T.C
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI
ANABİLİM DALI
TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM
DALI
Tez Yöneticisi Doç. Dr. Hakan KARAGÖLHORMON RESEPTÖRÜ NEGATİF VE HER-2
NEGATİF MEME KANSERLİ HASTALARLA
HORMON RESEPTÖRÜ NEGATİF VE HER-2 POZİTİF
MEME KANSERLİ HASTALARIN DEMOGRAFİK,
PATOLOJİK VE KLİNİK ÖZELLİKLERİNİN
KARŞILAŞTIRILMASI
(Yan Dal Uzmanlık Tezi)
Dr. İrfan ÇİÇİN
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimime katkı sağlayan tüm İç Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim üyelerine; tez danışmanım Doç. Dr. Hakan Karagöl'e, eğitimimdeki katkılarından dolayı Doç. Dr. Kazım Uygun'a, çalışmaktan zevk aldığım tüm çalışma arkadaşlarıma katkılarından dolayı teşekkür ederim. Her zaman minnet borçlu olduğum Prof. Dr. Özden VURAL'a teşekkürü borç bilirim. Ayrıca her zaman katkı ve desteklerini gördüğüm İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü öğretim üyeleri ve personeline teşekkür ederim.
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
... 1GENEL BİLGİLER
... 2EPİDEMİYOLOJİ... 2
RİSK FAKTÖRLERİ... 3
MEME KANSERİ BİYOLOJİSİ... 5
HİSTOPATOLOJİ... 6
MEME KANSERİNDE YENİ SINIFLAMA... 7
EVRELEME... 8
PROGNOSTİK FAKTÖRLER... 11
MEME KANSERİNDE TEDAVİ... 13
GEREÇ VE YÖNTEMLER
... 18BULGULAR
... 20TARTIŞMA
... 37SONUÇLAR
... 43ÖZET
... 44SUMMARY
... 46KAYNAKLAR
... 48EKLER
SİMGE VE KISALTMALAR
BRCA : ‘‘Breast Cancer’’
CK : ‘‘Cytokeratin’’
EGFR : ‘‘Epidermal growth factor receptor’’
GSK : Genel sağkalım
HER : ‘‘Human epidermal growth factor receptor’’
HSK : Hastalıksız sağkalım
ÖR : Östrojen reseptörü
GİRİŞ VE AMAÇ
Meme kanseri, tüm dünyada kadınlar arasında kanser olgularının %28-32'sinden ve kanser ölümlerinin %17.6’sinden sorumludur (l,2).Etkin tarama yöntemleri ve gelişen tedavi yöntemleri ile meme kanserinden ölüm oranlarında belirgin azalma olmuştur (3). Meme kanserinde yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesinde, bu tümörün özelliklerinin iyi anlaşılması önemli rol oynamaktadır. Meme kanserinin farklı davranışlarını ve farklı tedavi seçeneklerine yanıtlarını belirleyen çok sayıda özellik ortaya konmuştur. Tümör çapı, tümör gradı, hasta yaşı, aksiler lenf nodlarının tutulması ve hormon reseptörlerinin durumu temel prognostik faktörler olarak saptanmıştır. Son yıllarda lenfovasküler invazyon durumu ve ‘‘Human Epidermal Growth Factor Receptor–2’’ (HER–2) durumu da önemli prognostik faktörler olarak ortaya konmuştur (4). HER–2 pozitifliği olumsuz bir prognostik faktör iken hormon reseptör negatif ve HER–2 negatif tümörler meme kanserleri arasında en kötü seyirli gruplar arasındadır. ‘‘Triple’’ negatif grup olarak tanımlanan bu tümörlerin diğer tüm meme kanserlerinden temel farklılıklar gösterdiğine dair artan veriler vardır (5). Hem hormon reseptör negatifliği hem de HER–2 negatifliği nedeniyle tedavi seçeneklerinin de sınırlı olduğu bu grupta yeni tedavi yaklaşımları için tümör özelliklerinin daha iyi anlaşılması gerekmektedir. Bu çalışmanın amacı benzer davranış göstermesi beklenen hormon reseptör negatif hastaları HER–2 durumuna göre karşılaştırarak, HER–2 negatifliğinin, temelde daha kötü seyirli olması gereken HER–2 pozitif hastalardan demografik, klinik, patolojik ve tedaviye yanıt farklılıklarını ortaya koymaktır. Olası farklılıkların saptanması durumunda klinik uygulamada bu hasta gruplarına yaklaşımda farklı takip ve tedavi stratejileri uygulanabilecektir. Ayrıca olası farklılıklar, ek klinik ve laboratuvar çalışmalarına olanak sağlanacaktır.
GENEL BİLGİLER
Kadın meme kanseri önemli bir halk sağlığı ve sosyal sorundur. Bu hastalığın klinik ve biyolojik doğasının anlaşılmasında son 35 yılda önemli ilerlemelere, tedavilerindeki büyük gelişmelere rağmen sorun devam etmektedir. Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü'nün hesaplarına göre Amerika Birleşik Devletleri'nde halen 2 milyondan fazla meme kanserli hasta yaşamaktadır. Kadınlar için yaşam boyu meme kanserine yakalanma riski yaklaşık 1/8'dir. Bu risk güçlü aile hikayesi olanlarda ve ‘‘Breast Cancer’’ (BRCA)-l ya da BRCA–2 gen mutasyonu taşıyanlarda daha yüksektir (6). Bununla beraber, bu istatistikler sorunun sadece bir yönünü yansıtmaktadır. Ortaya çıkan bilgi birikimi ve yeni bilgilerin ortaya konması, meme kanserinin heterojen bir hastalık grubu olduğu ve farklı alt gruplar için farklı yaklaşımlar gerektiğini ortaya çıkarmıştır.
EPİDEMİYOLOJİ
Meme kanseri, kadınlarda en sık görülen kanserdir. Geçen 40 yıl boyunca meme kanseri sıklığı özellikle gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde sürekli şekilde artmaktadır. Amerika Birleşik Devletlerinde kadınlardaki bütün kanserlerin %32'sini meme kanseri oluşturmaktadır. Amerikan Kanser Birliği, 2008 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde 182460 yeni meme kanserli hasta ve 40480 meme kanserinden ölüm olacağını hesaplamaktadır (7). Meme kanserindeki artış, tarama yöntemlerinin daha sık ve düzenli kullanılmasına bağlı tanı oranındaki artışa ve toplumların ortalama yaşam sürelerinin uzamasıyla hastalığın ileri yaş grubunda daha sık görülmesi ile açıklanmaktadır (3). Bununla beraber meme kanseri sıklık oranları dünyada coğrafik değişikliler göstermektedir. Mozambik, Gambiya ve Japonya gibi ülkelerde meme kanseri sıklığı en düşük iken
Amerika Birleşik Devletleri'nde ve Kuzey Avrupa ülkelerinde meme kanseri sıklığı en yüksektir. Bu durum, beslenme alışkanlıkları ile birlikte endüstrileşmiş modern yaşamda kadınların mensturasyonun daha erken yaşta başlaması, daha ileri doğum yaşı, oral kontrasptif ve hormon replasman tedavisi, menapoz yaşının gecikmesi, uzamış yaşam beklentisi gibi değişikliklerin etkisinde kalmasına bağlanmaktadır (6).
Meme kanserine bağlı mortalite Amerika Birleşik Devletleri'nde 1950 ile 1989 yılları arasında aynı oranda kalmıştır. Meme kanserinden ölüm oranı 1990 ile 1999 yılları arasında belirgin şekilde azalmıştır. Bu azalma, erken tanı oranında artma ve tedavilerdeki gelişmelere bağlanmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri'nde meme kanseri, akciğer kanserinden sonra kadınlarda kanser ölümlerinden sorumlu ikinci hastalık olmasına rağmen, 5 yıllık sağ kalım oranı beyaz kadınlarda %63’den %89'a, siyah kadınlarda %46'dan %79'a yükselmiştir (6).
Sağlık Bakanlığının verilerine göre Türkiye'de 1999 yılında toplam 9919 hastaya kanser tanısı konulmuştur ve kanser insidansı yüz binde 30.38 olarak saptanmıştır. Kanser vakalarının 239O'ı meme kanserli hastalardan oluşmuştur. Tüm kanserli hastaların %24.1'ini oluşturan meme kanseri kadınlardaki en sık meme kanseri olarak tespit edilmiştir. Türkiye'de meme kanser insidansı 1999 yılında yüz binde 7.32 olarak hesaplanmıştır. (8).
RİSK FAKTÖRLERİ Yaş
Meme kanseri sıklığı yaşla belirgin ve sürekli şekilde artmaktadır. Bütün meme kanserli hastaların %75'ine postmenopozal dönemde tanı konmaktadır. Meme kanseri gelişme riski 25 yaşında 1/19608, 55 yaşında 1/33, 75 yaşında 1/11, 80 yaşında 1/8'dir (9).
Memenin Benign Hastalıkları
Fibrokistik meme hastalığı, meme kanseri ile ilişkili değildir. Ailesinde meme kanseri öyküsü olmayan kadınlarda atipi içeren hiperplazi meme kanseri için %8 risk oluştururken bu oran ailesinde meme kanseri öyküsü olan kadınlarda %20'dir (10).
Kanser Öyküsü
Kendisinde daha önce endometrium ya da over kanseri olan hastalarda meme kanseri riski 2 kat artmıştır. Meme kanserli hastalarda karşı memede meme kanseri gelişme riski yılda (%l–20) arasındadır (11).
Fiziksel Aktivite
Özellikle fiziksel aktivitenin meme kanserinin ortaya çıkması üzerine etkisini araştıran çalışmalar olmamasına rağmen, kohort çalışmaları daha aktif bir yaşamanın meme kanseri riskini azaltabileceğini desteklemektedir (12).
Radyasyon
Otuz yaşından önce iyonizan radyasyona maruz kalmak meme kanseri riskini artırmaktadır. Kırk yaşından sonra iyonizan radyasyona maruz kalanlarda meme kanseri riskinde artma gözlenmemiştir. Bu nedenle 30 yaşın üzerindeki kadınlarda mamografi meme kanseri riskini artırmamaktadır. Atom bombasına maruz kalmış kadınlarda meme kanseri riski 3 kat artmıştır. Lenfoma nedeniyle radyoterapi alan kadınlarda da özellikle 10. yıldan sonra meme kanseri sıklığı artmaktadır (11).
Alkol
Alkol tüketimi meme kanseri riskini artırmaktadır. Alkolün meme kanseri üzerine etkisi diyetle düşük folat alımı ile ilişkili olabilir. Diyette bulunan folat alkolün olumsuz etkisini azaltabilir (13).
Doğurganlık, Emzirme ve Hormonlar
Endojen östrojen ve progesterona maruziyet meme kanseri riskinin en önemli kısmını oluşturmaktadır. Otuz yaşından sonra tek doğun yapan kadınlarda meme kanseri riski 18 yaşından önce doğum yapan kadınlara göre 2 ile 5 kat fazladır. Erken adet görme (<12 yaş) ve geç adetten kesilme (>55 yaş) meme kanseri riskini artıran faktörlerdir. Emzirme üzerine veriler çelişkilidir. Uzun süreli emzirmeler riski azaltabilir (9,14).
Oral kontraseptiflerin meme kanserini gelişme riskini küçük oranda (1.24 kat) artırmaktadır. Oral kontraseptif kullanımının bırakılması ile bu risk azalmakta ve 10 yıl sonra ortadan kalmaktadır (15). Menopoz sonrası hormon replasmanı meme kanseri riskini artırmaktadır. Bu risk östrojen ve progesteronun birlikte kullanımı ile daha da artmaktadır. Bu risk bu ilaçların bırakılmasıyla azalmakta ama küçükte olsa risk devam etmektedir (16).
Aile Öyküsü
Birinci dereceden akrabalarda meme kanseri varlığı riski 2 kat artırmaktadır. Birinci dereceden akraba iki kişide meme kanseri varsa risk 4–6 kat artmıştır. Bu kişilerden biri 50 yaşından genç veya bilateral meme kanserine sahipse yaşam boyu risk %50’ye
ulaşabilmektedir (11).
Genetik Yatkınlık
Meme kanserlerinin %5-10'u kalıtımsaldır. Özellikleri en iyi belirlenmiş genetik risk faktörleri BRCA–1 ve BRCA-2'deki gen mutasyonlarıdır. Bu genler, tümör supressör genlerdir ve DNA hasarının onarılması ile ilişkili rolleri vardır. Bu gen mutasyonunu taşıyanlarda meme kanseri ortanca 45 yaşında gelişmektedir. Otuz-beş yaşın altında meme kanseri gelişen hastalarda bu mutasyonlar daha sık görülür. BRCA–1 taşıyıcılarında ömür boyu meme kanseri gelişme riski %40–80, över kanseri gelişme riski %40'dır. BRCA–1 gen mutasyonu ile ilişkili meme kanserleri sıklıkla hormon reseptör ve HER–2 negatiftir. İnvaziv duktal karsinom tipindedirler. Yüksek mitotik oran, yüksek tümör gradı ve yüksek oranda P53 mutasyonu özelliklerine sahiptirler. BRCA–2 gen mutasyonlu hastalarda ömür boyu meme kanseri gelişme riski %40–70, över kanseri gelişme riski %20'dir. Erkek meme kanserleri sıklıkla BRCA–2 gen mutasyonu ile ilişkilidir. Bu mutasyonla ilişkili meme kanserleri sporadik meme kanserlerine benzer oranda östrojen reseptörü (ÖR) pozitiftir. BRCA–2 gen mutasyonu aynı zamanda endometrium, prostat, pankreas ve mide kanseri gelişme riski de artmıştır. Ataksia-telenjiektazi, Li-Frumani, Peutz-Jeghers ve Cowden sendromlarında da meme kanseri gelişme riski artmıştır (11).
KANSER BİYOLOJİSİ
Meme kanseri büyümesi ve gelişmesi karışık birçok hormon ve büyüme faktörü etkisi altında oluşur. Büyüme faktörlerinin bir kısmı meme hücrelerinin kendileri tarafından salınan otokrin etkili faktörlerdir. Östradiol, meme hücresi büyümesine etki eden peptit ve proteinlerle etkileşim içinde olan çok sayıda gen ekspresyonunu düzenler. Bu faktörlerin spesifik reseptörlerine bağlanması etkilerinin ortaya çıkmasını tetikler. Sitokinler, büyüme faktörleri ve hormonların hücre membranındaki ve içindeki reseptörlerine bağlanması ile ortaya çıkan etkileşim değişik gen gruplarını baskılayan ya da aktifleştiren hücre içi iletişim sisteminin tetiğini çeker. Hormonlar ve onların reseptörleri normal meme dokusunu düzenledikleri için, meme dokusundan ortaya çıkan malign hücrelerin bu hormon reseptörlerinin birçoğunu eksprese etmesi ve onların belli derecede hormon duyarlı kalmaları şaşırtıcı olmayacaktır. Östrojen kontrolü altında meme kanseri hücreleri ile östrojenden bağımsız kanser hücrelerinin farklı büyüme ve davranış özellikleri göstermesi muhtemeldir (17). Örneğin, ÖR pozitif meme kanserlerinde ‘‘tumor growth factor-beta’’ ve ‘‘insulin-like growth factor–2’’ gibi otokrin büyüme faktörleri östrojen tarafından uyarılıp
antiöstrojenler tarafından inhibe edilirken, bu faktörlerin sekresyonu ÖR negatif meme kanserlerinde östrojenden bağımsızdır. Benzer şekilde östrojen bağımlı meme kanserinde ‘‘Epidermal Growth Factor Receptor’’ (EGFR) ekspresyonu %8 iken hormon reseptör negatif hastalarda bu oran %60'a kadar ulaşmaktadır (18).
Meme kanserinde en çok incelenen ve meme kanseri patogenezinde hormon reseptörleri ile birlikte en etkin olan EGFR (HER) ailesi olarak bilinen reseptörlerdir. EGFR ailesi 4 adet reseptörden oluşur. Hücre membranında monomer olarak bulunan bu reseptörler HER–1 (EGFR–1), HER–2 (EGFR–2), HER–3 (EGFR–3) ve HER–4 (EGFR–4) olarak isimlendirilir. Transmembran yapıda olan bu reseptörler hücrenin dış yüzeyinde bir ligand bağlayıcı bölüm, bir lipofilik transmembran bölüm ve hücrenin iç yüzeyinde tirozin kinaz içeren bir bölümden (HER–3 hariç) oluşur (19,20). Ligandlar bağlandıklarında reseptörler birbirleriyle homodimer veya heterodimer oluşturarak aktive olurlar. Daha sonra hücre içinde bulunan bölümündeki tirozin kinaz fosforillenir. Bu fosforillenme ile bir dizi ileti yolu çalışmaya başlar. HER–2, kendiliğinden dimerize olup sinyal ileti yolunu uyarabilir (21). EGFR–1, HER-2'ye en sık eşlik eden ikinci reseptördür. EGFR–1 ekspresyon artışı veya amplifikasyonu ÖR ile ters orantılıdır. EGFR–1 ekspresyonu invaziv duktal karsinomda kötü prognozla ilişkilidir (22).
‘‘Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)’’ tarafından başlatılan en önemli ileti yolları, fosfotidil inozitol–3 kinaz ve mitojenlerle aktifleşen protein kinaz yollarıdır. Sitozoldeki çeşitli sinyal ileti yolları EGFR yolunu çeşitli basamaklarda uyarabilir veya engelleyebilir. Sonuçta, ilerleyen sinyalin net etkisi, hücre içindeki sinyal ileti yolu arasındaki etkileşime bağlıdır (23). Östrojen, EGFR–1 ve HER–2 yolları bazen kesişerek aditif ya da sinerjik etki gösterebilir. Bazen de EGFR–1 yolunun antiöstrojenik tedaviye direnç oluşturması gibi bu reseptörler üzerinden uygulanan tedavilere diğerleri direnç oluşturur (24). Diğer yandan bu reseptörlerin herhangi biri diğerlerinin yokluğunda tümör gelişimi, büyümesi, çoğalması ve metastaz sürecini yönetebilir. Örneğin, ‘‘triple’’ negatif meme kanserlerinde başlıca yol EGFR–1 iken, hormon reseptör pozitif meme kanserlerinde östrojendir. HER–2, hormon reseptör negatif kanserlerin bir kısmında tümör davranışını belirlemektedir (5).
HİSTOPATOLOJİ
Kadın memesinde her biri meme başından başlayan, giderek daha ince dallara ayrılan ve terminal duktus lobul birimlerini oluşturarak sonlanan 6–10 adet kanallar sistemi bulunur. Terminal duktus lobul birimleri, tek bir duktusa açılan üzüm salkımı gibi keseciklerden
oluşur. Bu kesecikler arasında hormona duyarlı stroma vardır. Her bir kesecik, bazal membran üzerinde miyoepitelyal hücreler ve bunlar üzerinde lümene bakan epitel hücrelerinden oluşur. Bugün kabul edilen histopatolojik sınıflama, tümör özelliklerine ve kaynak hücrelere göre yapılmaktadır. Meme tümörlerinin %90’ı invaziv duktal ya da invaziv lobuler karsinomdan oluşur. Duktal tip, meme kanserlerinin %80’ini oluşturur ve tubuler, mikropapiller, medüller gibi alt tiplere ayrılır. Bununla birlikte duktal karsinomaların %80’i hiç bir alt tipe uymayan ‘‘not otherwise specified-NOS’’ olarak isimlendirilen tipten oluşur. Lobular karsinomalar meme kanserlerinin %10-15'ini oluşturur. Duktal karsinomadan farklı olarak duktus yapısı oluşturmazlar (25). Dünya Sağlık Örgütü 2003 Sınıflaması'na göre epitelyal meme kanserlerinin alt tipleri Tablo 1'de gösterilmiştir (26).
Tablo 1. Dünya Sağlık Örgütü 2003 sınıflamasına göre invaziv meme kanseri sınıflaması (26)
İnvaziv duktal karsinoma, NOS tip Tubular karsinoma
Medüllar karsinoma
Müsin oluşturan karsinomlar İnvaziv papiller karsinom İnvaziv mikropapiller karsinom Apokrin karsinom
Lipitten zengin karsinom Sekretuar karsinom Adenokistik karsinom
Glikojenden zengin berrak hücreli karsinom Asinik karsinom
Sebase karsinom Metaplastik karsinom İnvaziv lobuler karsinoma Nöroendokrin karsinomlar
MEME KANSERİNDE YENİ SINIFLAMA
Terminal duktus lobul birimleri, ünite patolojinin en çok gözlendiği yapıdır. Yukarıda bahsedildiği gibi iki temel hücre grubundan oluşan bu yapının iç kısmında sekretuar luminal hücreler varken, dış kısmında miyoepitel/bazal hücreler yer alır (27). Bazal/miyoepitel
hücreler heterojen özellik gösterirler. Cytokeratin (CK)5/6, CK14, CK17, düz kas aktini, S-100 pozitiftirler. CK5/6 ve CK14 gibi yüksek moleküler ağırlıklı sitokeratinler, bazal tabaka hücrelerinde saptandığı için bazal sitokeratinler olarak bilinmektedirler (28–30). Bu nedenle meme kanserinin bu grubu bazal/miyoepitelyal fenotip gösteren grup olarak adlandırılır. Bu alt grubun diğer özelliği hormon reseptör negatif ve HER–2 negatif olmasıdır. Ayrıca CK5/6 pozitif tümörlerin hormon reseptör ve HER–2 pozitif tümörlerden farklı bir grup olduğunu gösterilmiştir. Bu grubun p53, EGFR–1 ve yüksek proliferatif indeks eksprese ettikleri saptanmıştır (31). Yapılan bazı çalışmalarda CK5/6 ve CK17'nin pozitifliğinin nod negatiflerde tümör boyutu, grad ve ÖR ve HER-2'den bağımsız prediktif faktör olduğu iddia edilmektedir (32,33). Bu tümörler, daha genç hastalarda görülmekte ve daha saldırgan seyretmektedir (34). Yapılan çalışmalarda EGFR–1 pozitiflik oranı %50–70 oranında bulunmuştur (35–37). Meme kanseriyle ilgilenen konsorsiyum tarafından bazaloid özelliğin BRCA–1 mutasyonu ile ilişkili olabileceği bildirilmekte olup, seçilmiş vakalarda BRCA–1 testinin yapılması önerilmektedir. BRCA–1 germline mutasyonu ile bazal tip meme kanserinin benzer profil gösterdiği saptanmıştır. Genç yaşta görülen bazaloid/medüller morfolojik ve immunfenotipik özellik, ailesel yatkınlık olabileceği yönünde uyarıcı olmalıdır (38–39).
Moleküler ve İmmunohistokimyasal Sınıflama
Çalışmalarda bu sınıflama 5 kategoride incelenmektedir;
1.Luminal A (hormon reseptör pozitif ve HER–2 negatif), 2.Luminal B (hormon reseptör pozitif ve HER–2 pozitif), 3.HER–2 pozitif,
4.Basal-like/bazal/bazaloid (hormon reseptör negatif ve HER–2 negatif, CK5/6 ve/veya
EGFR–1 pozitifliği),
5.Null tip veya sınıflandırılamayanlar.
Yapılan çalışmalarda bu grupların prognozunun farklı olduğu gösterilmiştir. Bazaloid ve HER–2 pozitif grubun en kısa hastalıksız ve genel sağkalıma sahip olduğu, luminal özellik taşıyan tümörlerin ise daha iyi prognoza sahip olduğu bildirilmiştir (5).
EVRELEME
Evreleme sisteminde tümörleri sınıflamak için kullanılan kriterler, tümör boyutu (T), aksiller lenf nodlarına (N) ve uzak bölgelere yayılımdır (M). Tümör evresi meme kanserli hastalarda tedaviye yön veren önemli bir prognostik faktördür (40).
PrimerTümör (T)
Patolojik ve klinik sınıflamalarda primer tümör tanımlaması aynıdır. TX: Primer tümör saptanamamaktadır
T0: Primer tümör yok Tis: Karsinoma in situ
Tl: Tümörün en büyük boyutu 2 cm veya daha az
Tlmic: En büyük boyutu 0.1 cm veya daha az olan mikroinvazyon
Tla: En büyük boyutu 0.1 cm'den büyük olan ancak 0.5 cm'yi geçmeyen tümör Tlb: En büyük boyutu 0.5 cm'den büyük olan ancak 1 cm'yi geçmeyen tümör Tlc: En büyük boyutu 1 cm'den büyük olan ancak 2 cm'yi geçmeyen tümör T2: En büyük boyutu 2 cm'den büyük olan ancak 5 cm'yi geçmeyen tümör
T3: En büyük boyutu 5 cm'den büyük olan tümör
T4: Herhangi bir boyutta ancak (a) göğüs duvarına veya (b) cilde direkt yayılım T4a: Pektoral kasa ulaşmamış göğüs duvarı yayılımı
T4b: Meme cildinde ödem veya ülserasyon veya aynı memede satellit deri nodülleri T4c: T4a ve T4b birlikte
T4d: İnflamatuar karsinom
Bölgesel Lenf Nodülleri (N) Klinik sınıflandırma:
NX: Bölgesel lenf nodları saptanamamaktadır NO: Bölgesel lenf nodu metastazı yok
Nl: İpsilateral lenf nodlarına metastaz (fikse değil)
N2: Fikse veya gruplaşmış ipsilateral aksiller lenf nodlarında metastaz veya klinik olarak belirgin aksiller lenf nodu metastazı olmadığı durumlarda, klinik olarak belirgin ipsilateral internal mammaryal lenf nodlarında metastaz
N2a: Fikse ipsilateral aksiller lenf nodlarında metastaz
N2b: Sadece klinik olarak aksiller lenf nodu metastazı olmadığında, klinik olarak belirgin ipsilateral internal mammaryal nodlarda metastaz
N3: Aksiller lenf nodu tutulumu olsun ya da olmasın ipsilateral infraklavikular lenf nodları metastazı veya klinik olarak belirgin ipsilateral internal mammaryal lenf nodları metastazı ile birlikte klinik olarak belirgin aksiller lenf nodu metastazı; veya aksiler ya da internal mammaryal lenf nodu metastazı olsun ya da olmasın ipsilateral supraklavikular lenf nodlarında metastaz
N3b: İpsilateral internal mammaryal lenf nodlarında veya aksiller lenf nodlarında metastaz
N3c: İpsilateral supraklavikular lenf nodlarında metastaz
Patolojik sınıflama (pN):
pNX: Bölgesel lenf nodları saptanamamakta
pN0: Histolojik olarak bölgesel lenf nodu metastazı yok, izole tümör hücreleri için ek inceleme yok
Not: İmmunohistokimyasal ya da moleküler yöntemlerle saptanabilen, 0.2 mm'den daha geniş olmayan tek tümör hücreleri veya küçük hücre kümeleri izole tümör hücreleri olarak tanımlanır. İzole tümör hücreleri proliferasyon veya stromal reaksiyon gibi malign aktivite kanıtlarını genellikle göstermez.
pN0(i-): Bölgesel lenf nodu metastazı yok, immunhistokimya negatif
pN0(i+): Histolojik bölgesel lenf nodu metastazı yok, İmmunohistokimyasal yöntemle pozitif <0.2 mm tümör varlığı
pN0(mol-): Lenf nodu metastazı yok, negatif polimeraz zincir reaksiyonu
pN0(mol+): Histolojik bölgesel lenf nodu metastazı yok, pozitif polimeraz zincir reaksiyonu
pNl: 1–3 arası aksiller lenf nodlarında ve/veya internal mammaryal nodlarda sentinel lenf nodu diseksiyonu ile saptanan mikroskobik hastalıkla birlikte metastaz
pNlmi: Mikrometastaz (0.2 mm’den geniş, 2.0 mm'den geniş değil) pNla: 1–3 adet aksiller lenf nodunda metastaz
pNlb: Sentinel lenf nodunda internal mammaryal nodlarda mikroskobik metastaz pNlc: 1–3 adet aksiller lenf nodunda ve internal mammaryal nodlarda sentinel lenf nodu diseksiyonu ile mikroskobik olarak saptanan metastaz
pN2: 4–9 aksiller lenf nodunda metastaz veya aksiller lenf nodu metastazı olmadığında internal mammaryal lenf nodlarında klinik olarak belirgin metastaz pN2a: 4–9 aksiller lenf nodunda metastaz (2.0 mm'den büyük en az bir tümör odağı) pN2b: Aksiller lenf nodu metastazı yok iken, internal mammarial lenf
nodlarında klinik olarak belirgin metastaz
pN3: 10 veya daha fazla aksiller lenf nodunda veya infraklavikular lenf nodlarında veya bir ya da daha fazla aksiller lenf nodu pozitif olduğunda klinik olarak belirgin ipsilateral internal mammaryal lenf nodlarında metastaz veya internal mammaryal lenf nodlarda klinik olarak negatif mikroskobik metastaz ile birlikte 3'ten daha fazla
aksiller lenf nodunda metastaz veya ipsilateral supraklavikular lenf nodlarında metastaz
pN3a: 10 veya daha fazla aksiller lenf nodunda metastaz (2.0 mm’den büyük en az bir tümör odağı) veya infraklavikular lenf nodlarına metastaz
pN3b: Bir veya daha fazla pozitif aksiller lenf nodu varlığında ipsilateral internal mammaryal lenf nodu metastazı veya sentinel lenf nodu diseksiyonuyla saptanan fakat klinik olarak belirgin olmayan mikroskobik hastalıkla birlikte üç veya daha fazla aksiller lenf nodunda veya internal mammaryal lenf nodlarında metastaz
pN3c: İpsilateral supraklavikular lenf nodlarında metastaz
Uzak metastaz (M):
MX: Uzak metastaz bulunamıyor M0: Uzak metastaz yok
MI: Uzak metastaz var
"The American Joint Committee on Cancer" 2003 yılında aşağıdaki sınıflamayı önermiştir (40), Evre 0 : Tis N0 M0 Evre I : Tl N0 M0 Evre IIA : T0 Nl M0, Tl Nl M0, T2 N0M0 Evre IIB : T2 N1M0, T3 N0 M0 Evre IIIA : T0 N2 M0, Tl N2 M0, T2 N2 M0, T3 Nl M0, T3 N 2M0 Evre IIIB : T4, herhangi N M0. Herhangi T N3 M0
Evre IV : T ve N ne olursa olsun M1 içeren tüm hastalar
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
Hastalıksız sağkalım (HSK) ve genel sağkalım (GSK) ile ilişkili her türlü parametre prognostik faktör olarak adlandırılır. Prognostik faktörler bir tümörün doğal seyrini önceden belirlemek amacıyla kullanılır.
Tümöre Bağlı Özellikler
Aksiller nod tutulumu: Klinik olarak tespit edilebilen meme kanserli hastaların
meme kanserli hastalarda bilinen en güçlü prognostik faktördür. Birçok klinik çalışmada hastalar nod (-), 1 -3 nod (+) ve > 4 nod (+) olarak gruplanmakla birlikte, tutulan nod sayısı ile klinik seyir arasında doğrudan ilişki olduğu belirlenmiştir (41).
Tümör büyüklüğü: Nod negatif hastalık alt grubunda en güçlü ve tutarlı prognoz
belirleyici tümör büyüklüğüdür. Tümör çapı ve sağkalım arasında ters bir ilişki vardır (42). Tümör çapı, tutulan aksiller lenf nodu sayısı ile korelasyon göstermekle birlikte bağımsız olarak da önemli prognostik faktördür (43).
Tümör gradı: Nükleer grad, tümörün çekirdek özelliklerini ve atipi derecesini
yansıtır. Histolojik grad hücresel ve dokuyla ilişkili kriterlere dayanır. Grad I iyi, grad II orta ve grad III kötü derecede diferansiye olmuş tümörleri tanımlar (44).
Lenfovasküler ve perinöral invazyon: Primer meme tümörünün etrafındaki
lenfatiklerin, kan damarlarının ve perinöral dokunun invazyonun prognostik önemi konusunda da çalışmalar mevcuttur. Meme tümörlerinin üçte birinde lenfatik invazyon mevcuttur. Lenfatik invazyon kötü bir prognostik faktördür. Birçok çalışmada lenfatik invazyon, lenf nodu pozitifliğini arttırıcı bir risk faktörü olarak bildirilmiştir (45).
Kan damarı invazyonu, 4 veya daha fazla lenf nodu tutulanlarda veya lenfatik invazyon olanlarda daha sık görülür. Perinöral invazyon da çoğunlukla lenfatik invazyonla birlikte bulunur (46).
Östrojen ve progesteron reseptörleri: Uzun yıllardan beri ileri evre meme
kanserinde steroid reseptör durumu tedavi kararlarını vermede kullanılmaktadır. Büyük çalışmalarda ÖR pozitif hastalarda hastalıksız sağkalımın ÖR negatif hastalara göre daha uzun olduğu gösterilmiş olup, San Antonio ve ‘‘National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project’’ verilerine göre hastalıksız sağkalım avantajı 5 yılda %10'dur (47). Progesteron reseptörü (PgR) teorik olarak östrojen uyarılması ile oluştuğu için PgR, ÖR işleme yolunun sağlam olduğunun bir göstergesidir. Çok değişkenli analizlerde ER veya PgR klinik seyirle ilişkili bulunmaktadır. Hem ÖR, hem de PgR düzeyleri proliferasyon ölçümleri ile ters ilişkilidir. ÖR düzeyleri yaş ile doğrusal olarak artar; PgR düzeyleri ise daha çok menopoz durumu ile ilişkilidir (48).
Proliferasyon ölçümleri: Meme kanserinin gelişiminde büyüme fraksiyonu ya da
yüksek proliferasyon yeteneği gösteren mitotik indeks, timidin işaretleme indeksi ve Kİ67 yüksek oranları olumsuz prognostik faktörlerdir. Ek olarak diploid tümörler, anaploid DNA dağılımına sahip tümörlerden daha iyi prognoza sahiptirler (49).
HER–2: HER–2 normal meme epitelyal ve miyoepitelyal dokusunda %15–30
faktördür. Tümör proliferasyonu, metastaz yeteneği ve ilaç direnci ile ilişkilidir (50,51).
Hastaya Ait Özellikler
Tanı sırasında yaş: Otuz beş yaş altındaki olguların prognozu kötü seyretmektedir. Bu
durumun, hastanın yaşı ile ilişkili olmadığı, bu yaşta görülen tümörlerin hızlı büyüyen, bölünme hızı fazla tümörler olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Doğal seyirleri zaten saldırgan olan bu tümörlerin klinik olarak belirgin hale gelmesi daha çabuk olmakta ve bu nedenle tanı daha genç yaşta konulmaktadır (52).
Etnik özellikler: Siyah ırkta ve Latin Amerikalılarda meme kanseri tanısından sonra
sağkalım beyaz ırktan daha kötüdür (53).
MEME KANSERİNDE TEDAVİ Cerrahi Tedavi
Meme kanserinin erken evrelerde küratif tedavisi cerrahi rezeksiyondur. En sık kullanılan yöntem modifiye radikal mastektomidir. Son yıllarda meme koruyucu cerrahi gittikçe önem kazanmaktadır. Yaşam süreleri bakımından mastektomi ile meme koruyucu cerrahi ve radyoterapi uygulanan erken evre meme karsinomlu olgular arasında anlamlı bir fark yoktur (54,55). Metastatik evrede ise yaklaşım palyatiftir. Ancak, meme kanserinin soliter organ metastazlarında seçilmiş olgularda ilk tedavi yaklaşımının metastazektomi olması yönündeki görüşün günümüzde gittikçe artan sayıda taraftar kazandığı görülmektedir (56).
Radyoterapi
Radyoterapi, erken evre meme kanserinde adjuvan tedavide önemli yer tutmaktadır. Radyoterapinin hem lokal kontrolü arttırdığı, hem de genel sağkalımı uzattığı bildirilmektedir (57). Meme koruyucu cerrahi yapılmış tüm hastalarda postoperatif meme ışınlaması yapılması standart bir uygulamadır. Erken evre meme kanserinde sadece meme koruyucu cerrahi uygulanmış randomize olmayan vakaları içeren serilerde meme içi yineleme oranı % 10–54 arasında değişmekteyken bu oran radyoterapi uygulanmış serilerde %0–20 arasında değişmektedir (58,59). Memede koruyucu cerrahi ve mastektomi sonrası radyoterapinin lokal kontrol ve sağkalıma olan katkısı randomize çalışmalarla da gösterilmiştir (60,61). Ek olarak, cerrahi uygulanamayan erken evre meme kanserli hastalarda cerrahinin alternatifi olarak radikal radyoterapi uygulanabilmektedir. Metastatik meme kanserli hastalarda beyin ve
kemik metastazlarının tedavisinin ana parçasını oluşturmaktadır.
Hormonal Tedavi
Hormon reseptör pozitifliği saptanan metastatik evredeki hastalarda antiöstrojen ajanlarla ya da östrojen sentezinin engellenmesi ile %60–70 yanıt elde edilebilmektedir. Tamoksifen, ‘‘Gonadotropin-releasing hormone’’ analogları, aromataz inhibitörleri en sık kullanılan ajanlardır. Menopoz öncesi dönemde hormon reseptör pozitif hastalarda tamoksifen ve ‘‘Gonadotropin-releasing hormone’’ analoglarının hem adjuvan hem de metastatik hastalarda etkinliği gösterilmiştir. Menopoz sonrası dönemde aromataz inhibitörleri (anastrozol, letrozol, eksamestan) ve tamoksifen kullanılabilmektedir. Postmenopozal hastalarda aromataz inhibitörleri hem metastatik hastalıkta ve hem de adjuvan tedavide tamoksifenden daha etkin gözükmektedir (4).
Meme Kanserinde Kemoterapi
Adjuvan kemoterapi: Adjuvan kemoterapide amaç, klinik ve radyolojik olarak
saptanamayan mikroskobik hastalığı yok etmektir. Son yıllarda meme kanseri mortalitesindeki azalmada adjuvan tedavilerin gelişimine de bağlıdır. Erken evre meme kanserinde %50 ile %95 arasında 5 yıllık sağ kalım sağlanabilmektedir. Özellikle hormon reseptör negatif meme kanserli hastalar adjuvan kemoterapiden daha fazla fayda görmektedir. 50 yaş altı hormon reseptör negatif meme kanserli hastalarda 5 yılda yineleme oranında %13, hormon reseptör pozitiflerde ise %8 oranında mutlak azalma bildirilmiştir. 50 yaşın üzerindeki hormon reseptör negatif meme kanserli hastalarda 5 yılda yineleme oranında %10, hormon reseptör pozitiflerde ise %5 oranında mutlak azalma bildirilmiştir Adjuvan kemoterapiden elde edilen fayda lenf nodu durumundan da etkilenmektedir. Lenf nodu pozitif meme kanserli hastalar adjuvan kemoterapiden daha fazla fayda görmektedir (62). HER–2 durumu da kemoterapi etkinliğinde rol oynamaktadır. HER–2 pozitif hastalarda antrasiklin temelli adjuvan tedaviler siklofosfamit/metotreksat/flourourasil rejiminden daha etkili iken HER–2 negatiflerde benzer etkinlik gözlenmiştir (63).
Taksanların (dosetaksel ve paklitaksel) antrasiklin temelli tedavilere eş zamanlı veya ardışık olarak eklenmesi de 5 yıllık yineleme oranında %4–7 oranlarında mutlak azalma sağlamıştır (64). HER–2 pozitif meme kanserli hastalarda IgG1 yapısında HER-2'ye karşı humanize bir monoklonal antikor olan trastuzumabın adjuvan tedaviye girmesiyle ek olarak yineleme oranlarında %4 mutlak azalma sağlanmıştır (65,66).
Son yıllarda adjuvan kemoterapiden fayda görecek hastaları belirlemekte kullanılacak gen ekspresyonları üzerine çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bunlardan biri olan Oncotype DX
yönteminde 16 meme kanseri ile ilişkili gen araştırılmakta ve hastalar düşük, orta ve yüksek Bu yöntem kemoterapi seçiminde diğer prognostik faktörlere belirgin ek katkı sağlamaktadır (67). Güncel olarak kullanılan adjuvan kemoterapi rejimleri Tablo 2’de gösterilmiştir.
Tablo 2. Adjuvan kemoterapi seçenekleri
Kemoterapi rejimi Uygulama dozları Uygulama sayısı ve süresi
6 kür CMF Siklofosfamit 500mg/m2 Metotreksat 50mg/m2 5-Flourourasil 500mg/m2 21 günlük aralarla 6 kür 4 kür AC Doksombisin 60 mg/m2 Siklofosfamit 600 mg/m2 21 günlük aralarla 4 kür 5-Flourourasil 500 mg/m2 Doksombisin 50 mg/m2 Siklofosfamit 500 mg/m2 21 günlük aralarla 6 kür 6 kür FEC 5-Flourourasil 500 mg/m2 Epirubisin 50 mg/m2 ya da 100mg/m2 Siklofosfamit 500 mg/m2 21 günlük aralarla 6 kür 6 kür TAC Dosetaksel 75 mg/m2 Doksorubisin 50 mg/m2 Siklofosfamit 500 mg/m2 21 günlük aralarla 6 kür 4 kür AC + 4 kür T 4 kür AC takiben 4 kür Paklitaksel 80mg/m2/hafta x 3 4 kür Dosetaksel 100 mg/m2 21 günlük aralarla 4 kür AC sonrasında 4 kür taksan 4 kür AC + 4 kür T + 1 yıl H 4 kür AC + 4 kür T takiben
Herceptin (trastuzumab) 2mg/kg/hafta ya da 6mg/kg/3 hafta
4 kür AC sonrasında 4 kür taksan ve 52 hafta süreyle trastuzumab
Günümüzde adjuvan tedavi uygulamalarında iki önemli grubun önerileri rehber olarak kullanılmaktadır (4,68). Uluslar arası Konsesus Paneli (St Gailen Konsensüsü) tümör ve hasta özelliklerine göre risk gruplarını belirlemiş ve orta-yüksek riskli gruplara adjuvan tedavi önermektedir (4). National Comprehensive Cancer Netvvork (NCCN) farklı olarak aksiller lenf nodu tutulumu olan veya 1 cm'den büyük tümörü olan her hastaya adjuvan kemoterapi
önermektedir. Yine, prognozu daha iyi olan tubular ve kolloid tip meme kanserli hastalara 3 cm’ye kadar aksiller lenf nodu tutulumu yoksa kemoterapi önermemektedir (Tablo 3) (68).
Tablo 3. St Gailen Konsensüsü erken evre meme kanseri risk grupları
Risk grupları Özellikler
Düşük risk Nod negatif ve aşağıdaki özelliklerin hepsi
Patolojik tümör çapı <2 cm Grad 1 ve
Yaygın peritümoral vasküler invazyonun olmaması ve
Östrojen reseptörü ve/veya progesteron reseptörü pozitifliği ve
HER–2 negatifliği (gen amplifikasyonunun olmaması, asın ekspresyonunun olmaması) ve
Yaş > 35 olması
Orta dereceli risk Nod negatif ve aşağıdaki özelliklerinden az birinin pozitifliği
Patolojik tümör çapı >2 cm veya Grad 2–3 veya
Yaygın peritümoral vasküler invazyonun olması veya Östrojen reseptörü ve progesteron reseptörü negatifliği veya
HER–2 pozitifliği (gen amplifikasyonunun olması veya asın ekspresyonunun olması) veya Yaş <35 olması
1–3 Nod pozitif ve
Östrojen reseptörü ve/veya progesteron reseptörü pozitifliği ve HER–2 negatifliği
Yüksek risk 1–3 Nod pozitif ve
Östrojen reseptörü ve progesteron reseptörü negatifliği veya
HER–2 pozitifliği (gen amplifikasyonunun olması veya asın ekspresyonunun olması) veya
>4 Nod pozitif
Metastatik meme kanseri: Metastatik meme kanseri kemoterapiye en duyarlı
gelişmeler ek olarak lapatinib (HER–2 ve EGFR–1 tirozin kinaz inhibitörü), bevasizumab (vasküler endotelyal büyüme faktörüne karşı antikor) gibi hedefe yönelik tedavi ajanları da kullanıma girmiştir (69,70). EGFR yolunun özellikle ‘‘triple’’ negatif meme kanserli hastalarda etkili bir yol olması ve yüksek oranda ekspresyonu nedeniyle EGFR–1 antagonistleri ile bu hastalarda çok sayıda çalışma yapılmaktadır. Tablo 4’de metastatik meme kanserinde sık kullanılan kemoterapi ilaçları verilmiştir.
Tablo 4. Metastatik meme kanserinde sistemik tedavi seçenekleri
Antrasiklinler Doksorubisin Epirubisin Liposomal doksorubisin Vinka alkaloidleri Vinorelbin Vinblastin Vinkristin Taksanlar Paklitaksel Dosetaksel Diğerleri Gemsitabin Mitomisin C Flouroprimidinler Kapesitabin 5-Flourourasil Platinler Karboplatin Sisplatin Alkilleyici ajanlar Siklofosfamit Antimetabolitler Metotreksat
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Çalışma, 1999–2006 yılları arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı ve Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı polikliniklerine meme kanseri tanısı ile başvuran erken ve ileri evre meme kanserli hastalarda yapıldı. Çalışmaya, bu hastalar arasından hormon reseptörü negatif ve HER–2 durumu bilinenler alındı. Olguların yaşı, ilk adet görme yaşı, çocuk sayısı, menopoz durumları, beden kitle indeksi, tanı tarihi, cerrahi tarihi, kemoterapi tarihi, adjuvan radyoterapi şekli ve tarihi, hastaların son durumu ve son kontrol tarihleri poliklinik dosya kayıtlarından; tümörün histolojik tipi, çapı, hormon reseptör durumu, lenfovasküler invazyon durumu, aksiller lenf nodu tutulumu, gradı (Scharf-Bloom-Richardson gradına göre) patoloji raporlarından belirlendi. Evreleme, The American Joint Committee on Cancer 2003 Sistemi esas alınarak yapıldı (40).
Hastalığın yineleme durumu, yineleme tarihi, yineleme yeri, tüm metastaz yerleri, metastatik durumda kemoterapiye yanıtları, hastaların hastalıksız ve genel sağkalımları dosya kayıtlarından belirlendi. En son takipleri 6 aydan önce olanlara telefon ile ulaşılarak son durumları hakkında bilgi alındı. Tüm hasta grubunda belirtilen prognostik faktörlerin belirlenebildiği ölçüde dağılımları incelendi. Çalışma, Helsinki Deklerasyonu kararlarına, hasta hakları yönetmeliğine ve etik kurallara uygun olarak planlandı. Çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alındı (Ek-1).
KANSER YANITININ DEĞERLENDİRMESİ VE TAKİP
Metastatik hastalarda yanıt değerlendirmesinde Dünya Sağlık Örgütü ölçütleri kullanıldı (71). En az 4 hafta süreyle tümörün tamamen kaybolması tam yanıt; ölçülebilir
lezyonların en büyük çaplarının toplamında %50'den fazla gerileme ve yeni lezyonların ortaya çıkmaması kısmi yanıt; ölçülebilir lezyonların çaplarında toplam %50'den az küçülme, %25'den az büyüme ve yeni lezyonların ortaya çıkmaması stabil hastalık, lezyonun herhangi bir çapında %25'den fazla büyüme ve/veya yeni lezyonların ortaya çıkması progresyon olarak değerlendirildi. Tam yanıt ve kısmi yanıtı her ikisi birden objektif yanıt olarak tanımlandı. Metastatik hastalarda yanıt değerlendirilmesi 2–3 kür arayla yapıldı. Erken evre meme kanserli hastaların uygulanan tedaviler sonrasındaki takipleri, ilk 2 yıl 3 ay, sonraki 3 yıl 6 ay aralarla ve 5. yıldan sonra yıllık olarak yapılmıştı. Her üç aylık takiplerde anamnez, fizik muayene yapılmıştı. Yıllık mamografi ve jinekoljik muayene tüm hastalarda düzenli uygulamıştı. Akciğer, karaciğer ve kemik metastazlarının araştırılması, tümör belirteçlerinin ölçülmesi hekimlere ve zamanla değişen uygulamalara göre farklılık göstermekteydi.
İSTATİSTİKSEL YÖNTEMLER
Tümörün ilk patolojik tanısı ile hastalığın ilk yineleme (lokal/bölgesel, uzak) arasında geçen süre HSK, ilk tanı ile ölüm tarihine kadar geçen süre genel GSK süresi olarak hesaplandı. Takip süresi ilk tanı tarihi ile son kontrol veya ölüm tarihi arasındaki süreler dikkate alınarak belirlendi. Sağkalım hesapları Kaplan-Meier yöntemi ile yapıldı. Log-rank testi ile sağkalım ile ilişkili prognostik öneme sahip histopatolojik, klinik ve tedavi özellikleri belirlendi. Cox-regresyon testi ile p değeri 0.15'in altında olan faktörlerin bağımsız prognostik faktör olup olmadıkları belirlendi. Yineleme ile ilişkili olabilecek faktörler tek değişkenli analizle araştırıldı. P değeri 0.15'in altında olan faktörlerin yineleme ile ilişkili bağımsız değişken olup olmadığı çok değişkenli analizde incelendi. Parametrik olmayan değişkenlerin birbiri ile ilişkileri Ki-kare test ile araştırıldı. Parametrik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırılması student testi ile yapıldı. İstatistiksel analizler 'Stastistica' paket programı kullanılarak yapıldı. P<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
BULGULAR
Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı ve Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı polikliniklerine 1999–2006 yılları içinde 584 meme kanserli hasta başvurmuştu. Bu hastalar arasında 552 hastanın östrojen ve progesteron reseptör durumu, 293 hastanın HER–2 durumu bilinmekteydi. HER–2 durumu bilinen hastaların 222'si (%75.8) HER–2 negatif, 71'i (%24.2) HER–2 pozitifti. Hormon reseptör durumun bilinen hastaların 121'i (%22) hem östrojen hem progesteron reseptörü negatifti. Bu hastalar arasında da 91 hastanın HER–2 durumu bilinmekteydi ve çalışmamıza bu hastalar alındı. Hormon reseptör durumu ve HER–2 durumu bilinen bu 91 hastanın 68'si (%74.7) ‘‘triple’’ negatif ve 23’ü (%25.3) hormon reseptör negatif ancak HER–2 pozitifti.
DEMOGRAFİK ÖZELLİKLER
Ortalama takip süresi 47 ay (17 ile 188 ay arası) idi. On iki hasta, 1999 öncesi başka merkezlerde başlangıç tanısı konmuş ve tedavileri düzenlenmiş hastalardı. Çalışmaya alınan tüm hastaların tanı sırasında ortanca yaşı 48 yıl (29 ile 75 yıl arası) idi. Hastaların 48'i (%52.7) premenopozal, 43'ü (%47.3) postmenopozal idi. Yetmiş beş hastanın kayıtlarında östrojen ya da progesteron içeren ilaç kullanımı ile ilgili veri bulundu. Altmış dokuz hastada herhangi bir hormon içeren ilaç kullanma öyküsü yoktu. Yalnız 6 hastanın menopoz sonrası dönemde hormon replasman tedavisi öyküsü vardı. Bu ilaçları kullanma süresi ve tam içeriklerine ait dosya kayıtlarından ayrıntılı bilgi elde edilemedi. Ortanca adet görme yaşı 13 yıl (11 ile 24 yıl arası) idi. Sadece 3 hasta ilk doğumunu 30 yaşından sonra yapmıştı. Hastaların ortalama beden kitle oranları ortalama ± standart sapma, 30.6 ± 6 kg/m2 idi. Ailede meme kanseri öyküsü 81 hastada değerlendirilebildi ve 9 hastanın ailesinde meme
kanseri öyküsü vardı. Dosya kayıtlarından meme kanserli aile üyelerine ait ayrıntılı bilgiler saptanamadı. Hastaların HER–2 durumuna göre karşılaştırmalı demografik sonuçları Tablo 5’de verilmiştir. HER–2 negatif hastalarda aile öyküsünde meme kanseri varlığı HER–2 pozitif hastalardan daha fazla olma eğiliminde idi (p=0.091). İki grup arasında diğer bulgular açısından fark saptanmadı.
Tablo 5. Hormon reseptör negatif hastaların demografik özellikleri
Hormon reseptör negatif
HER–2 negatif HER–2 pozitif P değeri Yaş
[yıl, ortanca (min-maks)]
n:68 50 (29-70) n:23 48 (36-75) 0.32* Menopoz durumu Premenopozal Postmenopozal n:68 35 (%51.5) 33 (%48.5) n:23 13 (%56.5) 10 (%43.5) 0.81† Çocuk sayısı (ortalama ± ss) n:56 2.6 ± 1.5 n:16 2.8 ± 2.3 0.67* Menarş yaşı
[yıl, ortanca (min-maks)]
n:63 13 (12-16)
n: 19
14 (11–24) 0.11*
Menopoz yaşı
[yıl, ortanca (min-maks)]
n:68 48 (32-55)
n:23
48 (37-52) 0.77*
Beden kitle indeksi (kg/m2, ortalama ±)
n:68 31.0 ± 6.3
n:23
29.0 ± 4.8 0.19*
Ailede meme kanseri öyküsü Yok Var n:63 54 (%86) 9 (%14) n: 18 18 (%100) 0(%0) 0.091† Hormon kullanımı Yok Var n:58 52 (%89.7) 6(%10.3) n:18 18 (%100) 0 (%0) 0.32†
n: İlgili veri için değerlendirilebilen hasta sayısı, *: student-t testi, †: Ki-kare, min: minimum, maks: maksimum, ss: standart sapma.
TÜMÖR ÖZELLİKLERİ
Tüm grupta yalnız 3 (%.3.3) hasta metastatik evrede başvurmuştu. Tanı sırasında ortanca tümör çapı 3.5 cm (0.8-15 cm arası) saptandı. Hastaların 11’i (%12.1) Tl, 55’i (%60.4) T2, 15’i (%16.5) T3, 10’u (%11) T4 idi. Lenf nodu durumu için 81 hasta
değerlendirilebildi. Çıkarılan ortanca lenf nodu sayısı 13 (1-29 arası) adetti. Tümör metastazı saptanan lenf nodu sayısı ortanca 2 (0-27 arası) adetti. Otuz bir hasta N0, 21 hasta Nl, 16 N2, 18 hasta N3 idi. Nükleer grad için değerlendirilebilen 78 hastanın 9'u (%11.5) grad 1, 30'u (%38.5) grad 2 ve 39'u (%50) grad 3 idi. Histolojik grad için değerlendirilebilen 80 hastanın 9'u (%11.3) grad 1, 30'u (%37.5) grad 2 ve 41'i (%51.2) grad 3 idi. Lenfovasküler invazyon için sadece 65 hastanın verisi bulunabildi ve 46 (%70.8) hastada invazyon saptanırken 19 (%21.2) hastada invazyon olmadığı görüldü. Perinöral invazyon için değerlendirilebilen 52 hastadan 28’inde (%53.8) invazyon saptanırken 24’ünde (%46.2) invazyon saptanmadı. Tümörün lenf nodunda kapsül dışına yayılması değerlendirilebilen 74 hastanın 29'unda (%39) yayılım varken, 45'inde (%61) yayılım yoktu.
HER–2 durumuna göre hasta grupları, tümör özelliklerinden ölçülebilir parametreler student-t testi ile nonparametrik testler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. HER–2 negatif hastalarda ortanca tümör çapı 3.5 cm (0.8 ile 15 cm arası) ve ortanca tutulmuş aksiler lenf nodu sayısı 1 (0 ile 27 arası) idi. HER–2 pozitif hastalarda ise ortanca tümör çapı 4 cm (2 ile 10 cm arası) ve ortanca tutulmuş aksiler lenf nodu sayısı 5 (0 ile 20 arası) idi. Her iki grup arasında tümör çapı ve tutulmuş lenf nodu sayısı açısından istatistiksel fark yoktu (sırasıyla, p=0.3 ve p=0.13). HER–2 negatif grupta T evresine göre hastaların dağılımı Tl: 10 (%14.7) hasta, T2: 41 (%60.3) hasta, T3: 11 (%16.2) hasta, T4: 6 (%8.8) hasta idi. HER–2 pozitif grupta T evresine göre hastaların dağılımı Tl: 1 (%4.3) hasta, T2: 14 (%60.9) hasta, T3: 4 (%17.4) hasta, T4: 4 (%17.4) hasta idi. İki grup arasında T evresine göre istatistiksel fark yoktu (p=0.44). Lenf nodu durumuna göre HER–2 negatif ve pozitif gruplarda hastaların dağılımı sırasıyla NO: 24'e (%37.5) karşı 7 (%31.8) hasta, Nl: 19'a (%29.7) karşı 2 (%9.1) hasta, N2: 10'a (%15.6) karşı 6 (%27.3) hasta ve N3: 11'e (%17.2) karşı 7 (%31.8) hasta ile benzerdi (p=0.12). Lenfovasküler invazyon HER–2 negatif hastaların %74'ünde, HER–2 pozitif hastaların %63.2'sinde vardı (p=0.28). Perinöral invazyon HER–2 negatif ve pozitif grupta sırasıyla %54 ve %53.3 ile benzerdi (p=0.43). Histolojik grada göre HER–2 pozitif grupta hastaların dağılımı grad 1: 9 (%14.5) hasta, grad 2: 23 (%37.1) hasta ve grad 3: 30 (%48.4) hasta şeklinde idi. HER–2 pozitif grupta ise histolojik grada göre hasta dağılımı grad 1: (0 (%0) hasta, grad 2: 7 (%38.9) hasta ve grad 3: 11 (%61.1) hasta ile farklı olma eğiliminde idi (p=0.081). HER–2 negatif ve pozitif gruplarda nükleer grada göre hasta dağılımı sırasıyla grad 1: 9'a (%15.2) karşı 0 (%0) hasta, 22'ye (%37.3) karşı 8 (%42) hasta ve grad 3: 28'e (%47.5) karşı 11 (%58) hasta ile farklı olma eğiliminde idi (p=0.067). Tutulmuş lenf nodlarında kapsül dışına yaydım oranı HER–2 negatif hasta grubunda %33.9 ile %55.5 olan HER–2 grubundan daha az olma eğilimde idi (p=0.088). Tanı sırasında metastaz
Tablo 6. Hormon reseptör negatif hastalarda tanı sırasında tümöre ait özellikler
HER–2 negatif HER–2 pozitif P değeri
Tümör çapı (cm) n:68
3.5 (0.8-15)
n:23
4 (2-10) 0.3*
T durumuna göre evreleme Tl T2 T3 T4 n:68 10 (% 14.7) 41 (%60.3) 11 (%16.2) 6 (%8.8) n:23 1 (%4.3) 14 (%60.9) 4 (%17.4) 4(%17.4) 0.44†
Tutulan ortanca lenf nodu sayısı
n:64 1 (0-27)
n:22
5 (0-20) 0.13*
N durumuna göre evreleme N0 Nl N2 N3 n:64 24 (%37.5) 19 (%29.7) 10 (%15.6) 11 (%17.2) n:22 7 (%31.8) 2(%9.1) 6 (%27.3) 7 (%31.8) 0.12† Lenfovasküler invazyon Var Yok n: 46 34 (%74) 12 (%26) n: 19 12(%63.2) 7 (%36.8) 0.28† Perinöral invazyon Var Yok n:37 20 (%54) 17(%46) n: 15 8 (%53.3) 7 (%46.7) 0.43† Histolojik grad Grad 1 Grad 2 Grad 3 n:62 9 (%14.5) 23 (%37.1) 30 (%48.4) n: 18 0 (%0) 7 (%38.9) 11 (%61.1) 0.081† Nükleer grad Grad l Grad 2 Grad 3 n: 59 9 (%15.2) 22 (%37.3) 28 (%47.5) n: 19 0 (%0) 8 (%42) 11 (%58) 0.067† Kapsül dışı yayılım Var Yok n: 56 19 (%33.9) 37 (%66.1) n: 18 10 (%55.5) 8 (%44.5) 0.088†
HER–2 negatif grupta 1 (%1.5) hastada, HER–2 pozitif grupta 2 (%8.7) hastada vardı (p=0.16). HER–2 durumuna göre tümör özelliklerinin karşılaştırmalı sonuçlan Tablo 6'da verilmiştir.
CERRAHİ TEDAVİ
Tanı sırasında uzak metastazı olan 3 hastaya herhangi bir cerrahi tedavi uygulanmadı. Geriye kalan 88 hastanın 9'una neoadjuvan kemoterapiden sonra cerrahi yapıldı. Sadece 14 (%15.4) hastada meme koruyucu cerrahi yapıldı. HER–2 negatif hastaların 11'ine (%16.2), HER–2 pozitif hastaların 3'üne (%13) meme koruyucu tedavi uygulandı. Diğer tüm hastalara mastektomi yapıldı. Her iki grupta toplam 10 (%11) hastaya sentinel lenf örneklemesi yapılmıştı. Meme koruyucu cerrahi ve sentinel lenf nodu örneklemeleri iki gruba ayrıldığında hasta sayıları çok azaldığından karşılaştırmalı değerlendirmeler yapılmadı.
ADJUVAN TEDAVİ
Beş hastaya kendi istekleri üzerine herhangi bir adjuvan tedavi uygulanmadı. Ek olarak, 3 hasta metastatik aşamada tanı konabildiği için palyatif sistemik kemoterapi ve radyoterapi aldı. Geriye kalan 82 hastanın 9'una neoadjuvan kemoterapi (5 hastaya 4 kür AC, 4 hastaya 6 kür FAC) uygulandı. Neoadjuvan kemoterapi uygulanan hastaların 8'i ‘‘triple’’ negatifti ve 3 tam yanıt, 4 kısmi yanıt ve 1 stabil yanıt gözlendi. Hormon reseptör negatif ve HER–2 pozitif neoadjuvan kemoterapi uygulanan tek hastada ise kısmi yanıt gözlendi. Hasta sayısının yetersiz olması nedeniyle iki grup arasında neoadjuvan tedavinin etkinliği karşılaştırılamadı.
Adjuvan kemoterapi 73 hastaya uygulandı. Adjuvan tedavi planlamaları ilerleyen zaman içinde değişen uygulamalara göre değişiklik göstermekteydi. 2002 yılına kadar aksiller lenf nodlarında tümör metastazı olmayan hastalara 4 kür AC rejimi verilmesi yönünde eğilim varken daha sonraki yıllarda evre 1 hastalar dışında kalan hastalara 6 kür FEC/FAC rejimleri ağırlıklı olarak verilmeye başlanmıştı. 2005 yılından sonra ise hormon reseptör negatif ve aksiller lenf nodlarına metastazı olan hastalara antrasiklinlerle eşzamanlı ya da ardışık taksan grubu ilaçların uygulanmasına eğilim gözlenmiştir. Sonuç olarak neoadjuvan ve adjuvan olarak 19 hastaya 4 kür AC, 2 hastaya 6 kür CMF, 6 hastaya 6 kür TAC ve 56 hastaya 6 kür FEC/6FAC tedavi rejimleri uygulandı. Ek olarak neoadjuvan tedavi verilen hastaların 2'si postoperatif dönemde tek ajan dosetaksel ve paklitaksel şeklinde adjuvan tedavi aldı.
Göğüs duvarı ve/veya aksiler bölgeye adjuvan radyoterapi 65 hastaya uygulandı. Beş hastaya önerilen herhangi bir tedaviyi kabul etmemeleri nedeniyle 3 hastaya metastatik
hastalığa sahip olmaları nedeniyle adjuvan radyoterapi verilmedi. Geriye kalan 18 hastanın ise adjuvan radyoterapi endikasyonu konmadığı görüldü.
KLİNİK SEYİR
Yineleme ile İlişkili Faktörler
Tüm grupta 41 (%45) hastada yineleme gelişti. Yinelemenin ortaya çıkması ile ilişkili faktörler tek değişkenli analiz ile incelendi. Aksiller tutulmuş lenf nodu sayısı (p<0.001), tutulmuş lenf nodlarında kapsül dışı yayılmanın varlığı (p=0.001) ve tümör çapı (p=0.014) yineleme ile ileri derecede ilişkili bulundu. Menopoz durumu (p=0.64), nükleer grad (p=0.94), histolojik grad (p=0.97), lenfovasküler invazyon (p=0.15) ve perinöral invazyon (p=0.92) ise yineleme ile ilişkili bulunmadı. Kemoterapi rejimlerinin yineleme üzerine etkisi yoktu (p=0.92). Bununla beraber taksanlı rejimler anlamlı şekilde daha ileri hastalık aşamasında kullanılmıştı (p=0.007). HER–2 durumu yineleme ile ilişkili saptanmadı (p=0.22).
Çok değişkenli analizle p değerleri 0.15 ve altında olan faktörler irdelendi. Tutulan aksiller lenf nodu sayısı (p=0.01) ve tümör çapı (p=0.042) çok değişkenli analizde bağımsız prognostik faktörler olarak ortaya çıktı. Lenf nodlarında kapsül dışı yayılım anlamlılığını kaybetti (p=0.15). Lenfovasküler inazyon anlamlı prognostik faktör olarak saptanmadı (p=0.33). Tablo 7'de yineleme için risk faktörlerinin detayı verilmiştir.
Hastalıksız Sağkalım Sonuçları
Yinelemeye kadar geçen zaman ortanca süre 25 ay (%95 güven aralığı [GA], 9.91-40.09) idi. Menopoz durumu, tutulmuş aksiler lenf nodu sayısı, lenf nodunda kapsül dışı yayılım, tümör çapı, HER-2 durumu, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, nükleer grad ve histolojik grad HSK üzerine etkili prognostik faktörler olarak log-rank testi ile araştırıldı. Tutulmuş aksiler lenf nodu sayısı (p=0.00l) ve tümör çapı (p=0.033) ile HSK arasında anlamlı ilişki saptandı. Lenfovasküler invazyon (p=0.52) ve perinöral invazyon (p=0.078) ile HSK arasında anlamlı olmaya eğilimli bir ilişki vardı (Tablo 8). Rakamsal belirgin gözüken farklar oluşsa da menopozal durum, tutulmuş lenf nodlarında kapsül dışı yayılım, histolojik grad ve nükleer grad ile HSK arasında istatistiksel ilişki saptanmadı. HER-2 durumu HSK ilişkili değildi (p=0.22). Olası prognostik faktörlerin HSK ile ilişkisi Tablo 8’de ayrıntılı olarak verilmiştir
Tablo 7. Yineleme ilişkili risk faktörleri
Faktör
Yineleme durumu
Var Yok P değeri*
Menopoz durumu Premenopozal Postmenopozal 22 (%47.8) 18 (%42.9) 24 (%52.2) 24 (%57.1) 0.64 Tümör çapı T1/T2 T3/T4 24 (%37.5) 16 (%75) 40 (%62.5) 8 (%25) 0.014
Lenf nodu durumu N0/N1 N2/N3 15 (%34.9) 23 (%71.9) 38 (%65.1) 9 (%38.1) <0.001 Kapsül dışı yay ılım Var Yok 19 (%7L4) 14 (%31.8) 8 (%28.6) 30 (78.2) 0.001 HER-2 durumu Negatif Pozitif 28(%49.1) 12 (%57.1) 39 (%50.9) 9 (%42.3) 0.22 Lenfovasküler invazyon Var Yok 25(%55.6) 6 (%35.3) 20 (%54.4) 11 (%64.7) 0.15 Perinöral inazyon Var Yok 19 (%70.4) 13 (%52) 8 (%29.6) 12 (%48) 0.92 Histolojik grad Grad l Grad 2 Grad 3 4 (%44.4) 14 (%46.6) 19 (%48.7) 5 (%55.6) 16 (%53.4) 20 (%41.3) 0.97 Nükleer grad Grad l Grad 2 Grad 3 4 (%44.4) 14 (%46.6) 19 (%50) 5 (%55.6) 16(%53.4) 19 (%50) 0.94
Tablo 8. Hastalıksız sağ kalım üzerine etkili prognostik faktörlerin değerlendirilmesi
Faktör Hastalıksız sağkalım süresi ortanca (ay)* P değeri† Menopoz durumu Premenopozal Postmenopozal 30 (%95GA, 15.91-44.09) 17 (%95GA, 8.75-25.25) 0.95 Tümör çapı T1/T2 T3/T4 32 (%95GA, 7.83-56.17) 16 (%95GA, 11.97-20.03) 0.033
Lenf nodu durumu N0/N1 N2/N3 47 (%95GA, 29.89-64.11) 17 (%95GA, 9.30-18.69) <0.001 Kapsül dışı yayılım Var Yok 19 (%95GA, 10.47-27.53) 13 (%95GA, 9.49-16.51) 0.9 HER-2 durumu Negatif Pozitif 29 (%95GA, 10.21-47.29) 22 (%95GA, 3.75-40.25) 0.67 Lenfovasküler invazyon Var Yok 14 (%95GA, 7.63-20.36) 32 (%95GA, 18.14-45.86) 0.052 Perinöral inazyon Var Yok 19 (%95GA, 4.13-33.87) 32(%95GA, 12.58-51.42) 0.078 Histolojik grad Grad 1 Grad 2 Grad 3 47 (%95GA, 10.74-83.26) 10 (%95GA, 0.83-19.17) 18 (%95GA, 13.56-22.44) 0.4 Nükleer grad Grad l Grad 2 Grad 3 47 (%95GA, 10.74-83.26) 19 (%95GA, 0.06-37.93) 17 (%95GA, 1.32-32.67) 0.32
*: Kaplan-Meier, †: log-rank, GA: Güvenlik aralığı
Cox-regresyon testi ile p değerleri 0.15 ve altında olan faktörler çok değişkenli analize alındı. HSK ile ilişkili bağımsız tek prognostik faktörün tutulmuş lenf nodu sayısı olduğu
belirlendi (p=0.04). Tümör çapı (p=0.94), perinöral invazyon (p=0.13) ve lenfovasküler invazyon (p=0.53) bağımsız prognostik faktörler olarak saptanmadı.
Metastaz ve Genel Sağkalım Sonuçları
Üçü metastaz aşamasında saptanan hasta ve 40'ı yineleme gelişen erken evre meme kanserli toplam 43 metastazlı hastanın 14'ünde (%32.5) ilk nüks sırasında akciğer, 10'unda (%23.23) karaciğer, 19'unda (%44.2) kemik, 5'inde (%11.6) beyin metastazı vardı. Ek olarak 4 (%9.3) hastada bölgesel olmayan lenf nodlarına, 3 (%7) hastada cilt metastazı ve 1 (%2.3) hastada surrenal metastazı geliştiği görüldü. HER–2 negatif grupta 1 (%1.5) hastada karşı memede, 1 (%1.5) hastada endometriumda 2. primer tümör; HER–2 pozitif grupta 1 (%4.3) hastada karşı memede, 1 (%4.3) hastada overde 2. primer tümör gelişti. İlk yineleme sırasında metastaz ortaya çıkan yerlerin HER–2 durumu ile ilişkisi saptanmadı (Tablo 9). İlk yineleme ve sonraki tedavi süresince toplam 20 hastada (%46.5) akciğer metastazı, 13 (%30.2) karaciğer metastazı, 22 (%51.2) kemik, 15 (%36.8) beyin metastazı saptandı. Sadece beyin metastazının HER–2 ile ilişkili olma eğilimi vardı (p=0.052) (Tablo 10).
Metastazlı toplam 43 hastada uygulanan tedavi seçenekleri ve yanıt durumları Tablo 11’de verilmiştir. Uygulanan kemoterapi seçeneklerine en iyi yanıt durumuna göre değerlendirilme yapıldığında taksanlara objektif yanıt oranı HER–2 pozitif hastalarda daha kötü olma eğiliminde idi (p=0.071). Ayrıca kapesitabine yanıtlar tüm hastalar içinde
Tablo 9. İlk yineleme sırasında metastaz yerleri
Metastaz yeri HER–2 negatif HER–2 pozitif P değeri*
Akciğer (n: 14) 11 0.32 Karaciğer (n: 10) 6 4 0.71 Kemik (n: 19) 11 8 0.35 Beyin (n: 5) 2 5 0.31 Lokal (n: 4) 4 0 0.28 Diğer (n:8) Cilt (n: 3)
Bölgesel olmayan lenf nodu (n: 4) Surrenal (n:l) Over(n:l) Asit (n: 2) 1 3 1 -2 2 1 -1 -*: Ki-kare.
Tablo 10. Yineleme ve tedavi süresince ortaya çıkan metastaz yerleri
Metastaz yeri HER–2 negatif HER–2 pozitif P değeri*
Akciğer (n:20) 15 5 0.35
Karaciğer (n: 13) 10 4 0.74
Kemik (n: 22) 13 9 0.33
Beyin (n: 15) 8 7 0.052
*: Ki-kare
taksanlardan daha kötü gözükmekteydi (p=0.052). Trastuzumab, tüm hastalarda sitotoksik ilaçlarla birlikte kullanılmıştı. Trastuzumab kullanılan 10 hastanın 9'unda stabil hastalık, 1'inde progressif hastalık saptandı. Diğer tek ajan ya da kombine kemoterapi seçimlerinin uygulandığı hasta sayıları ve yanıt durumları istatistiksel değerlendirme için yetersizdi (Tablo 11).
Tablo 11. Metastatik hastalara uygulanan tedavi seçenekleri ve HER–2 durumuna göre yanıt sonuçları
Kemoterapi seçeneği
HER–2 negatif HER–2 pozitif
n/(yanıt durumları) P† Taksanlar Dosetaksel Paklitaksel Toplam 12/(6O +5S + 1P) 6/(3O + 2S + 1B) 18/(9O + 7S + 1P +1B) 4/(3O + 1S) 5/(4S + 1P) 11/(3O +5S + 1P) 0.43 0.056 0.071
Kapesitabin 8/(1O + 4S + 3P) 4/(1O + 2S + 1P) 0.83
Gemstabin 5/(5S) 2/(1S + 1P) 0.28
Vinorelbine* 2/(2S) 1/(1S)
--FAC 10/(4O + 2K + 3P + 1B) 2/(1O + 1S) 0.57
Dosetaksel + kapesitabin* 2/(2O) --
--Paklitaksel + gemsitabin* 2/(1P + 1B) 1/(1O)
--Trastuzumab*
Taksanlarla birlikte Diğer ajanlarla birlikte
10/(9S + 1P) 2/(2S)
--n: ilacın uygulandığı hasta sayısı, B: yanıt bilinmiyor, O: objektif yanıt, P: progressif hastalık, S: stabil
hastalık, FAC: 5-flourourasil/adriamisin/siklofosfamit, *: bir veya her iki kolda hasta sayısının yetersizliği nedeni ile değerlendirme yapılmadı. †: Ki-kare.
Tüm grupta ortanca sağkalım 81 ay (%95GA, 63.88-98.12) idi. Menopoz durumu, tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı, lenf nodunda kapsül dışı yayılım, tümör çapı, HER-2 durumu, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, nükleer grad ve histolojik grad GSK üzerine etkili prognostik faktörler olarak log-rank testi ile araştırıldı. Menopozal durum (p=0.52) ile GSK arasında bir ilişki ortaya çıkmadı. Artmış tümör çapı (p=0.25), lenf nodunda kapsül dışı yayılım varlığı (p=0.38) yüksek histolojik grad (p=0.44), yüksek nükleer grad (p=0.49) ve perinöral invazyon varlığı (p=0.13) sonuçları rakamsal olarak kötü gözükmesine rağmen istatistiksel olarak GSK ile ilişkili bulunmadılar. Lenfovasküler: invazyon ile GSK arasında anlamlı olmaya eğilimli bir ilişki vardı (p=0.064), (Tablo 12) Tutulmuş aksiler lenf nodu sayısı ile GSK arasında güçlü bir ilişki saptandı (p=0.004), (Şekil 1). HER–2 pozitif hastaların ortanca sağ kalımı 48 ay (%95GA, 32.65–63.35) ile HER–2 negatif hastaların ortanca sağkalımından (84 ay, %95GA, 66.23-101.77) belirgin şekilde daha kısa idi (p=0.043) (Şekil 2). Cox regresyon testi ile HER–2 durumunun GSK ile ilişkili olma eğiliminde olduğu görüldü (p=0.08). Lenfovasküler invazyon ve tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı bağımsız prognostik faktörler olarak ortaya çıkmadı.
Şekil 1. Tanı sırasında tutulmuş aksiller lenf nodu sayısının genel sağkalımla ilişkisini gösteren sağkalım eğrisi.
Beyin metastazı sonrası ortanca sağkalım 11 ay (%95GA, 3.32-18.67) idi. HER–2 pozitif hastalarda beyin metastazı sonrası sağkalım 7 ay (%95GA, 3.1-10.0) ile HER-2
negatif hastalardan kısa (20 ay; %95GA, 0.32-39.68, p=0.08) idi.
Tablo 13’de tüm hastaların demografik ve patolojik özellikleri verilmiştir.
Tablo 12. Genel sağ kalım üzerine etkili prognostik faktörlerin değerlendirilmesi
Faktör Genel sağkalım süresi (ay)* P değeri†
Menopoz durumu Premenopozal Postmenopozal 79 (%95 GA, 62.46-95.54) 81 (%95 GA, 31.17-130.83) 0.52 Tümör çapı T1/T2 T3/T4 81 (%95 GA, 63.80-98.20) 53 (%95GA, 25.86-80.14) 0.25
Lenf nodu durumu N0/N1 N2/N3 98 (%95GA, 54.33-141.67) 53 (%95GA, 29.83-76.17) 0.004 Kapsül dışı yayılım Var Yok 68 (%95 GA, 48.80-87.20) 98 (%95GA, 60.90-135.10) 0.38 HER–2 durumu Negatif Pozitif 84 (%95 GA, 9.92-24.08) 48 (%95 GA, 32.65-63.35) 0.043 Lenfovasküler invazyon Var Yok 68 (%95GA, 25.94-110.06) 142 (%95 GA, 20.57-263.43) 0.064 Perinöral inazyon Var Yok 53 (%95 GA, 29.34-76.66) 142 (%95GA, 42.29-241.71) 0.13 Histolojik grad Grad l Grad 2 Grad 3 98 (%95 GA, 53.09-142.91) 66 (%95GA, 31.44-100.56) 78 (%95GA, 42.26-115.74) 0.44 Nükleer grad Grad l Grad 2 Grad 3 98 (%95 0,53.09-142.91) 66 (%95 GA, 42.66-89.34) 55 (%95 GA, 29.32-80.68) 0.49 *: Kaplan-Meier ve †: log-rank.
Şekil 2. HER-2 durumunun genel sağkalım üzerine etkisini gösteren sağkalım eğrisi.
Tablo 13. Çalışmaya alınan tüm hastaların demografik ve patolojik özellikleri
Sıra
No Onkololoji dosya numarası
Yaş
(yıl) Beden kitle oranı (kg/m2) Mens. durumu mens. İlk Yaşı (yıl) Menopoz yaşı (yıl) Çocuk
sayısı Ailede meme kanseri
Hormon
kullanımı (cm)T N durumuHER–2 LVİ KDY NG HG Pİ
1. 1999005 43 37.20 Pre 14 Yok 2 0 Negatif
2. 1999015 29 34.04 Pre 15 Yok 6 0 Negatif Yok 3 3 Yok
3. 1999024 36 .24.40 Pre 13 1 Yok Yok 2 0 Pozitif Yok Yok
4. 1999061 60 46.66 post 14 40 0 Var Yok 6 6 Negatif Var Yok 1 1 Var
5. 2000004 34 32.40 Pre 13 Yok 5 6 Negatif 3 3
6. 2000006 47 29.68 Post 15 44 . Yok Yok 3.5 2 Negatif Yok Yok Yok
7. 2000044 52 28.8 Pre 12 2 Yok Yok 0. 8 0 Negatif Yok 1 1
8. 2000308 42 32.50 Pre 14 2 Yok Yok 7 11 Negatif Var Var 2 2 Yok
9. 2000384 39 33.49 Pre 2 Yok Yok 5 16 Negatif Yok Var 3 3 Yok
10. 2000402 65 30.70 Post 14 46 2 Yok Yok 4 3 Negatif Var Yok 3 3 Var
11. 2001058 46 24.09 Pre 3 Yok Yok 6 4 Pozitif Yok Var Yok
12. 2001062 60 33.30 Post 12 32 Yok 7 3 Negatif Var Var 3 2 Var
13. 2001067 57 29.88 Post 12 46 3 Yok Yok 4 0 Negatif Yok 3 3
14. 2001094 70 24.00 Post 12 50 2 Yok Yok 2 1 Negatif Yok Yok 3 3 Yok
15. 2001102 44 37.20 Pre 12 2 Yok Yok 3 1 Negatif Yok Yok 3 3 Yok
16. 2001110 45 34.04 Pre 13 3 Var Yok 4 0 Negatif Var 2 2 Var
17. 2001271 61 .27.80 Post 12 50 4 Yok Var 5 1 Negatif Var Yok 3 2
18. 2001294 54 27.60 Post 12 48 4 Yok Yok 3.5 5 Negatif Var Yok 2 3
19. 2001338 42 38.20 Pre 12 2 Yok Yok 2.5 13 Negatif Var Var 3 3 Var
20. 2001392 50 35.50 Pre 13 0 Yok Yok 5 7 Negatif Var Var 2 3 Var
21. 2001439 44 26.60 Pre 13 1 Yok 2 1 Negatif Var Yok 1 1
22. 2001450 47 30.00 Post 13 43 2 Yok Yok 2 0 Negatif Var Yok 3 3 Var
23. 2001162 57 29.60 Post 13 50 3.5 1 Pozitif Yok 2 3 Yok
24. 2001475 56 27.55 Post 14 50 5 Yok Yok 3 5 Negatif Var Var 2 2
25. 2001511 50 21.11 Post 13 46 2 Yok Yok 7 15 Negatif Var 2 2 Var
26. 2002017 47 27.10 Pre 14 2 Yok Yok 5 6 Pozitif Var 2 3 Var
27. 2002021 55 29.60 Post 14 32 0 Var Yok 4.5 1 Negatif Yok 1 1
28. 2002090 49 31.80 Post 14 50 0 Yok Var 6 14 Negatif Var Var 2 2
mens: mensturasyon, pre: premenopozal, post: postmenopozal, T: tümör çapı, N: tutulan lenf nodu sayısı, LVİ: lenfovasküler invazyon, KDY: kapsül dışı yayılım, NG:
Tablo 13. Çalışmaya alınan tüm hastaların demografik ve patolojik özellikleri (devamı)
Sıra
No Onkololoji dosya numarası
Yaş
(yıl) Beden kitle oranı (kg/m2) Mens. durumu mens. İlk Yaşı (yıl) Menopoz yaşı (yıl) Çocuk
sayısı Ailede meme kanseri
Hormon
kullanımı (cm)T N durumuHER–2 LVİ KDY NG HG Pİ
29. 2002096 59 34.40 Post 15 49 4 Yok Yok 3.5 0 Negatif Yok 1 1
30. 2002147 63 25.70 Post 13 52 3 Yok Yok 3 1 Negatif Var 2 2 Var
31. 2002209 54 36.00 Post 14 44 2 Yok Yok 4 0 Negatif Yok 2 2 Yok
32. 2002275 62 26.20 Post 14 50 0 Yok Yok 2.5 0 Negatif Yok 1 1
33. 2002292 48 29.20 Pre 13 4 Yok Yok 2.5 3 Negatif Var Var 1 1 Var
34. 2002313 52 32.40 Post 15 48 2 Yok Yok 5.5 10 Negatif Var 2 3
35. 2002387 37 33.30 Pre 14 2 Yok Yok 1.5 4 Negatif Var 1 1 Yok
36. 2002388 41 30.20 Pre Yok 1.4 0 Negatif 2 2
37. 2002402 44 29.60 Pre 12 0 Yok 2.5 15 Pozitif Var Var 2 2 Var
38. 2002441 67 30.20 Post 13 43 5 Yok Yok 3 0 Pozitif Var Yok 3 3
39. 2002449 53 29.20 Post 16 48 4 Yok Var 6 0 Negatif Var 3 3 Var
40. 2003055 41 32.00 Pre 13 2 Yok Yok 15 27 Negatif Var Yok 2 2 Var
41. 2003076 34 33.30. Pre 14 1 Yok Yok 2.5 1 Negatif Var Yok 2 2
42. 2003124 34 24.00 Pre 12 2 Yok Yok 4 3 Negatif Var Yok 3 3 Var
43. 2003132 40 29.20 Pre Yok 3 0 Negatif 3 3
44. 2003146 69 38.28 Post 14 45 6 Yok Yok 3 5 Negatif Var Var 3 3 Var
45. 2003183 58 25.00 Post 16 54 4 Yok Yok 2.5 0 Negatif Yok Yok 3 3 Yok
46. 2003332 42 47.50 Pre 14 3 Yok Yok 4 2 Negatif Var Var 2 2
47. 2003501 62 20.00 Post 13 50 3 Yok Yok 6.5 12 Negatif Var 3 2
48. 2003629 63 33.33 Post 14 50 3 Var Yok 3 2 Negatif Yok Var 2 2 Yok
49. 2004068 48 25.00 Pre 13 2 2 1 Negatif Var Yok 3 3
50. 2004202 39 29.41 Pre 13 2 Yok Yok 8 10 Pozitif Var Yok 2 2
51. 2004212 35 24.20 Pre 11 3 Yok Yok 5 4 Negatif Yok Yok 3 3 Yok
52. 2004258 54 29.60 Post 14 50 3 Var Yok 4.5 17 Negatif Var Var 3 3 Var
53. 2004265 43 32.00 Pre 24 0 Var Yok 3 0 Negatif Yok 2 3
54. 2004427 64 24.30. Post 16 52 Yok Yok 5 20 Pozitif Var Var 3 3
55. 31773 75 32.00 Post 49. Yok 4 0 Pozitif Var 3 3 Var
56. 2004451 43 38.00 Pre 12 2 Yok 2 0 Negatif Yok
57. 2004459 40 32.00 Pre 12 2 Yok Yok 4 0 Pozitif Yok 3 3 Var
mens: mensturasyon, pre: premenopozal, post: postmenopozal, T: tümör çapı, N: tutulan lenf nodu sayısı, LVİ: lenfovasküler invazyon, KDY: kapsül dışı yayılım, NG:
