Bir olgu nedeniyle gebelik kolestazı fetal riskler ve ursodeoksikolik asit tedavisi

(1)

Bak›rköy T›p Dergisi, Cilt 1, Say› 2, 2005 / Medical Journal of Bak›rköy, Volume 1, Number 2, 2005

80

Olgu Sunumlar› / Case Reports

Bir Olgu Nedeniyle Gebelik Kolestaz›, Fetal

Riskler ve Ursodeoksikolik Asit Tedavisi

Erdin ‹lter, E. Can Tüfekçi1

, Osman Batur1

, Figen Temelli Maltepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Kad›n Hast. ve Do¤um Anabilim Dal›, ‹stanbul 1

Bak›rköy Dr. Sadi Konuk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Kad›n Hast. Do¤um 2. Klini¤i, ‹stanbul

ÖZET

Bir olgu nedeniyle gebelik kolestaz›, fetal riskler ve ursodeoksikolik asit Tedavisi

Bu yaz›da amac›m›z gebelik kolestaz›n› incelemektir. Burada 36 yafl›nda gebelik kolestaz› tan›s› alm›fl bir kad›n hastay› sunduk. Gebelik kolestaz›, nedeni tam olarak bilinmeyen, maternal kafl›nt› ve ikter gibi semptomlarla karfl›m›za ç›kan nadir görülen bir hastal›kt›r. Hastal›k belirgin maternal risk tafl›mazken, perinatal mortalite, preterm do¤um, fetal distress ve mekonyum boyanmas› gibi ciddi fetal risklerle beraberdir. Yaz›m›zda hastal›¤›n epidemiolojisi, patomekanizmas› ve tedavisini tart›flt›k. Ursodeoksikolik asit tedavisi ile komplet bir kür sa¤land›. Literatür bilgileri ve kendi tecrübelerimiz ›fl›¤›nda gebelik kolestaz› tedavisinde ursodeoksikolik asit’i önermekteyiz.

Anahtar kelimeler: Gebelik kolestaz›, fetal riskler, ursodeoksikolik asit Bak›rköy T›p Dergisi 2005;1:80-82

(2)

80

Olgu Sunumlar› / Case Reports

Bir Olgu Nedeniyle Gebelik Kolestaz›, Fetal

Riskler ve Ursodeoksikolik Asit Tedavisi

Erdin ‹lter, E. Can Tüfekçi1

, Osman Batur1

, Figen Temelli Maltepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Kad›n Hast. ve Do¤um Anabilim Dal›, ‹stanbul

1

Bak›rköy Dr. Sadi Konuk E¤itim ve Araﬂt›rma Hastanesi Kad›n Hast. Do¤um 2. Klini¤i, ‹stanbul

ABSTRACT

Intrahepatic cholestasis of pregnancy, fetal risks, and ursodeoxycolic acid treatment

The aim of this report is to investigate intrahepatic cholestasis of pregnancy. Here we report a 36-year-old woman with intrahepatic cholestasis. We observed a complete cure with ursodeoxycholic acid treatment. We discussed the epidemiology, pathomechanism, and therapy of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Intrahepatic cholestasis of pregnancy is a rare disorder of unknown etiology with a clin-ically distressing maternal course with pruritus and jaundice as the chief complaints. The disease poses little medical risk to the mother, but significant risk to the fetus such as perinatal mortality, preterm delivery, fetal distress, and meconium staining. On the basis of the data in the literature and our own observation we recommend ursodeoxycholic acid treatment in the management of intrahepatic cholestasis of pregnancy.

Key words: Intrahepatic cholestasis of pregnancy, fetal risks, ursodeoxycholic acid Bak›rköy T›p Dergisi 2005;1:80-82

G‹R‹ﬁ

G

ebelik kolestaz›, gebelik esnas›nda safra asitlerinin

safra kanallar› içerisindeki ak›m›n›n yavafllamas› ve-ya durmas›yla karakterize bir hastal›kt›r. Ço¤unlukla ge-beli¤in üçüncü trimesterinde ortaya ç›karken, vakalar›n %10'u ilk trimester ve %25'i ikinci trimesterde semptom verebilmektedir (1,2). ‹nsidans› Amerika Birleflik Devletle-ri’nde %0,01 iken, ‹sveç'de %2,8, fiili'de %15'lere kadar ç›kmaktad›r (3).

Genetik yatk›nl›k, çevresel faktörler, östrojen ve pro-gesteron metabolizmas›ndaki düzensizlikler hastal›¤›n temelinde yatan nedenlerdir (4,5). Sonuç olarak anne ka-n›nda artan safra asitlerine ba¤l› olarak kafl›nt› ve daha az s›kl›kla da sar›l›k geliflir. Hastal›¤›n anne için ortaya ç›-kard›¤› en belirgin risk sonraki gebeliklerde tekrarlama-s›d›r (3). Gebelik sonras› kafl›nt›lar genelde kaybolur ve hastal›k tablosu düzelir. Ancak hastal›¤›n gebelik sonras› siroza dönüflebilece¤i ak›lda tutulmal›d›r (6). Di¤er

yan-dan gebelik kolestaz› preterm do¤um, fetal distres, me-konyum aspirasyonu, düﬂük APGAR skoru gibi fetal risk-lerde art›ﬂ› da beraberinde getirir (7).

Yaz›m›zda gebelik kolestaz› ve beraberinde ortaya ç›-kabilecek fetal risklere dikkat çekmek, ursodeoksikolik asit tedavisinin sonuçlar›n› tart›ﬂmak istedik.

OLGU SUNUMU

36 yafl›nda, G1, P0, 34 haftal›k gebeli¤i olan kad›n has-ta yaklafl›k 1,5 ay önce kafl›nt› nedeniyle gastroenterolo-ji bölümüne sevk edilmifl. Hepatit belirteçlerinin akut en-feksiyonu do¤rulamamas› üzerine hepatit tan›s›ndan uzaklafl›lm›fl ve hastaya antihistaminik ilaçlar d›fl›nda herhangi bir tedavi verilmemifl. Hastan›n flikayetlerinde art›fl olmas› üzerine hasta tekrar bir gastroenteroloji bö-lümüne baflvurmufl. Burada tekrar de¤erlendirilen hasta Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um bölümüne konsulte edilmifl.

Yap›lan tetkikler sonucunda hepatit serolojisi negatif, ALT(alanin transaminaz): 113 U/I AST(aspartat transami-naz): 76 U/I, ALP(alkalen fosfataz): 442 U/I olarak tespit edildi. Di¤er yandan total ve direkt bilirubin de¤erleri normal s›n›rlardayd›. Serum total safra asitleri de¤erleri belirgin artm›ﬂt› (TSA: 84,45 mmol/L, normal de¤er aral›-¤› 0-10 mmol/L). Yap›lan tüm bat›n ultrasonografisinde karaci¤er, safra kesesi ve safra yollar›na ait herhangi bir Yaz›ﬂma adresi /Address reprint requests to: Dr. Erdin ‹lter

Atatürk Cad. Çam Sok. No: 3 Maltepe Maltepe Üniversitesi T›p Fakültesi Kad›n Hast. ve Do¤um Anabilim Dal›, Maltepe/ ‹stanbul - Turkey Telefon / Phone: +90-216-399-9570

Faks / Fax: +90-216-370-9719

Elektronik posta adresi / E-mail address: erdinilter@hotmail.com Geliﬂ tarihi / Date of receipt: 11 Eylül 2005 / September 11, 2005 Kabul tarihi / Date of acceptance: 13 Ekim 2005 / October 13, 2005

(3)

E. ‹lter, E. C. Tüfekçi, O. Batur, F. Temelli

Bak›rköy T›p Dergisi, Cilt 1, Say› 2, 2005 / Medical Journal of Bak›rköy, Volume 1, Number 2, 2005 81

patoloji tespit edilmedi. Yap›lan obstetrik ultrasonografi-de 34 haftal›k tekiz canl› gebelik mevcuttu. Amnios s›v›-s› yeterliydi. Yap›lan non-stress test sonuçlar› reaktif ola-rak de¤erlendirildi. Hastan›n özellikle alt ekstremitelerde belirgin olan kafl›nt› ve buna ba¤l› cilt lezyonlar› mevcut-tu. Baflka bir patolojik fizik muayene bulgusuna rastlan-mad›. Hastaya gebelik kolestaz› tan›s› konup 750 mg/gün ursodeoksikolik asit, UDKA baflland›. Tedaviden sonraki ilk hafta içerisinde hastan›n flikayetlerinde belir-gin azalma ve serum parametrelerinde düzelme tespit edildi (tedavinin 3. gününde TSA de¤eri 33,05 mmol/L’ye düfltü). ‹leri anne yafl›, k›ymetli bebek ön tan›lar›yla 38. haftada sezeryan ile 3640 gr a¤›rl›¤›nda 1.dk ve 5.dk AP-GAR’lar› s›ras›yla 7 ve 9 olan bir k›z bebek do¤urtuldu. Ameliyat sonras› ve lohusal›k dönemi sorunsuz geçti. TARTIfiMA

Gebelik kolestaz› nadir görülen bir hastal›k olup, özel-likle fetal riskleri aç›s›ndan büyük dikkat gerektirmekte-dir. Preterm do¤um, fetal distres, mekonyum aspirasyo-nu, düflük APGAR skoru, ani fetal ölümler fetal takibin önemini artt›rmaktad›r. Fetal distrese neden olabilecek plasental bulgular net olarak belirgin de¤ildir. Bu hasta-larda yap›lan araflt›rmalar, plasentan›n fetal oksijenasyo-na direkt olarak etki etmedi¤ini ancak bu hastalarda, plasental oksijen rezervinde azalma ve intervillöz alanda azalma tespit edilmifltir (8). Fetal komplikasyonlar bu ge-belerin takibini zorlaflt›rmaktad›r. Yap›lan araflt›rmalar non-stress-test (NST), ultrasonografik amnion s›v› indeksi takibi gibi metodlar›n bu gebelerin takibinde yetersiz ka-labilece¤ini göstermifltir. NST ve ultrasonografik takipler-de herhangi bir anormalli¤e rastlanmayan fetuslarda da ani ölüm gerçekleflebilece¤i bildirilmektedir (9). Bu se-beplerden dolay› amniotik s›v›n›n renginin mekonyum ile boyanma riskini belirleme aç›s›ndan bu gebelerde transservikal amnioskop ile de¤erlendirmenin faydal› olaca¤›n› bildiren çal›flmalar vard›r (10). Yine bu araflt›r-malar amniosentez ile fetal akci¤er gelifliminin de¤erlen-dirilebilece¤ini ve risk alt›ndaki fetuslar›n mümkün olan en iyi zamanda do¤urtulmas› gerekti¤ini savunmaktad›r (10).

Hastal›¤›n etiyolojisi halen net olarak ortaya koyula-mam›flt›r ancak yine de baz› endokrin, genetik ve çevre-sel faktörlerin etkisi olabilece¤i düflünülmektedir (11). Genetik çal›flmalarda, etkilenmifl gebelerde ABCB4 (MDR3), ABCBH (BSEP), ATP8PI (AC1) gibi genlerde baz›

de-fektler tespit edilmifltir(??). Bu dede-fektler safra ak›fl›n› etki-lemekte ve kolestaz oluflumuna sebep olmaktad›r. Baz› klinik çal›flmalar›n sonucuna göre selenyum eksikli¤i an-tioksidatif ifllevlerde bozulmalara neden olarak gebelik kolestaz›na yol açabilir (12).

Gebelik kolestaz›n›n fizyopatalojisi üzerinde önemli bulgular elde edilmifltir. Östrojen ve progesteronlara kar-fl› akar-fl›r› duyarl›l›k ve metabolizmas›nda bozukluk, safra kanallar›n›n ve hepatositlerin membran yap›lar›nda de¤i-flim, kanal transport sisteminde farkl›laflma bunlardan baz›lar›d›r (13). Beraberinde feto-maternal safra asidinin transplasental geçiflinde bozulma ve safra asitlerinin fe-tal dokuda birikimi fefe-tal riskleri artt›rmaktad›r. Sonuç olarak bu kad›nlarda artm›fl serum total safra asitleri (TSA), alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotrans-feraz (AST), total bilirubin (TB), alkalen fosfotaz (AF) de¤er-leri tespit edilmektedir. Bu de¤erde¤er-lerin art›fl› fetal mortali-te aç›s›ndan da oldukça önemlidir. TSA de¤erlerinin 40 mikromol/L de¤erinin alt›nda olmas› fetal riski artt›rma-mas›na ra¤men 40 mikromol/L ve üzerinde olmas› fetal risk aç›s›ndan oldukça anlaml›d›r. Preterm do¤um, me-konyum aspirasyonu ve benzeri fetal risklerin s›kl›¤›, TSA'n›n her 1 mikromollL yükseliflinde, %1-2 art›fl göste-rir (14). Yine benzer flekilde karaci¤er enzimlerinde art›fl da fetal riskleri artt›rmaktad›r (15).

Gebelik kolestaz› s›kl›kla gebeli¤in 32-33. haftalar› aras›nda ortaya ç›kar. En belirgin semptom kafl›nt›d›r. Ancak daha az s›kl›kla görülen sar›l›k gibi semptomlar da hastal›k tablosuna eklenebilir. Deride kafl›nt›lara ba¤l› iz-ler ve kabuklanmalar görülebilir. Ayr›c› tan›da gebelikte ortaya ç›kabilen di¤er dermatolojik hastal›klar da (gebe-li¤in prüritik hastal›klar›) göz önünde bulundurulmal› ve gerekti¤inde dermatoloji konsultasyonu istenmelidir. Ka-fl›nt›, gebeli¤in prüritik hastal›klar›nda tedavi sonras› k›sa sürede kaybolacakt›r (16).

Geçmifl dönemlerde hastal›¤›n tedavisinde antihista-minikler, deksametazon, kolestramin, fenobarbutal gibi ilaç tedavileri uygulanm›flt›r. Son dönemde yap›lan arafl-t›rmalar kolestraminin maternal aç›dan fayda sa¤lad›¤› fetal morbititeye herhangi bir etkisinin olmad›¤›n› gös-termifltir. Yine, kolestramin kullan›m› K vitamini eksikli-¤ine yol açarak fetal intrakranial kanama riskini artt›r-maktad›r. Benzer flekilde, yukar›da say›lan di¤er tedavi-lerin de sa¤layaca¤› faydalar oldukça azd›r (17).

Son dönem çal›ﬂmalarda gebelik kolestaz› tedavisin-de özellikle ursotedavisin-deoksikolik asit (UDKA) ve S-atedavisin-denosil-l- S-adenosil-l-methionin (SAM) üzerinde durulmaktad›r. Her iki tedavi

(4)

Bir olgu nedeniyle gebelik kolestaz›, fetal riskler ve ursodeoksikolik asit tedavisi

82

de özellikle kafl›nt› üzerine etkileri karfl›laflt›r›ld›¤›nda benzerdir. Ancak UDKA tedavisi serum safra asitleri ve karaci¤er enzimleri de¤erlerini düzeltmede belirgin bir üstünlük göstermektedir. UDKA bir yanda, plasentan›n fetal bölgeden maternal bölgeye safra asiti tafl›ma fonk-siyonunu korurken di¤er yandan da fetal kompartman-larda safra asitlerinin düzeylerini düflürmektedir. Yine, UDKA maternal safra asit yap›m›n› ve fetal transportunu azalt›r. UDKA litokolik asit düzeylerinde herhangi bir de-¤iflikli¤e sebep olmadan kolostrumdaki safra asit miktar-lar›n› azalt›r. Bu flekilde maternal ve fetal riskleri azalta-rak gebelik kolestaz›nda tercih edilebilecek ilk ilaç olaazalta-rak karfl›m›za ç›kmaktad›r. Kullan›m dozu 15 mg/kg/gün ola-rak hesaplan›r. ‹natç› kafl›nt›s› olan vakalarda 1gr/gün dozlar›na kadar ç›k›labilir ve bu dozlarda dahi fetusta

olumsuz etkileri gözlenmemiﬂtir (18).

Gebelik kolestaz› nedeni tam olarak bilinmeyen ge-nellikle maternal kafl›nt› ve sar›l›k semptomlar› ile karfl›-m›za ç›kan gebeli¤e özgü bir hastal›kt›r. Belirgin mater-nal morbiditesi olmamas›na ra¤men, perinatal mortalite, preterm do¤um, fetal distres, mekonyum aspirasyonu gibi komplikasyonlara sebep olabilir. Bu hastalarda ma-ternal serum safra asidi ve karaci¤er enzimleri düzeyleri fetal prognoz aç›s›ndan oldukça önemlidir. UDKA gebelik kolestaz›n›n en etkin tedavi yöntemidir. UDKA maternal kafl›nt›, sar›l›k gibi semptomlarda iyileflme, safra asidi ve transaminaz düzeylerinde düzelme ve fetal risklerde azalma sa¤lar. Tedaviye devam edilirken, fetal risklerin artm›fl olmas› nedeniyle fetal iyilik halinin s›k s›k de¤er-lendirilmesi gereklidir.

KAYNAKLAR

1. Kirkinen P, Ryynanen M. First-trimester manifestation of intrahep-atic cholestasis of pregnancy and high fetoplacental hormone pro-duction in a triploid fetus: A case report. J Reprod Med. 1995; 40: 471-473.

2. Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matem S. Intrahepatic cholesta-sis of pregnancy: Molecular pathogenecholesta-sis, diagnocholesta-sis and manage-ment. J Hepatol. 2000; 33: 1012-1021.

3. Abedin P, Weaver J, Egginton E. Intrahepatic cholestasis of pregnan-cy: prevelance and ethnic distribution. Ethn Health 1999; 4: 35-37. 4. Mella JG, Roschmann E, Glasinovic JC, Alvarado A, Scrivanti M, Volk

BA. Exploring the genetic role of the HLA-DPB1 locus in Chileans with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol 1996; 24: 320-323.

5. Meng U, Reyes H, Palma J, Hernandez I, Ribalta J, Sjövall J. Profiles of bile acids and progesterone metabolites in the urine and serum of women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol 1997; 27: 1029-1040.

6. Leevy CB, Koneru B, Klein KM. Recurrent familial prolonged intra-hepatic cholestasis of pregnancy associated with chronic liver dis-ease. Gastroenterology 1997; 113: 966-972.

7. Rioseco AJ, Ivankovic MB, Manzur A, Hamed F, Kato SR, Parer JT, Germain AM. Intrahepatic cholestasis of pregnancy - a retrospec-tive case- control study of perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol. 1994; 170: 890-895.

8. Wang X, Liu S, Heng Z. Influence of placenta on fetal hypoxia in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao 2002; 33: 108-110.

9. AIsulyman OM, Ouzounian JG, Ames-Castro M, Goodwin TM. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: perinatal outcome associat-ed with expectant management. Am J Obstet Gynecol 1996; 175; 4: 957-960.

10. Roncaglia N, Arreghini A, Locatelli A, Bellini P, Anlreotti C, Ghidini A. Obstetric cholestasis: outcome with active management. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002; 100: 167-170.

11. Germain AM, Carvajal JA, Glasinovic JC, Kato CS, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an intriguing pregnancy-spe-cific disorder. Soc Gynecol Investig 2002; 9: 10-14.

12. Reyes H. Review: intrahepatic cholestasis. A puzzling disorder of pregnancy. J Gastroenterol Hepatol 1997; 12: 211-216.

13. Fagan EA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy Clin Liver Dis 1999; 3: 603-632.

14. Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Relationships between bile acid levels and fetal com-plication rates. Hepatology 2004; 40: 467-474.

15. Qi HB, Shao Y, Wu WX, Zhang JH. Grading of intrahepatic cholesta-sis of pregnancy. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2004; 39: 14-17. 16. Ai Y, Liu SY, Yao Q. Clinical characteristics of 1241 cases of

intrahep-atic cholestasis of pregnancy. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2004; 39: 217-220.

17. Jenkins JK, Boothby LA. Treatment of itching associated with intra-hepatic cholestasis of pregnancy. Ann Pharmacother 2002; 36: 1462-1465.

18. Roncaglia N, Locatelli A, Arreghini A, Assi F, Cameroni I, Pezzullo JC, Ghidini A. A randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-l-methionine in the treatment of gestational cholestasis. BJOG 2004; 111: 17-21.