T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ NÖROLOJİ ANABİLİM DALI
Prof. Dr. Zafer ÇOLAKOĞLU
AMİYOTROFİK LATERAL SKLEROZ (ALS) YAYILIM PATERNİ VE
ALS HASTALARINDA SOLUNUM YETMEZLİĞİ GELİŞİMİNİ
ÖNGÖRDÜREBİLECEK BULGULARIN SAPTANMASI
UZMANLIK TEZİ
Dr. Ceren ÇETİN AKKOÇ
Tez Yöneticisi
Prof. Dr. Fikret BADEMKIRAN
ii ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim ve tez çalışmam boyunca her türlü bilgi ve deneyimini benimle paylaşan, bana her koşulda destek olan, yardımlarını esirgemeyen, birlikte çalışmaktan onur duyduğum
saygıdeğer ve sevgili hocam Prof. Dr. Fikret BADEMKIRAN’ a,
Tez çalışmam ve tüm eğitimim boyunca desteğini esirgemeyen, bilgi ve deneyimleri ile ufkumu açan saygıdeğer hocam Prof. Dr. İbrahim AYDOĞDU’ya
Eğitimim süresince bana destek olan, değerli bilgi birikimlerini bana aktaran, bilgili ve donanımlı bir doktor olmam için tecrübesi ile ışık tutan Nöroloji Anabilim Dalı Başkanı
saygıdeğer hocam Prof. Dr. Zafer ÇOLAKOĞLU ve tüm değerli hocalarıma, Aynı yolu büyük bir dostluk, dayanışma ve paylaşım içinde yürüdüğümüz, zor anlarımı destekleri ile kolaylaştıran Dr. Gülsüm SARUHAN DURMAZ, eş kıdemim Dr. Abdullah
ARI ve tüm asistan hekim arkadaşlarıma,
Tez çalışmam süresince yardımlarını eksik etmeyen Nörofizyoloji Bilim Dalı teknik çalışanları başta olmak üzere tüm klinik çalışanlarına,
Hastaların solunumsal açıdan değerlendirilmesinde değerli bilgilerini bizimle paylaşan Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Sezai TAŞBAKAN’a,
Çalışmanın istatistiksel değerlendirmesinde emek ve yardımlarını esirgemeyen Dr. Elif Aylin YÜCE YÖRÜK’e,
Bu çalışmada katkısı olan tüm hasta ve hasta yakınlarına,
Hayatım boyunca desteğini her an hissettiğim, beni ben yapan, hayatımı kolaylaştıran, bugünlere gelmemde büyük paya sahip sevgili annem, babam başta olmak üzere tüm aileme,
Bana her zaman güvenip, desteğini hiç esirgemeyen, hayatıma anlam katan biricik eşim Sertan AKKOÇ’a sonsuz teşekkürler...
Sevgi ve saygılarımla...
Ceren ÇETİN AKKOÇ
iii İÇİNDEKİLER
1.GİRİŞ VE AMAÇ ... 1
2.GENEL BİLGİLER ... 1
2.1. AMİYOTROFİK LATERAL SKLEROZİS (ALS) ... 1
2.1.1. TANIM ... 1
2.1.2. İNSİDANS VE EPİDEMİYOLOJİ ... 2
2.1.3. ETİYOLOJİ ... 2
2.1.4. PATOFİZYOLOJİ ... 3
2.1.5.TANI KRİTERLERİ, KLİNİK VE ELEKTROFİZYOLOJİK ÖZELLİKLERİ ... 4
2.1.6. FENOTİPLERİ ... 11
2.1.7. ALS FONKSİYONEL DEĞERLENDİRME SKALASI (ALSFRS-R) ... 12
2.1.8.PROGNOZ VE SAĞKALIM ... 15
2.1.9. TEDAVİ ... 15
2.2. ALS’DE PROGRESYON VE SOLUNUM İLİŞKİSİ ... 16
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 21
3.1. ÖRNEKLEM ... 21
3.1.1. HASTA GRUBU ... 21
3.1.2. ÇALIŞMAYA ALINMA KRİTERLERİ ... 21
3.1.2. ÇALIŞMADAN DIŞLAMA KRİTERLERİ ... 22
3.2. VERİ TOPLAMA VE ÇALIŞMA BASAMAKLARI ... 22
3.3. SONUÇLARIN YORUMLANMASI VE İSTATİSTİKSEL YÖNTEM ... 24
3.4. ETİK KURUL ONAYI ... 24
3.5. ÇALIŞMANIN MADDİ DESTEĞİ ... 24
4.BULGULAR ... 25
4.1. SOSYO- DEMOGRAFİK VE KLİNİK VERİLER ... 25 4.2. SOLUNUM YETMEZLİĞİ GELİŞİMİNE YÖNELİK TAKİP SONUÇLARI . 29 4.3. SOLUNUM YETMEZLİĞİ GELİŞEN HASTALARIN TAKİP SONUÇLARI30 4.3.1. İLK VE SON MUAYENE BULGULARININ KARŞILAŞTIRILMASI 30
iv
4.3.2. SEGMENTLERE GÖRE İLK VE SON EMG BULGULARININ
KARŞILAŞTIRILMASI ... 32
4.3.3. ALSFRS-R SKORU TAKİP SONUÇLARI ... 33
4.3.4. YARDIMCI SOLUNUM KASLARININ İLK VE SON İĞNE EMG BULGULARININ KARŞILAŞTIRILMASI ... 33
4.3.5. İLK VE SON VİZİTLERDE YARDIMCI SOLUNUM KASLARININ SOLUNUM EFORUNA KATILIM DURUMUNUN KARŞILAŞTIRILMASI ... 34
4.3.6. SOLUNUM YETMEZLİĞİ GELİŞİMİ ÖNGÖRMEYE YÖNELİK EMG TAKİP SONUÇLARI ... 35
4.3.7. FRENİK SİNİR İLETİM ÇALIŞMASI SONUÇLARI ... 36
4.3.8. TEK NEFESTE SAYI SAYMA TESTİ SONUÇLARI ... 37
4.3.9. SOLUNUM FONKSİYON TESTİ SONUÇLARI ANALİZİ ... 37
4.3.10. ARTERİYEL KAN GAZI ANALİZİ SONUÇLARI ... 38
4.3.11. YUTMA EMG SONUÇLARININ ANALİZİ SONUÇLARI ... 39
5. TARTIŞMA ... 40
6. SONUÇ VE ÖNERİLER ... 47
7. KAYNAKLAR ... 48
8. EKLER ... 57
EK-1. ETİK KURUL ONAYI... 57
EK-2. BİLGİLENDİRİLMİŞ GÖNÜLLÜ OLUR FORMU ... 59
v ÖZET
AMİYOTROFİK LATERAL SKLEROZ (ALS) YAYILIM PATERNİ VE
ALS HASTALARINDA SOLUNUM YETMEZLİĞİ GELİŞİMİNİ
ÖNGÖRDÜREBİLECEK BULGULARIN SAPTANMASI
Ceren Çetin Akkoç (2019)
Tıpta Uzmanlık Tezi
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı, İzmir
AMAÇ: Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS) ’da solunum komplikasyonları hastalığın prognozunda oldukça önemlidir. Bu çalışmanın amacı, ALS yayılım paterninin değerlendirilmesi ve solunum yetmezliği gelişimini öngörebilecek elektrofizyolojik bulguları tespit etmektir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Awaji Elektrodiagnostik kriterlerine göre, kesin veya olası ALS tanısı
alan ancak solunum yetmezliği olmayan 30 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalar 2-4 aylık aralıklarla kontrollere çağırıldı. Tüm hastalara nörolojik muayene, sinir iletim çalışmaları, iğne elektromiyografisi (EMG) ve tek nefeste sayı sayma testi yapıldı. Üst ekstremitede median ve ulnar sinir sensorial ve motor iletim çalısması; alt ekstremite fibuler ve posterior tibial sinir motor, sural sinir sensoryal iletim çalışmaları yapıldı. Ayrıca bilateral frenik sinir iletim çalışması yapıldı. İğne EMG ile bilateral alt ekstremite ve üst ekstremitelerde en az 3 kasın, abdominal kasların, paraspinal kasların, interkostal ve kranial kasların aktivitesi kaydedildi. Buna ek olarak tüm hastaların dosyalarından solunum fonksiyon testleri, yutma elektromiyografileri, arter kan gazı analizleri teker teker not edilerek değerlendirildi. Hastalar solunum tutulumu gelişene kadar takip edildi.
BULGULAR: Takip süresi olarak belirlenen 18 ayın sonunda 30 hastanın 26’sında solunum
sıkıntısı gelişti. Nörolojik muayene ve diğer tetkikler, takiplerde ortalama 3- 4'er kez yapıldı. Hastaların sosyodemografik ve klinik verilerinin literatürle uyumlu olduğu görüldü. Hastalık progresyonu ile birlikte tüm segmentlerde klinik olarak üst motor nöron (ÜMN) ve alt motor
vi
nöron (AMN) bulgularının birlikteliğinin ön plana geçtiği, EMG tetkiklerinde ise benzer şekilde tüm segmentlerde nörojenik değişiklerin arttığı kaydedildi. Yine hastalık progresyonu ile birlikte ALSFRS-R skorlarında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş olduğu görüldü. Takiplerde solunum yetmezliği gelişen hastaların yarısında en son nörojenik EMG bulguları kayıtlanan kasın sternokleidomastoid (SCM) olduğu görüldü. Buna ek olarak SCM ve rektus abdominis kaslarının solunum eforuna katılımından hemen sonra hastalarda solunum sıkıntısının geliştiği gözlendi. Frenik sinir latansında uzama ve diyafram birleşik kas aksiyon potansiyeli amplitüdündeki ufalmanın solunum yetmezliği ile doğrudan ilişkili olduğu saptandı. Solunum yetmezliği gelişimine rağmen hastaların büyük kısmının arteriyel kan gazı analizleri normaldi. Solunum yetmezliği gelişen hastaların büyük kısmı fasiyal ve bulber kaslardaki güçsüzlük nedeniyle efektif solunum fonksiyon testi (SFT) yapamadı. Yapabilenlerin ise hastalık ilerleyişi ve solunum yetmezliği ile orantılı şekilde FVC değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş gözlendi.
SONUÇ: ALS ile ilgili birçok çalışma olmasına rağmen, solunum yetmezliği gelişiminin erken
tespiti için güvenilir bir test yoktur. Bizim çalışmamızda olgu sayısı yeterli olmamakla beraber, SCM kasında saptanan nörojenik EMG bulguları ile SCM ve rectus abdominis gibi yardımcı solunum kaslarının solunuma eforuna katılımının solunum yetmezliği gelişimi için öngörücü olabileceği saptandı. Solunum yetmezliği gelişimine rağmen hastaların büyük kısmının arteriyel kan gazı analizlerinin normal olması nedeniyle solunum yetmezliği gelişimi takibindeki yerinin kısıtlı olduğu düşünüldü. Yine solunum yetmezliği gelişen hastaların büyük kısmı efektif SFT ve tek nefeste sayı sayma testini yapamadığı için bu testlerin hastalık ilerledikçe kullanımının kısıtlandığı görüldü. Frenik sinir iletim çalışmalarının solunum yetmezliği ile doğrudan ilişkili olduğu fakat erken dönemde iyi bir belirteç olmadığı saptandı. Sonuç olarak iğne EMG’de belirli kaslarda nörojenik değişikliklerin görülmesi ve yardımcı solunum kaslarının solunum eforuna katılımının gösterilmesi solunum yetmezliği gelişimini öngörmek amacıyla elektrofizyolojik bir belirteç olarak kullanılabilir. Olgu sayısı artırılarak ve daha uzun süreli takipler tasarlanarak yapılacak çalışmaya ihtiyaç vardır.
ANAHTAR SÖZCÜKLER: Amiyotrofik Lateral Sklerozis; Elektromiyografi; Solunum
vii ABSTRACT
BACKGROUND: In ALS, respiratory complications are important in the prognosis of the
disease. The aim of this study was to determine the electrophysiological findings that may predict respiratory failure andevaluate the pattern of ALS spread.
MATERIAL- METHODS: According to the Awaji electrodiagnostic criteria, 30 patients with
ALS who were diagnosed as definite or probable ALS but without respiratory failure were included in the study. The patients were examined at intervals of 2-4 months. Neurological examination, nerve conduction studies, needle electromyography (EMG) and single breath count test were performed in all patients. In the upper extremity, median and ulnar nerve sensorial and motor conduction studies; in the lower extremity, fibular and posterior tibial motor nerve conduction studies and sural nerve sensory conduction studies were performed. Bilateral phrenic nerve conduction studies were also performed. The activity of the bilateral lower extremity and upper extremity muscles (at least 3 muscles), abdominal muscles, paraspinal muscles, intercostal and cranial muscles were recorded electromyographically using needle electrodes. In addition, patients pulmonary function tests, swallowing electromyography, arterial blood gas analysis were recorded and evaluated. Patients were followed until respiratory failure developed.
RESULTS: At the end of the 18-month follow-up period, 26 of 30 patients developed
respiratory distress. Neurological examination and other tests were performed on average 3-4 times during follow-up. The sociodemographic and clinical data of the patients were found to be consistent with the literature. It was noted that the coexistence of clinical findings of upper motor neuron (UMN) and lower motor neuron (LMN) was prominent in all segments with disease progression and neurogenic changes were increased in all segments in EMG examinations. There was also a statistically significant decrease in ALSFRS-R scores with disease progression. During follow-up, half of the patients who developed respiratory failure had sternocleidomastoid (SCM) muscle with the latest neurogenic EMG findings. In addition, respiratory distress was developed in the patients immediately after SCM and rectus abdominis muscles participated in respiratory effort. It was found that prolongation of phrenic nerve latency and increased amplitude of diaphragmatic combined muscle action potential were directly related to respiratory failure. Despite the development of respiratory failure, arterial blood gas analysis was normal in the most of patients. Most of the patients who developed
viii
respiratory failure could not perform effective pulmonary function test (PFT) because of weakness in facial and bulbar muscles. A statistically significant decrease in FVC values was observed in proportion to disease progression and respiratory failure.
CONCLUSION: Although there are many studies of ALS, there is no reliable test for early
detection of respiratory failure. In our study, although the number of cases were not sufficient, neurogenic EMG findings detected in SCM muscle and participation of respiratory muscles such as SCM and rectus abdominis in respiratory effort could be predictive for the development of respiratory failure. Despite the development of respiratory failure, arterial blood gas analysis was normal in most patients. Therefore, it was thought to be limited in the follow-up of respiratory failure. Also, it was observed that the majority of the patients who developed respiratory failure could not perform effective PFT and single breath count test. It was observed that these tests use was limited as the disease progressed.Phrenic nerve conduction studies were found to be directly related to respiratory failure but not a good marker in the early period. Phrenic nerve conduction studies were found to be directly related to respiratory failure but not a good marker in the early stage.
To sum up, the presence of neurogenic changes in certain muscles in needle EMG and demonstration of the participation of the certain accessory muscles in respiration can be used as an electrophysiological marker to predict the development of respiratory failure. There is a need for further studies by increasing the number of cases and designing longer-term follow-up.
ix TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1. Revize El- Escorial Kriterleri ... 5
Tablo 2. ALS’de bölgesel etkilenime bağlı ortaya çıkan klinik bulgular ... 6
Tablo 3. ALS’de Elektrofizyolojik tetkiklerin yeri... 7
Tablo 4. ALS’nin Klasik EMG bulguları ... 11
Tablo 5. ALS Fonksiyonel Değerlendirme Skalası ... 13
Tablo 6. ALS’de solunum yetmezliği düşündüren semptomlar ve bulgular ... 17
Tablo 7. Hastalık semptomlarının başlangıç yaşı ... 25
Tablo 8. Hastaların cinsiyet dağılımı ... 25
Tablo 9. Semptom başlangıcından tanı alana kadar geçen ortalama süre (ay) ... 26
Tablo 10. Hastalık başlangıç paterni ... 27
Tablo 11. Hastalık başlangıç semptomu ... 27
Tablo 12. Eşlik eden kronik hastalık öyküsü ... 28
Tablo 13. Hastaların meslek dağılımı ... 28
Tablo 14. Kognitif yıkım gelişen hastalar... 29
Tablo 15. Takipte solunum yetmezliği gelişimi ... 29
Tablo 16. Hastalık başlangıcından solunum yetmezliği gelişene kadar geçen süre (ay) ... 30
Tablo 17. Segmentlere göre ilk ve son muayene bulgularının karşılaştırılması ... 31
Tablo 18. Segmentlere göre ilk ve son EMG bulgularının karşılaştırılması ... 32
Tablo 19. Hastaların ilk ve son hesaplanan ALSFRS-R skorları ... 33
Tablo 20. Yardımcı solunum kasları ve intrensek dil kaslarının ilk ve son EMG bulgularının karşılaştırılması ... 34
Tablo 21. Yardımcı solunum kaslarının ilk ve son vizitlerde solunum eforuna katılımının karşılaştırılması ... 35
Tablo 22. Solunum yetmezliği gelişmeden önce iğne EMG’de en son patolojik saptanan kaslar ... 36
x
Tablo 23. Solunum yetmezliği gelişmeden önce en son solunum eforuna katılan kaslar ... 36
Tablo 24. Frenik sinir iletim çalışmalarının ilk ve son vizitlerdeki sonuçlarının karşılaştırılması ... 37
Tablo 25. Tek nefeste sayı sayma testi sonuçlarının değerlendirilmesi... 37
Tablo 26. Solunum yetmezliği gelişen hastalarda SFT analizi ... 38
Tablo 27. Hastaların ölçülen ilk ve son FVC değerleri analizi ... 38
Tablo 28. Solunum yetmezliği gelişen hastaların AKG analizleri ... 39
xi ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1. Amiyotrofik Lateral Skleroz’da yer alan patogenetik mekanizmalar ... 3 Şekil 2. Denerve kasta spontan fibrilasyon ve pozitif diken dalgalar ... 8 Şekil 3. ALS’ de fasikülasyonlar ... 8 Şekil 4. Nörojenik kas atrofisinde kollateral reinnervasyon şeması, polifazik, geniş süreli
MÜP’lerin elektrogenesisi ... 9
Şekil 5. ALS’de geniş süreli, polifazik MÜP ... 10 Şekil 6. ALS’de maksimal kasılmada seyrelme paterni ve geniş MÜP’ler ... 10
xii KISALTMALAR LİSTESİ
AKG : Arteriyel Kan Gazı
ALS : Amiyotrofik Lateral Skleroz
ALSFRS-R : ALS Fonksiyonel Değerlendirme Skalası
AMN : Alt Motor Nöron
BKAP : Birleşik Kas Aksiyon Potansiyeli Cm : Santimetre
EMG : Elektromiyelografi
fALS : Ailesel ALS
FVC : Zorlu Vital Kapasite
İMV : İnvaziv mekanik ventilasyon
NİV : Non- invaziv pozitif basınçlı mekanik ventilasyon
NGT : Nazogastrik Tüp
Mm : Milimetre
MmH2O : Milimetre su
MÜP : Motor Ünit Potansiyeli
PCO2 : Kandaki parsiyel karbondioksit basıncı PEG : Perkütan Endoskopik Gastrostomi PMA : Primer Muskuler Atrofi
PLS : Primer Lateral Skleroz
PO2 : Kandaki parsiyel oksijen basıncı
sALS : Sporadik ALS
SCM : Sternokleidomastoid SİÇ : Sinir İletim Çalışması SFT : Solunum Fonksiyon Testi
xiii
ÜMN : Üst Motor Nöron
VC : Vital kapasite
1 1. GİRİŞ VE AMAÇ
Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS) serebral korteks, beyin sapı ve spinal kordun üst ve alt motor nöronlarında dejenerasyonla karakterize ilerleyici bir hastalıktır. Tanı; iyi alınmış hasta öyküsü, alt ve üst motor nöron bulgularını ortaya koyan ayrıntılı nörolojik muayene ve destekleyici elektrofizyolojik testlerle koyulmaktadır.
ALS ilerleyici ve ölümle sonuçlanabilen bir hastalıktır ve bugün için geçerli tam bir tedavisi yoktur. ALS tedavisinde medikal tedavi yalnızca hastalık progresyonunu yavaşlatabilmektedir, bu nedenle semptomatik tedavi önem kazanmaktadır. Tedavinin esas amacı hayatta kalma süresini, yaşam kalitesini ve fiziksel fonksiyonelliği arttırmaktır. Solunum fonksiyonu yaşam kalitesi ve sağ kalımın en önemli göstergesidir ve solunum komplikasyonları ölüm sebeplerinin başında gelmektedir. Komplikasyon gelişmeden solunum yetmezliğinin saptanması prognoz açısından önem taşımaktadır.
ALS ile ilgili pek çok çalışma olmasına rağmen solunum yetmezliği gelişimini öngördüren duyarlı bir biyobelirteç bulunmamaktadır. Hastaların izleminde solunum yetmezliği gelişiminin erken ve henüz herhangi bir komplikasyon gelişmeden saptanmasında objektif testlere duyulan ihtiyaç, çalışmamızın temel çıkış noktasıdır. Çalışmamızda ALS hastalığının yayılım paterninin değerlendirilmesi, hasta takibinde solunum yetmezliği gelişene kadar elektrofizyolojik testlerin gösterdiği değişikliklerin tespiti ve solunum yetmezliğini öngördürebilecek elektrofizyolojik bulguların saptanması amaçlanmıştır.
2. GENEL BİLGİLER
2.1 AMİYOTROFİK LATERAL SKLEROZİS 2.1.1 TANIM
ALS esas olarak serebral korteks, beyin sapı ve spinal korddaki motor nöronları etkileyen progresif seyirli nörodejeneratif bir hastalıktır (1). İlk kez 1869 yılında alanında öncü bir nörolog olan Fransız Jean-Martin Charcot tarafından tanımlanmıştır.
2 2.1.2. İNSİDANS VE EPİDEMİYOLOJİ
Erişkinlerde en sık görülen motor nöron hastalığıdır ve insidansının yaklaşık olarak 1-2/100.000, prevelansının ise 1-9/100.000 olduğu bildirilmektedir (2). Nadir bir hastalık olarak görülse de yaşam boyu ALS’nin kümülatif risk oranı 1/300-400’dür (3). Yapılmış geniş bir epidemiyolojik çalışma olmamakla birlikte Türkiye’de ortalama 5000-8000 ALS hastası olduğu düşünülmektedir. Sıklıkla 39-80 yaşları arasında başlangıç gösterir, ortalama başlangıç yaşı 55’dir. 80 yaşın üzerinde insidans giderek azalmaktadır (4). Erkeklerde kadınlardan daha sık görülür ve erkek kadın oranı 1.7 saptanmıştır.
2.1.3. ETİYOLOJİ
Hastalığın %90-95’ı sporadik (sALS), %5-10’u ailesel (fALS) olarak ortaya çıkar. Yine de bölgesel bazda bu oran bir miktar değişkenlik gösterebilir. Ailesel olgularda genellikle hastalık başlangıç yaşı daha erkendir. fALS mendelian kalıtım ile katılır ve ALS ile ilgili pek çok gen tanımlanmıştır (5). Bilinen genler arasında “Süperoksit Dismutaz 1 (SOD1)”, “Transactive Responce Deoxyribonucleic Acid (DNA) Binding Protein (TARDBP)”, “Fusion in Sarkoma (FUS)”, “Angiogenin (ANG)”, “Optineurin (OPTN)” tipik ALS kliniğine neden olur. Tanımlanan bir diğer gen ise “C9orf72”’dur. “C9orf72” geni frontotemporal demans ve ALS’nin birlikte olduğu durumlarda bulunur ve yaygın bir genetik formdur. Bu genin bulunduğu ALS hastalığı tipi daha çok bulber başlangıçlı ALS’dir (6).
SOD1 geni mutasyonu mutasyonu ilk ALS ile ilişkili olarak ilk tanımlanan mutasyondur (7). Günümüze kadar SOD1 geninde ALS’ye neden olan 220 kadar mutasyon tanımlanmıştır. Görece olarak az sayıda bulunan motor nöronlar, somatik çapları geniş, aksonları uzun, metabolik hızları yüksek ve oksidatif strese yatkın hücrelerdir (8,9). SOD1 gen mutasyonunda güçlü bir antioksidan enzim olan SOD enziminin aktivitesi bozulur ve oluşan oksidatif stress motor nöron hücrelerinde sitotoksik hasara neden olur (10). Dejenere motor nöronların gövdesinde ve proksimal aksonlarında nörofilaman agregatları oluşur. TARDBP (“Transactive Responce Deoxyribonucleic Acid (DNA) Binding Protein-43(TDP-43)” olarak da bilinir) ve FUS mutasyonları Ribonükleik asit (RNA) fonksiyon bozukluğuna neden olur ve motor nöron hücresinde hasar oluşturur (11,12). SOD1 gen mutasyonu fALS hastalarının %20’ sinden sorumludur, sALS hastalarının ise %5’nde SOD1 gen mutasyonu saptanmıştır (7). Ailesel ALS hastalarında TARDBP mutasyonu yaklaşık %5-10, FUS mutasyonu ise %5 olarak saptanmıştır.
3
ALS teşhisi konan kişilerin %90'ı sporadik hastalığa sahip olarak sınıflandırılmıştır. sALS hastalarında genetik yatkınlık önemli bir faktör olsa da ailesel geçiş mevcut değildir. Genetik yatkınlık ve çevresel faktörlerin kombinasyonu sonucu oluştuğu düşünülmektedir (13). Çevresel risk faktörleri arasında sigara kullanımı, elektromanyetik alana maruziyet, travma, kurşun ve diğer ağır metallere maruziyet, ağır egzersiz, sürekli yorucu fiziksel efor, kimyasal atıklara maruziyet (organofosfat, pestisit vb.), psikolojik stress, statin tedavisi, düşük beden kitle indeksi sayılmaktadır (14).
2.1.4. PATOFİZYOLOJİ
ALS gelişiminde altta yatan patofizyolojik mekanizmalar, genetik ve moleküler yollar arasındaki multifaktöriyel karmaşık bir etkileşim ile açıklanmaya çalışılmaktadır (15). Glutamat aracılı eksitotoksisite, oksidatif stress, anormal RNA fonksiyonu, hücre içi protein agregatlarının (nöroflament) birikimi, mikroglia aktivasyonu, mitakondriyal hasar, sodyum-potasyum iyon kanalında fonksiyon bozukluğu, apopitoz, otoimmunite, aksonal transportta fonksiyon bozukluğu başta olmak üzere pek çok mekanizma hastalık patofizyolojisinden sorumlu tutulmaktadır (16).
4
2.1.5. TANI KRİTERLERİ, KLİNİK VE ELEKTROFİZYOLOJİK
ÖZELLİKLERİ
ALS için kesin tanı koydurucu bir biyobelirteç yoktur. Üst motor nöron (ÜMN) ve alt motor nöron (AMN) hasarının birlikteliğini gösteren klinik bulgular ve destekleyici elektrofizyolojik testler ile tanı koyulmaktadır. Motor korteks ve kortikospinal yolaktaki motor nöronlar ÜMN, medulla spinalis boyunca uzanan ön boynuzda veya beyin sapındaki motor kraniyal sinirlerde bulunan motor nöronlar ise AMN olarak isimlendirilir. ALS’de tipik olarak ÜMN ve AMN’un birlikte dejenerasyonu mevcuttur ve klinik tablo da bununla bağlantılı olarak şekillenir. Temel klinik özellik ağrısız, progresif güçsüzlüktür. ÜMN hasarı sonucu ekstremitelerde katılık, hiperrefleksi, emosyonel labilite, patolojik refleks varlığı, kramplar görülürken, AMN hasarı sonucu kol ve bacaklarda asimetrik güçsüzlük, kaslarda erime (atrofi), kaslarda seyirme (fasikülasyon), konuşma ve yutma güçlüğü oluşur ve oluşan bulguların çeşitli kombinasyonu klinik tabloyu belirlemektedir. ÜMN bulguları sadece klinik olarak, AMN bulguları ise klinik ve elektrofizyolojik olarak belirlenebilir. Kesin tanıdan önce genellikle uzun bir gecikme olur. Hastalığın kısmen sinsi başlangıcı nedeniyle semptomların ilk başlangıcından itibaren ortalama 14 ayda tanı koyulduğu saptanmıştır (18).
Revize El-Escorial ve Awajii kriterleri ALS hastalığının tanısı için oluşturulmuş yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip kriterlerdir (19,20). Revize El-Escorial kriterlerinde; ALS tanısında ÜMN hasarı için klinik muayene bulguları, AMN hasarı için klinik muayene ve elektrofizyolojik test bulguları kanıt olarak kabul edilir. Revize El-Escorial kriterlerinde bulber, servikal, torakal, lumbosakral segmentleri içeren 4 potansiyel bölge tanımlanmıştır ve “Klinik Kesin ALS”, “Olası ALS”, “Olası ALS-Laboratuvar destekli”, “Mümkün ALS” olarak tanımlanmış tanı kategorileri mevcuttur. Tanı için her bölge ayrı ayrı ÜMN ve AMN hasarı açısından klinik ve elektrofizyolojik olarak değerlendirilir ve hastanın tanısı belirlenir. (Tablo1.)
5 Tablo1. Revize El-Escorial Kriterleri (19)
Tanı kategorisi Klinik ve Elektrofizyolojik bulgular Klinik Kesin ALS 3 bölgede ÜMN ve AMN bulguları varlığı Olası ALS 2 bölgede ÜMN ve AMN bulguları varlığı
ve bazı ÜMN bulgularının AMN bulgularından daha üst bölgede olması
Olası ALS-Laboratuvar destekli Tek bölgede ÜMN ve AMN bulguları varlığı Ya da
Tek bölgede ÜMN bulgularının varlığı ve Elektromiyelografi (EMG)’ de en az iki bölgede AMN bulgularının saptanması Mümkün ALS Tek bölgede ÜMN ve AMN bulguları varlığı
Ya da
2 ve daha fazla bölgede ÜMN bulgularının varlığı
Ya da
ÜMN bulgularının AMN bulgularının üst bölgesinde yer almaksızın 2 bölgede UMN ve AMN bulgularının varlığı
Her bölgenin tutulumunda ayrı klinik bulgular ortaya çıkar. Bölgelerin ÜMN ve AMN tutulumlarında görülen klinik bulgular Tablo2.’de özetlenmiştir.
6 Tablo 2. ALS’de bölgesel etkilenime bağlı ortaya çıkan klinik bulgular
Motor Nöron Bulgusu
Bulber Servikal Torakal Lumbosakral
AMN bulgusu (Atrofi, tonus kaybı, fasikülasyon, azalmış derin tendon refleksleri vb.) Dilde fasikülasyon ve atrofi İntrensek el kaslarında atrofi (özellikle birinci interosseos kasta), tenar ve hipotenar atrofi Karın ve sırt bölgesinde Fasikülasyon Düşük ayak ÜMN bulgusu (spastisite, klonus, artmış derin tendon refleksleri, patolojik refleks vb.) Yavaşlamış dil hareketleri, artmış öğürme refleksi, artmış çene refleksi, Psödobulber bulgular, Glabella ve palmomental refleks varlığı Hoffman refleksi, yakalama refleksi, artmış pektoral refleks Yüzeyel karın cildi refleksinde kayıp Tonus artışı, Babinski refleksi, Aşil klonusu, Adduktör kaslarda spastisite, spastik yürüyüş
ALS’de ÜMN tutulumu bulguları sadece klinik bulgular ile saptanırken, AMN tutulumu bulguları ise klinik ve elektrofizyolojik olarak belirlenebilir. Elektrofizyolojik tetkikler ALS tanısı ve ayırıcı tanısında önemli yere sahiptir (Tablo 3.). Sıklıkla sinir iletim çalışmaları (SİÇ) ve iğne elektromiyografi (EMG) kullanılır (21). SİÇ özellikle demiyelinizan motor nöropatiler gibi ALS’yi taklit eden bozuklukları dışlamak için kullanılır (22).
7 Tablo 3. ALS’de elektrofizyolojik tetkiklerin yeri
1. Kuşkulu tanıyı doğrulamak
2. Subklinik alt motor nöron bozukluğunu ayırt etmek 3. Alt motor nöron tutuluşunun şiddetini saptamak 4. Hastalığın yayılış ve derecesini saptamak
5. Diğer kuşku duyulan periferik nöromuskuler hastalıkları ayırt etmek
6. Hastalığın şiddeti, ilerleme hızı ve prognozunu tanımlamada yardımcı olmak 7. Klinik ve deneysel sağaltım için objektivite getirmek
Motor sinir iletim çalışmaları ALS’nin erken dönemlerinde normaldir fakat hastalık ilerledikçe kas atrofisi ve denervasyona bağlı olarak birleşik kas aksiyon potansiyeli (BKAP) amplitüdleri ufalır (23). Düşük amplitüdlü BKAP yanıtları hastalığın şiddeti ile dolaysız olarak ilişkilidir ve prognoz hakkında fikir vericidir. Ayrıca ALS’de gerek distal motor iletimlerde gerekse proksimal motor iletimlerde bir yavaşlama görülebilir. Bu yavaşlama ALS’de öncelikle geniş çaplı, hızlı iletim yapan aksonların yitimine bağlıdır ve nöropatilerle karşılaştırıldığında pek belirgin değildir. Motor iletim hızı normalin alt limitinin %30’unun altına düşmediği bilinmektedir. BKAP amplitüd düşmesine paralel olarak motor iletim hızı yavaşlar ve distal motor latansta uzama meydana gelir (24).
Duysal sinir iletim çalışmaları ALS’de tipik olarak normaldir (25). İleri kas atrofileri gösteren bir ekstremitede duysal sinir aksiyon potansiyellerinin normal olarak elde edilmesi bizi ön boynuz motor nöron hastalığına yöneltmelidir.
İğne EMG; AMN hasarının değerlendirildiği bir inceleme yöntemidir. ALS’nin tanısında kullanılan en yararlı yardımcı tanı yöntemi olup farklı kas gruplarında, aralıklarla tekrarlanabilen, hızlı bir bilgi edinme metodudur. Motor nöron değişmeleri klinik bulgulardan aylar hatta yıllar önce ortaya çıkabildiği ve bu da ancak iğne EMG ile ortaya konabildiği düşünüldüğünde önemi daha iyi anlaşılmaktadır. Bir kasa ait ön boynuz motor nöronlarının %50’si ölünceye kadar klinik belirti, kas zaafı ve atrofi ortaya çıkmayabilir ve etkin kollateral reinnervasyon motor nöron yitimini kompanze edebilir. Ön boynuzda bulunan ilk motor nöronlar öldükçe önce bunların innerve ettiği motor ünitlerde ve kas liflerinde dejenerasyon ve atrofi ortaya çıkar. Denerve olan kas liflerinde ilk bulgu kas liflerinin kendi kendilerine spontan kasılmalarıdır. Bu sebeple istirahatte halindeki kasa iğne EMG yapıldığında aktif denervasyon bulgusu olarak anormal spontan aktivite izlenir (23). Revize El- Escorial kriterlerinde pozitif
8
diken dalga ve fibrilasyon potansiyelleri aktif denervasyon bulgusu (Şekil 1.) olarak tanımlanırken, Awaji kriterlerinde bunlara ek olarak fasikülasyon potansiyelleri (Şekil 2.) de aktif denervasyon bulgusu olarak kabul edilmektedir (20). Bu değişken dışında El-Escorial ve Awaji tanı kriterleri birbiri ile birebir örtüşmektedir.
Şekil 2. Denerve kasta spontan fibrilasyon ve pozitif diken dalgalar (24)
9
ALS’de sürekli denervasyon ve reinnervasyonla devam eden progresif bir süreç mevcuttur. Denerve kas lifleri, o anda canlı ve normal olan motor nöronlara ait motor ünitlerden reinnerve olurlar. Kasın içinde sağlam motor ünitelerden denerve kas liflerine doğru, ince filizler halinde akson terminalleri uzanır ve kas liflerine yapışırlar. Bunun sonucunda önce immatür, sonra da matür hale gelen yeni motor son plaklar ortaya çıkar. Bu kollateral innervasyon olayı Şekil 3.’de şematik olarak gösterilmiştir.
Şekil 4. Nörojenik kas atrofisinde kollateral reinnervasyon şeması, polifazik, geniş süreli
MÜP’lerin elektrogenesisi (26)
ALS’de kuşkusuz motor nöronların progresif ölümleri devam eder, motor ünit sayıları giderek azalır. Oldukça hızlı olarak devam eden bu proçeste immatür motor terminaller, immatür motor son plaklar ve atrofiye olan kasın membran özelliklerindeki değişiklikler nedeniyle motor ünit potansiyelleri (MÜP)’lerin şekli değişkenlik gösterir ve iğne EMG’de geniş süreli, polifazik ve yüksek amplitüdlü MÜP’ler saptanır (Şekil 4.).
10 Şekil 5. ALS’de geniş süreli, polifazik MÜP (24)
Sağlam kalan motor ünitlerin innerve ettikleri kas lifi sayısı 2-3 katına çıkabilir. Böyle bir kasa iğne elektrod batırıldığında bazı motor nöronların kaybı nedeniyle maksimal kasıda interferans örneği alınamaz, seyrelme veya tek ossilasyon paterni görülür (Şekil 4.). Maksimal kasılmada aktive olan MÜP amplitüdleri normale göre daha büyüktür, tek tek fark edilebilirler.
11
Tanımlanan EMG bulguları ALS tanısına yardımcı olması için AMN klinik bulgularına ek olarak Revize El-Escorial kriterlerine dahil edilmiştir (20). EMG’de saptanan anormallikler kaslarda klinik bulgular ortaya çıkmadan saptanabilir. Klinik olarak ALS’den şüphelenildiğinde tanı koymak için her hastaya mutlaka EMG yapılmalıdır. ALS’de iğne EMG’ye öncelikle klinik olarak en fazla tutulan bölgeden başlanmalı ve aynı taraflı diğer anatomik bölgelerle devam edilmelidir. İğne EMG en az 3 farklı bölgeden (bulber, servikal, torakal, lumbosakral), farklı miyotom alanlarına ait kasları içermelidir (23). Tablo 4.’de ALS’nin klasik EMG bulguları özetlenmiştir.
Tablo 4. ALS’nin Klasik EMG bulguları (24)
1. Yaygın fibrilasyon potansiyelleri ve pozitif keskin dalgalar (miyotomal ve nöronal dağılışa uymaz)
2. Yaygın, beklenmedik, sporadik fasikülasyon potansiyelleri
3. Maksimal kasıda interferans olmayışı (Seyrelme veya tek ossilasyon) 4. Stabil olmayan motor ünit potansiyelleri
5. MÜP’lerin süre, amplitüd ve faz sayısında artış ve şekil bozuklukları
6. Motor sinir iletim hızlarında distalde veya proksimalde ılımlı yavaşlama olabilir ama çoğu zaman ileti hızı normaldir
7. Duysal iletiler ve duysal aksiyon potansiyelleri normaldir
Bunun yanı sıra bazı kan ve beyin omurilik sıvısı testleri, serolojik incelemeler, beyin ve omuriliğin Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG) çalışmaları yapılan diğer testlerdir ve ayırıcı tanıda düşünülen diğer olası nedenlerin dışlanmasında yardımcıdırlar (27).
2.1.6. FENOTİPLERİ
Hastalığın tanısı koyulduktan sonra prognoz ve sağkalımının tahmininde ALS hastalığının fenotipleri önemlidir. ALS’nin ana fenotipleri şunlardır: (1) Ekstremitelerde UMN ve AMN hasarı bulgularının kombine olarak ortaya çıktığı “Ekstremite Başlangıçlı ALS”; (2) Konuşma ve yutma güçlüğü ile başlangıç gösteren, sonrasında ekstremitelerde güçsüzlüklerin ortaya çıktığı “Bulber Başlangıçlı ALS”; (3) Sadece UMN tutulum bulguları olan “Primer Lateral Skleroz (PLS)”; (4) Sadece AMN tutulum bulguları olan progresif kas güçsüzlüğüne neden olan “Progresif Muskuler Atrofi (PMA)” (28). ALS’nin klinik ayırt edici özelliği beyin
12
sapı ve diğer spinal bölgelerde AMN tutulum bulguları ile birlikte izlenen UMN tutulum bulgularının varlığıdır. En sık görülen klinik fenotip ekstremite başlangıçlı ALS fenotipidir ve hastaların yaklaşık %70’i bu klinik ile karşımıza çıkar. Bulber başlangıçlı ALS hastaların %25’ini, PLS ve PMA ise %5’ini oluşturur (29). Ayrıca kötü bir prognoz göstergesi olan kilo kaybı, kas zayıflığı, psödo-bulber bozukluklar, emosyonel labilite, atipik bölgelerden kramp ve fasikülasyonlar, frontal tip kognitif bozukluk şeklinde atipik başlangıçlar olabilir (30). Hastalık ilerledikçe ÜMN tutulumuna bağlı ekstremitelerde spastisite, güçsüzlük, hiperrefleksi ve tam tersi AMN tutulumuna bağlı fasikülasyonlar, güçsüzlük, atrofi kliniğe eklenir. Bulber ÜMN disfonksiyonu spastik dizartri, canlı öğürme ve çene refleksi, Bulber AMN disfonksiyonu ise dilde atrofi, güçsüzlük, fasikülasyon, yutma güçlüğü, flask dizartri, palatal güçsüzlüğe bağlı nazal konuşma, ses kısıklığı ve zayıf öksürük ile sonuçlanır (31).
2.1.7. ALS FONKSİYONEL DEĞERLENDİRME SKALASI
ALS fonksiyonel değerlendirme skalası (ALSFRS-R) ALS tedavisinde engelliliğin değerlendirilmesinde kullanılmak üzere tasarlanmış olan 12 maddelik bir işlevsel envanterdir. Maddeler konuşma, salivasyon, yutma, el yazısı, yeme davranışı, giyinme ve hijyen, yatakta dönüş, yürüme, merdiven çıkma, dispne, ortopne ve solunum yetmezliğini içerir. Her madde 0 (yapamaz) ile 4 (normal) ölçeğinde derecelendirilir, maksimum puan 48’dir. ALSFRS-R skorlarının ALS hastalarından fonksiyonelliğin ve yaşam kalitesinin önemli bir göstergesi olduğu saptanmıştır (32). Ölçeğin Türkçe dahil pek çok dilde güvenirlilik çalışmaları yapılmıştır. Yapılan güvenilirlik çalışmalarında elde edilen sonuçlar ALSFRS-R’nin farklı dillerde de hastaların fonksiyonel durumlarını göstermede oldukça kullanışlı bir test olduğu göstermiştir (33). ALSFRS- R’nin Türkçe’ye uyarlanmış haline Tablo 5.’de ayrıntılı olarak yer verilmiştir.
13 Tablo 5. ALS Fonksiyonel Değerlendirme Skalası (33)
1. KONUŞMA
4 puan Normal konuşma
3 puan Belirgin konuşma bozukluğu 2 puan Tekrarlama ile anlaşılabilir 1 puan El hareketiyle destekli konuşma 0 puan Tam konuşma kaybı var
2. SALYA
4 puan Normal
3 puan Ağızda hafif ama belirgin sulanma, geceleri salya akması olabiliyor 2 puan Orta dereceden fazla sulanma, hafif düzeyde salya akması olabiliyor 1 puan Belirgin sulanma ve salya akması oluyor
0 puan Belirgin salya akması ve sürekli ağız kurulama ihtiyacı var
3. YUTMA
4 puan Normal
3 puan Erken dönem yeme sorunları, zaman zaman boğulma- tıkanma hissi 2 puan Yumuşak besinlere geçiş
1 puan Arada nazogastrik tüp desteği gerekiyor
0 puan Hiç ağızdan beslenemiyor (Sadece parenteral veya enteral tüple besleniyor)
4. EL YAZISI
4 puan Normal
3 puan Yavaş veya özensiz, ama bütün harfler okunaklı 2 puan Bütün harfler okunaklı değil
1 puan Kalem tutabiliyor ancak yazamıyor 0 puan Kalem tutamıyor
5. A. YEMEK YEME – ÇATAL BIÇAK KULLANMA (GASTROSTOMİSİZ)
4 puan Normal
3 puan Kısmen yavaş ve becerisini kaybetmiş ancak kendisi yiyebiliyor
2 puan Çoğu şeyi kendisi bıçakla kesebiliyor ancak yavaş ve becerisini kaybetmiş, kısmen yardım gerekiyor
1 puan Yiyecekleri başkası kesiyor, ancak yavaş yavaş yemek yiyebiliyor 0 puan Başkasının yedirmesi gerekiyor
14 5. B.YEMEK YEME – ÇATAL BIÇAK KULLANMA (GASTROSTOMİLİ)
4 puan Normal
3 puan Beceri eksikliği var fakat bütün işlerini kendisi yapabiliyor 2 puan Takma ve sabitleme işlemlerinde yardım gerekiyor
1 puan Bakım verenlere yardım edebiliyor
0 puan İşlemlerin hiçbir aşamasını kendi yapamıyor
6. GİYİNME VE KİŞİSEL BAKIM
4 puan Normal
3 puan Normalden daha fazla çaba göstererek kendisi yapabiliyor 2 puan Geçici yardım veya bazı pratik çözümler gerekiyor
1 puan Kişisel bakımına yardım edecek birisi gerekiyor 0 puan Tamamen bağımlı
7. YATAKTA SAĞA- SOLA DÖNME
4 puan Normal
3 puan Yavaş ama kendi başına dönebiliyor
2 puan Zorlukla olsa da dönebiliyor, üzerini örtebiliyor
1 puan Yatakta dönme ve üzerini örtmeye başlıyor ancak yardımsız tamamlayamıyor 0 puan Tamamen bağımlı
8. YÜRÜME
4 puan Normal
3 puan Erken aşamada hareket zorluğu 2 puan Destekle yürüyor
1 puan Hareket var, yürüme yok 0 puan Bacaklarda istemli hareket yok
9. MERDİVEN ÇIKMA
4 puan Normal 3 puan Yavaş
2 puan Hafif dengesizlik veya bitkinlik 1 puan Yardım gerekiyor
0 puan Merdiven çıkamıyor
10. SOLUNUM GÜÇLÜĞÜ
4 puan Yok
3 puan Yürürken ortaya çıkıyor
15
1 puan Dinlenme durumunda ortaya çıkıyor, otururken veya yatarken solunum güçlüğü 0 puan Belirgin solunum güçlüğü var, solunum cihazı kullanmayı düşünüyor
11. NEFES DARLIĞI
4 puan Yok
3 puan Gece nefes darlığı nedeniyle uyuma güçlüğü, ancak ikiden fazala yastık kullanmıyor 2 puan Uyuyabilmesi için ikiden fazla yastık gerekiyor
1 puan Ancak oturur pozisyonda uyuyabiliyor 0 puan Ortopne nedenli uyuyamıyor
12. SOLUNUM YETMEZLİĞİ
4 puan Yok
3 puan Zaman zaman BİPAP kullanıyor 2 puan Geceleri sürekli BİPAP kullanıyor 1 puan Gece -gündüz sürekli BİPAP kullanıyor
0 puan Entübasyon veya trakeotomi ile invaziv mekanik ventilasyon kullanıyor
13. HASTALIK BELİRTİLERİNİN BAŞLAMASINDAN BUGÜNE GEÇEN SÜRE
Yıl ……..( 10 yıldan fazla ise 10 yazınız)
2.1.8. PROGNOZ VE SAĞKALIM
ALS ilerleyici ve ölümle sonuçlanabilen bir hastalıktır. Hastaların yaklaşık %50’si hastalık hastalık tanısı koyulduktan sonra 30 ay içinde kaybedilmektedir (34). Hastalık tanısı koyulduktan sonra ortalama yaşam süresi 20-48 ay olarak saptanmıştır ve hastaların yalnızca %10’u on yılın üzerinde yaşayabilmektedir (35). ALS’de solunum fonksiyonu yaşam kalitesi ve sağ kalımın en önemli göstergesidir. Geç yaş başlangıç, bulber başlangıç, solunum kaslarının erken etkilenmesi kötü prognoz göstergesidir ve bu hastaların ortalama sağkalım süresi ekstremite başlangıçlı hastalara göre daha kısadır (34).Hastalar, yardımcı solunum olanakları ile desteklenmezlerse ilk 3-5 yıl içinde solunum yetmezliğinden kaybedilmektedir.
2.1.9. TEDAVİ
ALS hastalığının bugün için geçerli tam bir tedavisi yoktur. ALS tedavisinde medikal tedavi yalnızca hastalık progresyonunu yavaşlatabilmektedir. Bu nedenle tedavide esas amaç; hayatta kalma süresini, yaşam kalitesini ve fiziksel fonksiyonelliği arttırmaktır (36). FDA
16
tarafından onaylanmış medikal tedavilerin ilki olan Riluzole bir glutamat antagonistidir ve glutamatla indüklenen eksitotoksisiteyi azaltarak etki ettiği düşünülmektedir. Yapılan geniş randomize kontrollü çalışmalarda trakeostomi gerekliliği olmadan ortalama sağ kalım süresini 2-3 ay uzattığı saptanmıştır (37). 5 yılın altında hastalık süresi olan, 75 yaş altı, zorlu vital kapasite (FVC)’sinde %60 üzerinde düşüş olan, trakeostomili olmayan, El- Escorial kriterlerine göre kesin veya olası ALS hastalarında önerilmektedir. Onaylanmış diğer bir medikal tedavi olan Edavarone ise serbest oksijen radikali temizleyicidir ve oksidatif stresi azaltarak etki ettiği düşünülmektedir. Yapılan çalışmaların post-hoc analizlerinde son 2 yıl içinde tanı almış, 20 ile 70 yaş arasındaki, 12 haftalık ön gözlem sırasında ALSFRS-R skorunda 1-4 puan aralığında düşüşü olan, ALSFRS-R skorunda “4.madde el yazısı" ve "5.madde yeme hareketi” nde 2 puan üzeri alan, Revize El- Escorial kriterlerine göre kesin veya olası ALS hastalarında 24 hafta sonunda plasebo gruba kıyasla ALSFRS-R skorunda 2,49 puan daha az düşüş görülmüş ve anlamlı kabul edilmiştir. Belirtilen subgrup hastalarda kullanılması önerilmektedir (38).
ALS tedavisinde Nöroloji uzmanı, Fizik Tedavi uzmanı, fizyoterapist, Göğüs Hastalıkları uzmanı, diyetisyen, gastroenterolog ve konuşma terapistini içeren multidisipliner bir yaklaşım gereklidir. Multidisipliner bir klinikte düzenli olarak takip edilen ve bakım önlemleri alınan hastanın hayatta kalma süresi uzamakta ve yaşam kalitesi artmaktadır (39,40). Multidisipliner bakım modellerinin 5 yıllık ölüm riskini %45 oranında azalttığı saptanmıştır (40). ALS tedavisinde en önemli kısım semptomatik tedavidir ve tedavinin en kritik kısmını solunum yönetimi, beslenme ve palyatif bakım oluşturmaktadır. (41)
Yakın zamanda familyal ALS tedavisinde umut açan, hayvan modellerinde olumlu sonuçlar alan genetik çalışmalar tedavi konusunda umudumuzu arttırmaktadır. (42)
2.2. ALS’DE PROGRESYON VE SOLUNUM İLİŞKİSİ
Yorgunluk, güçsüzlük ve düşük egzersiz kapasitesi ALS hastalarında yaygındır ve sonucunda çoğu hasta günlük yaşam aktivitelerinde yardıma ihtiyaç duyar hale gelir (43). Hastalık progresyonu ile birlikte çoğu hastada solunum yetmezliği gelişir ve erken dönemde sabah başağrıları, efor dispnesi, ortopne, hipoventilasyona bağlı hiperkapni ortaya çıkar (44,45). Hastalığın erken döneminde belirti ve bulgular sadece CO2 üretiminin arttığı ve azalan ventilasyonun CO2’yi normalize edemediği durumlarda (enfeksiyon, ateş vb.) veya uyku sırasında nokturnal hipoventilasyona bağlı görülebilir. İlerleyen dönemde solunum kaslarının ilerleyici güçsüzlüğü sonucu istirahat sırasında ve özellikle yatar durumda dispne gelişir. Aspirasyon, zayıf öksürük ve solunum kaslarındaki güçsüzlük sıklıkla pnömoniye neden olur.
17
ALS’de ölümün ana sebebi solunum komplikasyonlarıdır ve prognozda önemli olan henüz komplikasyon gelişmeden gerekli önlemleri almaktır. Hastalar sıklıkla solunum yetmezliği ve pnömoni nedeniyle kaybedilirler (46). Bu nedenle hastalar solunum yetmezliği düşündüren semptomlar ve bulgular (Tablo 6.) açısından düzenli olarak takip edilmelidirler.
Tablo 6. ALS’de solunum yetmezliği düşündüren semptomlar ve bulgular (39)
SEMPTOMLAR BULGULAR
Minör egzersiz ve konuşma sırasında dispne Takipne
Ortopne Yardımcı solunum kaslarının kullanılması Gece uyanma sıklığında artış Abdomende paradoksal hareketler
Gündüz uykululuğunda artış Göğüs kafesinin hareketinde azalma Gün içinde yorgunlukta artış Zayıf öksürük
Sabah Başağrıları Terleme
Sekresyonların temizlenmesinde zorluk Taşikardi
Apati Sabah konfüsyonları ve halüsinasyonlar
İştahsızlık Kilo kaybı
Konsantrasyon ve dikkat kaybı Ağız kuruluğu
Sırt üstü yatamama Tek nefeste 20’ye kadar sayamama
Solunum kaslarının tutulumu, ALS’de başlıca prognostik faktörlerden biridir. Diyafragma, eksternal interkostal kaslar ve skalen kaslar başlıca inspirasyon kaslarıdır. İstirahat inspirasyonunda bu kasların birlikte kasılması soluk hacmini oluşturur. Bunlara ek olarak soluk hacminin artırılması gereken fizyolojik ve patolojik koşullarda sternokleidomastoid (SCM), trapez, sternohyoid, sternothyroid gibi üst hava yollarını kontrol eden istemli kaslar ve bazı istemli çalışan toraks kasları inspiryuma yardım eder ve yardımcı solunum kaslarını oluşturur. Ekspirasyonun primer kası yoktur. Sakin inspiryum sonunda, diyafragma ve diğer inspiratuvar kasları uyaran sinirlerin aktivitesi azalır ve bu kaslar gevşer. Kas kasılması olmayınca göğüs duvarı aktif olarak yukarı dışarı çekilemez ve göğüs kafesi ağırlığı ve esnekliği nedeniyle başlangıç boyutuna geri döner, diyafragma ise yukarı doğru hareket eder. Bu nedenle normal bir insanda ekspirasyon pasiftir ve inspirasyon kaslarının gevşemesiyle oluşur. İnspiryum kaslarında yeterli kasılma ve gevşeme gerçekleşemediğinde devreye yardımcı ekspiryum kasları girer. Zorlu ekspirasyon kasları, rektus abdominis, eksternal ve internal oblik kaslar,
18
transversus abdominis gibi abdominal duvar kasları ve internal interkostal kaslardır. Abdominal kasların kasılması abdominal basıncı artırır ve bu basınç diyafragmayı toraks boşluğuna doğru iter ve alt kaburgaları aşağı çeker. İnternal interkostal kasların kasılması ise göğüs kafesini içe çeker. Sonuç olarak torasik hacim mümkün olduğunca fazla azaltılır ve ekspiryum sağlanır (47). ALS’de görülen solunum disfonksiyonunun ana nedeni diyafram kasının denervasyonu ve inspiratuvar kas güçsüzlüğüdür. İnspiratuvar kas güçsüzlüğü yetersiz ventilasyona ve hipoksiye neden olur. Tidal volüm düştüğünde başlangıçta solunum sayısı arttırılarak alveoler ventilasyon korunmaya çalışılır. İnspiratuvar kas güçsüzlüğü olan hastalar olabilecek en iyi tidal volümü oluşturmak üzere yardımcı solunum kaslarını kullanırlar ve diyafragmatik harekete yardımcı olabilmek için yerçekiminden yararlanırlar. Ekspiratuvar kaslar inspiratuvar kaslara destek olurlar. Bunların sonucunda ortopne ve torakoabdominal paradoksik hareket gelişir (48).
İnspiratuvar kas zayıflığı nedeniyle solunum yüzeyelleşir ve hastalar inspirasyonu etkin yapamazlar ve atelektaziler gelişir. Kronik atelektaziler solunum sistemi kompliyansının azalmasına neden olarak, solunum iş yükünün arttırır ve solunum kas güçsüzlüğünün artmasına yol açar (48). Hastalarda düzenli olarak derin nefes alma olmadıkça, akciğer ve göğüs duvarı elastikiyetini bozulur ve yüzeyel bir solunum paterni gelişir. Ekspiratuvar kas güçsüzlüğü ise zayıf öksürüğe ve dolayısıyla sekresyonların atılımının bozulmasına ve aspirasyona sebep olur. Bu durum tekrarlayan alt solunum yolu enfeksiyonlarına yol açabilir (50). Hastaların maksimum inspirasyon ve ekspirasyon basınçları, inspirasyon volümü ve buna bağlı total akciğer volüm ve kapasiteleri azalır (48).
ALS’ de sistematik klinik değerlendirme, erken dönemde hastanın fiziksel kapasitesindeki yetersizlik nedeniyle maskelenen solunumsal semptom ve bulguların saptanmasında esastır. Solunum kaslarının fonksiyon bozukluğuna bağlı klinik tablo, etkilenen kas gruplarına ve disfonksiyonun derecesine bağlıdır (51). Bu nedenle ayrıntılı fizik ve nörolojik muayene oldukça önemlidir. Solunum hızı ve solunum sayısı hem oturur hem sırtüstü pozisyonda solunum kas kontraksiyonunun paterni, yardımcı solunum kaslarının solunuma katılımı, torakoabdominal paradoksik hareket, solunum yetmezliğini düşündürecek semptom ve bulguların ayrıntılı olarak değerlendirilmesi önerilir. Solunum kaslarının gücünü değerlendirmek amacıyla inspiratuvar ve ekspiratuvar solunum kas gücü ölçüm yöntemleri kullanılır. Solunum fonksiyon testleri (SFT) en çok kullanılan yöntemlerdir. Zorlu vital kapasite (FVC) ya da vital kapasite (VC) düşüklüğü solunum kas gücü yetersizliği olan hastalarda SFT’de en dikkat çeken değişikliktir (47). FVC’nin oturur pozisyonda ve sırt üstü yatar pozisyonda ölçüldüğünde %20’nin üzerinde farklılık göstermesi diyafram kas güçsüzlüğünün tanısında önemlidir (52). Solunum fonksiyon testlerinden sonra en sık kullanılan testler ise
19
maksimal inspiratuvar basınç (MIP), maksimal ekspiratuvar basınç (MEP),nazal inspiratuvar basınç ölçümü (SNIP), Tepe öksürük akımı gibi basınç ölçüm yöntemleridir. FVC’nin korunduğu hafif kas güçsüzlüğünde MIP, MEP ve SNIP azalır. Solunum fonksiyon testleri ile net karar verilemeyen durumlarda ise transdiyafragmatik, transözofageal, gastrik basınç ölçümleri gibi invaziv testler kullanılabilir. Ayrıca frenik sinir ilerim çalışmaları ve diyafragma, paraspinal kaslar, abdominal kaslar, trapez, SCM gibi yardımcı solunum kaslarına yönelik EMG çalışmaları ile solunum fonksiyon bozukluğu değerlendirilebilir (53, 54, 55, 56,57). Arteriyel kan gazı (AKG) analizi asit-baz dengesinin ve alveolar ventilasyon yeterliliğinin değerlendirilmesinde altın standart olmasına rağmen hastalığın ilk dönemlerinde normaldir, kas gücü kaybı %50 üzerinde azalmadıkça anlamlı patoloji ortaya koymaz (58). AKG analizinde hastalığın ilk dönemlerinde hızlı ve yüzeyel solunum paterni nedeniyle öncelikle kandaki parsiyel karbondioksit basıncında (PCO2) düşüş görülürken parsiyel oksijen basıncı (PO2) normaldir veya hafif hipoksemi mevcuttur. Kas güçsüzlüğü arttıkça hiperkapni ve hipoksemi gelişir. Hastalığın başlangıcında özellikle REM uykusunda hipoventilasyon ve buna bağlı karbondioksit artışı ile desatürasyon oluşur. Bunu saptamak amacıyla sabah uyanır uyanmaz alınan AKG, sabah hipoksemisinin tespitinde önemlidir.
Solunum yetmezliğinin erken saptanması ve herhangi bir solunum komplikasyonu gelişmeden gerekli önlemlerin alınması hastanın yaşam kalitesinin ve yaşam süresinin artması açısından çok önemlidir. Ancak ALS’de erken solunum yetmezliğini tanımlamada bilinen hiçbir test mükemmel değildir. Bu nedenle hastalar her 2-3 ayda bir takibe alınmalı, solunum yetmezliğinin bulgu ve semptomları her vizitte mutlaka değerlendirilmelidir (59). Noninvaziv pozitif basınçlı mekanik ventilasyon (NİV) ve invaziv mekanik ventilasyon (İMV) desteği solunum yetmezliğini hafifletmek ve yaşam süresini arttırmak için kullanılır. Kesin kurallar olamamakla birlikte ideal olan solunum komplikasyonları gelişmeden hastaya ventilasyon desteğinin sağlanmasıdır (45, 60, 61).NİV oral ya da nazal yoldan havayoluna direk basınç uygulanması esasına dayanır. Hastada solunum yetmezliği bulgu ve semptomları varsa, SFT değerlerinde FVC’de %80 üzerinde düşme varsa, nazal inspiratuvar basınç 40 cmH2O altında saptanırsa, maksimum inspratuvar basınç 60 mm H2O altında saptanırsa, nokturnal hipoventilasyon ve hipoksemi (ardaşık 5 dakika boyunca SpO2 <%88) varsa ve AKG’da parsiyel karbondioksit basıncı 45 mmHg’nın üzerinde ise NİV önerilmektedir (45, 62, 63). NİV yapılan ve yapılmayan hastaları karşılaştıran bir randomize kontrollü çalışmada NİV yapılan hastalarda yaşam kalitesinin arttığı ve sağkalımın yedi ay uzadığı saptanmıştır (64). Bazı hastalarda NİV’in uygun olduğu pencere dönemi kısa olabileceğinden solunumsal semptomların sorgulanması ve solunum fonksiyonlarının monitorizasyonu değerlidir. Gündüz
20
hiperkapnisi gelişmesini takiben yeterli solunumsal destek verilmediğinde sağkalım 11- 44 gün olarak saptanmıştır (65, 66). Gözlemsel bir çalışmada erken NİV başlanması (başlangıç VC ≥ %65) geç başlananlara göre daha yavaş progresyon hızı ve daha uzun sağkalımla ilişkili bulunmuştur (67). NİV başlama zamanı için kanıta dayalı kesin kriterler olmadığından optimal zamanlama net değildir. Bu hastalarda solunum fonksiyonlarının ve semptomlarının her üç ayda bir değerlendirilerek takibi, artmış NİV kullanımı ve daha iyi sağkalımla ilişkilidir (68). Uzun süreli sürekli mekanik ventilatör ihtiyacı duyan hastalarda yüzde dekübit gelişimi gibi potansiyel zararları nedeniyle NİV kullanılamayabilir. Ağır bulbar disfonksiyon, üst hava yolu obstrüksiyonu, sekresyonları çıkaramama, kötü iş birliği veya yetersiz öksürük durumlarında NİV başarısız olarak komplikasyonlara sebep olabilir. Potansiyel yarar ve riskler değerlendirerek NİV’e başlamalı ve devam edilmelidir (69).Yapılan gözlemsel çalışmalarda NİV’in İMV ihtiyacını azalttığı, yoğun bakım yatış süresini kısalttığı ve mortaliteyi azalttığı saptanmıştır. Noninvaziv desteğin yeterli olmadığı durumlarda, uzun süreli noninvaziv ventilasyon gerekliliği varlığında ise İMV uzun yıllarca kullanılarak hastanın sağkalım süresini uzatabilmektedir. Bronşiyal sekresyonların temizlenmesini desteklemek ALS hastalarında yaşam kalitesini arttırmak ve enfeksiyon riskini azaltmak için önemli bir diğer unsurdur. Oksijen tedavinin tek başına uygulanması karbondioksit retansiyonunu arttıracağı ve ağız kuruluğuna yol açacağı için semptomatik hipoksi varlığı dışında önerilmemektedir (59).
Solunum yetmezliğinin yanı sıra yutma güçlüğü de ALS’de oldukça önemli bir klinik problemdir. Semptomlar ilerledikten sonra gelişen disfaji ilişkili aspirasyon pnönomisi solunum yetmezliğini komplike edebilmektedir. Disfaji ile birlikte oluşan beslenme yetersizliğine bağlı kilo kaybı ve dehidratasyon gelişmektedir ve bu kötü prognoz göstergesidir (44). Bu nedenle ALS hastaları hastalık seyri boyunca disfaji varlığı, farkındalığı, süresi, seyri, bolus kıvamına (sıvı, yarıkatı, katı) göre farklılığı, boğaz temizleme ihtiyacı (supraglottik penetrasyon), boğazda takılma hissi (faringeal fonksiyon bozukluğu), yutma öncesinde -sırasında - sonrasında öksürük (aspirasyon varlığı), ağız içi sekresyon birikimi, ağızdan salya akması, oral - nazal regürjitasyon (palatofaringeal ve oral fonksiyon bozukluğu) açısından ve komplikasyonlarına yönelik kilo kaybı ve aspirasyon pnömonisi yönünden sorgulanmalıdır. Semptom varlığının yönetiminde ilk olarak kompanzatuvar mekanizmalar ile ilgili rehabilitasyon yöntemleri, diyet modifikasyonları ve oral beslenme alternatifleri önerilmelidir (70, 71). Enteral beslenme gerekliliğinde önerilen standart yöntem perkütan endoskopik gastrostomi (PEG)’dir (70,71). PEG beslenmeyi iyileştirir fakat aspirasyonu önlediğine yönelik kesin bir kanıt yoktur (71). PEG zamanlamasını esas olarak bulber semptomlar, semptomatik disfaji varlığı, beslenme durumu ve kilo kaybı (kilosunun> %10’undan fazla), yetersiz sıvı
21
alımına bağlı dehidratasyon, solunum disfonksiyonu ve hastanın genel durumu belirler (72). Riskleri en aza indirmek için FVC’de beklenen değerden %50 üzerinde düşme olmadan PEG açılması önerilmektedir (70, 71,72). PEG uygun olmadığında kısa vadede nazogastrik tüp (NGT) kullanılabilir fakat sekresyon artışı, nazofarinks rahatsızlığı ve ülserasyonlara yol açabileceği akılda tutulmalıdır (73,74).
3. GEREÇ ve YÖNTEM 3.1. ÖRNEKLEM
3.1.1. HASTA GRUBU
Çalışmaya Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Nöroloji Anabilim Dalı Genel Nöroloji ve ALS polikliniklerine başvuran ve Revize El- Escorial Tanı Kriterlerine göre kesin veya olası ALS tanısı almış 30 hasta dahil edildi. Gönüllüler çalışmanın amacı ve yöntemi hakkında bilgilendirildi ve Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu (EK-2)’ nu tam olarak okuyup kabul ettikten sonra çalışmaya alınma kriterlerini karşılıyorsa çalışmaya alındı.
3.1.2. ÇALIŞMAYA ALINMA KRİTERLERİ
1. Revize El-Escorial tanı kriterlerine göre kesin veya olası tanı kriterlerini karşılayan ve tanı almış henüz solunum yetmezliği gelişmemiş ALS hastaları,
2. Araştırılan hastalık dışında benzer klinik bulgulara neden olabilecek herhangi bir hastalığı olmayan hastalar,
3. Antikoagulan kullanımı olmayan hastalar,
4. Pace-maker (kalp pili) veya benzeri bir elektronik implantı olan hastalar,
5. İşlem yapılacak bölgede aktif cilt ya da yumuşak doku enfeksiyonu olmayan hastalar, 6.Hemofili ya da başka kanama bozukluğu olmayan hastalar,
22 3.1.3. ÇALIŞMADAN DIŞLAMA KRİTERLERİ
1. Revize El-Escorial tanı kriterlerini karşılamayan hastalar, 2. Solunum yetmezliği gelişmiş ALS hastaları,
3. Servikal spondilotik miyelopatisi olan hastalar,
4. Spinal dar kanalı ya da kraniyoservikal bileşke anomalisi olan hastalar,
5. Araştırılan hastalık dışında periferik sinirleri etkileyen başka herhangi bir hastalığı olan hastalar (Diyabetes Mellitus, vaskülit...),
6. Kanıtlanmış polinöropatisi olan hastalar,
7. Malignitesi veya lenfoproliferatif hastalığı olan hastalar,
8. Pace-maker (kalp pili) veya benzeri bir elektronik implantı olan hastalar,
9. İşlem yapılacak bölgede aktif cilt ya da yumuşak doku enfeksiyonu olan hastalar, 10. Antikoagulan kullanımı olan hastalar,
11. Çalışmaya katılmayı kabul etmeyen hastalar çalışmaya dahil edilmedi.
3.2. VERİ TOPLAMA VE ÇALIŞMANIN BASAMAKLARI
Çalışmaya 29.06.2017 tarihinde TIP- 17- EGE proje kodu ile başlandı. Veri toplanması için hastaların sosyodemografik özellikleri, hastalık bilgileri, laboratuvar tetkikleri ve görüntüleme sonuçları, nörolojik muayene bulguları, sinir iletim çalışmaları ve iğne EMG sonuçlarını içeren bir olgu rapor formu (EK-3) hazırlandı.
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Genel Nöroloji ve ALS polikliniklerine başvuran ve değerlendirilen, henüz solunum yetmezliği gelişmemiş olan hastalar dışlama kriterleri açısından tekrar değerlendirildikten sonra çalışmaya davet edildi. Hastaların hepsi Riluzol kullanmaktaydı. Katılmayı kabul eden hastalar üçer aylık periyodlarla çağırılarak solunum yetmezliği gelişene kadar takip edildi. Klinik olarak solunum yetmezliği gelişen hastalar takipten çıkartıldı.
Her vizitte genel yakınma ve progresyona yönelik sorgulama, solunum yetmezliğine yönelik klinik sorgu ve bakıyı içeren ayrıntılı nörolojik muayene yapıldı. Hastalık yayılım paterni değerlendirildi. Solunum sıkıntısının varlığı (istirahat ve efor sonrası), kaç yastıkla uyuduğu, sırt üstü yatıp yatamadığı sorgulandı. Tek nefeste sayı sayma testi uygulandı ve
23
solunumsal yakınmalara da yer veren ALSFRS-R skoru hesaplandı. Hastalığın başlangıç paterni, progresyonu, etkilenen vücut bölgelerinde saptanan AMN ve UMN tutulum bulguları not edildi.
Ardından rutin olarak üst ekstremitede median ve ulnar sinir sensoriyel ve motor iletim çalışmaları; alt ekstremitede fibuler ve posterior tibial sinir motor, sural sinir sensoriyel iletim çalışmaları yapıldı. Özellikle motor BKAP amplitüdlerindeki düşüş ve buna paralel olarak motor ileti hızlarındaki yavaşlama eski tetkiklerle kıyaslanarak takip edildi. Buna ek olarak bilateral frenik sinir iletim çalışmaları yapıldı. Frenik sinir uyarımı ile ortaya çıkan diyafram BKAP amplitüdü ve latansı takip edildi.
İğne EMG ile bilateral alt ekstremite ve üst ekstremitelerde en az 3 kasa ek olarak abdominal kas, torakal ve servikal paraspinal kaslar, interkostal kaslar ile trapez ve sternokleidomastoid kasları incelendi. Her bir kas öncelikle istirahat sırasında değerlendirildi ve kas istirahati sırasında ortaya çıkan anormal spontan aktivite varlığı gözlendi. Awaji kriterlerine göre aktif denervasyon bulgusu olarak kabul edilen fibrilasyon potansiyelleri ve pozitif keskin dalgalar ile fasikülasyon potansiyellerinin var olup olmadığı kayıtlandı. Sonrasında hafif kası sırasında ortaya çıkan MÜP’ler değerlendirildi. MÜP süresi, amplitüdü, faz sayısı, yükselme zamanı, dönüş (turn) ve uydu (satellit) potansiyeller gözlenerek patolojik olanlar kaydedildi. Son olarak maksimal kasıda interferans olup olmaması, seyrelme paterni veya tek ossilasyon örneklerinin varlığı değerlendirilerek kaydedildi. Ayrıca değerlendirilen tüm yardımcı solunum kaslarının solunum eforuna eşlik edip etmediği teker teker hem muayene bulguları ile hem de elektrofizyolojik olarak incelendi. Yardımcı solunum kaslarının iğne EMG tetkiki sırasında gözlenen, hastanın solunumunun karakteristik özelliklerini gösteren ve solunum çabası ile çakışan aktivite patlamaları solunuma katılım olarak değerlendirildi. Tüm bu tetkik sonuçları bir önceki sonuçlarla kıyaslandı ve yeni gelişen bulgular belirlendi.
Sonrasında hastaların poliklinik dosyaları incelenerek güncel solunum fonksiyon testleri, yutma elektromiyografileri, arter kan gazı analizleri teker teker not edilerek değerlendirildi. Tüm klinik bulgular, elektrofizyolojik parametreler, solunum fonksiyon testleri ve kan gazı analizleri hastanın önceki vizitlerinde yapılmış olanlarla kıyaslandı. Yeni gelişen klinik ve elektrofizyolojik patolojik bulgular, hastalığın ilerleyişi ve yayılım paterni her vizitte için ayrı ayrı kayıt edildi. Ayrıca elektrofizyolojik testlerde saptanan erken patolojik bulgularla solunum yetmezliği arasındaki ilişki değerlendirildi.
Hastaların ilgili tüm elektrofizyolojik testleri, yorumlama ve raporlaması Aralık 2017 ile Temmuz 2019 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, Nörofizyoloji
24
Laboratuvarında yapıldı. Tüm sinir iletim çalışmaları ve iğne EMG tetkikleri Medelec Synergy EMG cihazı kullanılarak gerçekleştirildi. İğne EMG çalışmalarında her vizitte ayrı, steril tek kullanımlık 50mm 26G konsantrik iğne elektrod (TECA elite, disposible Concentric Neddle Electrodes 50mm X 26 G) kullanıldı. Tüm kayıtlar standardizasyon açısından tarafımca yapıldı. Her bir hastanın tek viziti ortalama 2 saat sürdü. Tüm bu bilgilerle olgu rapor formları doldurulduktan sonra istatistiksel değerlendirme yapıldı.
3.3. SONUÇLARIN YORUMLANMASI VE İSTATİSTİKSEL YÖNTEM
Verilen değerlendirilmesi bilimsel metodolojiye hâkim, nörofizyoloji alanında uzman ve araştırma projeleri bakımından deneyimli ekip üyeleri tarafından gerçekleştirildi. Toplanan tüm verilerin istatistiksel analizi SPSS (Statistical Packages fort he Social Sciences) programı (version 21.0; SPSS Chicago, IL, USA) ile gerçekleştirildi. Çalışmamızda tanımlayıcı bulgular frekans, yüzde, minimum, maksimum değerler olarak sunuldu. Merkezi dağılım ölçütleri olarak ortalama, standart sapma ve ortanca değerleri verildi.
Hastaların sonuçlarının önceki ve sonraki değerleri karşılaştırıldı. Veriler normal dağılıma uymadığından non-parametrik test olan Wilcoxon işaretli sıra testi ile analiz edildi. Sonuçlar p<0.05 olması halinde istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
3.4. ETİK KURUL ONAYI
Prospektif olarak planlanan çalışmamız Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 20.04.2017 tarih ve 17-4/16 karar numarası ile onay aldı.
3.5. ÇALIŞMANIN MADDİ DESTEĞİ
Çalışmanın maddi desteği Ege Üniversitesi Bilimsel Araştırma Proje Fonu tarafından sağlandı. Toplam bütçe 10,266 Türk Lirası olarak belirlendi. EMG tetkikinde kullanılacak 120 adet steril tek kullanımlık 50mm 26G konsantrik iğne elektrod (TECA elite, disposible Concentric Neddle Electrodes 50mm X 26 G) tüketim malzemesi olarak satın alındı ve EMG, Motor Nöron Hastalığı Protokolü (703.160) kodlaması için hizmet alımı yapıldı. Muayene ve tetkikler mesai saatleri dışında sorumlu araştırmacı ve hastaların ücretsiz katılımı ile tamamlandı. Kâğıt ve fotokopi giderleri sorumlu ve yardımcı araştırmacılar tarafından sağlandı.
25 4. BULGULAR
4.1. SOSYO- DEMOGRAFİK VE KLİNİK VERİLER
Çalışmaya Revize El- Escorial Tanı Kriterlerine göre kesin veya olası ALS tanısı almış 30 hasta alındı. Çalışmaya alınan ALS hastalarında hastalık semptomlarının başlangıç yaşı ortalama 59.3 ± 9.6 olarak saptandı (Tablo 7.). Hastaların 19’u (%63,3) erkek, 11’i (%36,7) ise kadındı (Tablo 8.). Çalışmaya alınan 30 hastanın yalnızca 2’sinde (%6,7) aile öyküsü mevcuttu. Yapılmış genetik tetkik sonuçları mevcut değildi.
Tablo 7. Hastalık semptomlarının başlangıç yaşı
Tablo 8. Hastaların cinsiyet dağılımı
%63,3
%36,7
Cinsiyet
Erkek
Kadın
Minimum yaş Maksimum yaş Ortalama yaş Median yaş Ortalama standart sapma ± Hastalık semptomlarının başlangıcı 34 78 59.3 61 9.626
Hastaların semptomlarının başlangıcından tanı alana kadar geçen süre ortalama 12.56 ± 8.1 ay olarak hesaplandı. Bu sürenin bulber başlangıçlı ALS hastalarında ortalama 8.9 ± 5.8 ay, spinal başlangıçlı ALS hastalarında ise 14.4 ±8.5 ay olduğu görüldü (Tablo 9). ALS tanısı konmadan önce hastaların 3 tanesi (%10) servikal dar kanal, 2 (%6,7) tanesi lomber herniasyon yanlış tanısı ile opere edilmişti.
Tablo 9. Semptom başlangıcından tanı alana kadar geçen ortalama süre (ay)
Minimum süre (ay) Maksimum süre (ay) Ortalama süre (ay) Median süre (ay) Ortalama standart sapma ± Spinal başlangıçlı ALS hastaları (20) 5 40 14.4 12 ± 8.5 Bulber başlangıçlı ALS hastalar (10) 3 24 8.9 7-8 ± 5.8 Tüm hastalar (30) 3 40 12.56 11 ± 8.1
Hastalık 20 hastada (%66,7) spinal, 10 hastada (%33,3) bulber başlangıç paternine sahipti (Tablo 10.). Başlangıç semptomunun spinal başlangıçlı ALS hastalarında sıklıkla üst ekstremite distal kaslarındaki güçsüzlük, bulber başlangıçlı ALS hastalarında ise dizartri olarak prezente olduğu görüldü (Tablo 11.).
27 Tablo 10. Hastalık başlangıç paterni
Tablo 11. Hastalık başlangıç semptomu
%66,7
%33,3
Hastalık başlangıç paterni
Spinal
Bulber
%33,3 %3,3 %26,7 %3,3 %26,7 %6,7 0 2 4 6 8 10 12Başlangıç Semptomu
Üst ekstremite distal güçsüzlüğü
Üst ekstremite proksimal güçsüzlüğü
Alt ekstremite distal güçsüzlüğü
Alt ekstremite proksimal güçsüzlüğü
Dizartri
28
Hastaların 13’ünde (%43,3) bilinen ek kronik hastalık öyküsü yoktu. Kronik hastalıkları olan 17 hasta Tablo 12. de özetlenmiştir. Hastaların meslekleri ise Tablo 13’de gösterilmiştir.
Tablo 12. Eşlik eden kronik hastalık öyküsü
Kronik Hastalık Hasta sayısı (17)
Hipertansiyon 7
Diyabetes Mellitus 3
Hipotiroidi 2
Koroner Arter Hastalığı 3 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı 2
Romatoid Artrit 2
Hipotiroidi 2
Tablo 13. Hastaların meslek dağılımı
Meslek Hasta sayısı
Ev hanımı 9 (%30)
Satış temsilcisi- Şoför 7 (%23,3)
Çiftçi 3 (%10)
İşçi 2 (%6,7)
Masa başı memur 6 (%20)
