Kanser tanısı için kolon bezlerinin matematiksel analizi

Kanser Tans için Kolon Bezlerinin Matematiksel Analizi

Mathematical Analysis of Colon Glands for Cancer Diagnosis

Celal Çr

1

, Cenk Sökmensüer

2

, Çidem Gündüz-Demir

1 1

Bilgisayar Mühendislii Bölümü

Bilkent Üniversitesi, Ankara

{cigir,gunduz}@cs.bilkent.edu.tr

2

Patoloji Anabilim Dal

Hacettepe Tp Fakültesi, Ankara

csokmens@hacettepe.edu.tr

Özetçe

Kanserin de içinde yer ald neoplastik hastalklar, dokularda organizasyonel deiimlere yol açar. Bu hastalklarn tan ve derecelendirilmesi için günümüz tbbnda rutin olarak kullanlan histopatolojik inceleme, patologlarn bu deiimleri mikroskop altnda belirlemesine dayanr. Ancak, bu inceleme, patologlarn görsel yorumlamasn esas alr ve dolaysyla dikkate deer ölçüde öznellik tayabilir. Bu öznellii azaltmak amac ile nesnel ölçütler salayan farkl biliimsel yöntemlerin kullanlmas önerilmitir. Bu yöntemler, dokudaki hastala bal deiimleri, doku görüntüsü üzerinde öznitelikler tanmlayarak niceler. Bu bildiride, farkl öznitelik çkarma yöntemleri kullanlarak kolon bezlerinin matematiksel analizi yaplmtr. Bu analizde, morfolojik, renksel ve dokusal öznitelik çkarma yaklamlar incelenmi ve bu öznitelikler kullanlarak kolon bezleri snflandrlmtr. Otuzalt hastadan alnan 108 kolon doku görüntüsü üzerinde yaptmz deneysel çalmalar, bu snflandrmann, normal bezlerin kanserli bezlerden otomatik olarak ayrlmas konusunda umut verici sonuçlar verdiini göstermitir.

Abstract

Neoplastic diseases including cancer cause organizational changes in tissues. Histopathological examination, which is routinely used for the diagnosis and grading of these diseases, relies on pathologists to identify such tissue changes under a microscope. However, as this examination mainly relies on the visual interpretation of pathologists, it may lead to a considerable amount of subjectivity. To reduce the subjectivity level, it is proposed to use computational methods that provide objective measures. These methods quantify the tissue changes associated with disease by defining features on tissue images. In this paper, colon glands are mathematically analyzed making use of different feature extraction approaches. In this analysis, morphological, intensity-based, and textural features are investigated and glands are classified using these features. Working on the images of 108 colon tissues of 36 patients, our experiments demonstrate that this classification leads to promising results for differentiating normal glands from the cancerous ones.

1.

Giri

Histopatolojik inceleme, hastalklara bal olarak gerçekleen doku deiimlerinin belirlenmesi için biyopsisi alnan dokunun mikroskop altnda incelenmesini içerir. Bu inceleme, kanserin de içinde yer ald neoplastik hastalklarn rutin klinik tans ve derecelendirmesi için günümüz tbbnda kullanlan en önemli araçtr. Ancak, bu inceleme, esas olarak patologlarn görsel yorumlamasna dayanr ve dikkate deer ölçüde öznellik içerebilir [1]. Patologlara yardmc olmak ve dolaysyla söz konusu bu öznellii azaltmak amac ile nesnel ölçütler salayan biliimsel yöntemlerden faydalanlmas önerilmitir. Bu biliimsel yöntemler, doku görüntülerinden matematiksel özniteliklerin çkarlmasna ve bu özniteliklerin kullanlarak hastala bal doku deiimlerinin nesnel olarak ölçülmesine dayanr [2-7]. Dokuda görülen deiimler, doku tipine ve hastalk çeidine bal olarak deiiklik gösterir. Örnein, yumuak doku tümörleri dokudaki hücrelerin dalmn deitirirken, adenokarsinomlar bunun yan sra dokuda yer alan bezlerin yaplarnda da deiiklie yol açar. Dolaysyla literatürde farkl hastalk tanlar için farkl öznitelik tanmlamalar kullanlmtr.

Literatürde, doku (biyopsi) görüntüleri üzerinde öznitelik çkarma yaklamlar, morfolojik, renksel, dokusal (textural) ve yapsal olmak üzere dört ana kategoride incelenebilir. Morfolojik yaklam, hücrelerin ekil ve büyüklüü hakknda bilgileri nicelemek için kullanlmtr [2]. Renksel yaklamda öznitelikler, doku görüntüsündeki piksellerin gri düzey ya da renk younluk histogramlar kullanlarak elde edilir; bu yaklamda piksellerin birbirlerine göre dalmlar dikkate alnmaz [3]. Dokusal yaklam, piksel younluklarnn görüntü yüzeyinde birbirlerine göre dalmlarn dikkate alarak, biyopsi görüntüsünün düzgünlük, irilik, düzenlilik gibi özellikleri niceler [4, 5]. Yapsal yaklamlar ise, hücrelerin dokudaki dalmlarn modellemeyi amaçlar. Bunun için, doku, hücreleri üzerinde tanmlanan bir çizge ya da Delaunay üçgenlemesi olarak gösterilir ve bu gösterimden yapsal öznitelikler çkarlr [6, 7].

Kolon dokularnda, epitel hücreler lümen boluu etrafnda dizilerek bezsel yaplar oluturur. Hastanelerde rutin olarak kullanlan hematoksilin-ve-eosin ile boyanm örnek bir kolon doku görüntüsü, üzerinde kimi bezler krmz

ile iaretlenerek ekil 1(a)’da gösterilmitir. Görülme skl açsndan dünyada üçüncü srada yer alan kolorektal kanserin yaklak yüzde 90-95’ini oluturan kolon adenokarsinomu bu epitel hücrelerden kaynaklanr ve bu hücrelerin dolaysyla kolon bezlerinin organizasyonlarnda bozulmalara yol açar. Bu nedenle, kolon adenokarsinomu tans için bez yaplarnn analizi çok önemlidir. Matematiksel tanda, bu analiz, bezleri niceleyen özniteliklerin çkarlarak bunlarn incelenmesi ile yaplabilir. Kanserli örnek bir kolon doku görüntüsü ekil 1(b)’de verilmitir.

(a) (b) ekil 1: Rutin olarak kullanlan hematoksilin-ve-eosin ile

boyanm örnek kolon doku görüntüleri.

Bu çalmamzda, literatürde kullanlan morfolojik, renksel ve dokusal öznitelik çkarma yaklamlarnn kolon bezlerinin matematiksel analizi için kullanm, karlatrmal olarak incelenmitir. Daha sonra, bu analizler kullanlarak, normal bezlerin kanserli bezlerden otomatik olarak ayrlmas üzerine çalmalar yaplmtr. Bütün bu analizler için gerekli en önemli admlardan biri olan bez bölütlemesi içinse aratrma grubumuzda gelitirdiimiz bir algoritma kullanlmtr. Bu bildiride, ayrca, bu algoritmann detaylar da anlatlmtr.

2.

Nesne Tabanl Bez Bölütleme Algoritmas

Literatürde bez bölütlemesi için farkl metodlar kullanlmtr. Bu metodlar, epitel hücrelerine veya lümen boluklarna ait pikselleri bularak bunlar üzerinde matematiksel morfoloji ve/ya bölge büyütmesi algoritmalarn kullanr [8-11]. Ancak, doku görüntülerindeki piksel bilgilerinin dorudan kullanld bu algoritmalarn baars, yüksek varyans ve düzensiz yap gösteren bezleri içeren problemli dokular için snrldr. Doku kesitlerinin hazrlanma (formalin ile tespit etme, kesit alma ve boyama) sürecinden kaynaklanan problemler, bezler arasndaki varyansn derecesini artrarak bu metodlarn baarsn daha da snrlar.

Bu çalmada, bu tip problemli dokular da göz önüne alan ve önceki çalmalarmzda tasarladmz bir bölütleme algoritmas [12] kullanlmaktadr. Bezlerin düzenli yapsn modellemeye dayanan bu algoritma, doku görüntüsünü, farkl doku bileenlerini temsil eden bir grup nesneye ayrr. Daha sonra, bu nesnelerin uzamsal dalm bilgisini, bölge büyütmesi algoritmasnda kullanarak bezlerin yerlerini saptar. Sadece piksel bilgisinin kullanlmas ile karlatrldnda, nesneye dayal bilginin kullanlmas, problemli dokulardaki gürültüye kar daha kuvvetli bir algoritma sunar. Nesne tabanl bu algoritmann basamaklar aada özetlenmi ve her bir basamak sonras elde edilen sonuç örnek bir resim üzerinde görsel olarak ekil 2’de verilmitir.

Algoritmann ilk basama, doku görüntüsünde yer alan pikselleri k-means algoritmas ile üç öbee ayrr. Bu öbekler, rutin olarak kullanlan hematoksilin-ve-eosin boyamasndaki

morumsu, pembemsi ve beyazms bölgelere karlk gelir. Bu öbeklerden morumsu ve beyazms bölgelere karlk gelenler üzerinde, [13]’de önerdiimiz algoritma ayr ayr çaltrlarak dairesel nesneler tanmlanr. Bu nesneler, dokudaki hücre çekirdeklerini temsil eden çekirdek-daireleri ve lümen ve epitel hücre sitoplazmalarn temsil eden beyaz-dairelerdir. Bu basaman sonucu ekil 2(a)’da, çekirdek-daireleri siyah ile beyaz-daireler ise sar ile temsil edilerek gösterilmitir.

(a) (b)

(c) (d) ekil 2: Önerilen nesne tabanl bez segmentasyonu

algoritmasnn basamaklar.

Sonraki basamak, bulunan beyaz-daireleri yapsal özelliklerine bakarak lümen-dairesi ya da lümen-olmayan-daire olarak ikiye gruplar. Bu amaçla, bulunan her bir beyaz-daire ile kendisine en yakn n tane beyaz-beyaz-daire ve n tane çekirdek-dairesi arasnda kenar atanr ve bu kenarlardan uzaklk ve aç bilgilerini ve dairelerden alan bilgisini çkartlr. Daha sonra, çkarlan özellikler üzerinde k-means algoritmas çaltrlarak beyaz-daireler ikiye öbeklenir. Lümen-dairesi olarak belirlenen öbek sonraki aamada (bölge büyütme algoritmasnda) çekirdek (seed) olarak kullanlr. Bu basaman sonucu ekil 2(b)’de, lümen-daireleri krmz ile lümen-olmayan-dairelerse mavi ile temsil edilerek gösterilmitir.

Bölge büyütme algoritmas, büyümenin durdurulaca noktalar çekirdek-dairelerini kullanarak tespit eder. Bunun için, her bir çekirdek-dairesi ile bu daireye en yakn k tane dier çekirdek-dairesi arasnda kenar tanmlar ve bu kenarlar büyütmeyi durdurma ileminde kullanr. Bu ilemde dorudan morumsu öbee ait piksellerin kullanlmamasnn nedeni, bu ekilde kullanmn büyütme algoritmasnda tamalara yol açmasdr. Büyütme ileminin sonucu ekil 2(c)’de, kullanlan kenarlar da gösterilerek verilmitir. Daha sonra büyütülmü bölgelere ilgili çekirdek-daireleri eklenerek bezlerin snrlar bulunur. Algoritmann son basamanda, yanl bezler bir karar aac yardm ile elenir. Bu karar aacndaki kurallar, bölgelerin içerdikleri öbek bilgisi kullanlarak bulunur; bu basamak sonucu elde edilen bölütleme ekil 2(d)’de gösterilmitir.

3.

Özniteliklerin Çkarlmas

Bir önceki ksmda detaylar verilen bölütleme algoritmas, özellikle tipik kolon bezleri için tasarlanmtr. Bu nedenle, kanserli bez içeren dokularda düzgün olmayan sonuçlar

vermesi beklenmektedir. Dolaysyla, bu düzensiz sonuçlarn karakterizasyonu kullanlarak kolon bezlerinin analizi yaplabilir ve normal bezlerin kanserlilerden otomatik olarak ayrlmas salanabilir. Bu karakterizasyon için elde edilen bez bölgelerinden morfolojik, renksel ve dokusal özniteliklerin çkarlmas planlanmtr. Ayrca, bir önceki aamada doku görüntüsünü temsil etmek için tanmlanan dairesel nesnelerin bez bölgesi içindeki dalmn niceleyen özniteliklerin de çkarlmas planlanmtr. Bu özniteliklerin açklamalar özet halinde aada verilmitir.

3.1. Morfolojik Öznitelikler

Kolon bezlerinin ekil ve büyüklük özelliklerini nicelemek amacyla dört tane morfolojik öznitelik çkarlmtr. Bunlardan ilk üç tanesi alan, çevre ve ortalama yarçaptr; bu öznitelikler bezlerin büyüklükleri hakknda bilgi verir. Bezlerin ekillerini nicelemek için yuvarlaklk çevre ve alan bilgisi kullanlarak (yuvarlaklk = |1 – çevre2 _{/ (4  alan) |)}

tanmlanr; ilgili bezin eklinin daire olma durumunda yuvarlaklk deeri 0 olacaktr.

3.2. Renksel Öznitelikler

Renksel özniteliklerin çkarlmasnda gri seviyedeki younluk deerlerinin histogramlar kullanlmtr. Bunun için piksel deerleri N bölmeye ayrlm ve bu bölmelere düen piksel oran öznitelik olarak kullanlmtr. Ayrca, bu oranlar olaslk deeri olarak kullanlarak, entropi öznitelii çkarlmtr.

3.3. Dokusal Öznitelikler

Dokusal öznitelikler, her bir bez bölgesinin içinde yer alan piksellerin birbirlerine göre dalmn kullanarak görüntünün düzgünlük, irilik, düzenlilik gibi özelliklerini niceler. Bunun için, bu çalmada birlikte-bulunma-matrisi (co-occurrence matrix) kullanlmtr. Birlikte-bulunma-matrisi, verilen aç ve uzaklk ilikisinde her bir piksel deeri çiftinin kaç kere bir arada bulunduunun saysn verir. Bu matrisler için d uzaklnda ve srasyla 0°, 45°, 90°, 135°, 180°, 225°, 270° ve 315° açlarnda hesaplama yaplm ve ayn uzaklk deeri için farkl aç deerleriyle bulunan matrisler toplanmtr. Daha sonra hesaplanan matris üzerinde enerji, entropi, kontrast, homojenlik ve kolerasyon öznitelikleri çkarlmtr.

Daha iyi sonuç almak için, renksel özniteliklere benzer ekilde, piksel deerleri N bölmeye ayrlp birlikte-bulunma-matrisleri buna göre elde edilmitir.

3.4. Dairesel Nesneler Üzerinde Tanmlanan Öznitelikler

Bir önceki ksmda anlatlan algoritmada dokuyu temsil etmek için kullanlan dairesel nesnelerin dalmlar kullanlarak bir grup öznitelik çkarlmtr. Bunlardan ilk iki tanesi, çekirdek-daireleri ve beyaz-dairelerin ilgili bezde bulunma orandr. Ayrca, bu oranlar olaslk deeri gibi kullanlarak entropi de tanmlanmtr. Dier iki özellik çekirdek-dairelerinin alanlarnn ortalama ve standard sapmasdr. Benzer ekilde beyaz-daireler için de alan ortalamas ve standard sapmas kullanlmtr.

4.

Deneysel Sonuçlar

Bu çalmada, deneysel sonuçlar 36 hastadan alnan 108 tane doku görüntüsü üzerinde yaplmtr; bunlardan 72 tanesi

normal bez içeren, 36 tanesi de iyi-diferansiye kanserli bez içeren dokulardr. Bu 108 görüntü üzerinde bölütleme algoritmas kullanlarak 1439 tane bez bölgesi bulunmutr. Her bir snf dokunun yarsnda yer alan bezler örenme dier yarsnda yer alan bezler ise test kümesinde kullanlmtr.

Bez bölgeleri üzerinde anlatlan öznitelikler çkarlm ve her bir öznitelik grubu üzerinde ayr ayr dorusal kernel kullanan karar destek makinesi ile snflandrma yaplmtr. Karar destek makinelerinde kullanlan parametre, örenme kümesi üzerinde en iyi sonucu verecek ekilde seçilmitir; bu aamada test örneklerinden faydalanlmamtr. Bu ekilde elde edilen test sonuçlar Tablo 1, 2 ve 3’de gösterilmitir. Bu tablolarda, test kümesi için hesaplanan hassasiyet, belirlilik ve doruluk yüzdeleri verilmitir.

Morfolojik ve dairesel nesnelerin üzerinde tanmlanan özniteliklerin kullanlmas ile bulunan sonuçlar Tablo 1’de verilmitir. Bu özniteliklerin çkarlmas için kullanlan herhangi bir parametre bulunmamaktadr.

Tablo 1: Morfolojik ve dairesel nesneleri üzerinde tanmlanan özniteliklerin kullanlmas ile elde edilen test

sonuçlar.

Hassasiyet Belirlilik Doruluk Morfolojik 68.20 63.32 65.17

Nesnesel 62.45 80.61 73.73

Renksel özniteliklerin çkarlmasnda, N parametresinin 4 farkl deeri gözönünde bulundurulmutur. Bu deerler srasyla 4, 8, 16 ve 32’dir. Her bir parametre deeri için elde edilen test sonuçlar Tablo 2’de verilmitir.

Tablo 2: Renksel özniteliklerin kullanlmas ile elde edilen test sonuçlar.

Hassasiyet Belirlilik Doruluk

N = 4 47.89 90.19 74.17

N = 8 70.11 87.38 80.84

N = 16 70.88 87.38 81.13

N = 32 76.63 86.92 83.02

Dokusal özniteliklerin çkarlmasnda benzer ekilde 4 farkl N deeri (4, 8, 16 ve 32) kullanlmtr. Birlikte-bulunma-matrisi tanmnda kullanlan d uzakl ise her bir N deeri için 5, 10 ve 25 olarak alnmtr. Her bir N–d deer çifti için bulunan test sonuçlar Tablo 3’de verilmitir.

Tablolardaki sonuçlar incelendiinde en iyi sonuçlarn renksel öznitelikler kullanlarak alnd görülmütür. Bu öznitelikler kullanlarak test kümesi üzerinde yüzde 83.02 orannda doruluk elde edilmitir (verilen bu deer için örenme kümesindeki doruluk oran yüzde 91.73’tür). Renksel öznitelik çkarlmasnda, histogram hesaplamalarnda kullanlan N parametresinin küçük deerler için iyi hassasiyet sonucu vermedii gözlenmitir. Bu parametrenin deerinin artmas ile birlikte hassasiyet oranlar artarak yüzde 80 üzerinde doruluk oran elde edilmitir.

Renksel özniteliklerin dnda en iyi sonuç nesnesel daire dalmn kullanan öznitelikler üzerinde alnmtr. Ancak burada nispeten düük hassasiyet oran elde edilmi ve bu da doruluk oranlarna yansmtr. Nesnesel daire dalmn daha iyi niceleyen özniteliklerin (örnein, bu nesnelerin bez bölgesi içinde birbirleri ile nasl daldklarn niceleyen

dokusal öznitelikler gibi) tanmlanmas ile bu sonuçlarn iyileebilecei düünülmütür. Benzer bir durum morfolojik öznitelikler için de geçerlidir; burada da konkavlk, simetri gibi özellikler tanmlanabilir.

Tablo 3: Dokusal özniteliklerin kullanlmas ile elde edilen test sonuçlar.

Hassasiyet Belirlilik Doruluk

d = 5, N = 4 44.06 89.02 71.99 d = 5, N = 8 47.51 75.70 65.02 d = 5, N = 16 40.23 68.69 57.91 d = 5, N = 32 39.85 69.86 58.49 d = 10, N = 4 46.36 89.25 73.00 d = 10, N = 8 49.81 66.36 60.09 d = 10, N = 16 44.44 66.59 58.20 d = 10, N = 32 45.98 65.19 57.91 d = 25, N = 4 100.00 0.00 37.88 d = 25, N = 8 100.00 0.00 37.88 d = 25, N = 16 100.00 0.00 37.88 d = 25, N = 32 100.00 0.00 37.88

Dokusal öznitelik çkarm ise seçilen parametrelerden bamsz olarak düük doruluk oranlarnn alnmasna yol açmtr. Buradan, öznitelik tanmlanmasnda kullanlan birlikte-bulunma-matrisinin dokuyu yeterince karakterize edemedii sonucuna varlmtr. leri aratrma çalmas olarak Gabor filtreleri gibi farkl dokusal yöntemlerin kullanmnn aratrlmas planlanmaktadr.

Sonuçlar iyiletirmede kullanlacak bir dier yöntem olarak, farkl gösterimlerin birletirilmesi düünülebilir. Bu birletirme, öznitelik ya da snflandrc seviyesinde olabilir. Buna örnek olarak yaptmz snflandrc birletirmesi, doruluk orann yüzde 87.52’ye çkarmtr (hassasiyet ve belirlilik oranlar srasyla yüzde 78.16 ve 93.22 olmutur). Bu birletirme algoritmasnda, her bir öznitelik grubundan en iyi doruluk sonucunu veren snflandrc seçilmi ve elde edilen dört snflandrcnn kararlar oylanarak sonuca eriilmitir (beraberlik olma durumunda yanl snflandrma sonucunda riskin fazla olmasndan dolayl kanserli snf seçilmitir). Daha gelimi bir birletirme algoritmasnn kullanlmasyla bu sonuçlarn daha da iyiletirilebilecei düünülmektedir. Ayrca çalmamzda kullandmz karar destek makinelerinde daha karmak kernellerin kullanlmas da mümkündür.

Snflandrma sonuçlarn etkileyen bir dier etmen de, bölütleme algoritmasnn baarsdr. Bu algoritma, dier otomatik bez bölütleme algoritmalarna göre daha iyi sonuç verse de, yaplan bölütleme hatasnn snflandrma baarsn azaltmada etkili olduu gözlenmitir; örnein renksel (N=32) öznitelikler kullanlarak alnan sonuçlarda, normal bezlerdeki yanl snflandrmann yaklak yüzde 20’sinin bu tip yanl bölütlenen bezler üzerinde yapld gözlenmitir.

5.

Sonuçlar

Bu bildiride, deiik öznitelik çkarma yaklamlar kullanlarak kolon bezleri üzerinde matematiksel analiz yaplmtr. Bu analizde, morfolojik, renksel, dokusal ve nesnesel öznitelik çkarma yaklamlar incelenmi ve bu öznitelikler kullanlarak kolon bezleri snflandrlmtr. Normal ve iyi-diferansiye kanserli bezler üzerinde yaptmz

deneysel çalmalar, renksel öznitelik kullanlarak yaplan snflandrmann test örnekleri için yüzde 80 üzerinde doruluk oran verebildiini göstermitir. Bu sonuçlar, normal ve kanserli bezlerin otomatik olarak ayrlmas için umut verici niteliktedir.

6.

Teekkür

Bu çalma, TÜBTAK 106E118 numaral proje tarafndan desteklenmektedir.

7.

Kaynakça

[1] Thomas, G.D., Dixon, M. F., Smeeton, N. C., Williams N. S, “Observer variation in the histological grading of rectal carcinoma,” J Cli Pathol, 36:385-391, 1983. [2] Wolberg, W. H., Street, W. N., Heisey, D. M.,

Mangasarian, O. L., “Computer-derived nuclear features distinguish malignant from benign breast cytology,” Hum

Pathol, 26:792-796, 1995.

[3] Zhou, Z. H., Jiang, Y., Yang, Y. B., Chen, S. F., “Lung cancer cell identification based on artificial neural network ensembles,” Artif Intell Med, 24:25-36, 2002. [4] Hamilton, P. W., Bartels, P. H., Thompson, D.,

Anderson, N. H., Montironi, R., “Automated location of dysplastic fields in colorectal histology using image texture analysis”, J Pathol, 182:68-75, 1997.

[5] Wiltgen, M., Gerger, A., Smolle, J., “Tissue counter analysis of benign common nevi and malignant melanoma”, Int J Med Inform, 69:17-28, 2003.

[6] Weyn, B., Van de Wouwer, G., Kumar-Singh, S., Van Daele, A., Scheunders, P., Van Marck, E., Jacob, W., “Computer-assisted differential diagnosis of malignant mesothelioma based on syntactic structure analysis,”

Cytometry, 35:23-29, 1999.

[7] Gunduz-Demir, C., “Mathematical modeling of the malignancy of cancer using graph evolution,” Math

Biosci, 209(2):514-527, 2007.

[8] Wu, H. -S., Xu, R., Harpaz, N., Burstein, D., Gil, J., “Segmentation of microscopic images of small intestinal glands with directional 2-D filters,” Anal Quant Cytol, 27(5):291-300, 2005.

[9] Wu, H. -S., Xu, R., Harpaz, N., Burstein, D., Gil, J., “Segmentation of intestinal gland images with iterative region growing,” J Microscopy, 220(3):190-204, 2005. [10] Naik, S., Doyle, S., Feldman, M., Tomaszewski, J.,

Madabhushi, A., “Gland segmentation and Gleason grading of prostate histology by integrating low-, high-level and domain specific information,” Proceedings of

2nd Workshop on MIAAB, Piscataway, NJ, 2007.

[11] Farjam, R., Soltanian-Zadeh, H., Jafari-Khouzani, K., Zoroofi, R. A., “An image analysis approach for automatic malignancy determination of prostate pathological images,” Clinical Cytometry, 72B(4):227-240, 2007.

[12] Gunduz-Demir, C., Kandemir, M., Tosun, A. B., Sokmensuer, C., “Automatic segmentation of colon glands using object-graphs,” submitted (2008).

[13] Tosun, A. B., Kandemir, M., Sokmensuer, C., Gunduz-Demir, C., “Object-oriented texture analysis for the unsupervised segmentation of biopsy images for cancer detection,” Pattern Recogn, 42(6):1104-1112, 2009.