177
Hepatit C Virüse Ba¤l› Kriyoglobulinemik Vaskülitli Bir Olgu
A Case of Hepatitis C Virus Related Cryoglobulinemic Vasculitis
Ö Özzeett
Hepatit C virüsü (HCV), bütün dünyada yayg›n olarak görülen, oldukça ciddi bir sa¤l›k sorunudur. Vaskülitler ise damar duvar›nda inflamasyon, nekroz ve baz› koflullarda granülom oluflumu ile karakterize, heterojen bir grup hastal›kt›r. Bu yaz›da dejeneratif eklem hastal›¤› ile takip edilen kro-nik HCV hepatitli bir hastada ortaya ç›kan kriyoglobülinemik vaskülit tart›fl›lm›flt›r. Kriyoglobülinemik HCV vaskülitli hastalar sadece eklem flikayetleri ile fizik tedavi ve rehabilitasyon polikliniklerine baflvurabilirler. Ülsere cilt lezyonlar› ile baflvuran eklem a¤r›l› hastalar HCV aç›s›ndan sorgulanmal› ve gözlenmelidir. Ülser varl›¤›nda fizik tedavi uygulamalar› dikkatle yap›lmal› ve vaskülite yönelik tedaviler planlanmal›d›r. Türk Fiz T›p Rehab Derg2008;54:177-80.
A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: HCV, kriyoglobulinemi, vaskülit
S
Suummmmaarryy
HCV is a universally common and serious health problem. Vasculitis is a group of illnesses characterized by inflammatory alteration of the blood vessel wall and development of necrosis and granuloma in some circumstances. In this article, vasculitis of cryoglobulinemia which appeared in a patient with chron-ic HCV, followed by degenerative joint disorder, was discussed. Patients with HCV vasculitis of cryoglobulinemia may present at a physical medicine and rehabilitation outpatient clinic with joint complaints only. Joint-pain patients with ulcerating skin lesions should be questioned and monitored regarding HCV. In the presence of skin ulcers, physical therapy must be carried out care-fully, and treatments must be planned for vasculitis.Turk J Phys Med Rehab 2008;54:177-80.
K
Keeyy WWoorrddss:: HCV, cryoglobulinemia, vasculitis
Olgu Sunumu / Case Report
Ömer KARATAfi, Demirhan DIRAÇO⁄LU, Ahmet EKMEKÇ‹*, Özgür METE**, Cihan AKSOY
‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon, *‹ç Hastal›klar› ve **Patoloji Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Ömer Karatafl, ‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›. Fatih, ‹stanbul, Türkiye Tel: 0212 414 22 00/31732 E-posta: [email protected] GGeelliiflfl TTaarriihhii//RReecceeiivveedd:: Ocak/January 2007 KKaabbuull TTaarriihhii//AAcccceepptteedd:: Ekim/October 2007
© Türkiye Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Dergisi, Galenos Yay›nc›l›k taraf›ndan bas›lm›flt›r. Her hakk› sakl›d›r. / © Turkish Journal of Physical Medicine and Rehabilitation, Published by Galenos Publishing. All rights reserved.
G
Giirriifl
fl
Hepatit C virüsü (HCV), bütün dünyada yayg›n olarak görülen oldukça ciddi bir sa¤l›k sorunu olup, ortalama görülme s›kl›¤› %3 civar›ndad›r. HCV, kronik karaci¤er hastal›¤› d›fl›nda hematolojik, dermatolojik, renal, otoimmün ve nörolojik bozukluklar gibi çok sa-y›da ekstra-hepatik belirti ve bulgulara neden olabilmektedir (1,2). Vaskülitler, damar duvar›nda inflamasyon, nekroz ve baz› ko-flullarda granülom oluflumu ile karakterize, heterojen bir grup hastal›kt›r. Bir hastal›¤a ba¤l› olmaks›z›n (primer) veya baflka etiyolojik faktörlere ba¤l› olarak (sekonder) ortaya ç›kabilirler. Kri-yoglobülinemik vaskülit bafll›ca küçük çapl› damarlar›n immün kompleks ve kompleman birikimi ile karakterize bir iltihapt›r ve HCV enfeksiyonu hastal›¤›n en belirgin sekonder nedenidir (3).
Bu yaz›da fizik tedavi servisine dejeneratif eklem hastal›¤› ve kronik HCV hepatiti tan›lar› ile yatan bir hastada ortaya ç›kan kri-yoglobülinemik vaskülit olgusu tart›fl›lm›flt›r.
O
Ollg
gu
u S
Su
un
nu
um
mu
u
Seksen yafl›nda kad›n hasta yedi ayd›r devam eden yayg›n ek-lem a¤r›lar› ve sa¤ elde uyuflma flikayetleri ile servisimize yat›r›l-d›. Fizik muayenesinde; iki tarafl› proksimal ve distal interfalenge-al eklemler pinterfalenge-alpasyonla a¤r›l›yd›. Bu eklemlerde eklem hareket aç›kl›¤› normaldi. Servikal ve lomber eklem hareket aç›kl›klar› ha-fif k›s›tl› ve a¤r›l›yd›. Diz muayenesinde rende testi pozitifti ve iki tarafl› patella-femoral krepitasyon al›nmaktayd›. Her iki dizde efüzyon, ›s› art›fl›, varus-valgus stres testi, ön ve arka çekmece testleri, McMurray ve Apley testleri negatifti. Pozisyon duyusu alt ve üst ekstremitelerde bozulmufl, yüzeyel duyusu normaldi. Her iki alt ekstremitede hiperpigmentasyon saptand›. Di¤er lokomotor ve sistemik muayene bulgular›nda özellik yoktu. Hastan›n üç y›ld›r bilinen anti-HCV pozitifli¤i bulunmaktayd›. Biyokimyasal incele-melerinde Glukoz: 71 mg/dl (70-100), BUN: 17 mg/dl (8-22), kreati-nin: 0,7 mg/dl (0,7-1,4), AST: 24 U/L (5-42), ALT: 19 U/L (5-45),
LDH: 334 U/L (240-480), GGT: 33 U/L (5-85), C-Reaktif protein: 0,8 U/L (0,00-5,00), eritrosit sedimentasyon h›z›: 26 mm/saat (0-20), lökosit: 4800 (4000-11000), hemoglobin: 11 gr/dl (12,0-18,0), hematokrit: %32 (37,0-50,0), trombosit: 178000 (150000-400000) bulundu. Tam idrar tahlilinde proteinürisi yoktu ve idrar sedimenti normaldi.
Sa¤ üst ekstremitede uyuflma flikayeti nedeniyle yap›lan EMG’sinde her iki üst ekstremitede duysal polinöropati ve mono-nöritis multipleks bulundu.
Hastan›n her iki diz eklemi çevresine uygulanan 20 seans; TENS, s›cak paketler, terapötik pulse ultrason ve kuadriseps güç-lendirme egzersizlerinden oluflan fizik tedavi program› ve birer hafta arayla uygulanan üç intraartiküler hyaluronik asit enjeksi-yonuyla kas iskelet sistemi flikayetleri geriledi. Hastan›n yat›fl›n›n 4. haftas›n›n sonunda atefl, halsizlik flikayetleri bafllad›. Sol ayak krusunda h›zla büyüyen, nekrotik, kokusuz ve ak›nt›s›z iki adet ül-ser (fiekil 1) ortaya ç›kt›. Hastan›n tekrarlanan biyokimyasal ince-lemelerinde eritrosit sedimentasyon h›z› 51 mm/saat, C-Reaktif protein 39,4 U/L olarak bulundu.
Akut faz reaktanlar› yüksek olan ve vaskülit klini¤i bulunan hastada alt ekstremitedeki ülserlerin HCV’ye ba¤l› vaskülit zemi-ninde geliflmifl olabilece¤i düflünüldü. HCV RNA, PCR tekni¤i ile pozitif saptand›. Hepatit B yüzey antijeni (HBs Ag), antinükleer antikor (ANA), çift sarmal DNA'ya karfl› antikor (anti-dsDNA), nük-leoproteinlere karfl› antikor (ENA) taramas› ve anti-nötrofil sitop-lazmik antikor (ANCA) negatif saptand›. Kompleman C4 2,77 mg/dl (16-47), romatoid faktör (RF) 21,5 IU/ml (<20) bulundu. Kri-yoglobülin ve kriyofibrinojen iki pozitif olarak bulundu.
Bacak ön yüzdeki ülserden al›nan punch biyopsi örne¤inde epidermiste yayg›n ülserasyon ve dermiste birkaç küçük damar duvar›nda daha belirgin olmak üzere fibrinoid nekroz, seyrek lö-kositoklazi ve nötrofil polimorf infiltrasyonu ile bu damarlar çev-resinde eritrosit ekstravazasyonu gibi lökositoklastik vaskülit ile uyumlu histolojik özellikler saptand›. Epidermiste izlenen ülseras-yonun da vaskülite sekonder geliflti¤i düflünüldü (fiekil 2 ve 3).
Direkt immünfloresan incelemede IgM ile yo¤un perivasküler birikim ve sitoid cisimler, C3 ve fibrinojen ile perivasküler birikimi saptand›. Hastaya konstitüsyonel semptomlar, ülserler, punch de-ri biyopsisinde lökositoklastik vaskülit bulgular›yla HCV’ye ba¤l› mikst krioglobülinemi tan›s› kondu.
Hastada vaskülit tablosunun ön plana ç›kmas› nedeniyle dahi-liye servisine yat›r›lmak üzere taburcu edildi. Dahidahi-liye servisinde hastaya ribavirin tedavisi baflland› ve semptomlar›nda gerileme gözlendi.
T
Ta
arrtt››fl
flm
ma
a
Kriyoglobülinler serum so¤utulunca geri dönüflümlü olarak çöken serum immünglobülinleridir (4). Kriyoglobülinemik vaskülit bafll›ca küçük çapl› damarlar›n immün kompleks ve kompleman birikimi ile karakterize iltihab›d›r. ‹mmünglobülin alt tipi ve klonal özelli¤ine göre üç farkl› kriyoglobülin tan›mlanm›flt›r. Tip I; monok-lonal kriyoglobülinlerdir ve lenfoproliferatif ve miyeloproliferatif hastal›klarda görülür. Tip II; mikst monoklonal, monoklonal (genel-likle IgM) ve poliklonal (genel(genel-likle IgG) kriyoglobülinlerdir ve
len-fiekil 1. Kriyoglobinemik vaskülite ba¤l› cilt ülseri.
fiekil 3. Dermiste damar duvar›nda eozinofilik görünümlü fibrinoid nek-roz, çevresinde lökositoklazi, eritrosit ekstravazasyonu (H&E, X100). fiekil 2. Yüzeyde genifl ülserasyon ve dermiste küçük çapl› damar duvar-lar›nda eozinofilik görünüm, iltihabi hücre infiltrasyonu (H&E, X40).
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2008;54:177-80 Turk J Phys Med Rehab 2008;54:177-80 Karatafl ve ark.
Hepatit C Virüse Ba¤l› Kriyoglobulinemik Vaskülit
178
foproliferatif, otoimmün hastal›klar, viral ve bakteriyel infeksiyon-larda görülür. Tip III; mikst poliklonal kriyoglobülinlerdir ve lenfop-roliferatif, otoimmün hastal›klar, viral ve bakteriyel infeksiyonlar-da görülür (5).
HCV’nin en s›k görülen karaci¤er d›fl› bulgusu mikst kriyoglo-bülinemidir ve s›kl›kla tip II ve tip III kriyoglobülinemiye ba¤l› löko-sitoklastik vaskülite sebep olur (6). Kronik HCV infeksiyonlu has-talar›n %36-54’ünde görülmektedir. Purpura, deri ülserleri, ar-tralji, kilo kayb› gibi konstitüsyonel semptomlar ile karakterizedir. Sistemik vaskülit, glomerülonefrit ve nöropatiler de geliflebilir (Tablo 1).
Kriyoglobülinemik vaskülit en s›k ciltte ortaya ç›kar ancak pek çok organ etkilenebilir. Mikst kriyoglobülinemik hastalar›n %90’›nda palpabl purpura vard›r ve genellikle bu hastal›¤›n ilk bulgusudur. Kronik bacak ülserleri malleol etraf›nda daha s›kt›r ve hemen her zaman purpura ile beraberdir. Hastam›zda bulu-nan cilt ülserleri malleol etraf›nda lokalize idi. Histopatolojik olarak küçük damar duvarlar›nda inflamatuvar infiltrasyon, fib-rinoid nekroz ve hemoraji ile karakteristiktir (5). Belirgin düflük serum C4 düzeyleri ile hipokomplementemi tan›da de¤erlidir ve immün kompleks vaskülitini baflta ANCA iliflkili vaskülitler ol-mak üzere di¤er küçük damar vaskülitlerinden ay›r›r. Serumda romatoid faktör pozitifli¤i hastalar›n %70’inde rastlan›r ve kri-yoglobülinemi varl›¤›n› akla getirmelidir. Lökositoklastik vaskü-lit deri lezyonlar›n›n tipik histolojik bulgusudur ve immünflore-sans boyama ile damar duvar›nda granüler tarzda IgM ve komp-leman C3 birikimi saptan›r. Kronik HCV hepatiti bulunan hasta-m›zda da kriyoglobülinemik vaskülit ile uyumlu olarak komple-man C4 düzeyi oldukça düflük, ANCA negatif ve RF pozitif ola-rak saptand›. Ayr›ca immünfloresans boyamada damar duvar›n-da IgM ve C3 birikimi bulunmaktayd›.
Mikst kriyoglobülinemi etyolojisinde HCV d›fl›nda kronik HBV infeksiyonu da araflt›r›lmal›d›r. Bu hastalar›n ço¤unda dolaflan HBsAg mevcuttur. Hastam›zda kronik HBV infeksiyonunu göste-recek HBsAg incelemeleri negatif olarak sonuçland› ve HBV eti-yolojide d›flland›.
Mikst kriyoglobülinemili hastalar s›kl›kla artralji tarif ederler, ancak klinik olarak artrit bulgular› nadirdir. Ço¤u hastada ›l›ml›, eroziv olmayan oligoartrite rastlan›r, hidroksiklorokin ile birlikte veya tek bafl›na düflük doz kortikosteroide iyi cevap verir. Mikst kriyoglobülinemi olmadan HCV’ye ba¤l› karaci¤er hastal›¤› olan-larda ise romatoid artrite benzer poliartrit daha s›kt›r (7,8,9). Bi-zim hastam›zda mevcut durumu ile poliartralji vard› ancak fizik muayenede aktif artrit bulgular› yoktu ve direkt grafilerde deje-neratif de¤ifliklikler ön plandayd›. Hastam›z›n diz a¤r›lar› her iki dize uygulanan intra-artiküler hiyalüronik asit enjeksiyonu ve TENS, s›cak paketler ve terapötik ultrasondan oluflan fizik teda-vi ile büyük oranda azald›.
Mikst kriyoglobülinemili hastalar›n yaklafl›k yar›s›nda a¤›z ve göz kurulu¤u vard›r; ancak nadiren primer Sjögren sendromu geliflir (9,10). Bizim hastam›zda a¤›z ve göz kurulu-¤u saptanmad›.
HCV infeksiyonu pek çok nörolojik soruna yol açabilir. Nöro-lojik tutulum insidans› %60’›n üzerindedir. Periferik sinir siste-minin tutulmas› özellikle alt ekstremitelerde a¤r›l› parestezi ve güç kayb›yla seyreden duysal ve motor nöropatiye yol açabilir. HCV’ye ba¤l› vasa nervorumlar›n vasküliti patojenik mekaniz-madan sorumludur (11). Periferik nöropati mikst kriyoglobüline-minin s›k görülen di¤er özelliklerinden biridir. S›kl›kla ›l›ml› duy-sal nöropati olarak ortaya ç›kar (12). Bizim olgumuzda da yap›-lan EMG’sinde her iki üst ekstremitede duysal polinöropati ve mononöritis multipleks bulunmaktayd›.
Tedavide hastalar iki grupta incelenebilir. Hafif-orta düzeyde ülsere lezyonu olan HCV kriyoglobülinemik hastalarda ribavirin-li ya da ribavirinsiz interferon alfa gibi anti-viral tedavi ile kribavirin-linik olarak h›zl› bir iyileflme sa¤lanabilir. Bu tip hastalar›n %75’i te-daviye yan›t verir. Ancak tedavi kesildi¤inde nüks oran› yüksek-tir. Kortikosteroidlerin antiviral tedavi s›ras›nda kullan›m› fazla-ca tavsiye edilmemektedir. Antiviral bir ajan olan ribavirin hafif klinik bulgular› olan olgularda hastal›k aktivitesini bask›lamada tek bafl›na veya interferon alfa ile bir arada uygulanabilir. ‹kinci grup hasta baflta böbrek tutulumu olmak üzere h›zl› ilerleyen, ciddi organ tutulumu olan ve genifl cilt tutulumlu hastalard›r. Bu hastalarda immünsupresif ilaçlar tedaviye eklenebilir. Bu du-rumda HCV iliflkili vaskülitlerde siklofosfamid ve kortikosteroid içeren standart vaskülit tedavi flemalar› uygulanabilir. Yaflam› tehdit eden ciddi klinik bulgular›n varl›¤›nda tedaviye plazmafe-rez eklenebilir.
Sonuç olarak artralji, kas güçsüzlü¤ü, periferal motor-duysal polinöropati, mononöritis multipleks ve santral nörolojik hasar gibi flikayetlerle poliklini¤e baflvuran hastalarda HCV’ye ba¤l› mikst kriyoglobülinemi ay›r›c› tan›da düflünülmesi gereken has-tal›klardan birisidir ve bu hastalar mutlaka ön planda HCV ol-mak üzere viral hepatitler aç›s›ndan taranmal›d›r. Anamnezde HCV pozitifli¤i bulunan hastalar vaskülitik ülserler aç›s›ndan sorgulanmal› ve gözlenmelidir. Ülser varl›¤›nda gerekli ise fizik tedavi uygulamalar› dikkatle yap›lmal› ve spesifik tedaviler bafl-lanmal›d›r.
O
Orrggaann//ssiisstteemm %% C Ciilltt Palpabl purpura 90 Bacak ülserleri 15 Raynaud fenomeni 30 So¤uk ürtiker 10 K
Kaarraaccii¤¤eerr
Hepatomegali 70 Hipertransaminazemi 50 B Bööbbrreekk Mikrohematüri 30 Proteinüri 15 Arteryel hipertansiyon 40 K
Kaass--iisskkeelleett ssiisstteemmii
Artralji 70 Asteni 80 S
Siinniirr ssiisstteemmii
Periferal motor-duysal aksonopati 60
Akut mononörit 5
Santral nörolojik hasar 25
Tablo 1. Mikst kriyoglobülinemide s›k görülen semptom ve bulgular. Türk Fiz T›p Rehab Derg 2008;54:177-80
Turk J Phys Med Rehab 2008;54:177-80
Karatafl ve ark. Hepatit C Virüse Ba¤l› Kriyoglobulinemik Vaskülit
179
K
Ka
ay
yn
na
ak
klla
arr
1. Cacoub P, Sene D, Saadoun D, Piette JC, Godeau P. Systemic vas-culitis due to hepatitis C virus. Bull Acad Natl Med 2006;90:123-34; discussion 135-7.
2. Cohen P, Guillevin L. Vasculitis associated with viral infections. Presse Med 2004;3:1371-84.
3. Ferri C, Giuggioli D, Cazzato M, Sebastiani M, Mascia MT, Zignego AL. HCV-related cryoglobulinemic vasculitis: an update on its eti-opathogenesis and therapeutic strategies. Clin Exp Rheumatol 2003;21(6 Suppl 32):S78-84.
4. Suarez-Amor O, Sanchez-Aguilar D, Labandeira J, Pereiro M Jr, Toribio J. Cryoglobulinemic syndrome: presentation of four ca-ses with skin involvement. Actas Dermosifiliogr 2006;97:126-30 (abstract).
5. Tedeschi A, Barate C, Minola E, Morra E. Cryoglobulinemia. Blo-od Rev 2007;21:183-200.
6. Naouri M, Bacq Y, Machet MC, Rogez C, Machet L. Interferon-alp-ha and ribavirin treatment in a patient with hepatitis C virus-as-sociated cutaneous periarteritis nodosa. Ann Dermatol Venere-ol 2006;133:679-82.
7. Fadda P, La Civita L, Zignego AL, Ferri C. Hepatitis C virus infec-tion and arthritis. A clinico-serological investigainfec-tion of arthritis in patients with or without cryoglobulinemic syndrome. Reuma-tismo 2002;54:316-23.
8. Lovy MR, Starkebaum G, Uberoi S. Hepatitis C infection presen-ting with rheumatic manifestations: a mimic of rheumatoid art-hritis. J Rheumatol 1996;23:979-83.
9. Lormeau C, Falgarone G, Roulot D, Boissier MC. Rheumatologic manifestations of chronic hepatitis C infection. Joint Bone Spine 2006;73:633-8.
10. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, Daniels TE, Fox PC, Fox RI, Kassan SS, Talal N, We-isman MH; European Study Group on Classification Criteria for Sjogren's Syndrome. Classification criteria for Sjogren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the Ameri-can-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002;61:554-8. 11. Sansonno D, Dammacco F. Hepatitis C virus, cryoglobulinaemia,
and vasculitis: immune complex relations. Lancet Infect Dis 2005;5:227-36.
12. Ferri C, La Civita L, Cirafisi C, Siciliano G, Longombardo G, Bom-bardieri S, Rossi B. Peripheral neuropathy in mixed cryoglobuli-nemia: clinical and electrophysiologic investigations. J Rheuma-tol 1992;19:889-95.
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2008;54:177-80 Turk J Phys Med Rehab 2008;54:177-80 Karatafl ve ark.
Hepatit C Virüse Ba¤l› Kriyoglobulinemik Vaskülit
