Ankara Ecz. Fak. Der. 15, 79 (1985)
J. Fac. Pharm. Ankara 15, 79 (1985)
2- (p-Sübstitüefenil)-3H-tmidazo ( 4,5-b) ve (4,5-c) P i r idin T ü r e v l e r i n i n Sentezleri v e İ n v i t r o A n t i b a k t e r i y e l
E t k i l e r i Ü z e r i n d e B i r Ç a l ı ş m a
Studies on the Synthesis a n d In vitro Antibacterial
Activities o f 2 - ( p - S u b s t i t u t e d p h e n y l ) - 3 H - I m i d a z o ( 4 , 5 - b ) a n d ( 4 , 5 - c ) Pyridine Derivatives
Seçkin ÖZDEN* Tuncel ÖZDEN* Fatma GÜMÜŞ ** Seniha AKIN***
ÖZET
B u ç a l ı ş m a d a ; 2 - ( p - s ü b s t i t ü e f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) p i r i d i n yapısında 2 si orijinal, 9 bileşik hazırlanmıştır. Bu bileşiklerin yapıları aletli analiz y ö n t e m l e r i ile açıklandıktan sonra, sentez ve y a p ı açıklamaları d a h a ö n c e k i bir çalışmada verilen, 2 ( p s ü b s t i t ü e f e n i l ) 3 H -i m -i d a z o ( 4 , 5 - c ) p -i r -i d -i n türev-i 11 b-ileş-ik -ile b-irl-ikte ant-ibakter-iyel et-kileri incelenmiştir. Bileşiklerden 2 - ( p - e t i l f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) piridinin (Bileşik I c ) Bacillus anthracis'e ( M İ K : 500 µ g / m l ) ve Ba-cillus subtilis'e ( M İ K : 1000 µ g / m l ) karşı antibakteriyel etkisi dikkate d e ğ e r bulunmuştur.
SUMMARY
In this research, nine, 2 - ( p - s u b s t i t u t e d p h e n y l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) pyridines were p r e p a r e d a n d 2 of t h e m w e r e original. After the structure elucidation, using instrumental analysis, the antibacterial activities o f these c o m p o u n d s a n d eleven, 2-(p-substituted)-3H— i m i d a z o ( 4 , 5 - c ) pyridines o f w h i c h synthesis a n d structure e l u c i d a t i o n were r e p o r t e d previously, have b e e n tested. A m o n g the c o m p o u n d s
Redaksiyona verildiği tarih: 11.6.1985
*Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Eczacılık Fakültesi, Ankara Üniversitesi. **Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Eczacılık Fakültesi, Gazi Üniversitesi. ***Mikrobiyoloji Bilim Dalı, Eczacılık Fakültesi, Gazi Üniversitesi.
80 Seçkin Ö Z D E N , Tuncel Ö Z D E N , Fatma G Ü M Ü Ş , Seniha A K I N
synthesized, the antibacterial activity of 2 ( p e f h y l p h e n y l ) 3 H -i m -i d a z o (4,5—b) p y r -i d -i n e ( C o m p o u d I c ) aga-inst Bac-illus anthrac-is
( M I C : 5 0 0 µ g / m l ) a n d Bacillus subtilis ( M I C : 1000 µ g / m l ) was f o u n d n o t e w o r t h y .
A n a h t a r K e l i m e l e r : 2 - ( p - S ü b s t i t ü e f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) , ( 4 , 5 - c ) piridin, U V , I R , N M R , Elementel A n a l i z , Antibakteriyel Etki.
î m i d a z o p i r i d i n halkası taşıyan bileşikler üzerinde y a p ı l a n litera-tür araştırmalarında; bileşiklerin, taşıdıkları gruplar ve bu grupların halka üzerindeki k o n u m l a r ı n a g ö r e başlıca, herbisit, antibakteriyel, antihelmentik, antienflamatuar, analjezik, virüsit, antikanserojenik, mutajenik, antihistaminik, analeptik, p o z i t i f i n o t r o p ve e n z i m inhibi-törü gibi etkilerinin o l d u ğ u g ö r ü l m e k t e d i r ( 1 ) .
Araştırma konusu olarak seçilen ve yalnız 2 n u m a r a l ı k o n u m l a -r ı n d a sübstitüefenil g -r u b u b u l u n d u -r a n i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) v e ( 4 , 5 - c ) piridinlerin, mutajenik ( 2 , 3 ) , p o z i t i f i n o t r o p ( 4 - 9 ) v e antihistaminik (10) aktivitelerinin o l d u ğ u bildirilirken, antibakteriyel aktiviteleri üze-r i n d e yapılmış b i üze-r çalışmaya üze-rastlanmamış olması, bu k o n u d a aüze-raştıüze-r- araştır-m a y a p araştır-m a y a yöneltaraştır-miştir.
M i d d l e t o n v e Ark. (2, 3 ) n m yaptıkları iki ayrı çalışmada ö n e m l e belirttiklerine g ö r e i m i d a z o ( 4 , 5 c ) p i r i d i n türevi bileşikler genel o l a -rak b i y o l o j i k aktiviteleri b a k ı m ı n d a n , ( 4 , 5 - b ) i z o m e r l e r i n d e n d a h a aktiftirler.
Bu nedenlerle antibakteriyel etki çalışmaları, aynı grupları i ç e ren i m i d a z o ( 4 , 5 b ) v e ( 4 , 5 c ) p i r i d i n türevi bileşiklerde birlikte y ü r ü -tülmüş ve aralarındaki etki farkının gözlenmesi amaçlanmıştır.
B u çalışmada, 2 - ( p - s ü b s t i t ü e f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) p i r i d i n türevi bileşikler sentezlenmiş ve yapıları aletli analiz y ö n t e m l e r i ile açıklanmıştır. D a h a sonra, sentez ve y a p ı açıklamaları d a h a ö n c e k i bir çalışmada (11) verilen 2-(p-sübstitüefenil) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - c ) piri-d i n türevi bileşikler ile birlikte antibakteriyel etkileri incelenmiştir.
DENEY KISIM M a t e r y a l :
Sentez çalışmalarında kullanılan 2 , 3 - d i a m i n o p i r i d i n ( M e r c k ) saf bileşiktir. H a z ı r l a n a n p - f l o r o b e n z o i k asit (11) dışında kullanılan
2- (p-Sübstitüefenil) - 3 H-İmidazo (4,5-b) ve (4,5-c). 81 b ü t ü n karboksilik asitler, p - f l o r o b e n z o i l klorür ve polifosforik asit
( M e r c k v e y a A l d r i c h ) saf bileşiklerdir.
Antibakteriyel etki çalışmalarında, A . Ü . V e t . F a k . B a k t e r i y o l o j i Bilim D a l ı v e A . Ü . E c z . F a k . M i k r o b i y o l o j i Bilim D a l ı n d a n t e m i n e d i -len Escherichia c o l i , P s e u d o m o n a s aeruginosa, E n t e r o b a c t e r aeroge-nes, Klebsiella p n e u m o n i a , Serratia marcescens, S t a p h y l o c o c c u s aureus, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, Listeria m o n o c y t o g e n e s kültürleri kullanılmıştır. Çalışmalarda, kanlı agar ( B l o o d A g a r Base ( D i f c o ) e % 10 defibrine k o y u n kanı katılarak ha-zırlanmıştır), B u y y o n , M u e l l e r - H i n t o n Besiyeri ( D i f c o ) , K a ğ ı t diskler
( B l a u d b a n d N r . 5893 süzgeç k a ğ ı d ı n d a n hazırlanmıştır) kullanılmış-tır. Sentez edilen bileşiklerin antibakteriyel etkileri dimetilsülfoksitli ( M e r c k ) çözeltilerinden yararlanılarak b u l u n m u ş t u r .
Aletli analiz çalışmalarında, spektral saflıkta p o t a s y u m b r o m ü r ( M e r c k ) , m e t a n o l ( M e r c k ) , trifloroasetik asit-d ( M e r c k ) kullanılmış-tır.
Çalışmalarda kullanılan ç ö z ü c ü l e r i n t ü m ü teknik v e y a analitik niteliktedir.
M e t o d :
Bileşiklerin kimyasal yapıları aletli analiz y ö n t e m l e r i ile açıklanmıştır. Sentezlenen bileşiklerin U V Spektrumları, m e t a n o l d e h a -zırlanmış 2 . 7 2 X 1 0- 1M ile 5 . 0 7 X 1 0- 1 M değerleri arasında değişen çözeltilerinden Perkin-Elmer H i t a c h i - 2 0 0 Spektrofotometresi kulla-nılarak alınmıştır. I R Spektrumları, p o t a s y u m b r o m ü r disk y ö n t e m i kullanılarak, P e r k i n E l m e r 1330 I R Spektrofotometresi, N M R Spekt-rumları t ü m bileşiklerin k o l a y c a ç ö z ü n d ü ğ ü bir ç ö z ü c ü o l a n trifloro-asetik asit-d i ç i n d e çözülerek, Perkin-Elmer R 3 2 9 0 M H z N M R Spektrometresi kullanılarak alınmıştır. E r g i m e dereceleri M e t t l e r F P 5 E r g i m e Derecesi T a y i n C i h a z ı n d a n yararlanılarak b u l u n m u ş -tur.
Bu çalışmada sentezlenen bileşiklerden orijinal o l a n 2 sinin dı-şında diğer 7 bileşiğin E.d. leri, U V , I R v e N M R Spektrumları lite-ratür verilerine u y g u n o l d u ğ u n d a n elementel analizlerinin yapılmasına gerek d u y u l m a m ı ş t ı r (2, 15, 16). İ l k kez bu ç a l ı ş m a d a sentezlenen 2-(p-etilfenil) v e 2 - ( p - t e r - b u t i l f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 3 , 5 - b ) p i r i d i n i n
82 Seçkin Ö Z D E N , Tuncel Ö Z D E N , Fatma G Ü M Ü Ş , Seniha A K I N
elementel analizleri Perkin-Elmer M o d e l 2 4 0 - C Elementel A n a l i z C i h a z ı n d a n yararlanılarak yapılmıştır.
B i l e ş i k l e r i n Sentezleri
Bileşikler, d a h a ö n c e k i çalışmada u y g u l a n a n y ö n t e m d e o l d u ğ u gibi, 0 . 0 0 2 7 m o l 2 , 3 - d i a m i n o p i r i d i n ile elde edilmesi istenen bileşiğe g ö r e değişen 0 . 0 0 5 4 m o l p-sübstitüebenzoik asitin, polifosforik asit varlığında her bileşiğe g ö r e değişen ısı ve sürede ısıtılması ile elde edil-mişlerdir ( 1 1 ) . Elde edilen bileşiklerin t ü m ü m e t a n o l d e n kristallendiri-lerek saflaştırılmıştır.
M i k r o b i y o l o j i k Ç a l ı ş m a l a r
Sentezlenen Bileşiklerin A n t i b a k t e r i y e l Etkilerinin T a y i n i : Sentezleri y a p ı l a n bileşiklerin, on bakteriye (Escherichia coli, P s e u d o m o n a s aeruginosa, E n t e r o b a c t e r aerogenes, Klebsiella p n e u m o -nia, Serratia marcescens, S t a p h y l o c c o c u s aureus, Bacillus cereus, Ba-cillus anthracis, BaBa-cillus subtilis, Listeria m o n o c y t o g e n e s ) karşı anti-bakteriyel etkileri, K a ğ ı t Disk Y ö n t e m i kullanılarak i n c e l e n d i (12,
14).
K a ğ ı t D i s k Y ö n t e m i
D i s k l e r i n H a z ı r l a n m a s ı : Diskler B l a u b a n d N r . 5 8 93 süzgeç k a ğ ı d ı n d a n 0 . 5 c m çaplı z ı m b a ile delinerek hazırlandı. Z ı m b a d a n çıkan her 100 adet kağıt disk tüplere k o n a r a k 1 2 1 ° C de 15 dakika o t o k -l a v d a steri-lize edi-ldi. Disk-lerin e m d i ğ i ç ö z ü c ü miktarını h e s a p -l a m a k i ç i n , ö n c e b u tüplerdeki disklerin darası alındı. D a h a sonra 5 . 0 0 ml dimetilsülfoksit ile diskler ıslatıldı. T ü p l e r eğilerek e m i l m e y e n t ü m sıvı pipetle geri alındıktan sonra tekrar tartılarak disklerin e m d i ğ i sıvı miktarı hesaplandı. B u n a g ö r e bir diskin 0 . 0 1 6 ml dimetilsülfoksit e m d i ğ i tesbit edildi.
Antibakteriyel etkiyi a r a m a k i ç i n kullanılan M u e l l e r - H i n t o n Besiyeri ( p H 7 . 4 ) 1 2 1 ° C de 15 dakika sterilize edildikten sonra 15 cm çaplı petri kutularına 4 mm kalınlıkta k o n u l d u ve steri lite k o n t -rolleri yapıldı. D e n e m e d e kullanılacak bakterilerin 3 7 ° C d e 18-24 saatlik b u y y o n v e kanlı agardaki kültürleri M c F a r l a n d T ü p N o 0,5 e g ö r e bulanıklıkları ayarlanarak M u e l l e r - H i n t o n Besiyerine 0 . 1 m l
2- (p-Sübstitüefenil) - 3 H-İmidazo (4,5-b) ve (4,5-c). 83 m i k t a r ı n d a ekildi. Steril bir b a g e t y a r d ı m ı ile t ü m besiyeri üzerine h o m o j e n bir şekilde yayılması sağlandı.
D i ğ e r taraftan, b o ş steril petri kutularına alınan steril kağıt disk-lere, antibakteriyel etkisi i n c e l e n e c e k bileşiğin dimetilsülfoksitte 2 0 0 0 µ g / m l k o n s a n t r a s y o n d a h a z ı r l a n a n çözeltisinden e m d i r i l d i (12, 1 3 ) . Petri kutuları eğik tutularak solvanın fazlası alındı. Petri kutularının kapakları yarı açılarak 3 7 ° C lik e t ü v d e disklerin kuruması t e m i n edil-di.
K u r u y a n kağıt diskler, i n o k ü l e edilmiş besiyeri üzerine, steril şartlarda ve u y g u n aralıklarla yerleştirildi. 15 dakika b u z d o l a b ı n d a bırakılan t ü m petri kutuları d a h a sonra 37 °C lik e t ü v d e i n k ü b a s y o n a bırakıldı. 1 8 - 2 4 saat sonra disklerin etrafında m e y d a n a g e l e n inhibis-y o n z o n l a r ı n ı n çapları k o m p a s ile ölçülerek m m c i n s i n d e n değerlen-dirildi. D a h a sonra antibakteriyel etkileri g ö r ü l e n m a d d e l e r i n 1/2,
1/4, 1/8 o r a n ı n d a sulandırılmaları ile testler tekrarlandı.
SONUÇ ve TARTIŞMA
S e n t e z l e n e n B i l e ş i k l e r i n Y a p ı A ç ı k l a m a l a r ı :
U V S p e k t r u m l a r ı : T ü m bileşiklerin U V Spektrumları spektral saflıkta m e t a n o l d e hazırlanmış 2 . 7 2 X 1 0 -5M ile 5 . 0 7 X 1 0 -5M değerleri arasında değişen ç ö z e l t i l e r i n d e n alınmış v e 1 9 0 - 4 0 0 n m arasında t a r a m a yapılmıştır. Sentezlenen her bileşik i ç i n m a k s i m u m d a l g a b o y l a r ı ve m o l a r ekstinksiyon katsayısı değerleri verilmektedir. I R S p e k t r u m l a r ı : Bileşiklerin I R Spektrumlarında g ö r ü l e n bantlar h e m e n h e m e n t ü m bileşikler i ç i n benzerdir. B u bantlar aşağıdaki şekildedir. 1) 3 3 0 0 - 2100 c m- 1 — N — H gerilimi ( I m i d a z o l halkası i ç i n özel) 2) 3 1 3 0 - 3 0 0 0 c m- 1 = C — H gerilimi 3) 2 9 8 0 - 2 8 0 0 c m- 1 — C — H g e r i l i m i 4 ) 1630 - 1490 c m- 1 C = N v e C = C g e r i l i m v e N — H defor-m a s y o n l a r ı 5) 1480 - 1435 c m- 1 C — H d e f o r m a s y o n u 6 ) 8 2 0 - 730 c m- 1 C — H p l a n dışı d e f o r m a s y o n u (1,4 d i -sübstitüebenzen halkası)
8 4 SEÇKİN Ö Z D E N , TUNCEL Ö Z D E N , FATMA G Ü M Ü Ş , SENİHA A K I N B u b a n t l a r ı n d ı ş ı n d a 2 . k o n u m d a k i fenil h a l k a s ı n a b a ğ l ı sübsti-t ü e n sübsti-t e g ö r e o l u ş a n b a n sübsti-t l a r ise ş ö y l e d i r : 2 - ( p - T o l i l ) , 2 - ( p - E t i l f e n i l ) , 2 - ( p - t e r - b u t i l f e n i l ) - 3 H - İ m i d a z o ( 4 , 5-b) P i r i d i n : 1390 c m -1 C - H d e f o r m a s y o n ( - C H 3 g r u b u i ç i n ) 2 - ( p - N i t r o f e n i l ) - 3 H - İ m i d a z o ( 4 , 5 - b ) P i r i d i n : 1525 c m -1 A s i m e t r i k N 0 2 g e r i l i m i 1355 c m -1 S i m e t r i k N 0 2 g e r i l i m i 2 - ( p - M e t o k s i f e n i l ) - 3 H - İ m i d a z o ( 4 , 5 - b ) P i r i d i n : 1250 - 1015 c m - 1 C - O - G g e r i l i m l e r i N M R S p e k t r u m l a r ı : S e n t e z l e n e n h e r b i l e ş i ğ i n N M R S p e k t r u m u ayrı ayrı ç ö z ü m l e n m e k t e d i r . Ç ö z ü c ü o l a r a k t r i f l o r o a s e t i k asit-d v e I n t e r n a l S t a n d a r t o l a r a k t e t r a m e t i l s i l a n k u l l a n ı l m ı ş t ı r . T r i f l o r o a s e t i k asit-d n i n k a r b o k s i l p r o t o n u b i l e ş i k l e r i n p r o t o n l a r ı n ı n sinyalleri ile k a r ı ş m a m a k t a d ı r . A n c a k i m i d a z o l h a l k a s ı n ı n N - H p r o t o n u n a ait sinyal ç ö z ü c ü etkisi ile g ö r ü l m e d i ğ i n d e n s p e k t r u m l a r ı n ç ö z ü m l e n m e s i n d e d e ğ e r l e n d i r i l m e m i ş t i r . E l e m e n t e l A n a l i z l e r i : İ l k k e z b u ç a l ı ş m a d a s e n t e z l e n e n 2 ( p e t i l -fenil) v e 2 - ( p - t e r - b u t i l f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) p i r i d i n i n e l e m e n t e l a n a l i z s o n u ç l a r ı v e r i l m e k t e d i r . 1 ) 2 - F e n ü - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) p i r i d i n ( l a ) 0 . 3 0 0 g 2 , 3 - d i a m i n o p i r i d i n ve 0 . 6 7 1 g b e n z o i k asit k u l l a n ı l a r a k ve g e n e l y ö n t e m e g ö r e y a p ı l a n s e n t e z d e 2 saat süre ile 1 6 0 - 1 7 0 °C lik ısı u y g u l a n d ı ve 0 . 3 5 1 g saf bileşik e l d e e d i l d i . ( V e r i m : % 6 5 . 4 7 ) E . d . : 2 8 9 ° C U V S p e k t r u m u : X m a k s . 234 ( £ : 3 7 6 7 ) , 307 ( 6 : 12347) v e 319 ( e : 2 8 2 4 3 ) N M R S p e k t r u m u : â 7 . 6 5 - 8 . 4 0 ( 2 . k o n u m d a k i fenil h a l k a s ı n ı n p r o t o n l a r ı v e C6, 5 H , m ) , 8.95 ( G5 v e G7, 2 H , m ) 2 ) 2 - ( p - t o l i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) p i r i d i n ( I b ) 0 . 3 0 0 g 2 , 3 - d i a m i n o p i r i d i n ve 0 . 7 4 8 g p - t o l u i k asit k u l l a n ı l a r a k v e g e n e l y ö n t e m e g ö r e y a p ı l a n s e n t e z d e 3.5 saat süre ile 1 7 5 - 1 8 0 ° C
2- (p-Sübstitüefenil) - 3 H-İmidazo (4,5-b) ve (4,5-c). .. 85
lik ısı u y g u l a n d ı ve 0 . 4 1 8 g saf bileşik elde edildi. ( V e r i m : % 7 2 . 7 5 ) E . d . : 2 5 9 ° C
UV S p e k t r u m u : maks. 238 ( : 10911), 308 ( : 35570)
N M R S p e k t r u m u : p p m . 2 . 7 0 (metil g r u b u n u n protonları, 3 H , s ) , 7 . 8 0 v e 8 . 3 8 ( 2 . k o n u m d a k i fenil halkasının portonları, 4 H , d d ) , 7 . 8 8 ( C6, 1H, m ) , 8 . 9 5 ( C5 v e C7, 2 H , m )
3) 2 - ( p - E t i l f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) piridin ( I c )
0 . 3 0 0 g 2 , 3 - d i a m i n o p i r i d i n ve 0 . 8 1 0 g p-etilbenzoik asit kulla-nılarak ve genel y ö n t e m e g ö r e yapılan sentezde 1 saat süre ile 150— 1 5 5 ° C lik ısı uygulandı ve 0 . 3 6 2 g saf bileşik elde edildi. ( V e r i m : % 5 9 . 0 5 ) E . d . : 2 1 0 ° C E l e m e n t e l A n a l i z : C14 H1 3 N3 i ç i n , H e s a p l a n a n : C : % 7 5 . 3 1 , H : % 5 . 8 7 , N : % 1 8 . 8 2 B u l u n a n : C : % 7 5 . 2 6 , H : % 5 . 9 1 , N : % 1 8 . 8 3 UV S p e k t r u m u : maks. 239 ( : 10684), 319 ( : 25745)
N M R S p e k t r u m u : p p m . 1.37 (etil g r u b u n u n metil protonları, 3 H , t ) , 2 . 9 0 (etil g r u b u n u n metilen protonları, 2 H , k ) , 7 . 7 0 v e 8 . 1 0 ( 2 . k o n u m d a k i fenil halkasının protonları, 4 H , d d ) , 7 . 9 0 ( C6, 1 H , m ) , 8 . 8 0 ( C5 v e C7, 2 H , m )
4 ) 2 - ( p - t e r - b u t i l f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) piridin ( I d ) 0 . 3 0 0 g 2 , 3 - d i a m i n o p i r i d i n ve 0 . 9 6 1 g p-ter-butilbenzoik asit kullanılarak ve genel y ö n t e m e g ö r e y a p ı l a n sentezde 3 saat süre ile 1 6 5 1 7 0 ° C lik ısı u y g u l a n d ı ve 0 . 2 5 0 g saf bileşik elde edildi. ( V e -r i m : % 3 6 . 2 3 )
E . d . : 2 8 2 ° C
E l e m e n t e l A n a l i z : C1 6 H1 7 N3 i ç i n ,
H e s a p l a n a n : C : % 7 6 . 4 6 , H : % 6 . 8 2 , N : % 1 6 . 7 2 B u l u n a n : C : % 7 6 . 4 8 , H : % 6 . 7 7 , N : % 1 6 . 7 5
86 Seçkin ÖZDEN, Tuncel ÖZDEN, Fatma GÜMÜŞ. Seniha AKIN
UV S p e k t r u m u : maks. 238 ( : 12346), 304 ( : 33519) ve 323 ( : 27419)
N M R S p e k t r u m u : p p m . 1.50 (ter-butil g r u b u n u n protonları, 9 H , s), 7 . 9 0 v e 8 . 2 5 ( 2 . k o n u m d a k i fenil halkasının protonları, 4 H , d d ) , 8 . 1 0 ( C6, 1H, d d ) , 8 . 9 0 ( C5 v e C7, 2 H , m )
5 ) 2 - ( p - F l o r o f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) piridin ( I e )
0 . 3 0 0 g 2 , 3 - d i a m i n o p i r i d i n ve 0 . 7 5 6 g p - f l o r o b e n z o i k asit kul-lanılarak ve genel y ö n t e m e göre yapılan sentezde 1.5 saat süre ile
1 7 0 1 7 5 ° C lik ısı u y g u l a n d ı ve 0 . 3 7 6 g saf bileşik elde edildi. ( V e -r i m : % 6 4 . 2 1 ) E . d . : 2 8 1 ° C UV S p e k t r u m u : maks. 232 ( : 8 2 9 2 ) , 309 ( : 26024) N M R S p e k t r u m u : p p m . 7 . 5 0 v e 8 . 5 0 ( 2 . k o n u m d a k i fenil hal-kasının protonları, 4 H , d d ) , 8 . 2 0 ( C6, 1 H , m ) , 9 . 1 0 ( C5 v e C7, 2 H , m ) . 6 ) 2 - ( p - K l o r o f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) piridin ( I f ) 0 . 3 0 0 g 2 , 3 - d i a m i n o p i r i d i n ve 0 . 8 6 0 g p - k l o r o b e n z o i k asit kullanılarak ve genel y ö n t e m e g ö r e yapılan sentezde 3 saat süre ile 1 7 0 -1 7 5 ° C lik ısı uygulandı ve 0 . 2 3 2 g saf bileşik elde edildi. ( V e r i m : % 3 6 . 7 7 ) E . d . : > 3 0 0 ° C UV S p e k t r u m u : maks. 239 ( : 11708), 322 ( : 26507) N M R S p e k t r u m u : p p m . 7 . 8 0 v e 8 . 3 5 ( 2 . k o n u m d a k i fenil halka-sının protonları, 4 H , d d ) , 8 . 2 0 ( C6, 1 H , m ) , 9 . 0 3 ( C5 v e C7, 2 H , m ) 7) 2 - ( p - B r o m o f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) piridin ( I g ) 0 . 3 0 0 g 2 , 3 - d i a m i n o p i r i d i n ve 1.105 g p - b r o m o b e n z o i k asit kullanılarak ve genel y ö n t e m e g ö r e yapılan sentezde 3 saat süre ile 1 8 0 1 9 0 ° C lik ısı uygulandı ve 0 . 1 2 2 g saf bileşik elde edildi. ( V e -r i m : % 1 6 . 2 5 )
2- (p-Sübstitüefenil) - 3 H-İmidazo (4,5-b) ve (4,5-c). 87 UV S p e k t r u m u : maks. 241 ( : 9 0 0 7 ) , 311 ( : 28308) ve 323 ( : 19816) N M R S p e k t r u m u : p p m . 8 . 1 0 ( 2 . k o n u m d a k i fenil halkasının protonları v e C6, 5 H , m ) , 9 . 0 0 ( C5 v e G7, 2 H , m ) 8 ) 2 - ( p - M e t o k s i f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) piridin ( I h ) 0 . 3 0 0 g 2 , 3 - d i a m i n o p i r i d i n ve 0 . 8 3 5 g p-anisik asit kullanılarak ve genel y ö n t e m e g ö r e yapılan sentezde 45 dakikalık süre ile 1 9 0 ° C lik ısı u y g u l a n d ı ve 0 . 1 5 0 g saf bileşik elde edildi. ( V e r i m : % 2 4 . 2 5 ) E . d . : 2 3 5 ° C
UV S p e k t r u m u : maks. 240 ( : 5 8 7 8 ) , 319 ( : 31181)
N M R S p e k t r u m u : p p m . 4 . 0 2 (metoksil g r u b u n u n protonları, 3 H , s), 7 . 6 0 v e 8 . 3 5 ( 2 . k o n u d a m k i fenil halkasının protonları, 4 H , d d ) , 8 . 1 5 ( C6, 1H, m ) , 8 . 9 2 ( C5 v e C7, 2 H , m )
9 ) 2 - ( p - N i t r o f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) piridin ( I g )
0 . 3 0 0 g 2 , 3 - d i a m i n o p i r i d i n ve 0 . 9 1 9 g p - n i t r o b e n z o i k asit kul-lanılarak ve genel y ö n t e m e g ö r e yapılan sentezde 3 saat süre ile 170—
1 7 5 ° C lik ısı uygulandı. Elde edilen h a m ürün, diğer bileşiklerden farklı olarak süblimasyon y o l u ile sfalaştırılabildi. 0 . 1 5 0 g saf bileşik elde edildi. ( V e r i m : % 2 2 . 7 3 )
E . d . : > 3 0 0 ° C
U V S p e k t r u m u : maks. 204 ( e : 2 0 2 3 4 ) , 330 ( e : 18709)
N M R S p e k t r u m u : p p m . 8 . 2 3 ( C6, 1 H , m ) , 8 . 7 7 ( 2 . k o n u m d a k i fenil halkasının protonları, 4 H , k ) , 9 . 2 2 ( C5 v e C7, 2 H , m ) .
Bu çalışmada sentezlenen 2 - ( p - s ü b s t i t ü e f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o (4, 5 - b ) piridin türevi bileşikler ve e r g i m e dereceleri T a b l o : 1 de t o p l u halde verilmektedir. Sentezlenen 9 bileşikten 2'si ilk kez bu çalışmada sentezlenmiştir.
Antibakteriyel etki çalışmaları; sentez ve y a p ı açıklamaları bu çalışmada verilen 2 - ( p - s ü b s t i t ü e f e n i l ) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) piridin tü-revi 9 ve sentez ile, y a p ı açıklamaları d a h a ö n c e k i bir çalışmada (11)
88 Seçkin ÖZDEN, Tuncel ÖZDEN, Fatma GÜMÜŞ, Seniha AKIN
İlk Kez Bu Çalışmada Sentezlenmiştir.
verilmiş o l a n 2 - ( p - s ü b s t i t ü e f e n i l - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - c ) piridin türevi 11 adet bileşik ile birlikte yürütülmüştür. T a b l o : 2 de antibakteriyel etki sonuçları toplu halde verilmektedir.
Çalışma sonuçları, antibakteriyle etki y ö n ü n d e n b ve c izomerleri arasında ve ayrıca fenil halkasının para k o n u m u n d a yer alan gruplar arasında d ü z g i n bir ilişkinin o l m a d ı ğ ı n ı göstermektedir.
B u çalışmada, 1 0 m m inhibisyon z o n u p o z i t i f s o n u ç , d a h a a z olanları negatif s o n u ç olarak kabul edilmiştir. Buna g ö r e , sulandırıl-m a l a r ı n d a da inhibisyon z o n u tespit ettiğisulandırıl-miz sadece 2-(p-etilfenil) - 3 H - i m i d a z o ( 4 , 5 - b ) p i r i d i n ' i n Bacillus anthracis'e ( M İ K : 500 [µg/ml) ve Bacillus subtilis'e M İ K : 1000 µ g / m l ) karşı antibakteriyel etkisi dikkate d e ğ e r bulunmuştur.
Tablo: 1 Sentez Edilen Bileşikler ve Ergime Dereceleri
B i l . N o . ( L i t . ) R E. d . ( ° c ) l a ( 1 5 - 1 7 ) H 2 8 9 Ib ( 1 5 , 1 6 ) M e 2 5 9 I c * E t 2 1 0 i d * t-Bu 2 8 2 I e ( 1 5 ) F 2 8 1 B i l . N o . ( L i t . ) R E. d . ( ° C ) I f ( 1 5 , 1 6 ) C l > 3 0 0 I g ( 2 ) B r > 3 0 0 I h ( 3 , 1 6 ) O C H , 2 3 5 I i ( 2 , 1 6 ) N 02 > 3 0 0
2- (p-Sübstitüefenil) - 3 H-İmidazo (4,5-b) ve ( 4 , 5 - c ) . . .
Tablo: 2 Antibakteriyel Etkileri Denenen Bileşiklerin inhibisyon Z o n Çapları (mm)
*: İnhibisyon zonu görülmemiştir.
L İ T E R A T Ü R
1- Gümüş, F., 2- (p-Sübstitüefenil)-3H-imidazo (4,5-c) Piridin Türevlerinin Sentez, Yapı Aydınlatması ve Yapı-Etki İlişkileri Üzerinde Araştırmalar, Doktora Tezi, A . Ü . Eczacılık Fakültesi, Ankara, (1982)
89
Bileşi k No . R Kons , (ug / ml ) E . col i P . aeruginos a E . aerogene s K . pneumoni a S . marcescen s S . aureu s B . cereu s B . anthraci s B . subtili s L . monocytogene s la H 2000 Ib Me 2000 le Et 2000 1000 500 250 Id t-Bu 2000 l e F 2000 If Cl 2000 Ig Br 2000 Ih O C H3 2000 Ii N 02 2000 IIa H 2000 I I b M e 2000 IIc Et 2000 IId t-Bu 2000 1000 IIe F 2000 IIf Cl 2000 IIg Br 2000 IIh NO2 2000 IIi O C H3 2000 IIj C O O H 2000 IIj 1000 IIk NH2 2000 — — — — — — — — — — — 5.5 5.5-
-
5.5-
-
-
-— _ 5.5
_
_ 5.5 7 10 10-— 10 7
-8
-
--
5.5-
-
-
-
-
-
-
-- --
-
-
- -
-
-
-
-- --
-
-
- -
-
-
-
--
-
5.5-
-
-
-
-
-
-- --
-
-
- -
-
-
-
-- --
-
-
- -
-
-
-
-- --
-
-
- -
-
-
-
--
5.5 5.5 _ 5.5-
-
-- --
5.5-
-
-
-
-
-
-6 5.5 7
--
8-- --
--
5.5-
-
-
-- --
-
-
-
-
-
-
-
--
-
5.5- -
-
-
-
-
-- --
-
- -
-
- -
-- --
-
- -
-
- -
--
5.5 5.5 --
8 10--
--
5.5 5.5-
-
-
-
-
-
-90 Seçkin Ö Z D E N , Tuncel Ö Z D E N , Fatma G Ü M Ü Ş , Senih A K I N
2- Middleton, R.W., Wibberley, D.G., Synthesis of Imidazo (4,5-b) and (4,5-c) Pyridi-nes, J. Heterocyclic. Chem. 17, 1757 (1980)
3- Middleton, R.W., Wibberley, D.G., Klemperer, R.M., Mutagenicity of Some Novel Phenyl-Imidazopyridines, Mutation Research, 78, 323 (1980)
4- Belz, G.G., Nuebling, U., Zimmer, A., Investigation of the Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of 2-(2,4-dimetoxyphenyl) Imidazo (4,5-b) Pyridine hydroch-loride (AR-L 57 CL) in man, Eur. J. Clin. Pharmacol., 10, 319 (1967)
5- Honer jager, P., Reiter, M . , Baker, P.F., Inhibition of The Sodium Pump in Squid Axons by The Cardioactive Drug AR-L 57, Molecular Pharmacology, 17, 350 (1980) 6- Kutter, E., Austel, V. und Diederen, W. (Thomae, K. G m b H ) , Neue Imidazo (4,5-b) Pyridine, Deutsches Patentamt, Offenlegunsschrift 2.305.339, 8 Aug. 1974. 7- Kutter, E., Austel, V. und Diederen, W, (Thomae, K. G m b H,) Neue Imidazo
(4,5-b) Pyridine, Deutsches Patentamt, Offenlegunsschrift, 23.61.757, 26 June 1975 8 Verdouw, P.D., Hartog, J.M. and Rutteman, A.M., Systemic and Regional M y o
-cardial Response to A R - L 115 B5, A Pozitive Inotropic Imidazopyridine, in The Absence in the Presence of The Bradycardiac Action of Alinidine, Basic Res. Cardiol.
76, 328 (1981)
9- Robertson, D.W., Hayes, J.S. (Lilly, Eli and Co.), Imidazopyridines, Brit. UK Pat. Appl. G.B., 2.119.377, 16 Nov. 1983, Ref.: C A . 100; 103347 f (1984)
10- Özden, S,Gümüş F., 2-(p-Sübstitüefenil)-3 H-İmidazo (4,5-c) Piridin Türevlerinin Yapı-Etki İlişkileri Üzerinde Araştırmalar, Ankara Ecz. Fak. Mec, 13, 182 (1983) 11- Özden, S., Gümüş, F., Özden, T., 2-(p-Sübstitüefenil)-3H-İmidazo (4,5-c) Piridin
Türevlerinin Sentez ve Yapı Açıklamaları, Ankara Ecz. Fak. Mec, 13, 24 (1983) 12- Özsan, K., Tuluntay, F.C., Ayhan, İ.H., Kaymakçalan, Ş., Antimikrobik Ajanların
Kullanılışında Laboratuarın Yeri, Klinik Farmakoloji 2. Türk Farmakoloji Derneği
Yayın-ları, 69 (1977)
13- Lenette, H.E., Spaulding, E.H., Truant, J.P., Manual of Clinical Microbiology,
Amer. Society for Microbiology, sh. 169-172, 407-442, 569-574 (1974)
14- Buttiaux, R., Beerens, H., Tacquet, A., Manuel de Techniques Bacteriologiques,
Flammarion Medicine-Sciences, sh. 263-283 (1974)
15- Garmaise, O.L., Komlossy, J., The Preparation of 2-Arylimidazo (4,5-b) Pyridines, J. Org. Chem., 29, 3403 (1964)
16- Dubey, P.K., Ratnam, C.V., Formation of Heterocyclic Rings Containing Nitrogen, Part XXVI-Condensation of Pyridine 2,3-diamin with Aromatic Aldehydes, Proc.
Indian Acad. Sci., 85, 204 (1977)
17- Takahashi, T., Yajima, S., Imidazopyridines, J. Pharm. Soc. Japan 64, 10 (1944), Ref.: C A . 45: 8533c (1951)
