompa inhibitörleri: Piyasada omeprazo-le, lansoprazoomeprazo-le, pantoprazole esomeprazole ve rabeprazol mevcuttur. Bu ilaçlar asit sekresyonu-nun son ortak yolu olan H, K-ATPenzimini spesifik olarak inhibe ederler. Özofajitli vakaların % 74-97’sinde 8-2 haftalık tedavi sonrasında tam iyileü-me söz konusudur (67). Eroziv özofajit varlıùında ve H2 reseptör antagonistlerine refrakter GÖRH’da ilk seçilecek ilaç grubudur. úlk ikisi için FDA onayı mevcuttur (20). úlaç bırakılınca nüks oranı yüksek olduùundan (64), yıllarca idame tedavisi gereke-bilmektedir.
PPI grubu ilaçlarla, semptomlar ve özofajit; H2 re-septör antagonistlerine göre daha çabuk iyile ü-mektedirler.
Eüdeùer dozlar kullanıldıùında, farklı proton pom-pa inhibitörlerinin benzer etkinlikte olduùu gösteril-miütir (65). Baülangıçta asit inhibisyonu bakımın-dan farklılıklar olsa bile, birkaç gün sonra bu fark ortadan kalkmaktadır (66). Farklar, yan etki profil-leriyle ilgili olabilir. Ayrıca pantoprozolun ilaç ve gıda etkileüiminin olmadıùı bildirilmiütir (24). PPI’lerin uzun süreli kullanımda, emniyetli olup ol-madıkları konusu halen tartıüılmaktadır. Baülan-gıçta kuvvetli asit supresyonunun, sistemik enfek-siyon riskini artıracaùı, nitrosamine üretiminin ar-tıp, gastrik kanser riskinin artacaùı, kronik hiper-gastrineminin gastrik karsinoid riskinde artıüa yol açabileceùi yolunda endiüeler vardı. Fakat bugü-ne kadar, bu düüünceleri destekleyen kanıtlar or-taya çıkmadı (20). Sadece Hp enfeksiyonu olanlar-da, uzun süreli asit supresyonu sonucunda Hp en-feksiyonunun daha çabuk ilerleyip, gastrik atrofi geliüimini hızlandırabileceùi bildirilmiütir (68, 69). Ayrıca uzun süreli PPI kullanımı sonucunda multipl fundik gland poliplerinin oluüabileceùi (70, 7) ve tedavinin kesilmesinden sonra ya da Nissen fun-doplikasyonunu takiben bu poliplerin spontan re-zeksiyona ugradıùı bildirilmiütir (72). yıla kadar takiplerin yapıldıù bir çalıümada, kronik PPI kulla-nanlarda korpus gastriti ve argyrophil hücre hi-perplazisi dıüında, displazik ya da neoplastik deùi-üikliklere rastlanmamıütır (73). Uzun süreli PPI teda-visinin Campylobacter gastroenteritine ve Vit B2 malabsorbsiyonuna yol açması muhtemeldir. (74, 75). En ucuz PPI preparatı esas alındıùında, Aralık 2002 tarihi itibarıyla yurdumuzdaki yıllık PPI kul-lanım maliyeti yaklaüık 200 milyon TL. civarında-dır.
• Bazı hastalar yavaü iyileüirler ki bunların özofajit-lerinin iyileümeleri ve asemptomatik hale gelmele-ri2 haftayı aüabilir.
• Gastrik staz, AÖS disfonksiyonu veya inefektif özofageal peristaltizm, persistan semptomlara kat-kıda bulunuyor olabilir.
• Nonasit gastroözofageal reflü; bazı hastalarda re-gürjitasyona ve solunum yolları ile ilgili semptom-lara yol açıyor olabilir.
• Peptik striktürlerin varlıùında da semptomlar de-vam eder.
Reflü özofajiti olanlarda semptomların kontrol altı-na alıaltı-namama oranı % 0-20 bulunmuütur ki, bun-lar özellikle, nokturnal asit atakbun-ları olanbun-lardır (76). Tedaviye refrakter görünen hastalara, en az haf-ta süreyle günde 2 kez PPI verilmesine raùmen ha-la semptomatik iseler, mide asidite ölçümü ile bir-likte; tedavi altındayken 24 saatlik pH metre ve gerekiyorsa impedans ölçümleri de yapılmalıdır.
ENDOSKOP‹K TEDAV‹LER
-Radiofrekans tedavisi (Stretta prosedürü): AÖS bölgesine kontrollü radiofrekans enerjisinin uygu-lanması esasına dayanmaktadır (80). A.B.D.’de FDA onayı mevcuttur.
Dört kanallı bir radiofrekans (RF) enerji jeneratörü ve katater sistemi (Stretta) vasıtasiyle, enerji uygu-lanmaktadır. Dokuda oluüan ısı devamlı izlenmek-tedir ve doku ısısı 470C yi bulduùunda enerji
kesil-mektedir. úùne elektrotlar Z hattının 2 cm üzerine yerleütirilirler.
Tedavinin gayesi RF enerjisiyle kollagen kontraksi-yonunu saùlayarak AÖS’ü kuvvetlendirmektir. Bu tedavi için uygun adaylar; 24 saatlik pH metre ile patolojik reflüsü ortaya konulmuü, semptomatik olan ve semptomları medikal tedaviye cevap ve-ren, fakat ilaç kesilince nüks eden ve endoskopile-rinde Savary-Miller Grade II’den daha aùır lezyonu olmayan hastalardır. Ayrıca hastaların özofagus peristaltizmi normal olmalı ve AÖS basınçları da 5 mmHg’nin üzerinde olmalıdır. Belirgin disfajisi olan, belirgin hiatal hernisi olanlar da uygun adaylar deùildir (92).
Bu tedavinin uygulandıùı 2 özofajitli hastanın, 7’sinde 6.ayın sonunda özofajitin iyileütiùi gözlen-miütir (80). 4 aya kadar varan takiplerde de iyi so-nuçlar bildirilmektedir (8).
Medikal tedaviye direnç: Yeterli dozda PPI veril-mesine raùmen, 2 haftada reflüyle iliükili semp-tomların devam etmesi ya da mukozal lezyonların iyileümemesi durumunda tedaviye dirençten bah-sedilir (76). PPI’lerin gastrik asiditeyi kontrol etmede yetersiz kalıüının çeüitli sebepleri vardır. PPI’lerin oral bioyararlılıùı kiüiden kiüiye deùiümektedir ve ilaç, gıda ya da antasitlerle birlikte alındıùında da azalmaktadır (76). Gastrik korpusu tutan Hp infek-siyonu olanlarda PPI’lerin asit supressif etkisi art-mıütır. Öyleyse Hp(-) hastalarda PPI’lerin standart dozları gastrik asiditeyi kontrol etmede yetersiz ka-labilmektedir (77). PPI’ler, hepatik cytockrome P-450 2 C enzimi tarafından metabolize edilmekte-dir. Genetik varyasyonlara baùlı olarak enzim ka-pasitesindeki deùiüikliklerden dolayı da, ilaçların etkinliùi kiüiden kiüiye farklı olabilmektedir (76). Küçük bir hasta grubu vardır ki bunlarda ilacın normal kan seviyesine raùmen, ilaca karüı rezis-tans söz konusudur (gastrik pH’nın 4’ten küçük ol-duùu süre, 24 saatlik gözlemin % 50’sinden fazla-dır). Bunlarda muhtemelen proton pompasında bir bozukluk vardır (78). Gastrik asit, hipersekresyonu olanlarda da ilacın etkinliùi azalabilir.
PPI’lere direnç, en yaygın olarak geceleyin saat 2 ile sabah 6 saatleri arasında görülmektedir. Gece-leyin hastaların çoùunluùunda gastrik pH saat-ten fazla 4’ün altında kalmaktadır ki buna "noktur-nal asit breakthrough"(noktur"noktur-nal asit ataùı) denil-mektedir. Bu durum muhtemelen histamin resep-törlerleriyle ilgilidir ve tedavi yetersizliùine yol aç-maktadır (79). Nokturnal asit ataùı (NAA), GÖRH vakalarında sık görülmektedir (% 50-70). Bununla birlikte bu atakların hastaların semptomlarından sorumlu olma oranları % 3 civarındadır (79,20). Dolayısıyla NAA saptanan hastaların çoùunluùu PPI dozunun artırılmasından veya tedaviye H2R antagonistlerinin eklenmesinden fayda görmeye-cektir. Bireyler arası varyasyonlardan dolayı, kli-nisyen ilaç dozunu hastanın klinik tablosuna ve gastrik pH cevabına göre ayarlamalıdır.
Yeterli asit supresyonuna raùmen, bazı vakalarda tedavi baüarısız kalabilir. Bu hastaların bir kısmın-da sensitif özofagus söz konusudur (76). ûayet 24 saatlik pH metre; gastrik asidite kontrolünün yeter-li olduùunu ve semptomların özofageal asidifikas-yonla iliükili olmadıùını gösteriyorsa, üunlar düüü-nülmelidir (76):
• GÖRH tanısı yanlıütır.
• GÖRH’lı hastalarda baüka semptomlar vardır. Reflü semptomları düzelince, diùer semptomlar ön plana çıkmıü olabilir.
Komplikasyon olarak hafif ateü, göùüs aùrısı ve sü-perfisyal özofagial mukozal injuri gözlenmiütir. Ya-ni önemli bir komplikasyonu yoktur. Bu yöntem henüz yeni olduùundan uzun süreli takip sonuçla-rını ve karüılaütırılmalı sonuçları bilmiyoruz. 2-Endoskopik gastroplikasyon tedavisi: Bard fir-masınca geliütirilen özel bir endoskopik sistemle Z hattının altına, diafragmatik hiatus civarına 2-3 di-kiü atılarak uygulanan bir yöntemdir (82, 87, 88). Sonuçları konusunda çeliükili çalıümalar mevcut olmakla birlikte, ümit vadedici geliümeler vardır. Abou-Rebyeh0’in4 vakalık serisinde % 7 vaka-da De-Meester skorunvaka-da düzelme olduùu bildiril-miütir (83). Tartıümalar devam etmektedir.
3-Endonetics firmasınca geliütirilen Gatekeeper sistemi:úlk olarak Fockens tarafından 9 hasta üze-rinde dehidrate hidrojel implantasyonu yapılmıü ve 6 hastada baüarılı bulunmuütur (84). Bu konuda çokmerkezli prospektif bir çalıüma devam etmekte olup, sonuçları henüz yayınlanmamıütır (85). 4-Etilen-vinil alkolün AÖS bölgesine endoskopik implantasyon yöntemi: Yeni bir yöntem olup, De-viere ve arkadaüları tarafından 5 hastaya uygu-lanmıü, 3’ünde AÖS basınçları anlamlı olarak yükselmiü ve buna paralel olarak da reflü semp-tomlarında düzelme gözlenmiütir (86). Bu konuda da geniü kapsamlı araütırmalara ihtiyaç vardır. 5-Bir akrilat türevinin mikroküreciklerini içeren je-latinöz implat: AÖS bölgesine enjeksiyonu 0 has-ta üzerinde denenmiü ve iyi sonuçlar alınmıütır (93).
CERRAH‹ TEDAV‹
Genel endikasyonlar üunlardır (20): - Medikal tedavinin yetersizliùi,
2- Özellikle genç hastalarda ömür boyu tedavi gerekliliùi,
3- Reflüye baùlı aspriasyon pnömonisinin geliümesi,
4- Reflüye baùlı ekstraözofageal semptomların medikal tedavi ile kontrol altına alınamaması, 5- High-grade displazili Barrett’s epitelinin mevcu-diyeti,
6- Dilatasyonlara cevap vermeyen striktür varlıùı, 7- Büyük hiatus hernisinin varlıùı.
Belsey ve Nissen fundoplikasyonları ile Hill prose-dürü GÖRH tedavisinde kullanılan
operasyonlar-dır. Ortalama baüarı oranları % 85 civarındaoperasyonlar-dır. Ba-üarılı operasyon, daimi bir baüarıyı garanti etmez. Uzun takip sonuçları % 0 civarında nüks bildir-mektedir (20). Antireflü cerrahinin morbidite oran-ları ise % ’den azdır (20). En yaygın komplikasyon-ları disfaji (% 2) ve gaz-bloat sendromudur. Bu operasyonların laparoskopik üekilleri tercih edil-mektedir.
Bütün hastalar için ideal tek bir operasyon üekli yoktur. Hastanın durumuna uygun olan ameliyat seçilmelidir. Özofagusun boyu ve motilitesi normal isi en çok tercih edileni, laparoskopik Nissen fun-doplikasyonudur. Bunda 360 derecelik fundik çe-virme söz konusudur. Bu açı 270 derece olursa adı Toupet olur ve özofagial motor bozukluùu olanlar-da tercih edilir. Rosetti–Nissen modifikasyonunolanlar-da kısa gastrik damarlar baùlanmaz (20).
Belsey Mark IV: Transtorasik yaklaüımla yapılan, parsiyel bir fundoplikasyondur. Özofagusun full mobilizasyonuna izin verir ve motilite bozuklukla-rında tercih edilir.
Hill gastropeksi: Bir fundoplikasyon deùildir, gast-roözofagial bileükenin rekonstrükte edilerek, reflü-yü önleyici bir valv sistemi oluüturulur. Özellikle ön-ceden gastrik rezeksiyon yapılmıü olanlarda tercih edilir. Teknik olarak zordur. Özofagusun motilite bozukluklarında tercih edilebilir.
Angelchik protezi: Ciddi komplikasyonları nede-niyle tercih edilmemektedir.
Kısa özofagus, morbid obezite, geçirilmiü yaygın abdominal cerrahi durumunda ve evelüasyon ge-rektiren pulmoner hastalıkların eülik ettiùi durum-larda transtrosik yaklaüım tercih edilmelidir. Operasyon düüünülen vakalarda önceden endos-kopi, 24 saatlik pH metre, özofagus grafisi ve ma-nometrik çalıüma mutlaka yapılmıü olmalıdır. Antireflü cerrahiyi, PPI tedavisi ile kıyaslayan ve 5 yıllık takipleri içeren bir çalıümada (89), PPI’nın ye-terli dozda uygulandıùında, cerrahi ile benzer ba-üarı oranlarına sahip olduùu gösterilmiütir.
Vakil’in çalıümasında (90) laparoskopik fundopli-kasyona uygulanan hastaların memnuniyet oranı % 57, antireflü ilaç kullanmaya ihtiyaç duyma ora-nı % 27ve yeni gastrointestinal semptomların geliü-me oranı da % 67 olarak bulunmuütur.
Spechler’in çalıümasında (9) medikal ve cerrahi tedavi uygulanan hastaların uzun süreli takiplerin-de medikal gruptakilerin % 92’si 9-0 yıl sona ilaç kullanmaya devam ederken, cerrahi grubunda bu oran % 62 olarak bulunmuütur.
Bütün tedavi yaklaüımlarında hayat tarzı ile ilgili tedbirler mutlaka birlikte uygulanmalıdır ve gerek-tiùinde pirozis için sıvı antasitler kullanılmalıdır. Step-up yaklaüımda -4 hafta kadar standart doz H2R antagonistleri verilir, yetmezse anti reflü do-zunda H2R antagonistleri verilir. Bu da yetmezse standart doz PPI verilir. Baüarılı tedavi, semptomla-rın kontrol altına alınmasıyla eü deùerdir ve etkili dozda tedavi 8-2 hafta devam ettirilir. Step-down yaklaüımda bu sıranın tersi uygulanır ve semptom-ların ortaya çıkıüını önleyen basamakta tedaviye devam edilir. Standart doz PPI, semptomları kont-rol etmede yetersiz kalıyorsa, tanıyı doùrulamak için endoskopi yapılmalıdır. Gastrik asidite tayin edilmelidir. ûayet endoskopi GÖRH ile uyumlu ve gastrik asidite de mevcut ise, PPI dozu günde 2 kez uygulanmalıdır. Bu da yetersiz kalırsa, özofagial Yurdumuzda Türkçapar ve Erkek’in 207 vak’alık
la-paroskopik Nissen fundoplikasyonu uyguladıkları seride 6.ayda semptomatik iyileüme oranı ortala-ma % 97 olarak bulunmuütur (25).
Bu veriler ıüıùında cerrahi endikasyon konulurken hasta seçiminin dikkatli yapılması,ancak gerekli endikasyonlarda da tereddüt yaüanmaması ge-rektiùini söylemek doùru olacaktır.
TEDAV‹ STRATEJ‹S‹
Rekurrent pirozisi olan hastalar; alarm semptomlar ya da ciddi GÖRH açısından sorgulanmalı, üüphe varsa endoskopi, iüin baüında yapılmalıdır. Böyle bir durumun söz konusu olmadıùı diùer hastalar empirik olarak tedavi edilebilirler. Empirik tedavi-de step-up ya da step-down tarzında asit suprese edici ajanlar ve prokinetikler kullanılabilirler (20).
Morris ve arkadaüları, 52 Barrett’s li hastanın doku örneklerinde yaptıkları araütırmada displazi bulun-mayan vakaların % 75’inde, low-grade displazili hastaların % 83’ünde, high-grade displazili ve ade-nokanserli hastaların % 00’ünde COX-2’nin exp-ression’unu saptamıülardır (98). Bu sonuçtan, belki COX-2 inhibitörleri kullanılarak Barrett’s li hastalar-da malignite riskinin azaltılabileceùi fikri çıkarılabi-lir.
Displazi bulunan Barrett’s lilerde, adenokarsinoma yaklaütıkça p53 mutasyon sıklıùının arattıùı göste-rilmiütir (99). Belki p53 tayini, risk tayininde bir bi-omarkır olarak kullanılabilir. Yeni doùanlarda, he-terotropik gastrik epitel artıklarına rastlanabilir ki bunlar "inlet patch" olarak adlandırılırlar ve subk-rikoidal bölgede lokalize olurlar.Bunlar Barrett’s epiteli olarak kabul edilmemektedirler.
-Barrett’s epiteli, GÖRH’lı vakaların % 0-5 kada-rında görülmektedir (20). Otopsi serilerinde % -2 rastlanmaktadır. Barrett’s epitelinde ca.geliüme in-sidansı 00.000 hastada 500’dür (normal popülas-yondan 30-25 kat daha fazla) (20). Barrett’s me-taplazili hastaların % 0.5-’inde adenoca geliümek-tedir (03).
Schnell ve arkadaüları 75 high-grade displazili va-kayı 7.3 yıl izlemiüler ve bu periyod sırasında has-taların % 6’sında kanser geliümiü, diùerlerinde sta-bil kalmıü ya da regrese olmuülardır (00).
-Tanı için biyopsi alınırken 2 cm.lik aralıklarla her dört kadrandan jumbo forsepsle biopsi alınmalıdır. Visibl lezyonlar varsa öncelik buralara verilmeli-dir. Tanı özellikle 5 yılı aüan semptomatik beyaz er-keklerde 5.dekat civarında konulmaktadır. Vaka-ların % 23-40 kadarı semptomsuzdur (0). Barrett’s epitelinin geliümesiyle hastanın reflü üikayetlerin-de azalma olur, zira epitel asiüikayetlerin-de dayanıklıdır. Bi-yopsi sayısı arttıkça tanı daha kolay konulmakta-dır. Magnifikasyon endoskopi ve kromoendoskopi de kullanılabilmektedir. Fluorescence endoskopi, optical coherence tomografi, light-scattering spectrosiopy gibi teknikler de Barrett’s ve displazi tanısında yardımcıdır (02). AÖS’ün anatomik ayı-rımında zorluklar olabileceùinden, kısa segment Barrett’s özofagus tanısı zordur. Bu yüzden, müm-künse manometri rehberliùinde biyopsi alınmalı-dır. Gastrik rugal kıvrımların baülangıcının 2 cm üzerinden alınan biyopsilerde intestinal epitelin mevcudiyeti, kısa segment Barrett’s için yeterlidir (20).
-Tedavi ve takip: Adeno ca geliüme riski nedeniy-le Barrett’s metaplazili hastalar 2-5 yıl arasında, asidifikasayonu deùerlendirmek için tedavi
sürer-ken 24 saatlik pH metre uygulanmalıdır.
ûayet pH metre sonuçları normal çıkarsa, semp-tomlar ya asit ile iliükili deùildir ya da hipersensitif özofagus söz konusu olabilir (20). PH metre bozuk çıkarsa, dozaj yetersizdir ya da nokturnal asit ata-ùı söz konusudur. Nokturnal asit atakları olanlara, çift doz PPI’a ilaveten gece yatmadan önce 300 mg ranitidin verilmesi raùbet gören bir uygulama-lıdır. Ancak 2002 yılında yayınlanan bir araütırma da H2 reseptör blokerlerine hafta sonra tolerans geliütiùinden,etkisinin kalmadıùı vurgulanmakta-dır (7). Yani bu uygulamada da tereddütler söz konusudur. Tedaviye cevap veren hastalarda, te-davinin durdurulmasıyla nüks geliüme oranları ol-dukça yüksek olduùundan (% 80-90) idame teda-visinin ne kadar sürdürüleceùi tartıümalıdır. Baü-langıçta özofajiti olanlarda nüks daha sık ve daha erken ortaya çıkmaktadır. %0-20 hastada nüks geliümediùinden ya da geç geliütiùinden, ilk kez GÖRH tedavisi alanlarda 3-6 ay sonra tedavi kesi-lip, hasta izlenir. Nüks görülmezse problem yok de-mektir.ûayet nüks 3 aydan sonra ortaya çıkıyorsa, intermittant tedavi uygulanır. 3 aydan daha önce nüks geliüiyorsa, ya ilaç devamlı kullanılır ya da hasta antireflü cerrahi açısından deùerlendirilir. Kronik tedavide olan hastalara hiç olmazsa bir kez Barrett’s epiteli araütırılması için endoskopi yapıl-malıdır. ûekil 2.de GÖRH’da medikal tedavi yakla-üımı özetlenmiütir
BARRETT’S ÖZOFAGUS
Baüta mide asidi olmak üzere zararlı substansların özofagus mukozasındaki ciddi injurileri sonucun-da, GÖRH’nın önemli bir komplikasyonu olarak or-taya çıkar.
Barrett’s özofagusunun diagnostik kriteri, goblet hücresinin özofagusta bulunuüudur.
Etyopatogenez: Barrett’s özofaguslu hastalarda özofagusa asit reflü epizotlarının süresinin ve sıklı-ùının arttıùı gösterilmiütir (94). Safra asitlerinin dis-tal özofagusta hasar yaptıùı gösterilmiü ve bu ha-sarın asit mevcudiyetinde arttıùı bildirilmiütir (95). Hastalıùın süresi, beyaz ırk ve erkek cinsiyet; kan-ser geliüimi için majör risk faktörleridir; sigara ve obezite ise zayıf risk faktörleridir (03).
Barrett’s özofaguslularda Hp sıklıùının az olduùu ve Hp infeksiyonunun GÖRH’yı ve Barrett’s geliüimini azalttıùı bildirilmiütir (96, 97). Fakat bu konu tartıü-malıdır.
Barrett’s özofaguslu hastalarda, tedavi yöntemleri-ni displastik lezyonlu olanlar için tercih etmek da-ha uygundur (20).
High-grade displazilerde özofagogektomi uygula-nabilir. Ancak mortalitesi % 7 civarındadır. Bun-dan dolayı çeüitli tedavi yöntemleri denenmekte ve araütırılmaktadır. Bunlar arasında laserle yapı-lan tedaviler, multipolar elektrokoagulasyon uygulamaları, fotodinamik tedavi ve endoskopik mukozal rezeksiyon sayılabilir. Ablatif tedavilerde ümit verici sonuçlar olmakla birlikte uzun dönem sonuçları henüz alınmadıùından, kesin konuümak için erkendir (02).
low-grade displazili hastalar 6-2 ayda bir takip edilmelidirler. High grade displazili hastalarda ay-nı anda ca. bulunma üansı yüksek olduùundan (% 30-50) bu hastalar ya operasyona verilmeli, ya da 2-3 ayda bir takip edilmelidirler (20, 03).
Medikal tedavinin ya da antireflü operasyonların Barrett’s epitelini gerilettiùine dair bulgular net de-ùildir. Bu yüzden hastanın üikayeti yoksa, PPI teda-visine gerek olmayabilir.
Malignite riskine raùmen, Barrett’s özofaguslu ço-ùu hastalar normal bir hayat sürmekte ve baüka nedenlerle ölmektedirler (04, 05). Bu yüzden
KAYNAKLAR
1. Ogorek CP. Gastroesophageal reflux disease. In: Haubrich w.s., Schaffner F, Berk JE, Bockus HL, Gastroenterology. Philadelphia: W.B.Saunders Company, 1995, sh:445. 2. De Vault KR. Current management of gastroesophageal
reflux disease. The gastroenterologist 1996, 4, 24-32. 3. Castell DO: Introduction to pathophysiology of
gastro-esophageal reflux. In castell DO, Wu WC, Ott DJ (eds). Gastro-esophageal reflux disease. Pathogenesis, diagnosis, therapy. New York, Futura Publishing, 1985, 3-9. 4. Kahrilas PJ: Gastroesophageal reflux disease. JAMA 1996,
276, 983-988.
5. Bor S, Mandıracıoğlu A, Kitapçıoğlu G et al: Gasroesopha-geal reflux disease in an urban population in Turkey: A model of a developing nation with high H.Pylori prevalen-ce. Gastroenterology 2001, 120, A-233.
6. Alper A, Dağalp K, Karaeren N, Battal A, Gülşen M ve ark: GATA Gastroenteroloji Kliniğinde yapılan üst gastrointes-tinal sistem endoskopi sonuçlarının SSK hastalarıyla kar-şılaştırılması (toplam 31123 vaka). X.Ulusal Türk Gastro-enteroloji Kongresi, 3-7 Ekim 1993, Bursa, 330 no.lu bildi-ri.
7. Rasmussen CW: A new endoscopic classification of chronic esophagitis. Am J Gastroenterol 1976. 65, 409.
8. Caestecker JS,Heading RC: Esophageal pH monitoring. In Mc Callum RW, Mittal RK, Gastroenterology clincs of North America. Philadelphia, W.B.Saunders Company, 1990, 19; 3, 645-669.
9. Hirschowitz BI.A critical analysis, with appropriate cont-rols of gastric acid and pepsin secretin in clinical esopha-gitis. Gastroenterology 1991; 101; 1149.
10. Bor S: Gastroözofajiyal reflü sendromu etyopatogenezinde özofagus epitel direncinin önemi. Çavuşoğlu H, Bor S. Ed. Türkiye’de gastroözofajiyal reflü sendromu. Adilna Sano-vel yayını 2001, 7-29.
11. Bor S, Caymaz-Bor C, Tobey NA, Abdulnour-Nakhoul S, Orlando RC: Esophageal exposure to ethanol increases the risk of acid damage in rabbit esophagus. Dig Dis Sci. 1999; 44(2): 290-300.
12. Mittal R.K.: Current concepts of the antireflux barrier. In: Mc Callum R.Q., Mittal R.K.: Gastroenterology Clinics of North America. Philadelphia, W.B.Saunders Company, 1990, 19; 3, 501-516.
13. Kahrilas PJ: Pathophysiology of reflux esophagitis. In: Ro-se BD. Up to date (on CD), 2001.
14. Mittal RK, Mc Callum RW: Characteristics and frequency of transient relaxations of the lower esophageal sphenic-ter in patients with reflux esophagitis. Gastroensphenic-terology 95: 593, 1988.
15. Holloway R.H., Dent J: Pathophysiology of gastroesopha-geal reflux. IN Mc Callum R.W, Mittal R.K. Gastroentero-logy clinics of North America. Philadelphia W.B.Saunders Company, 1990, 19; 3, 517-535.
16. Wyman JB, Dent J, Dodds WJ, et al: Gastric distension, belching and triggering of TLESR in reflux oesophagitis. Aust NZ J Med 18; 191, 1988.
17. Kahrilas PJ, Dodds QJ, Hogan WJ, et al: Peristaltic dysfunc-tion in peptic esophagitis. Gastroenterology 1986; 91, 897. 18. Mc Callum R.W.: Gastric empyting in gastroesophageal refluş and the therapeutic role of prokinetic agents. In Mc Callum R.Q, Mittal R.V. Gastroenterology clinics of North America. Philadelphia, W.B.Saunders Company, 1990, 19; 3, 501-516.
19. Sloan S, Kahrilas PJ. Impairment of esophageal emptying with hiatal hernia. Gastroenterology 1991; 100, 596. 20. Orlanda R.C.: Reflux esophagitis. In Yamada T. Text book
of gastroenterology (on CD), Lippincott Williams and Wil-kins, 1999, Ch.SP.
21. Sonnenberg A, Steinkamp U, Weise Aictal: Solizory secreti-on in reflux esophagitis. Gastroenterolog, 1982, 83, 889-895.
22. Kahrilas P.J.: Esophageal motor activity and acid clearen-ce. In Mc Callum R.W, Mittal R.K. Gastroenterology Clinics of North America Philadelphia. W.B.Saunders Company, 1990; 19; 537-550.
23. Meyers RL, Orlando RC. In vivo bicorbonate secretion by human esophagus. Gastroenterology 1992; 103, 1174. 24. Schindlbeck NE, Heinrich C, Konig A, et al. Optimal
thres-holds, sensitivity and specificity of long-term pH metry for the detection of gastroesophageal reflux disease. Gastro-enterology 1987; 93, 85.
25. Kjell’en G, Brudin Z, H’ankansson HO: Is scintigraphy of value in the diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Scand J gastroenterol 1991; 26: 425.
26. Williams D, Thompson DG, Marples M, et al. Identificati-on of Identificati-on abnormal esophageal clearance respIdentificati-onse to int-raluminal distension in patients with esophagitis. Gastro-enterology 1992; 103, 943.
27. Freidin N, Fisher MJ, Taylor W, et al: Sleep and nocturnal acid reflux in normal subjects and patients with reflux oe-sophagitis. Gut 1991; 32: 1275.
28. Marti U, Burwen S.J.: Biological effects of EGI, with empha-sis on the gastrointestinal tract and liver: An update. He-patology, 9, 126, 1989.
29. Sifrim D, Silny J, Holloway RH, Janssens JJ. Patterns of gas and liquid reflux during transient lower oesophageal sphincter relaşation: A study using intraluminal electrical impedance. Gut, 1999; 44: 47-54.
30. Sifrim D, Holloway R, Silny J, Xin Z, Tack J, Zerut A, Jans-sens J: Acid, nonacid, and gas reflux in patients with gast-roesophageal reflux disease during ambulatory 24-hour pH-impedance recording. Gastroenterology 2001; 120: 1588-1598.
31. Vela MF, Comecho-Lobato Luciana, Srinivasan R, Tutuion R, Ratz PO, Castell DO. Simultaneous introesophageal im-pedance and pH measurement of acid and nonacid ref-lux:effect of omeprazole. Gastroenterology 2001; 120: 1599-1606.
32. Orlando RC, Bryson JC, Powell DW. Effect of cigarette smo-ke on esophageal epithelium of the rabbit. Gastroentero-logy 1986, 91, 1536.
33. Chung RSK, Johnson GM, Denbasten L. Effect of sodium tauracholate and ethanol on hydrogen ion absorbtion in rabbit esophagus. Am.J Dig Dis 1977; 22: 282.
34. Long JD, Marten E, Tobey NA, Orlando RC. Effects of Lu-minal hypertonictiy on rabbit esophageal epithelium. Am J Physiol 1997; 273, G647.
35. Gülşen M, Dağalp K, Gürbüz A.K., ve ark.: GÖRH düşünü-len kişilerde Bernstein testi, endoskopik ve histopatolojik inceleme sonuçlarının karşılaştırılması. Gastroenteroloji, 1994, 5, 1, 49-53.
36. Peters L, Maas L, Petty D.: Spontaneous noncardiac chest pain. Evaluation by 24-hour ambulatory esophageal mo-tility and pH monitoring. Gastroenterology 1988, 94, 878-886.
37. Breumelhof R, Nadorp JH, Aklemans LM: Analysis of 24-hour esophageal pressure and pH data in unselected pati-ents with noncardize chest pain. Gastroenterology, 1990, 99, 1257-1264.
38. Adamek RJ, Wegenor M, Wienbeck M: Esophageal motility disorders and their coexistence with pathologic acid reflux in patients with noncardiac chest pain. Scand J Gastroen-terol 1995, 30, 833-838.
39. Kahrilas PJ, Doods WJ, Hogan WJ: Dysfunction of the belch reflex. A cause incapacitating chest paint. Gastro-eterology 1987, 93, 818-822.
40. Waterman DC, Castell DO: Chest pain and inability to belch. Gastroenterology 1989, 96, 274-275.
41. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, Miller T: Most asth-matics have gastroesophageal reflux with or without bronchodilator therapy. Gastroenterology, 1990, 99: 613-620.
42. Tobin R, Porter A, Mayeto Y: Gastroesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis patients. Gastroenterology, 1997, 112, A 313.
43. Yönetçi N, Çavuşoğlu H: Gastroözofajiyal reflü sendromu ve bronşiyal astma. Gastroenteroloji 1992; 3; 125-128. 44. Wetscher GJ, Glaser K, Hinder RA: Respiratory symptoms
in patients with gastroesophageal reflux disaese following medical therapy and following antireflux surgery. Am J Surg 1997, 174, 639-642.
45. Monsfield LE, Stein MR: Gastroesophageal reflux and asth-ma: A possible reflex mechanism. Ann Allergy 1978, 41, 224.
46. Deverey CW, Benner K, Cohen J: Gastroesophageal reflux and laryngeal disease. Arch Surg 1993; 128, 1021-1025. 47. Jacob P, Kahrilas PJ, Herson G; Proximal esophageal pH
metry in patients with reflux laryngitis. Gastroenterology 1991, 100, 305.
48. Harlan GA, Valenzuela JE, Perez A, Ribalta G: Can ENT specialits diagnose gastroesophageal reflux disease rela-ted laryngitis? Gastroenterology 1997, 112, A 141. 49. El-Serag HB, Hepworth EJ, Lee P, Sonnenberg A:
Gastro-esophageal reflux disease is a risk factor for laryngeal and pharyngeal cancer. Am J Gastroenterology 2001; 96, 2013-2018.
50. Ott DJ, Dodds WJ, Wu WC, et al: Current status of radi-ology in evaluating for gastroesophageal reflux disease. J Clin Gastroenterol 1982; 4, 365-375.
51. Chen YM, Ott DJ, Gelfand DW, et al: Muhtiphasic exami-nation of the esophagogastric region for strictures, rings, and hiatal hernia: Evaluation of the individual techniqu-es. Gastrointest Radiol 1985, 10, 311.
67. Castell DO, Richter JE, Robinson M, Sontag SJ, Haber MM. Efficacy and safety of lansoprazole in the treatment of of erosive reflux esophagitis. The Lansoprazole Group Am J Gastroenterol. 1996, 91, 1749.
68. Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol, et al: Atrophic gastritis and Hp infection in patients with reflux esopha-gitis treated with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996; 334, 1018.
69. Eissele R, Brunner G, Simon B, et al: Gastric mucosa during treatment with lansoprazole. Hp is a risk factor for argyop-hill cell hyperplasia. Gastroenterology 1997; 112, 707. 70. Chou Hiry U, Boyce HW, Coppola D: PPI-associated gastric
polyps: a retrospective analysis of their frequency and en-doscopic, histologic and ultrastructural characteristics. Am J Clin Pathol 1998, 110, 615-621.
71. El Zimaity HM, Jackson FW, Graham DY. Fundic gland polyp developing during omeprazole therapy. AM J Gast-roenterol 1997, 92, 1858-60.
72. Kazantsev GB, Schwesinger WH, Heim-Hall J: Spontane-ous resolution of multiple fundic gland polyps after cessa-tion of treatment with lansoprazole and Nissen fundopli-cation: A case report. Gastroint endosc, 2002, 55,4. 73. Klinkenberg-Knol EC, Nelis F, Dent J: Long-term
omeprazo-le treatment in resistant gastroesophageal reflux disease. Efficacy, safety and influence on gastric mucosa. Gastroen-terology 2000; 118, 661.
74. Neal KR, Scott HM, Slack RC, Logan RF. Omeprazole as a risk factor for Campylobacter gastroenteritis. Case-control study BMJ 1996, 312, 414.
75. Marcuard SP, Albernaz L, Khazanie PG: Omeprazole the-rapy causes malabsorption of cyanocobalamin. Ann In-tern Med, 1994, 120, 211.
76. Hatlebakk JG, Katz PO, Castell DO: Management of the refractory patient. In: Katz PO. Gastroenterology clinics of North America. Philadelphia, W.B.Saunders Com. 1999, 28, 4; 847-860.
77. Katz PO, Silman J, Katzka D, et al: Hp infection increases nocturnal acid control on proton pump inhibitors. Am J Gastroenterol 1998, 93, 1641.
78. Leite L, Lambrecht N, Sachs G, et al: Is omeprazole resis-tance due to mutations of cysteine 813 or 822 in the acid pump. Gastroenterology, 1995, 108, A 147.
79. Katz PO, Anderson C, Khoury R, et al: Gastroosephageal reflux associated with nocturnal gastric acid breakthrough on PPI. Aliment Pharmacol Ther, 1998, 12, 1231-1234. 80. Utley DS, Kim M, Vierra MA, Triadafilopoulos G:
Augmen-tation of lower esophageal sphincter pressure and gastric field pressure after radiofrequency energy deliver to the gastroesophageal junction: A porcine model. Gastrointent Endocs. 2000, 52,81.
52. Kahrilas PJ, Quigley EMM: Clinical esophageal pH recor-ding: a technical review for practice guideline develop-ment. Gastroenterology, 1996; 110, 1982.
53. Vaezi MF, La Camera RC, Rithter E. Bilitec 2000 ambula-tory duodenogastric reflux monitoring system: Studies on its validation and limitations. Am J Physiol. 1994, 267, G 1050.
54. Menin RA, Malmud LS, Peterson RP, et al. Gastroesopha-geal scintigraphy to assess the severity of GERD. Ann Surg 1980, 191, 66.
55. Tytgat G.N.J.: Endoscopic diagnosis and staging of reflux esophagitis and hiatus hernia. Motility; 1989, 6, 14. 56. Proposed endoscopic classification of reflux disease.
10.World Congresses of Gastroenterology. Los Angeles, 1994, USA p:6-21.
57. Pace F, Santalucia F, Bianchi Porro G. Natural history of gastroesophageal reflux disease without oesophagitis. Gut 1991, 32, 845.
58. Hetzel DJ, Dent J, Reed WD, et al: Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omeprazole. Gastroenterology 1988, 95, 903.
59. Kozarek RA: Complications of reflux esophagitis and their medical management. In: Mc Callum RW, Mittal R.K. Gastroenterology clinics of North America. Philadelphia, W.B.Saunders Company, 1990, 19, 3, 713-731.
60. Trimble KC, Douglas S, Piyde A, Heading RC. Clinical cha-racteristics and natural history of symptomatic but not ex-cess gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci, 1995; 40; 1098. 61. Rodriguez-Stanley S, Robinson M, Earnest DL et al:
Esop-hageal hypersensitivity may be a major cause of heart-burn. Am J Gastroenterol 1999, 94, 628.
62. De Vault KR: Overview of medical therapy for GERD. In:Katz P.O. Gastroenterology clinics of North America. Philadelphia, W.B.Saunders Com. 1999, 28-4, 831-845. 63. Mandel KG, Daggy BP, Brodie DA, Jocoby HI: Review
artic-le: Alginate-raft formulation in the treatment of heart-burn and acid reflux. Aliment Pharmacol Ther.2000, 14, 669-690.
64. Hetzel DJ, Dent J, Reed WD, et al: Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omeprazole. Gastroenterology 1988, 95, 903.
65. Hatlebakk JG, Berstad A, Corling L, et al: Lansaprazole versus omeprazole in short-term treatment of reflux esop-hagitis. Results of a scandinavian multi centre trial. Scand J Gastroenterol 1993; 28, 224.
66. Williams MP, Sercombe J, Hamilton MI, Pounder RE: A placebo- controlled trial to assess the effects of 8 days of dosing with rabeprazole versus omeprazole on 24-h intra-gastric acidity and plasma gastrin concentations in young healty male subjects. Aliment Pharmacol Ther.1998, 12, 1079.
