T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
Diyabetik Hastalarda Aspirin Direnci Sıklığı
ve
Metabolik Parametrelerle İlişkisi
(Yan Dal Uzmanlık Tezi)
Dr. Deniz GÖKALP
Tez Danışmanı:
Doç. Dr. Alpaslan Kemal TUZCU
TEŞEKKÜR
İç hastalıkları Endokrinoloji uzmanlık
eğitimim süresince bana çalışma şevki veren ve
yetişmemde büyük emekleri olan, bilgi ve
tecrübelerinden faydalandığım, kendileriyle
çalışmaktan kıvanç duyduğum iç Hastalıkları ABD.
başkanımız Prof. Dr. Ekrem MÜFTÜOĞLU,
Endokrinoloji Bilim Dalı başkanımız Prof. Dr.Mithat
BAHÇECI ve tez yöneticim Doç.Dr.Alpaslan Kemal
TUZCU’ya teşekkür eder, saygılarımı sunarım.
Öğretim üyesi olarak birlikte çalışmaktan
onur duyduğum sayın Prof. Dr.Mehmet Emin
YILMAZ, Prof. Dr. Vedat Göral, Prof Dr. Orhan
Ayyıldız, Doç. Dr. Abdurahman Işıkdoğan, Doç. Dr.
Kendal Yalçın, Doç. Dr. Ali Kemal Kadiroğlu, Yrd.
Doç. Dr.Davud AKIN, Yrd. Doç. Dr. Timuçin Çil, Yrd.
Doç. Dr. Muhammed Ali Kaplan’a teşekkür ederim,
saygılarımı sunarım.
Tezi hazırlarken yardımlarını esirgemeyen ve
birlikte çalışmaktan onur duyduğum tum iç
hastaliklari asistanları ve özellikle Dr.Zuhat
URAKÇI, Biyokimya ABD asistanlarından Dr. Özlem
DEMİRPENÇE ve beni yalnız bırakmayan tüm
2009 - Diyarbakır
İÇİNDEKİLER
Sayfa SİMGELER VE KISALTMALAR i TABLOLAR DİZİNİ ii ŞEKİLLER DİZİNİ iii ÖZET. iv SUMMARY v 1. GİRİŞ VE AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 32.1 Diabetes Mellitusa genel bakış 3
2.2 Trombosit adezyonu, aktivasyonu ve agregasyonu 5
2.3 Aspirinin trombosit aktivasyonu üzerindeki etkileri 7
2.4 Aspirin direnci 10
Aspirin direncinde kullanılan yöntemler 11
Aspirin direncinde öne sürülen mekanizmalar 15
Aspirin başarısızlığının olası nedenleri 17
2.5 Diyabet ve trombositler 20
2.6 Diyabetli bireylerde aspirin direncinin olası mekanizmaları 20
3. MATERYAL VE METOD.... 23
4. BULGULAR. 24
5. TARTIŞMA VE SONUÇ. 28
SİMGELER VE KISALTMALAR
ACE : Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor
ADA: American Diabetes Association (Amerikan Diyabet Birliği) BMI: Beden Kitle İndeksi
DM: Diabetes Mellitus WHO: Dünya Sağlık Orgütü
GDM: Gestasyonel Diabetes mellitus GLUT: Glukoz Transporter
IGT: Bozulmuş glukoz toleransı IFG: Bozulmuş açlık glukozu
MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young OGTT: Oral Glukoz Tolerans Testi
PFA : Platelet Function Analyzer SVO: Serebro Vasküler Olay COX-1: Siklooksijenaz-1 COX-2: Siklooksijenaz-2 TXA2: Tromboksan A2
Tablolar Dizini
Sayfa
Tablo-1. Diabetes Mellitusun etyolojik sınıflandırılması 3
Tablo-2. Tip 2 Diyabetik kişiler için ADA tedavisinin hedefleri 4
Tablo-3. Diabetes Mellitusta tanı kriterleri 5
Tablo-4. Aspirin direncinde rol oynayan faktörler 11
Tablo-5. Aspirinin antitrombosit etkileri için kullanılan laboratuvar testleri 12 Tablo-6. Aspirin başarısızlığının olası nedenleri
16
Tablo-7. Tip 2 diyabet ve kontrol grubunun karşılaştırılması 26
Tablo-8. Tip1 diyabet ve kontrol grubunun karşılaştırılması 27
Şekiller Dizini
Sayfa
Şekil-1. Trombosit aktivasyonu mekanizmaları 6
Şekil-2. Aspirin ve klopidogrelin antitrombotik etki mekanizması 7
Şekil-3. Araşidonik asit metabolizmasının aspirin tarafından inhibisyonu 8
Şekil-4. Aspirin direncinin gösterilen olası mekanizmaları 15
ÖZET
Diyabetik Hastalarda Aspirin direnci sıklığı ve Metabolik parametrelerle ilişkisi
Giriş: Kardiyovasküler hastalığın hem primer hem de sekonder önlenmesi için
antitrombosit ajan olarak aspirin kullanımına karşın trombotik olayların tekrarlaması, “aspirin direnci” kavramını gündeme getirmiştir. Diyabetik hastalarda aspirinin antirombotik etkisine yeterli yanıt olmadığı, aspirin direncinin diyabetik hastalarda daha yüksek olduğunu belirten yayınlar mevcuttur. Bu çalışmanın amacı tip 1 ve tip 2 diyabetik hastalarda aspirin direnci prevalansını belirlemektir.
Gereç ve yöntem: Bu çalışmaya son 7 gün düzenli aspirin kullanırken başvuran 158 Tip2
DM hastası (64 erkek, 94 kadın; ort. yaş 57±24) 164 sağlıklı kontrol grubu (78 erkek, 86 kadın; ort. yaş 55±19) ile karşılaştırıldı ve 30 Tip1 DM (16 erkek, 14 kadın; ort. yaş 22±9) tanısı almış diyabetik hastalar 41 sağlıklı kontrol grubu (21 erkek, 20 kadın; ort. yaş 23±7) çalışmaya alındı. Aspirin etkinliğini değerlendirmek için Platelet Function Analyzer (PFA)-100 cihazı kullanıldı. Col/Epi kartuşları ile ölçülen kapanma zamanının 165 saniyeden kısa olması ve col/ADP kapanma zamanının <114 saniye olması aspirin direnci olarak kabul edildi.
Bulgular: 158 Tip 2 DM`li hastanin 72` sinde (% 45.6), 164 sağlıklı kontrol grubunun 47
sinde (% 28.6) aspirin direnci saptandı (p=0.001). Tip 2 DM’li hastalardan Koroner kalp hastalığı öyküsü bulunan 41 hastanın 21`inde (% 51.2) aspirin direnci saptandı. Aspirin direnci prevalansı Tip 1 DM`li hastalarda % 50 oranında bulundu ve 41 kişilik sağlıklı kontrol grubundan anlamlı olarak yüksekti (% 12.2) (p=0.001). aspirin direnci ile cinsiyet, sigara, HbA1c, hipertansiyon, aspirin dozu arasında ilişki yoktu. Tip 2 DM`li hastalarda aspirin direnci ile LDL-k arasında anlamlı ilişki bulunmaktaydı (p=0.020).
Tartışma: Aspirin direnci hem Tip 1 hem de tip 2DM’li hastalarda kontrol grubuna göre
daha sıktır. Dolayısyla, DM’de trombotik olayları önlemek için daha yüksek doz aspirin uygulanması veya klopidogrel gibi diğer antitrombosit ajanlarının kullanımını kapsayan tedavi seçenekleri göz önünde bulundurulmalıdır.
Summary
The frequency of Aspirin resistance in diabetic patients and its association with metabolic parameters
Introduction: The recurrence of thrombosis despite using aspirin for primary and
secondary prevention of cardiovascular disease to makes “aspirin resistance” a current issue. Insufficient anti-thrombotic effect of aspirin and increased “aspirin resistance” in diabetic subjects have been reported. The aim of this study is to define prevalence of aspirin resistance in diabetic patients.
Materials and Methods: One hundred fifty-eight patients with type 2 DM (64 males, 94
females; mean age 57±24 years) and 164 healthy controls (78 male, female; mean age 55±19 years), 30 patients with type 1 DM (16 males, 14 females; mean age 22±9 years) and 41 healthy controls (21 males, 20 females; mean age 23±7 years) who were on aspirin therapy in last 7 days were included. Efficiency aspirin was determined by platelet function analyzer (PFA-100). Aspirin resistance was defined as a closure time less than 165 seconds using Col/Epi cartridges and a closure time less than 114 seconds with col/ADP.
Results: Aspirin resistance was noted in 72 patients (45.6 %) in patients with type 2DM and
in 47 (28.6) of matched controls (p=0.001). The resistance was 51% in subset of type 2 DM with a history coronary artery disease. The prevalence of aspirin resistance was 50 % in type 1 DM and significantly higher than 41 healthy controls (12.2 %) (p=0.001). There was no significant correlation between aspirin resistance and sex, smoking, HbA1c, hypertension, and aspirin dose. A significant association was detected between aspirin resistance and LDL-k (p=0.020).
Conclusion: Aspirin resistance is higher in both type 1 and 2 DM than matched controls.
Therefore, high dose aspirin and other anti-thrombotic drugs such as clopidogrel may be considered as treatment options in diabetic subjects to prevent thrombotic events.
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Asetil salisilik asit 1897 yılında Felix Hoffman tarafından geliştirilmiş ve aspirin adı verilmiştir ve yaklaşık 100 yıldır kullanılan ucuz, etkili bir antitrombolitiktir. Aspirin major antitrombotik etkisini, trombosit siklooksijenaz-1 enzimini irreversibl olarak asetilleyerek ve bunun sonucunda tromboksan A2 sentezini inhibe ederek gösterir (1). Aspirin etkili bir antitrombotik ilaç olarak birincil ve ikincil koruma amacıyla kullanılmaktadır. Günümüzde kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklarda, kontrendikasyon yoksa, tanı konulmasını takiben aspirin tedavisine başlanmakta ve yaşam boyu sürdürülmektedir.
Aspirinin sekonder koruma ve seçilmiş bireylerde primer koruma yararının gösterilmesine rağmen risk altındaki populasyonun bir bölümü aspirinden yarar elde edememektedir. Aspirin tedavisi alan arteriyal trombozlu hastaların %10-20 sinde uzun dönem takip sırasında rekurren bir vasküler olay geliştiği için aspirin etkinliğinin sınırlı olduğu görülmüştür (2). Antirombosit olarak önerilen dozda aspirin kullanımına karşın trombotik olayların tekrarlaması, aspirin etkisizliğini veya yetersizliğini ifade etmeye yönelik olarak “aspirin direnci” kavramını gündeme getirmiştir.
Kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak için alınan tüm önlemlere rağmen, diyabetli kişilerin çoğunluğu makrovasküler komplikasyonlar geliştirirler ve miyokard enfarktüsünü takiben mortalite oranlari yüksektir (3). Tip 2 diyabetik hastaların ölüm nedenlerinin %80’ini trombotik ölümler oluşturur. Bu ölümlerin %75’ini kardiyovaskuler olaylar, geri kalanı da periferik damar ve serebrovaskuler olayların kompliklasyonları nedeni ile oluşur. Kardiyovasküler hastalığın hem primer hem de sekonder önlenmesi için antitrombosit ajanlar kullanılır, bununla birlikte mevcut rehberler diyabette aspirin kullanımına ilişkin önerilerine rağmen bu grup hastalarda etkililiğini destekleyen çok az doğrudan kanıt mevcuttur. Buna karşın literatürde diyabette aspirin tarafından yetersiz kardiyovasküler korunmayı gösteren ikna edici veriler mevcuttur. 287 randomize çalışma sonucu yapılan bir meta-analizde, antitrombosit tedavisi (birçok çalışmada aspirin) iskemik olay riskini % 22 azaltmıştır, fakat diyabet alt grubunda risk azalması istatistiksel açıdan önemli olmayıp yalnızca % 7’dir (4). Bu sonuç, aspirin ile kardiyovasküler risk azaltılmasının diyabet varlığında belirgin olmadığını bildiren Birincil Önleme Projesi çalışmasında yansıtılmıştır (5). Buna rağmen, diyabetli bireylerde aspirinin klinik etkililiğini değerlendirmek için spesifik olarak tasarlanmış yeterli çalışma bulunmamaktadır.
Klinik deneylerden elde edilen bu bulgular, diyabetli hastalarda diyabetik olmayan popülasyona kıyasla aspirinin klinik etkililiğinde neden bir azalma olması gerektiği sorusunu
ortaya çıkarır. Diyabet intrinsik olarak, trombosit fonksiyonu ve kardiyovasküler risk üzerinde aspirinin etkilerini sınırlama kapasitesine sahip olabilen belirli biyokimyasal anormallikler ile aspirin direnci konseptine yol açan bir klinik antitedir. Ne yazık ki, aspirin direnci standartlaştırılmış bir tanıma sahip değildir, bununla birlikte şimdi genellikle aspirin ile tedaviye rağmen trombotik olayların oluşumu ile karakterize edilen klinik aspirin direncini yansıttığı veya trombosit yanıtlarının trombositin aspirine maruz kalmasına rağmen devam ettiği
biyokimyasal aspirin direnci olarak düşünülmektedir. Biyokimyasal aspirin direncinin nedeni,
klinik sonuçlar ile ilgisi ve diyabet hastalarında kardiyovasküler riskin yönetiminde aspirinin yeri açısından çelişki devam etmektedir. Bütün bunlar, diyabetli bireylerde kardiyovasküler olayların iyileştirilmesinde aspirinin özel ve antitrombosit tedavisinin genel rolünü belirlemede diyabet ve aspirin arasındaki etkileşimleri destekleyen mekanizmaları anlamaya yönelik acil ihtiyacı vurgulamaktadır.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. DİABETES MELLİTUSA GENEL BAKIŞ
Diabetes mellitus (DM), kadın ve erkeklerdeki en yaygın endokrin bozukluk olup insülin sekresyonu, insulin etkisi veya her ikisindeki bozukluktan kaynaklanan, hiperglisemi ile karakterize kronik progresif bir metabolik hastalıktır. Mutlak insülin eksikliği (tip 1 DM) ya da insülin direncinin aşılmasında yeterli olmayan göreceli bir insülin eksikliği (tip 2 DM) nedeniyle ortaya çıkar (Tablo-1). Hiperglisemiye eşlik eden diğer metabolik düzensizlikler uzun dönemde, retinopati, nöropati, nefropati ve kardiyovasküler hasara neden olmaktadır. Diyabet kardiyak ölüm, ölümcül olmayan MI, kalp yetersizliği ve inmenin başta gelen nedenlerindendir. Ayrıca erişkin körlüğü, son dönem böbrek hastalığı, nöropatinin ve non-travmatik ayak ampütasyonunun en yaygın nedenidir.
Diabetes mellitus tüm dünyada epidemik boyutlarda görülen yaygın bir halk sağlığı problemidir ve insidansı giderek artmaktadır. Günümüzde dünya genelinde 171 milyon diyabetli hastanın yasadığı ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) bu rakamın önümüzdeki 20 yıl içerisinde iki katına ulaşacağını 2030 yılında 366 milyon olacağı tahmin edilmektedir. Bunların %90-95’ini tip 2 diyabetliler oluşturur. Giderek artan obesite, beslenme alışkanlığı, fiziksel inaktivite ve populasyondaki yaş ortalamasındaki artış gibi faktörlerin tamamının hastalığın insidansındaki bu hızlı artışa katkısı vardır.
Tablo 1. Diabetes Mellitusun Etyolojik Sınıflandırılması Tip 1 diyabet
• Otoimmün • İdiyopatik
Tip 2 diyabet
Gestasyonel diabetes mellitus (GDM) Diğer spesifik tipler
• Beta hücresi fonksiyonunda genetik defektler • Insülin işlevindeki genetik defektler
• Ekzokrin pankreas hastalıkları • Endokrinopatiler
• İlaç ya da kimyasal maddelere bağlı
• Enfeksiyonlar (konjenital kızamıkçık, sitomegalovirüs, Koksaki B ve diğerleri) • İmmün aracılı diyabetin yaygın olmayan türleri
Diyabet, hızla gelişen ateroskleroz ve bir protrombotik durumla bağlantılıdır; bunlar da miyokard infarktüsü (MI), inme ve periferik arter hastalığını bellirgin olarak arttırır. Diyabetiklerin %75'i kardiyovasküler hastalıklardan ölmektedir ve bilinen bir koroner arter hastalığı olmayan diyabetik hastaların prognozu, koroner arter hastalığı olan diyabetik olmayan kişilerin prognozuna benzerdir. Diyabetik olmak hastanın 15 yıl yaşlanınca taşıyacağı kardiyovasküler riski şimdiden taşıması anlamına gelmektedir (6).
Aterosklerozun progresyonunu yavaşlatmayı, rüptüre eğilimli plakları stabilize etmeyi ve arteriyel trombozu önlemeyi amaçlayan önlemler, kardiyak ölüm, MI, inme, revaskülarizasyon işlemleri ve periferik arter hastalığı riskini %50-80 oranında azaltmaktadır. Amerikan Diyabet Birliği (ADA: American Diabetes Association) yalnızca Amerika Birleşik Devletleri'ndeki tip 2 diyabetik bireylerin %80'inin önümüzdeki 30 yıl içerisinde önerilen beş ADA tedavi hedefini (Tablo-2) yerine getirmesi halinde, kalp krizinde 5 milyon, böbrek yetersizliğinde 1,2 milyon, körlükte 1,8 milyon ve prematür ölümlerinde 1,8 milyon daha az olguyla karşılaşılacağını tahmin etmektedir. Ayrıca, tıbbi maliyetlerde 150 milyar dolardan fazla tasarruf sağlanabileceği de tahmin edilmektedir.
Tablo 2. Tip 2 Diyabetik kişiler için ADA Tedavisinin Hedefleri
• Hemoglobin A1C < %7
• Kan basıncı < 130/80 mmHg • LDL kolesterol < 100 mg/dL
• Erkek için HDL > 40 mg/dL ve kadın için > 50 mg/dL • Günde 81 mg Aspirin kullanımı
Tanı (Tablo -3). Amerikan Diyabet Birliği diyabet tanısı için aşağıdaki kriterlerden en az
birinin gerektiğini belirtmektedir (7,8).
1. Diyabet semptomlarıyla (poliuri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybı) beraber günün herhangi bir zamanında plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/l).
2. İki kez ölçülen Açlık plazma glukozu ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l). 3. OGTT’ de 2 saatlik plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/l)
Tablo 3. Diabetes Mellitusta Tanı Kriterleri Kategori Açlık Plazma Glukozu (mg/dL) 2-saatlik Plazma Glukozu (mg/dL)
Herhangi bir Zamanda Ölçülen Plazma Glukozu
Normoglisemi < 100 < 140
-IFG/IGT 100 – 125 140 – 199
-Diyabet ≥ 126 ≥ 200 Diyabet semptomlarıyla
seyreden > 200
IFG = bozulmuş açlık glukozu, IGT = bozulmuş glukoz toleransı
Doğal Öykü ve Prognoz. Tip 2 diyabet, pankreas adacıklarındaki beta hücre fonksiyonunun
giderek kaybedilmesi ve artan ilaç tedavisi ihtiyacı ile sonuçlanan progresif kronik bir bozukluktur. Kontrol edilmemesi durumunda, yükselen HbA1c düzeyleri, mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon riskini artırır. ABD'de doğan her üç bireyden birinde yaşam boyu diyabet gelişme riski vardır ve diyabetin varlığı uzun dönemli sağkalımı ve hayat kalitesini önemli ölçüde düşürmektedir. 40 yaşında diyabet tanısı alan bir kişinin uzun dönemli sağkalım ve yaşam kalitesi sırasıyla yaklaşık 12,5 ve 20 yıl düşmektedir. Koruyucu stratejiler ile diyabetle ilişkili komplikasyonların başlaması ertelenebilir veya ilerlemesi yavaşlatılabilir.
2.2. TROMBOSİT ADEZYONU, AKTİVASYONU VE AGREGASYONU
Trombositlerin aktivasyonu birkaç basamak içeren kompleks bir süreçtir (şekil-1). İlk basamak, von Willebrand faktörü ve kollajeni içeren subendotelyal ekstraselüler matriks ile etkileşim yoluyla vasküler hasar bölgesine trombosit adezyonunu kapsar. Trombositlerin adezyonu, hücre içi trombosit sinyallerini indükler ve aynı zamanda ekstraselüler matriks ile etkileşen glikoprotein IIb/IIIa gibi integrinleri aktive eder ve trombosit adezyonunu güçlendirir. Trombosit adezyonu bir kez başladıktan sonra, trombositler tromboksan A2 ve ADP’yi kapsayan,
aktive edilmiş IIb/IIIa glikoprotein ile birlikte, hasar bölgesinde daha fazla trombosit görevlendiren ve aktive eden bir dizi aktive edici aracı üretir. Tromboksan A2, siklookijenaz
1’den (COX-1) kaynaklanan bir süreçte araşidonik asitten üretilir. Tromboksan A2, aynı zamanda
G2 ve H2 prostaglandinleri tarafından da aktive edilebilen tromboksan reseptörü ile etkileşim
Antitrombosit etkili aspirin, COX-1’i inhibe eder, böylece tromboksan A2 üretimini
sınırlandırırken, klopidogrel aktif metaboliti P2Y12 reseptörünü bloke ederek, trombosit
Damar hasarı
vWF ve kollajene maruz kalma
Doku faktörüne maruz kalma
Trombosit adezyonu Koagülasyon
basamağının aktivasyonu
Aspirin
İntegrinlerin aktivasyonu
ADP’nin
salımı Trombinoluşumu
TXA2 oluşumu (COX-1 aracılığıyla)
Ekstraselüler matriks ile etkileşim
Tromboksan reseptörleri ile etkileşim
P2Y1 ve P2Y12 ile etkileşim
PAR ile etkileşim
Sekil-2 Aspirin ve klopidogrelin antitrombotik etki mekanizması Şekil-1 Trombosit aktivasyonu mekanizmaları
Damar hasarını takiben trombositler von Willbrand faktörü (vWF) ve kollajeni içeren subendotelyal ekstraselüler matriks ile etkileşime girerek trombosit adezyonuna yol açar. Damar hasarı aynı zamanda, trombin üretimine yol açarak doku faktörüne maruz kalma ve koagülasyon sisteminin aktivasyonuna yol açar. Adezyondan sonra, trombositler aktive edilir ve kolektif şekilde daha fazla trombositi görevlendirmek ve aktive etmeye yardım edecek şekilde integrinler ve tromboksan A2 üretirler ve depolanmış ADP’yi salgılarlar.
Aspirin, COX-1’i inhibe ederek tromboksan A2 jenerasyonunu azaltırken, Klopidogrel etkin metaboliti, P2Y12 reseptörünü bloke eder.
Trombosit adezyonunu güçlendirme
2.3. ASPİRİNİN TROMBOSİT AKTİVASYONU ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ Aspirinin etki mekanizması
Aspirin, COX-1’de bir serin rezidüsünü hızlı ve geri dönüşsüz bir şekilde asetilasyona uğratarak trombositler üzerinde etki gösterir, trombosit agonisti olan tromboksan A2’nin
oluşumunu ve salımını inhibe eder, böylece aspirin tromboksan A2’nin trombosit agregasyonuna
ve diğer trombosit yanıtlarına katkısını etkili olarak bloke eder (9). (şekil-3). Bu inhibisyon COX-1 enziminin 529. noktasındaki serinin (ser529), COX-2’de ise 516 noktasındaki serinin (ser516) asetillenmesi ile olmaktadır. Asetillenen enzimin aktivitesi geri dönüşümsüz olarak baskılanmaktadır. Sonuçta PG’lerin oluşumu ve bilinen en güçlü agregan ve vazokonstriktör ajan olan tromboksan A2 oluşumu azalmaktadır. COX-1 trombositlerde, COX-2 ise inflamatuvar yanıt gösterebilen hücrelerde daha fazla oranda bulunmaktadır. Asetilsalisilik asit, yapısal izoform olan COX-1’e, COX-2’ye oranla 150-200 kat daha fazla bağlanır. COX izoenzimlerin inhibisyonu aspirin dozu ile ilişkilidir. Düşük doz aspirin 1’i inhibe edebilirken, COX-2’nin inhibisyonu için ise, yüksek dozlar gerekmektedir. Bu durum antitrombotik etki (COX-1 enzimiyle) ve anti-inflamatuvar etki (COX-2 enzimiyle) elde etmek için aspirinin neden farklı dozlarda kullanıldığını açıklar.
Aspirin Membran fosfolipidleri
Araşidonik asit ARAŞİDONİK ASİT 5-HPETE
Lökotrienler Prostaglandin G2 Prostaglandin H2 Siklooksijenaz-1 (COX-1) Geri dönüşümsüz enzim inhibisyonu Fosfolipaz A Prostaglandin H sentaz Prostaglandin H sentaz Tromboksan A2 (TXA2)
-Trombosit agregasyon artışı -Vazokonstriksiyon
Prostaglandin I 2
-Azalmış trombosit agregasyonu -Vazodilatasyon
-Renal kan akımı artışı
Prostaglandin D2
Şekil-3 Araşidonik asit metabolizmasının aspirin tarafından inhibisyonu
Aspirinin COX-1 inhibisyonu hızlıdır, düşük dozlarda doyurulabilirdir (yani dozdan bağımsız), geri dönüşsüzdür ve kalıcıdır çünkü trombositlerin yeni protein sentezleyebilmek için biyosentetik mekanizma eksikliği vardır. Bu etkisi trombositin ömrü boyunca kalır (~10 gün). Tek bir 325-mg aspirin dozundan sonra, trombosit COX-1 aktivitesi yeni trombosit
oluşumu sebebiyle günde yaklaşık % 10 oranında geri kazanılır. Günde bir kez, düşük doz
aspirin (0-45 mg/kg, yaklaşık 30 mg) serum tromboksan B2 oluşumunu (stabil bir tromboksan
A2 metaboliti) yaklaşık 5 gün içerisinde en az % 95 baskılar ve bu inhibisyon düzeyi uzun süreli
günlük uygulama ile korunur. Aspirinin aynı zamanda trombosit işlevi ve kan koagülasyonu üzerinde trombosit COX-1’i inhibe etme yeteneğinden bağımsız olan doza bağlı antitrombotik etkileri vardır.Bununla birlikte, bu mekanizmalar bilinen moleküler mekanizmalar ile ilişkili değildir ve trombosit COX-1 inhibisyonundan daha az önemli olduğuna inanılır (10,11). Fosfolipaz A2 aktivasyonu ve araşidonik asidin membran fosfolipidlerinden salınması
tromboksan A2 salınmasına doğru yolda ilk adımdır ve trombositlerin kollajen ile aktivasyonu
bu yolu kapatır. Bununla birlikte, ADP, serotonin ve tromboksan A2’nin kendisi gibi diğer
birçok agonist kollajen gerektirmeyen aktivasyon yollarına bağlıdır ve bunlar tromboksan A2
salınmasına yol açmaz (12). Bu, aspirinin trombosit reaktivitesinin bazı yönleri üzerinde neden çok az etkisi olduğu veya hiç etkisi olmadığını ve diğer yolları hedefleyen antitrombosit ajanların neden iskemik kardiyovasküler olayları önlemek için gerekli olabileceğini açıklar (13).
Birincil korumada aspirinin yeri
Yapılan metaanalizlerde birincil korumada aspirin kullanımı trombotik olayların sıklığını azaltmış olmasına rağmen, ölüm oranlarını azaltmamıştır. Ayrıca aspirin kullanımı kanama riskini de arttırmıştır. Kalp-Damar hastalıkları için riskleri olan ve kanama riskine rağmen aspirin kullanımının iyi olacağı düşüncesinin doğduğu olgularda kullanılmalıdır. Buna göre riskin yüksek olduğu durumlarda önerilmelidir. Birincil korumada etkinlik açısından cinsler arasında farklılıklar da vardır. Erkeklerde Mİ riski azalırken, iskemik inme riski
İkincil korumda antitrombositer tedavinin özellikle de aspirinin yeri tartışmasızdır. Damarsal nedenlere bağlı ölümleri, ölümcül olmayan damarsal olayları (Mİ veya iskemik inme) azaltmaktadır. Kabaca, ölümcül olmayan Mİ ve iskemik inmeleri üçte bir oranında, ölümcül olayları ise dörtte bir oranında azaltmaktadır.
Aspirinin antitrombotik etkinliği için uygun olan doz konusunda hala bir tartışma vardır. Aspirinin dozu düşünülen endikasyona göre değişmektedir. Birincil ve ikincil korumadaki doz ile acil antitrombotik etki istenildiğinde uygulanacak doz farklı olmaktadır. İkincil korumada uzun süreli kullanım için uygun doz düşük doz olarak kabul edilen 75-150 mg’dır. Akut Mİ, iskemik inme veya kararsız anjina gibi acil etki istendiğinde bir yükleme dozunun uygulanması en azından 150-325 mg (orta doz) verilmesi uygundur. Birincil korumda aspirinin hem yeri ve hem de dozu tartışmalı olduğundan, yüksek riskli gruba düşük doz uygulanması önerilmektedir (15).
2.4. ASPİRİN DİRENCİ
Antirombosit olarak önerilen dozda aspirin kullanımına karşın trombotik olayların tekrarlaması, aspirin etkisizliğini veya yetersizliğini ifade etmeye yönelik olarak “aspirin direnci” kavramını gündeme getirmiştir. Aspirin direnci tanımlanmasında hala sorunlar yaşanmaktadır. Çünkü direncin geçekten var olup olmadığı ve tanımlamanın klinik ve/veya laboratuvar verilerle mi yapılacağı konusu açık olmamakla birlikte klinik ve laboratuvar özellikleriyle aspirin direnci (16) aşağıdaki gibi tanımlanabilir:
1.Klinik Aspirin direnci: Yeterli süre ve dozda aspirin kullanıldığına emin olunan hasta
grubunda arteryel tromboembolik olayların görülmesi diye tanımlanmaktadır (17). Bilinen bir koroner, serebrovasküler veya periferik arter hastalığı varlığında, aspirin tedavisi gören bir hastanın aterotrombotik yeni bir olay geçirmesi. Aspirin direncinin klinik teşhisi sınırlıdır çünkü geriye dönüktür (olaydan sonra yapılır) ve spesifik değildir. Aspirin bütün iskemik vasküler olayların yalnızca %25’e kadarını önler ve diğer %75 vasküler olaylar için aspirin direncinde rol oynadığı düşünülen pek çok faktör mevcuttur (tablo-1).
fonksiyonlarına yönelik testlerde, yeterli antitrombosit etkinliğin gösterilememesi durumunda tanımlanmaktadır. Laboratuvar aspirin direnci prevalansı ar % 5-5 ila % 61 aralığında değişir (18-20).Bununla birlikte, bu oranlar çalışılan farklı hasta gruplari (yaş, cinsiyet, etnik köken ve klinik koşullar gibi potansiyel faktörlerin farklı prevalansı), uyumun kesin olmaması, farklı aspirin direnci tanımları, trombosit işlevinin farklı testleri arasında uyum olmaması ve zamanla ölçüm stabilitesi hakkında belirsizlik sebebiyle standardize edilememektedir.
Tablo 4. Aspirin direncinde rol oynayan faktörler
1. Klinik faktörler
İlaç kullanımına uyumsuzluk veya yetersiz dozda ilaç alımı Kronik aspirin kullanımı
Diyabet
Sigara içme
İlaç etkilesimi; NSAII Hipertansiyon, Hiperkolesterolemi, Obesite,
Gastrointestinal emilimde azalma
2. Trombosit fonksiyonları etkileyen faktörler
Trombosit aktivasyonunun COX-1 ve COX-2 dışı yollardan olması COX-1 ve COX-2 aktivitesinde artış
Trombosit reaktivitesinde ve döngüsünde artış Tromboksan A2 nin yetersiz baskılanması Trombositlerin diğer kan hücreleriyle etkileşimi
4. Diger
Aterotrombotik olmayan nedenler Kadın cinsiyet
Egzersiz Stress
Aspirin yanıtında değişkenlik Tedavi yetersizliği
2.4.1. Aspirin direncinde kullanılan yöntemler
Aspirin direncinde kullanılan pekçok yöntem kullanılmaktadır bunların avantajları ve sınırlanmaları Tablo–5`te gösterilmiştir.
Tromboksan A2 üretimi
Tromboksan A2 üretimi serumdaki tromboksan B2 ve idrardaki 11-dehidro tromboksan B2 gibi stabil
tromboksan A2 metabolitlerinin ölçümü ile belirlenebilir. Serum tromboksan B2 üretimi büyük
oranda trombosit COX-1’e bağlı olduğu için, düşük doz aspirinin trombositler üzerindeki inhibitör etkilerinin bir ölçümü olarak kullanılmaktadır.
Tromboksana bağlı trombosit işlevi
Trombosit tromboksan üretimine bağlı trombosit işlev testleri ışık veya optik transmisyon ile ölçülen agonist indüklü trombosit agregasyonu (trombositçe zengin plazmada türbidimetrik agregometri), elektriksel empedans (tam kan trombosit agregometrisi) veya yarı otomatik trombosit agregometrisini kapsar. Tromboksana bağımlı trombosit işlevi testleri spesifik olmayabilir çünkü trombositler yalnızca tromboksan A2 reseptörünün uyarılması ile değil aynı zamanda kollajen (la/
IIa), von Willebrand faktörü (Ib/V/IX), ADP, trombin ve epinefrin için trombosit glikoprotein reseptörleri gibi trombosit aktivasyonunun diğer yollarının uyarılması ve trombositler üzerindeki kesme gerilimi ile aktive edilir.
Tablo-5: Aspirinin antitrombosit etkilerini ölçmek için kullanılan laboratuvar testleri Avantajları Sınırlamalar
Tromboksan üretimi
Serum tromboksan B2 Aspirinin terapötik hedefine doğrudan bağlıdır, COX-1
Uriner
11-dehidrotromboksan B2
Aspirinin terapötik hedefine bağlıdır,COX-1 Klinik olaylarla ilişkili
Operatör uzmanlığı gereklidir Trombosite özgü değildir Belirsiz duyarlılık Belirsiz tekrarlanabilirlik Kapsamlı olarak değerlendirilmemiştir
Tromboksana bağlı trombosit işlevi
Işık veya optik agregasyon
Geleneksel altın standart Yaygın olarak mevcuttur Klinik olaylarla ilişkili
Spesifik değil Belirsiz duyarlılık Sınırlı tekrarlanabilirlik Yoğun çalışma
Empedans agregasyonu Daha az numune
preparatı gereklidir Operatör ve yorumlayıcıya bağlıdırSpesifik değil Belirsiz duyarlılık
Operatör ve yorumlayıcıya bağlıdır
PFA-100 Basit
Hızlı
Yarı-otomatik
Klinik olaylarla ilişkili
vW faktörü ve hematokrite bağlıdır Spesifik değil
Ultegra RPFA Basit Hızlı
Yarı-otomatik Point-of-care testi Klinik olaylarla ilişkili
Belirsiz özgünlük Belirsiz duyarlılık
1.Kanama zamanı ölçümü.
Kanama süresi aynı zamanda, kısmen trombositteki tromboksan üretimine bağımlı bir in vivo trombosit işlev testidir fakat yüksek oranda operatöre bağlı, duyarlılığı düşük olması ve zayıf ölçüde tekrarlanabilir olduğundan nadiren kullanılır.
2.İdrarda araşidonik asit yıkım ürünlerinin ölçümü.
Aspirin kullanımıyla, idrarda 11-dehidrotromboksan B2, gibi araşidonik asit yıkım ürünlerinin azalmaması esasına dayanır dolayısıyla in-vivo tromboksan üretimini gösterir. İdrar 11-dehidrotromboksan B2 aspirin dozundan önemli ölçüde etkilenir.Daha yüksek aspirin dozları
daha yüksek COX-2 inhibisyonuna ve önemli ölçüde daha düşük idrar 11-dehidrotromboksan B2
konsantrasyonlarına yol açar. Bu test böbrek fonksiyonlarından etkilenmektedir.
3.Optik agregometre testi.
göre (% 0 ile 100 arasında) değerlendirilir. Trombosit fibrinojene bağlandıkça ışık geçirgenliği artmaktadır. Bu teknik yaygın olarak kullanılmaktadır. Işık veya optik transmisyonu ve empedans agregometrisinin spesifik sınırlamaları sonuçların yaş, cinsiyet, ırk, diyet ve hematokrit düzeyi ile değişebilmesi ve bu tekniklerin doğruluk ve tekrarlanabilirliğinin trombosit agregasyonunun sonuçlarını etkileyebilen bir çok değişkenin kontrol edilmesinden sonra bile zayıf olmasıdır. Aynı zamanda bu testler zayıf şekilde standardize edilir, bu sebeple bir laboratuardan alınan sonuçlar başka biri ile uyumlu olmayabilir.
4.Empedans agregometrisi
Empedans agregometrisi trombositler bir agonist tarafından topaklaştırıldığında iki elektrot arasındaki elektriksel empedanstaki değişimi ölçer. Bu yöntem tam kanda yapılabilmesi böylece trombosit süspansiyonu hazırlanması ihtiyacını çözmesi haricinde ışık veya optik agregometrisine benzer. Empedans agregometrisi aynı zamanda trombositopenik hastalarda yapılabilir.
5.Trombosit fonksiyon analizörü (PFA-100).
PFA-100 bir in vitro kanama süresi kayıt edicisi olarak kabul edilebilir. Bir numune rezervuarı, bir kılcal damar ve kollajen artı ADP veya kollajen artı epinefrin kaplı merkezi açıklığı olan bir biyolojik olarak aktif membrandan oluşan yapay bir damar yaratılır. Yapılması kolay ve hızlı sonuç veren bir testtir, optik agregometreden daha duyarlı bulunmuştur.
PFA-100 in vitro koşullarda primer hemostazı taklit eden bir sistemdir. Cihaz sodyum sitrat ile antikoagüle edilen 800 µL tam kan örneğini 147 µm çapında bir açıklıktan kollajen ve diğer trombosit aktive ediciler ile kaplı bir membranın içine doğru aspire eder. Trombositler membran ile etkileşime girerler ve bu olay açıklığın tam kapanması ile sonuçlanır. PFA-100 testin başlangıcından bu açıklığın trombosit tıkaç ile kapanması arasında geçen zamanı ölçer. Kapanma zamanı (KZ, closure time=CT) olarak ifade edilen bu süre in vitro trombosit fonksiyonlarını gösterir. Cihaz iki farklı tipte kartuş kullanabilmektedir; (kollajen ve/veya epinefrin (Col/Epi) ile kollajen ve/veya ADP (Col/ADP)). Aspirin kullanımı genellikle Col/Epi kartuşları ile yapılan ölçümleri etkilemektedir. Col/ADP kartuşları ise aspirin etkisi dışında oluşan trombosit fonksiyon bozukluklarının incelenmesinde kullanılabilmektedir (von Willebrand hastalığı vb.). PFA-100 için Col/Epi kartuşlarıyla normal referans aralığı 98-185 saniye, Col/ADP kartuşları ile de 81-113 saniye olarak kabul edilmektedir. Aspirin direnci, düzenli aspirin kullanımına rağmen Col/Epi kartuşları ile yapılan ölçümlerde kapanma zamanının 186 saniyenin altında oluşu olarak tanımlanmaktadır. Doğrulama çalışmaları PFA-100 cihazının Col/ADP ve Col/Epi kartuşları ile
olduğunu ve tekrarlanan ölçümler arasında klinik olarak anlamlı fark bulunmadığını göstermektedir.
Tek doz aspirinin insan trombositleri üzerine olan etkisini gösteren bir çalışmada, optik agregometri, PFA-100 ve RPFA-ASA (ARU-Aspirin reaksiyon üniteleri) metodları karşılaştırılmıştır. Optik agregometri, PFA-100 ve RPFA-ASA (ARU) yöntemlerinin tek doz aspirinin trombosit fonksiyonları üzerine olan etkisini belirlemede istatistiksel olarak anlamlı düzeyde duyarlı bulunmuştur.
6. Hızlı trombosit fonksiyon analizörü (RPFA).
Turbidimetriye dayalı optik bir ölçümdür. Sitratlı tam kanda trombositleri aktive etmek için katyonik propil gallat kullanılır. Trombosit reseptörlerinin varlığı oranında adezyon ortaya çıkar ve ışık geçirgenliğinin derecesine göre ölçüm yapılır. Sonuçlar PFA-100 ve optik agregometre ile koreledir. Asetilsalisilik asit reaksiyon ünitesi değerinin <550 olması trombosit disfonksiyonu lehinedir. Selektif COX-2 inhibitörü kullanımının bu yöntemi etkilemediği bildirilmiş ve bu yöntemle saptanan aspirin direncinin artmış kardiyovasküler olaylarla ilişkili olduğu bulunmuştur.
Farklı yöntemlerle yapılan araştırmalarda aspirin direnci oranları geniş bir dağılım göstermiştir. Ayrıca, bu testlerle, nitrik oksit ve prostasiklinin antiagregan etkileri yanı sıra trombosit içeriği zengin olan plazma kullanılan testlerde (optik agregometre) eritrosit-trombosit etkileşimi de değerlendirilememektedir. Aspirin direncinin doğru bir şekilde ölçümü ve izlemi için kolay, hızlı, güvenilir ve tam kanda çalışılan bir teste ihtiyaç vardır. Son çalışmalara göre, antitrombositer tedavinin klinik etkinliğini göstermesi bakımından PFA-100 ve RPFA bu özellikleri karşılayabilme yönüyle ümit vericidir (21,22).
2.4.2. Aspirin direncinde öne sürülen mekanizmalar
Aspirin direncinden sorumlu mekanizmalar tam olarak bilinmese de bazı klinik, biyolojik ve genetik faktörler sorumlu tutulmaktadır (Tablo-6). Bunların hangi hasta grubunda ve ne oranda etkili olduğu açık değildir. Direnç mekanizmasının oluşumunuda farklı patofizyolojik durumlar tanımlanmıştır. Aspirinin yeterli süre ve dozda alınmaması, sigara içimine bağlı trombosit aktivasyonu, birlikte kullanılan NSAİİ, trombositlerin duyarlılığını arttıran durumlar, inflamatuvar uyaranların prostanoid (isoprostanlar) sentezini arttırmaları ve COX enzimi ve
Şekil 4: Aspirin direncinin gösterilen olası mekanizmaları
Tablo-6: Aspirin başarısızlığının olası nedenleri
Aspirin (asetilsalisilik asit) Azalan uyum, doz <75 mg/gün
Bağırsak Mukozal esterazlar tarafından salisilik aside hidrolize edilir Azalan absorpsiyon İlaç (omeprazol) etkileşimleri
Portal dolaşım Kırmızı kan hücre esterazları tarafından salisilik aside hidrolize edilir
İlaç (ibuprofen) etkileşimleri Trombosit C0X-1
Azalan trombosit Laboratuvar
direnci Azalan TXA2 bağlanma Genetik polimorfizmler (C0X-1) Klinik direnç Plak
parçalanması Trombosit aktivasyonu
Aterotrombotik vasküler olaylar
Trombosit aktivasyonunun diğer yolları: trombosit olmayan tromboksan üretimi, artan trombosit döngüsü, kesme gerilimi, kollajenin uyarılması, von Willebrand faktörü, ADP, trombin, adrenalin reseptörleri
Aterotrombotik olmayan patoloji (örn., arterit, endokardit)
Aspirinin yetersiz alınması (zayıf uyum) Yetersiz aspirin dozu
Aspirinin azalan absorpsiyonu ve artan metabolizması
COX-1’e bağlanmada değişme
Eş zamanlı olarak NSAII (örn.,ibuprofen, indometasin) alınması, Aspirinin COX-1 bağlanma bölgesine erişimini önlemektedir.
Tromboksan üretiminin diğer kaynakları
Aspirin tarafından engellenmeyen yollar (örn.,monositlerde ve makrofajlarda ve vasküler endotelyal hücrelerde COX-2 ile) ile tromboksanın biyosentezi
Trombosit aktivasyonunun alternatif yolları
Aspirin tarafından bloke edilmeyen yollar ile trombosit aktivasyonu (ör, kırmızı hücre indüklü trombosit aktivasyonu; kollajenin uyarılması; ADP, epinefrin ve trombositlerdeki trombin reseptörleri). Kollajen ve ADP’ye artan trombosit duyarlılığı
Trombositlerin döngüsünde artış
Strese yanıt olarak (örn., koroner arter bypass ameliyatından sonra) kemik iliği tarafından trombosit üretiminin artması, kan akışına 24 saatlik aralık sırasında aspirine maruz kalmamış yeni oluşan trombositlerin sunulması (aspirin günde bir kez verilir ve yalnızca 20 dakika yarı ömrü vardır).
Genetik polimorfizmler
COX-1, COX-2, tromboksan A2-sentaz veya diğer araşidonik asit metabolizması enzimlerinin polimorfizmleri.
Trombosit glikoproteini la/lla, Ib/V/IX ve llb/llla reseptörlerini kapsayan polimorfizmler ve kollajen ve von Willebrand faktör reseptörleri.
Düşük doz aspirin ile değişken faktör XIII aktivasyonu inhibisyonuna yol açan Faktör XIII Val34Leu polimorfizmi,
Uzayan uygulama ile aspirinin antitrombosit etkisinin kaybolması
Taşifilaksis
Vasküler olayların aterotrombotik olmayan nedenleri
Kalpten kaynaklı embolizm (kırmızı, fibrin pıhtısı; vejetasyonlar; kalsiyum; tümör; protez)
Kardiyovasküler hastalığı olan hastaların %40’a kadarı aspirine uyum göstermemiştir (24). Aspirine zayıf uyum, aspirinin laboratuvarda ve klinik ortamda neden etkisiz olduğunun genel, ihmal edilmiş bir nedenidir.
Doz
Laboratuvar çalışmaları düşük doz aspirinin (günlük 30 mg kadar düşük) sağlıklı kontrollerde ve miyokard enfarktüsünden iyileşen hastalarda trombosit COX-1’i tek düze olarak baskıladığını göstermektedir (25). Ayrıca, antitrombosit tedavisinin randomize kontrollü çalışmalarında yapılan sistematik incelemeler, plaseboya kıyasla farklı aspirin dozlarının etkililiğinde 75-1300 mg içerisinde önemli bir farklılık ve daha yüksek aspirin dozları ile advers etkilerde (örn. üst gastrointestinal semptomlar ve kanama) bir artış göstermemiştir. Aslında, aspirine laboratuvar cevabı dozu 100 mg/gün den 300 mg/gün veya daha fazlasına artırılarak iyileştirilebilir, fakat bu fayda klinik olaylarda azalma ile ilişkili değildir.
Bağırsak emilimi ve metabolizma
Aspirin lipofilik durumunda mide mukozasını ve üst bağırsağı geçen zayıf asidik bir ilaçtır ve çözünür aspirinin yutulmasından 30-40 dakika sonra ve enterik kaplı formülasyonlar ile 3-4 saat içerisinde pik kan konsantrasyonlarına ulaşır. Aspirin mide ve üst bağırsak mukozası boyunca absorbe edildiğinden, bir kısmı bol miktardaki mukozal esteraz ile inaktif formu olan salisilik aside hidrolize edilir. Aspirin absorpsiyonu veya farmakokinetiklerindeki veya diğer tanınmayan faktörlerdeki farklılıklar bazı kişilerde düşük doz aspirin etkisi eksikliğine yol açabilir. Proton pompası inhibitörleri ile asit süpresyonu, mukozal esterazların aspirini inaktif formuna hidrolize etme potansiyelini artırarak, asetil salisilik asidin enteral absorpsiyonunu azaltır (26). Bu mekanizma düşük doz aspirin alan hastalarda ilişkili olabilir fakat veriler çelişkilidir.
Presistemik portal dolaşımda metabolizma
Bağırsaktan absorbe edilen asetilsalisilik asit portal dolaşım ve karaciğer eritrositlerinde esterazlar tarafından salisilik aside hızla hidrolize edilir. Aspirinin plazma yarı ömrü yaklaşık 15 dakikadır. Çünkü aspirinin trombosit COX-1’I asetilleştirmedeki bir çok etkisi presistemik dolaşımdadır, aspirinin antitrombosit etkisi sistemik biyoyararlanımdan etkilenmez.
İbuprofen, indometasin, naproksen ve muhtemelen diğer bazı steroidal olmayan inflamatuvar ilaçlar (NSAID’ler), aspirinin COX-1 substrat bağlanma bölgesine erişimini önler ve bu sebeple aspirinin antitrombosit etkisini azaltabilir (27).
Tromboksan A2 üretiminin diğer (trombosit olmayan) kaynakları
Tromboksan A2 fosfolipaz A2 disinda ayrica dolaşımdaki monositler ve aterosklerotik
plak içerisindeki makrofajlarda da üretilebilir (şekil 1). Araşidonik asit kardiyovasküler hastalığın proinflamatuvar aracıları tarafından yukarı doğru düzenlenen COX-2 tarafından prostaglandin G2/H2’ye dönüştürülür. Prostaglandin G2/H2 monositler ve makrofajlarda bol
miktarda bulunan tromboksan sentaz tarafından tromboksan A2’ye dönüştürülür.17 Monositler
veya makrofajlar ve endotelyal hücreler tarafından üretilen Prostaglandin H2 aynı zamanda
transselüler metabolizma yoluyla trombosit tromboksan sentaz tarafından tromboksan A2’ye
dönüştürülerek, aspirin tarafından engellenen trombosit COX-1’e yan yol oluşturur. Ayrıca, tromboksan A2 COX-1 değil fakat trombosit ve megakaryositlerde de bulunabilen COX-2
tarafından katalizlenmeyen yollarla trombositlerden oluşturulabilir.19-21 COX-2 ekspresyonu,
artan sayıda olgun olmayan trombosit olduğunda, yüksek trombosit yüksek trombosit turnoveri durumlarında özellikle artabilir (örn., yakın zaman önce ameliyat, enfeksiyon, inflamasyon, aktif ateroskleroz) (28,29). Bu sebeple, tromboksan A2 monositler, makrofajlar, endotelyal
hücreler ve belki trombositlerden COX-2 etkisi ile elde edilebilir.
Aspirine duyarsız tromboksan biyosentezi, oksijensiz radikallerce katalizlenen bir COX olmayan reaksiyonda araşidonik asidin lipid peroksidasyonu ile üretilen artan F2-izoprostanlar
(prostaglandin F2-benzeri bileşenler) ile ilişkilidir. İzoprostan üretimi sigara kullanımı, diyabet,
hiperlipidemi ve unstabil angina da artar ve aspirinin trombosit aktivasyonu üzerindeki etkisine direnç ve trombositlerin diğer agonistlere değişen yanıtı ile ilişkilidir (30). Bu etki kardiyovasküler hastalık ve artan trombosit aktivasyonu için geleneksel risk faktörleri arasındaki ilişkinin mekanizmasını kısmen açıklayabilir.
Değişen tromboksan metabolizması
Sigara kullanıcıları, artan trombosit aktivasyonundan (örn. izoprostanlar) veya değişen tromboksan metabolizmasından kaynaklanan tromboksan metabolitlerinin idrar konsantrasyonlarını arttırmıştır.
Tromboksan A2 reseptörünün uyarılmasının yanı sıra trombosit aktivasyonunun yolları,
kollajen (Ia/IIa), von Willebrand faktörü (Ib/V/IX), ADP, trombin ve epinefrin için trombosit glikoprotein reseptörlerinin uyarılması ve trombosit üzerindeki kesme gerilimini içerir. Trombositlerin ADP ve kollajene in vitro yanıtı aspirine dirençli hastalarda artmıştır. ADP’ye artan duyarlılık, aspirine dirençli hastalarda ADP reseptör antagonistleri (örn., klopidogrel) için özel bir rol gösterir.
Artan trombosit döngüsü
Koroner arter bypass greft ameliyatı, enfeksiyon ve inflamasyon sırasında oluşan artan trombosit döngüsü, enfeksiyon ve inflamasyon 24 saatlik dozlama aralığı boyunca (çünkü aspirinin çok kısa bir yarı ömrü vardır), trombosit COX-1’in bozuk baskılanması olarak görünen, aspirinle birleştirilmemiş trombositlerin oranında artışa neden olabilir.
Genetik polimorfizmler
COX-1, COX-2, PLA-1 polimorfizmi, trombosit glikoprotein IIb/IIIa’nın IIIa subünitinde polimorfizm ve diğer trombosit genlerini kapsayan tek nükleotid polimorfizmleri aspirinin antitrombosit etkisini modifiye edebilir (31). Aslında, epidemiyolojik çalışmalar, antitrombosit ilaçlarına laboratuar yanıtında varyasyonun üçte birinin genetik olarak belirlendiğini göstermektedir (32). Tromboksan biyosentetik yoluna dahil olan genlerde yüzlerce tekli nükleotid polimorfizmi tanımlanmıştır fakat bu polimorfizmlerin laboratuvar aspirin direnci üzerindeki etkisi net değildir.
Aspirin direnci trombosit glikoprotein reseptörlerindeki genetik varyasyon ve ADP reseptör geni P2Y1 ile ilişkilendirilmiştir. P2Y1 reseptöründeki ilgili işlevsel değişimler ADP
işaret fonksiyonunu değiştirmede rol oynayabilir ve protrombotik değişimler ve aspirine (ve klopidogrel gibi P2Y12 inhibitörleri kapsayan diğer antitrombosit ajanlar) azalan yanıta yol açabilir (33).
Aterotromboembolik olmayan patoloji
Kalp, beyin, gözler, böbrekler ve diğer organların iskemik vasküler olaylarına her zaman aterotromboembolizm neden olmaz. Örneğin, nükseden bütün iskemik felçlerin yalnızca yaklaşık %50’si büyük ekstrakraniyal ve intrakraniyal arterlerin aterotrombotik hastalığına bağlıdır; yaklaşık %20’si kalpteki emboliden, %25’i küçük, derin, delinmiş serebral arterlerin birinin lipo-hiyalinoz veya mikroateroma ile oklüzyonuna ve yaklaşık %5-10’u arteriyal diseksiyon, vaskülit ve enfektif endokardit gibi çeşitli daha nadir nedenlere bağlıdır. Aspirinin aterotrombotik olmayan patolojilerin bir sonucu olarak iskemik olayları önlemede etkili olup olmadığı kesin değildir. Ayrıca, aterotrombotik iskemik inme, iskemik kalp hastalığı ve periferal arteriyal
hastalığın patofizyolojisi, inflamasyon, tromboz, vasküler biyoloji ve hemodinamiği içerir ve karmaşıktır. Açıkça, aspirin bütün iskemik olayları önlemede tek sihirli bir değnek olamaz.
Uzayan uygulama ile aspirinin antitrombosit etkisinin kaybolması (taşifilaksi)
Trombosit COX-1’in aspirin ile tam baskılanması ilk ay boyunca sağlıklı kontrollerde sürdürülmesine rağmen, uzun süreli tedavi de trombosit agregasyonunun baskılanması
kaybolmustur. Bu gözlem daha önce aspirin kullananlarda advers kardiyovasküler sonuçların
artan insidansı ile uyumludur.Uzun süreli uygulama sırasında aspirin tedavisinin antitrombosit etkisinin bir kısmını kaybedebildiği mekanizma bilinmemektedir fakat ateroskleroz progresyonu veya uyumda zamanla progresif azalma ile açıklanabilir. Sistolik kan basıncı 145 mmHg’nin üzerinde olduğunda aspirinin etkisi azalmaktadır (34). Yüksek kolesterol düzeyleri de aspirin direnciyle ilişkili bulunmuştur (35). Obezitede artmış insülin direnci, aspirinin antitrombotik etkisini baskılayabilir (4).
2.5. Diyabet ve trombositler
Diyabetik olanlarda diyabetik olmayanlara göre koroner ateroskleroz sıklığı ve yaygınlığının daha fazla olduğu bilinmektedir. Ayrıca aterosklerozda klinik olayları başlatan trombusun oluşumunda en önemli hücre grubu olan trombositlerin aktivitesinin arttığına ilişkin ceşitli kanıtlar vardır. Diyabetik hastalarda kan akımına yeni genç trombosit girişinin fazla olduğu gösterilmiştir. Ayrıca kana salınan trombositlerin fonksiyonel kapasiteleri artmış olan iri trombositlerden oluştuğu, bu trombositlerin daha fazla tromboksan üretme kapasitesine sahip olduğu ve megakaryositlerde sentez edilen glikoprotein (GP) Ib ve GPIIb/IIIa glikoprotein reseptörlerinin artmış olduğu gösterilmiştir. Diyabette trombosit yıkım ve yapımının fazla olduğu düşünülür. Beklendiği gibi hücre zarı proteinlerinin enzimatik olmayan glikolizasyonu diyabetiklerde daha fazla bulunmuştur. Ayrıca diyabette kanda dolaşan trombosit mikropartiküllerinin sayısı artmıştır. Bu artış birlikte ateroskleroz bulunan olgularda daha da belirgindir. Trombositlere ozgu olan ve trombosit agregasyonu sırasında alfa granullerden salınan proteinlerden beta-tromboglobulin ve platelet faktör 4’ün plazma düzeylerinin diyabetik olmayanlara göre daha yüksek olduğu saptanmıştır.
trombosit içi kalsiyum konsantrasyonunda orantısız bir artış yoluyla trombosit reaktivitesinde bir artış mevcuttur (36).
2. İkincisi, diyabet sıkı pıhtı yapısı ve fibrinoliziste bir bozukluk ile ilişkili artan protrombotik pıhtılaşma faktörleri düzeyi ve aktivitesi ile karakterize edilir (37). Pıhtılaşma faktörleri üzerindeki bu etkiler büyük oranda insülin direnci, dislipidemi ve düşük dereceli inflamasyona bağlıdır.
3. Üçüncüsü, özellikle tip 1 ve tip 2 diyabetli bireyler karşılaştırıldığında biyokimyasal aspirin direncinde açık bir farklılık gösterilmediğinden artan aspirin direnci için daha fazla diyabete özgü bir mekanizma hiperglisemi ile ilişkili olabilir (38). Glikasyon ve asetilasyon arasındaki bir ilişki gösterilmiştir ve trombosit glikasyonu, koagülasyon faktörü proteinleri artışı, diyabet varlığında aspirin direncine katkıda bulunmak üzere asetilasyon süreci ile etkilesebilir (39).
3. MATERYAL VE METOD Hastalar
Bu çalışmaya mart 2007-mayıs 2009 tarihleri arasında Dicle
ü
niversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji servisinde yatan, endokrinoloji poliklinigine basvuran Tip 2 DM ve Tip 1 DM tanısı almış hastalar alındı ve yaş uyumlu sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldı. Çalışma öncesinde hastalar bilgilendirildikten sonra onayları alınıp çalışmaya dahil edildi. Son 7 gün düzenli aspirin kullanırken başvuran 158 Tip 2 DM hastası (64 erkek,Diyabetlilerde artan tromboz potansiyeli ve aspirin (ASA) direnci
Trombositler Pıhtılaşma faktörleri
Sorunlar İnsülin direnci Hiperglisemi Sentez YOK Fibrinojen glikasyonu (sıkı pıhtı yapısı) Bazal trombosit aktivitesi Trombosit protein
glikasyonu Pıhtılaşma faktörleridüzeyi ve aktivitesi
Dislipidemi Dislipidemi
İnflamasyon İnflamasyon
Mekanizmalar
Trombosit aktivitesinin
suboptimal baskılanması Protrombotikçevre
Glikasyon ve asetilasyon
arasındaki ilişki asetilasyon arasındaki ilişki? Glikasyon ve
Potansiyel tedavi seçenekleri
Diyabet kontrolünü artırma ?↑ ASA dozu
? Trombosit aktivasyonunun diğer yollarının engellenmesi ?ACEI
?Statinler
?Trombosit aktivasyonunun diğer yollarının engellenmesi ↑
?ACEI ? Statinler İnsülin direncinin iyileşmesi
Şekil 5. Diyabette artan trombotik risk ve potansiyel aspirin direnci mekanizmaları
Diyabette, aspirin tarafından trombosit işlevinin suboptimal inhibisyonundan sorumlu olabilen bazal trombosit aktivitesinde bir artış söz konusudur. Ayrıca, plazma düzeyindeki artışlar ve protrombotik pıhtı yapısı ile ilişkili pıhtılaşma faktörlerinin aktivitesi diyabetli bireylerde gösterilmiştir Bu sebeple, statinler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACEI) kullanılması ve insülin direnci modülasyonu ile trombosit reaktivitesindeki ve koagülasyon faktörlerinin düzeyi ve aktivitesindeki azalmalar aspirinin klinik etkililiğini artırabilir.
Aspirin tedavi başarısızlığı için başka bir mekanizma, asetilasyon süreci ile etkileşebilen trombosit ve koagülasyon protein glikasyonunda bir artışla ilişkilidir. Artan glisemik kontrol veya daha yüksek aspirin dozlarının kullanılması bu proteinlerin daha etkili asetilasyonuna izin verebilir, sonuç olarak tromboz riskini azaltır. NO, nitrik oksit
Gereç ve Yöntem
Aspirin etkinliğini değerlendirmek için Platelet Function Analyzer (PFA)-100 cihazı kullanıldı. Trombosit fonksiyonları kollajen ve epinefrin (Col/Epi) ile kollajen ve ADP (col/ADP) kartuşları kullanılarak PFA-100 cihazı ile incelendi. Düzenli aspirin kullanımına rağmen epinefrin ve ADP ile uyarılan kanın membran yüzeyini trombüs ile kapatma zamanı ölçülerek degerlendirildi. Col/Epi kartuşları ile ölçülen kapanma zamanının 165 saniyeden kısa olması ve col/ADP kapanma zamanının <114 saniye olması aspirin direnci olarak kabul edildi.
Hastalar 4 gruba ayrıldı 1. Grup Tip 1 DM 2. Grup Tip 2 DM
3. Grup Tip 2 DM + Koroner kalp hastalığı olanlar 4. Sağlıklı kontrol grubu
Hastalardan ayrıntılı öykü alındı ve fizik muayeneleri yapıldı. Hastaların yaş, cinsiyet, bel çevresi, sigara ve alkol alışkanlıkları, hipertansiyon, serebrovasküler olay (SVO), Koroner kalp hastalığı (KKH), hiperlipidemi, kronik böbrek hastalığı, kronik karaciğer hastalığı, infeksiyon, malignite varlığı ve kullandıkları ilaçlar açısından sorgulandı ve kaydedildi. Daha önce miyokard enfarktüsü geçirmiş olan ve EKG ile Doppler Ekokardiyografi ile tanıları teyid edilen hastalar KKH hastası olarak kabul edildi. Malignite öyküsü olanlar, böbrek veya karaciğer yetersizliği olanlar, Aspirin metabolizmasını etkilemesi bakımından NSAİİ kullanan hastalar çalışmaya alınmadı.
Tüm olguların kan basıncı muayene öncesi en az 5 dakika dinlendikten sonra sağ brakial arterden sphyngomanometre kullanılarak ölçüldü. Vücut ağırlığı ise üzerinde hafif giyeceklerle, ayakkabısız olarak ölçüldü. Bel çevresi, oda giysileri içinde, aç karnına, normal bir ekspiryum
yapıldıktan sonra, ayakta iken ve umblikus hizasından cm olarak belirlendi. Hastaların vücut kitle indeksi kilo ( kg ) / boy2( metre) formülü ile hesaplandı.
Çalışma için hastalardan 10-12 saatlik açlığı takiben sabah saat 08:00 da kan örnekleri alındı. Glukoz, üre, kreatinin, HbA1c, total kolesterol, LDL-kolesterol, VLDL-kolesterol, HDL-kolesterol, trigliserid, için kan alındı. Biyokimyasal analizler Dicle
ü
niversitesi merkez laboratuvarında yapıldı. Hastalarin trombosit fonksiyonlarını değerlendirmek ve asprin resistansını tanımlamak için PFA-100 cihazı kullanılarak analiz yapıldı. Son 7 gün düzenli aspirin kullanan hastalardan 8. Gün %3.8 lik 0.3 sodyum sitrat içeren vakumlu tüplere 2.7 ml kan alındı alınan kanlar 3 saat içinde PFA-100 cihazında hastaların trombosit fonksiyonları kollajen ve epinefrin (Col/Epi) ile kollajen ve ADP (col/ADP) kartuşları kullanılarak incelendi. Düzenli aspirin kullanımına rağmen epinefrin ve ADP ile uyarılan kanın membran yüzeyini trombüs ile kapatma zamanı ölçülerek degerlendirildi. Col/Epi kartuşları ile ölçülen kapanma zamanının 165 saniyeden kısa olması ve col/ADP kapanma zamanının <114 saniye olması aspirin direnci olarak kabul edildi.Çalışmamızın istatistiksel analizi için İndepent t testi ile chi-kare testi kullanıldı. p<0.05 anlamlı olarak kabul edildi.
4. BULGULAR
Çalışmamıza 158 tip 2 DM li hasta (64 erkek, 94 kadın) yaşla uyumlu 164 sağlıklı kontrol grubu (78 erkek, 86 kadın hasta), 30 tip 1 DM li hasta ( 16 erkek, 14 kadın), yaşla uyumlu 41 sağlıklı kontrol grubu. Diyabetik hastalarda aspirin direnci prevalansı açısından karşılaştırıldı. Hem tip 2 DM li hastalarda hem de tip 1 DM`li hastalarda aspirin direnci ile yaş, cinsiyet, BMI, kan basıncı, HbA1c, lipid değerleri aspirin dozu arasında ilişki olup olmadığı değerlendirildi.
158 Tip 2 DM`li hastanın 72` sinde (% 45.6), 164 sağlıklı kontrol grubunun 47`sinde (% 28.6) aspirin direnci saptandı. Tip 2 DM`li hastalar kontrol grubuyla karşılaştırıldığında Tip 2 DM li hastalarda aspirin direnci daha yüksek saptandı ve istatistiksel olarak anlamlı bulundu p=0.001. Tip 2 DM li hastalarda koroner kalp hastalığı öyküsü bulunan 41 hastanın 21`inde (% 51.2) aspirin direnci saptandı (Tablo-7). Tip 2 DM+koroner kalp hastalığı öyküsü bulunan hastalarda aspirin direnci tip 2 DM li hastalarinkinden daha yüksek saptanmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.467).
30 Tip 1 DM`li hastanın 15`inde (% 50), 41 sağlıklı kontrol grubunun 5`inde (% 12.2) aspirin direnci saptandı (Tablo-8). Tip 1 DM`li hastalarda kontrol grubuyla karşılaştırıldığında aspirin direnci istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek saptandı (p=0.001).
Tip 2 diyabet bulunan 158 (64 erkek, 94 kadın) hastanın 72`sinde (% 45.6) aspirin direnci saptandı. 64 erkek hastanın 29 unda ( % 40.3) aspirin direnci saptandı. 94 kadın hastanın 43 ünde (% 59.7) aspirin direnci saptandı. Her iki cins karşılaştırıldığında kadın hastalarda aspirin direnci erkeklerden daha yüksek saptanmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.
Tip 1 diyabet bulunan 30 (16 erkek, 14 kadın ) hastanın 15 inde (% 50) aspirin direnci saptandı. 16 erkek hastanın 9 unda (% 60), 14 kadın hastanın 6 sında (% 40) aspirin direnci saptandı. Tip 1 diyabetik hastalarda her iki cins karşılaştırıldığında aspirin direnci erkek hastalarda daha yüksek saptanmasına rağmen istatistiksel açıdan anlamlı fark izlenmedi.
Tip 2 DM li hastaların yaş ortalaması 57±24 (ortalama±SD) olup yaş aralığı 32-77 arasında idi. Tip 1 diyabetli hastaların yaş ortlamaları 22±9 (ortalama±SD) olup yaş aralığı 16-31 arasında idi. Aspirin direnci görülen hastaların yaş ortalaması ile aspirin direnci görülmeyen hastaların yaş ortalaması arasında anlamlı fark yoktu.
Aspirin direnci olan ve olmayan olgular arasında günlük kullanılan ortalama aspirin dozu açısından anlamlı fark bulunmamaktaydı. Hem tip 2 DM li hastalarda hem de tip 1 DM`li hastalarda aspirin direnci ile cinsiyet, sigara, BMI, HbA1c, hipertansiyon, aspirin dozu arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon yoktu. Ancak tip 2 DM`li hastalarda aspirin direnci ile LDL-k arasinda istatistiksel olarak anlamlı korelayon bulunmaktaydı (p=0.020).
Tablo- 7. Tip 2 diyabet ve kontrol grubu karşılaştırılması Tip 2DM (n=117) A grubu Tip 2DM+KKH (n=41) B grubu Kontrol (n=164) C grubu P değeri A-B P değeri B-C P değeri B-C Yaş (yıl) 58±26 56±22 55±19 NS NS NS Cinsiyet (E/K) 44/73 20/21 78/86 NS NS NS Sigara (evet/hayır) 35/82 12/29 49/115 NS NS NS BMI (kg/m2 ) 29.9±8.6 28.1.0±5.5 27.2±7.1 NS NS NS Sistolik KB(mmHg) 136.8±21.7 134±18.3 126±23.6 NS P<0.005 P<0.005 DiastoliKB(mmHg) 87.5±22.4 85.7±23.8 82.3±18.8 NS NS NS Glukoz (mg/dl) 228±127 234±93 102±25 NS P=0.001 P=0.001 T.Kolesterol(mg/dl) 189.9±47.6 208.3±42.8 166±45.9 P<0.005 P<0.005 P=0.001 LDL-K(mg/dl) 138.6 ±38.8 134.4±43.7 112.3±39.5 NS P=0.001 P=0.001 VLDL-K(mg/dl) 44.8±22.1 49.7±23.8 34.5±27.4 NS P=0.002 P=0.001 HDL-K(mg/dl) 40.5±12.6 39.8±13.8 45.8±16.9 NS NS NS Trigliserit(mg/dl) 198.7±103 212.4±112 188±97 NS NS P<0.005 HbA1c(%) 10.71±3.8 10.32±2.7 NS P=0.001 P=0.001 Aspirin Resistansı (var/yok) 51/66 21/20 47/117 NS P=0.001 P=0.001
Tablo- 8. Tip1 diyabet ve kontrol grubunun karşılaştırılması
Tip 1 DM (n=30) Kontrol (n=41) P değeri
Yaş (yıl) 22±9 27±7 NS Cinsiyet (E/K) 16/14 21/20 NS Sigara (evet/hayır) 8/22 11/30 NS BMI (kg/m2 ) 25.9±2.6 26.2±4.1 NS Sistolik KB (mmHg) 127±21 121±23 NS DiastoliKB (mmHg) 81±22 82±13 NS Glukoz (mg/dl) 236±132 85±17 NS T.Kolesterol (mg/dl) 189.9±47.6 176±45.9 NS LDL-K (mg/dl) 138.6 ±48.8 112.3±39.5 P=0.001 VLDL-K (mg/dl) 44.8±22.1 34.5± P<0.05 HDL-K (mg/dl) 39.5±15.6 42±17.4 NS Trigliserit (mg/dl) 198.7±103 178±86 P<0.05 HbA1c (%) 11.31±3.9 5.2±1.1 P=0.001 Aspirin Resistansı (var/yok) 15/15 5/36 P=0.001 NS: Not Significant
5. TARTIŞMA
Tip 2 diyabetik hastaların ölüm nedenlerinin %80’nini trombotik ölümler oluşturur. Bu ölümlerin %75’ini kardiyovaskuler olaylar, geri kalanı da periferik damar ve serebrovasküler olayların kompliklasyonları nedeni ile oluşur. Diyabetik hastalarda kardiyovasküler risk diyabetik olmayanlara nazaran 2-4 kat artmıştır. Tip 2 Diyabetli hastalarda yedi yıl içinde miyokard infarktusu (MI) geçirme riski, daha evvel MI geçirmiş diyabetik olmayan hastalar kadardır. Daha önemlisi MI geçiren hastaların 1 yıllık ölüm oranı diyabetik olmayanlara göre %31 daha fazladır. Genel olarak diyabet koroner arter hastalığını arttırdığı gibi, serebrovasküler olayların hem sıklığını hem de ölüm oranını arttırır.
DM li hastalar sıklıkla aterotrombotik risk artışından sorumlu mekanizmalarlardan olan hipertansiyon, dislipidemi, obezite gibi kardiovasküler risk faktörlerine sahiptir. Ayrıca diyabetik popülasyona spesifik artmış aterotrombotik riske katkı sağlayan hiperglisemi, insülin direnci, proinflamatuvar ve protrombotik durum gibi faktörler de vardır. Özellikle protrombotik durum, endotelyal disfonksiyon, bozulmuş fibrinoliz, artmış koagülayon faktörleri ve artmış platelet reaktivitesi ile ilişkilidir. Trombositler aterotrombotik olayların gelişiminde kilit rol oynadığından DM li hastalarda trombositlerin disfonksiyonel durumu bu hastaların artan aterotrombotik riskini daha da artırabilir. Bu durum DM li hastalarda iskemik olayların hem primer hem sekonder önlemesinde antitrombotik ajanların önemini vurgular. Diyabetik olmayan hastalara kıyasla diyabetiklerde farklı derecelerde antitrombotik ilaç yanıtı kadar diyabetik trombositlerin disfonksiyonel durumu onların iskemik olaylardaki yüksek riskini artırabilir. Antitrombotik ilaç tedavisinde rehberlere uymanın açıkca DM li hastalarda mortalite ve morbidite yi azaltığı gösterildiği halde bu hastalarda standart aspirin tedavisi ile başarılan trombosit inhibisyonunun derecesinin yetersiz olabileceğini gösteren veriler artmaktadır.
Günümüzde aspirin kullanan her hastada yeterli yanıt olmadığı, bazı hastalarda aspirine karşı direnç olduğu bilinmektedir. Aspirin direnci diyabetik hastalarda morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenleri olan koroner arter hastalığı ve serebrovasküler hastalıkta prognozu olumsuz etkileyebileceği yönünde bulguların artmakta olduğu güncel bir sorundur. Laboratuvar yöntemleri ile rutin olarak taranmasının ne ölçüde gerekli olduğu, klinik majör kardiyovasküler olaylar ve mortalite üzerine olan etkilerinin tam olarak ortaya konması ile aydınlanacaktır. Aspirin direncinin önemli bir klinik tanı olduğu ve olumsuz klinik sonuçlarla ilişkisinin bulunduğunu ortaya koyan ilk randomize çalışma Gum ve ark. (40) tarafından kararlı angina pektorisli hastalarda agregometre ve PFA-100 testleri kullanılarak yapılmıştır.
Klinik çalışmalarda farklı hasta gruplarında aynı veya farklı yöntemlerle değişik oranlarda aspirin direnci bildirilmektedir (Tablo-9). Çalışmalar diyabetli kişilerin yaklaşık %10-40’ının biyokimyasal aspirin direncine sahip olduğunu gösterir (38,41).
Bu çalışmamızda sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında diyabetik hastalarda aspirin direncinin daha yüksek olduğunu saptadık. 158 Tip 2 DM`li hastanın 72`sinde (% 45.6), 164 sağlıklı kontrol grubunun 47 sinde (% 28.6) aspirin direnci saptandı. Tip 2 DM`li hastalar kontrol grubuyla karşılaştırıldığında Tip 2 DM li hastalarda aspirin direnci istatistiksel olarak anlamlı olarak daha yüksek saptandı (p=0.001). Tip 2 DM li hastalarda koroner kalp hastalığı öyküsü bulunan 41 hastanın 21`inde (% 51.2) aspirin direnci saptandı. Tip 2 DM+koroner kalp hastalığı öyküsü bulunan hastalarda aspirin direnci tip 2 DM li hastalarınkinden daha yüksek saptanmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.467).
Tip 2 diyabetik hastalarda saptadığımız aspirin direncinin yüksek oranı tip 2 diyabetik hastalarda gerek hiperglisemi gerekse insülin resistansı ve dislipideminin katkıda bulunduğu protrombotik bir süreç olması nedeniyle yüksek seyredebilir. Tip 2 diyabetik hastalarda aspirin direnci prevalansının bu denli yüksek saptanması standart tedavide önerdiğimiz aspirin tedavisinin antitrombositer başarısızlığını ortaya koymaktadır ve bu grup hastada görülen tromboembolik olayların önlenmesi açısından farklı tedavi konseptlerinin gözden geçirilmesini gerektirmektedir.
30 Tip 1 DM`li hastanın 15`inde (% 50), 41 sağlıklı kontrol grubunun 5`inde (% 12.2) aspirin direnci saptandı. Tip 1 DM`li hastalarda kontrol grubuyla karşılaştırıldığında aspirin direnci istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek saptandı (p=0.001). Tip1 diyabetik hastalarda aspirin direncinin tıpkı tip 2 diyabetik hastalardakine benzer oranlarda yüksek saptanması etyolojide hipergliseminin rolünü düşündürmektedir.
