A n k a r a E c z . Fak. D e r . 14, 53 (1984) J . F a c . P h a r m . A n k a r a 14, 53 (1984) 2 - S ü b s t i t ü e o k s a z o l o (4,5-b) P i r i d i n T ü r e v l e r i n i n S e n t e z v e Y a p ı A ç ı k l a m a l a r ı
Synthesis a n d S t r u c t u r e Elucidations of 2-Substitutedoxazolo (4,5-b) Pyridine Derivatives
S e ç k i n Ö Z D E N * İsmail Y A L Ç I N * T u n c e l Ö Z D E N *
ÖZET
Bu çalışmada, 2. k o n u m d a , h o m o l o g bir dizi içinde d ü z ve dal-lanmış alkil g r u p l a r ı ile b u n l a r ı n halkalı karşıtlarını içeren oksazolo-(4,5-b) piridin türevleri sentez edilmiştir. Bu bileşiklerin sentezleri 2amino3hidroksipiridinin, ilgili karboksilik asitler veya asit a n h i d -ritleri ile polifosforik asit veya polifosforik asit-fosfor pentaoksit varlı-ğ ı n d a ısıtılması ile gerçekleştirilmiştir.
Bu şekilde h a z ı r l a n a n 12 t ü r e v d e n , 9 tanesi ilk kez bu çalışma-da sentez edilmiştir.
E l d e edilen türevlerin saflıkları, İ . T . K . ile kontrol edildikten sonra, ergime veya k a y n a m a n o k t a l a r ı s a p t a n m ı ş v e y a p ı l a r ı U V , I R ,
N M R v e K ü t l e S p e k t r u m l a r ı ile açıklanmıştır.
SUMMARY
In this research, 2-n-alkly, b r a n c h e d alkyl a n d cycloalkyl subs-t i subs-t u subs-t e d oxazolo (4,5-b) p y r i d i n e derivasubs-tives were synsubs-thesized. 12 com-p o u d s h a d b e e n com-p r e com-p a r e d a n d 9 of t h e m were original.
T h e s e c o m p o u n d s were synthesized b y consensing 2 a m i n o 3 h y d r o x y p y r i d i n e w i t h carboxylic acids or acid a n h y d r i d e s in t h e p r e
54 Seçkin Ö Z D E N İsmail Y A L Ç I N T u n c e l Ö Z D E N
sence of p o l y p h o s p h o r i c acid or p o l y p h o s p h o r i c a c i d - p h o s p h o r pen-taoxide m i x t u r e . T h e p u r i t y a n d c h e m i c a l structures h a d b e e n elu-c i d a t e d by T L C , melting or boiling points a n d i n s t r u m e n t a l analysis.
A n a h t a r K e l i m e l e r : Oksazolo (4,5-b) piridin, Polifosforik
asit-fosfor pentaoksit, 2-Amino-3-hidroksipiridin, U V , I R , N M R , K Ü T L E S P E K T R U M L A R I
İlk kez 1957 yılında F R A S E R ve T I T T E N S O R t a r a f ı n d a n sen-tezlenen oksazolo (4,5-b) piridin türevleri ü z e r i n d e son y i r m i yıl içind e y o ğ u n çalışmalar y a p ı l m a k t a içind ı r (1). Özellikle S H E N v e A r k a içind a ş -ları 1972 y ı l ı n d a n bu y a n a yaptık-ları ç a l ı ş m a l a r d a 2. k o n u m d a hete-rosiklik h a l k a l a r ve sübstitüefenil g r u p l a r ı taşıyan bir dizi oksazolo-piridin türevlerini sentezlemişlerdir (2-6). Bu t ü r e v l e r d e b u l u n a n ant i e n f l a m a ant u v a r , analjezik ve anantipireantik eantkiler bazik özellikanteki n o n -steroid a n t i e n f l a m a t u v a r ilaçlara k a y n a k teşkil e t m e k t e d i r (2). Bu etkilerin m e k a n i z m a s ı h e n ü z kesin olarak açıklanmış değildir. A n c a k histamin, serotonin ve p r o s t a g l a n d i n l e r gibi bazı e n d o j e n m a d d e l e r i n enflamasyon ve ağrı m e d i y a t ö r l e r i o l d u ğ u bilinmektedir.
Bu görüşten hareketle y a p ı l a n ç a l ı ş m a d a h i s t a m i n reseptörleri üzerine etki gösterebileceği d ü ş ü n ü l e n 2-sübstitüeoksazolo (4,5-b)-piridin türevleri hazırlanmıştır. 2. k o n u m d a n gerçekleştirilen sübsti-tüsyonlar s o n u c u n d a , d ü z zincirli alkil g r u p l a r ı ve b u n l a r ı n d a l l a n m ı ş şekilleri ile, ayrıca moleküldeki uzaysal değişikliklerin ne ölçüde etkin o l d u ğ u n u a n l ı y a b i l m e k a m a c ı y l a d ü z zincirli g r u p l a r l a aynı sayıda k a r b o n a t o m u içeren d o y m u ş halkalı karşıtları sentez edilmiştir. Böy-lece türevlerin h o m o l o g bir dizi içinde sentezlerinin gerçekleştiril-mesi d ü ş ü n ü l m ü ş t ü r .
Sentezi y a p ı l a n m a d d e l e r i n biyolojik etkilerinin s a p t a n m a s ı ve yapı-etki ilişkilerinin incelenmesi ayrı bir çalışma o l a r a k sunulacaktır.
DENEL KISIM
M a t e r y a l :
Ç a l ı ş m a l a r d a kullanılan çözücüler (Merck, Aldrich, Riedel) teknik veya analitik niteliktedir. 2-amino-3-hidroksipiridin (Aldrich) karboksilik asitler, anhidritler, polifosforik asit ve fosfor pentaoksit (Fluka, M e r c k ) arı bileşikleridir.
2 - S ü b s t i t ü e o k s a z o l o (4,5-b) Pridin.. 55
Aletsel analiz çalışmalarında, spektral saflıkta p o t a s y u m bro-m ü r ( M e r c k ) , kloroforbro-m-d (Merck) ,krobro-matografi ç a l ı ş bro-m a l a r ı n d a ad-s o r b a n olarak kiad-selgel H F 2 5 4 ( C a m a g ) kullanılmıştır.
E l e k t r o n i k C i h a z l a r : U l t r a v i y o l e Spektrofotometresi; Pye U n i
-c a m SP 1700, İnfrared Spektrofotometresi; Pye U n i -c a m SP 1025, N ü k l e e r M a n y e t i k R e z o n a n s S p e k t r o m e t r e s i ; P e r k i n E l m e r R 3 2 , K ü t l e S p e k t r o m e t r e s i ; D u p o n t 21 490-B
Bileşiklerin ergime noktaları, M e t t l e r FP-5 ve F P - 5 1 , k a y n a m a n o k t a l a r ı ise, Büchi S M P - 2 0 cihazları ile saptanmıştır.
M e t o d :
O k s a z o l o p i r i d i l e r i n E l d e E d i l i ş M e t o d l a r ı : Oksazolo
(4,5-b)-p i r i d i n türevlerinin elde ediliş şekilleri ç o ğ u n l u k l a 2-amino-3-hidrok-sipiridinden hareketle y a p ı l a n h a l k a k a p a t m a reaksiyonlarıdır (1,7-11). Başlangıç m a d d e s i o l a r a k 2-amino-3-hidroksipiridinin kullanıl-m a d ı ğ ı bazı sentez çalışkullanıl-maları da b u l u n kullanıl-m a k t a d ı r . (1,7,12).
Bu h a l k a sistemi ü z e r i n d e çalışan S H E N ve Ark. ise, 2-sübsti-tüeoksazolo (4,5-b) p i r i d i n türevlerinin eldesi için en u y g u n sentez y ö n t e m i n i n karboksilik asit veya karboksilik asit a n h i d r i t l e r i n i n , 2-amino-3-hidroksipiridin ile polifosforik asit veya polifosfat esteri varlı-ğ ı n d a ısıtmak o l d u varlı-ğ u n u belirtmektedirler (2-6). U y g u l a d ı k l a r ı sentez y ö n t e m l e r i ve reaksiyon şartları Şekil 1 de verilmiştir.
O k s a z o l o p i r i d i n H a l k a S i s t e m i n i n O l u ş t u r u l m a s ı : B u
çalış-m a d a h a z ı r l a n a n bileşikler, 2-açalış-mino-3-hidroksipiridin (0,045 çalış-mol) ve asit a n h i d r i t i n i n (0.135 mol) polifosforik asit v a r l ı ğ ı n d a veya a n h i d r i t yerine karboksilik asit (0.135 mol) kullanıldığında polifosforik asit-fosfor pentaoksit k a r ı ş ı m ı n d a ısıtılması ile elde edildi. Reaksiyon geri çeviren soğutucu altında, h e r bileşiğe göre değişen ısılarda 1 saat m a n yetik karıştırıcı ü z e r i n d e karıştırılarak gerçekleştirildi. Bu süre s o n u n -da reaksiyon içeriği h e n ü z sıcak iken b u z l u suya d ö k ü l d ü ve ayrıca dış-t a n s o ğ u dış-t u l u p karışdış-tırılmaya d e v a m edilirken % 10 s o d y u m hidroksidış-t çözeltisi ile o r t a m alkali yapıldı. Alkali çözelti benzenle tüketildi. Ben-zenli çözelti t u r n u s o l k a ğ ı d ı n a n ö t r reaksiyon v e r e n e k a d a r su ile yı-k a n d ı ve susuz s o d y u m sülfatla s u y u n d a n yı-kurtarıldı. D a h a sonra va-k u m d a va-k u r u l u ğ a va-k a d a r u ç u r u l d u . Bu şeva-kilde elde edilen va-kalıntı, eter
56 S e ç k i n Ö Z D E N İ s m a i l Y A L Ç I N T u n c e l Ö Z D E N TRİETİLAMİ N P i R İ D İ N vey a P. P . A . P.P.E . 12 0 220° C vey a Seki l 1. 2 Sübstitü e stilueoksazol o ( 4 ,5 -b ) piridi n türe vl erini n eld e edili ş yöntemleri .
2 - S ü b s t i t ü e o k s a z o l o (4,5-b) Pridin... 57
içinde çözüldü ve bu çözeltinin rengi aktif k ö m ü r ve a l ü m i n y u m oksit y a r d ı m ı y l a giderildi. Çözelti t e k r a r v a k u m d a t a m a m e n u ç u r u l d u . Ka-lıntı sıvı ise o r t a m d a n alındı. Böylece sıvı o l a n türevler izole edilmiş oldu. K a l ı n t ı katı ise eterde çözüldü ve petrol eteri ile d o y u r u l a r a k soğukta bekletildi. Kristal h a l i n d e ayrılan bileşik süzülerek alındı. 3 0 ° C d e v a k u m e t ü v ü n d e k u r u t u l a n türevlerin hepsinin ince t a b a k a kromatografisi ile saflığı kontrol edildi.
İ n c e t a b a k a kromatografisinde k u l l a n ı l a n en u y g u n solvan sis-t e m i k l o r o f o r m / m e sis-t a n o l (40:1) olup, a d s o r b a n ise kiselgel H F2 5 4
d ü r . 0.300 mm kalınlığında h a z ı r l a n a n plaklar, 105 °C lik e t ü v d e 1 saat t u t u l a r a k aktive edildi. Lekelerin belirlenmesinde, ultraviyole ışığından, D r a g e n d o r f f reaktifi ve % 10 luk d e m i r - I I I - klorür çözel-tisinden y a r a r l a n ı l d ı .
S e n t e z E d i l e n O k s a z o l o p i r i d i n T ü r e v l e r i n i n Y a p ı A ç ı k -l a m a -l a r ı :
Sentezlenen bileşiklerin, U V , I R , N M R v e K ü t l e s p e k t r u m l a r ı a l ı n a r a k bu s p e k t r u m l a r y a r d ı m ı ile her bileşiğin yapısı açıklandı.
U l t r a v i y o l e S p e k t r u m l a r ı : Sentez edilen t ü m bileşiklerin
dağıl-ma katsayıları s a p t a n ı r k e n , 1- oktanol içerisinde çözülerek türevlerin U V s p e k t r u m l a r ı a l ı n d ı ğ ı n d a n başka bir çözücü k u l l a n ı l a r a k işlemin t e k r a r l a n ı l m a s ı n a gerek d u y u l m a m ı ş t ı r . T a r a m a 190-400 nm ler a r a s ı n d a yapılmış, türevlerin b e n z e r s p e k t r u m göstermekte ve aynı d a l g a b o y u n d a m a k s i m u m verdikleri g ö r ü l m ü ş t ü r . T ü r e v l e r d e k i de-ğişiklik h o m o l o g bir dizi içinde bir k a r b o n artışı şeklinde o l d u ğ u n d a n ve alkil g r u p l a r ı s p e k t r u m u n o r m a l o l a r a k etkilemeyeceğinden h e r t ü r e v için b e n z e r s p e k t r u m alınması doğaldır.
B ü t ü n bileşiklerin U V s p e k t r u m l a r ı n d a 226 v e 278 n m d e birer m a k s i m u m ve 211 nm de de bir o m u z g ö r ü l m e k t e d i r .
I R S p e k t r u m l a r ı : Bileşiklerin I R s p e k t r u m l a r ı p o t a s y u m b r o m ü r
ile pellet haline getirilerek alınmıştır. I R s p e k t r u m l a r ı n d a , aşağıda verilen b a n t l a r t ü m türevler için b e n z e r d i r :
1 ) 3120-3000 c m- ı 2) 2990-2880 cm-1 3 ) 1622-1610 c m- 1 = C — H gerilimi — C — H gerilimi C = N gerilimi
58 Seçkin Ö Z D E N ismail Y A L Ç I N Tuncel Ö Z D E N 4 ) 1490-1480 c m- 1 5) 1420-1415 cm-1 6) 1390-1370 cm- 1 7) 1265-1150 cm-1 8) 810 cm-1 C-H p l a n dışı eğilimi (1, 2-disübs-t i 2-disübs-t ü e a r o m a 2-disübs-t i k halka) - C - H gerilim C - O - C gerilim - C - H eğilimi
Oksazol halkası h a l k a vibrasyonu
Elde edilen türevlerin s p e k t r u m l a r ı n d a , sentez başlangıç bileşiklerinin b u l u n a b i l e c e ğ i m gösteren N H , O H , C O O H gerilim b a n t -ları ile r e a k s i y o n u n a m i t b a s a m a ğ ı n d a kaldığını belirten, N - H , O - H , C-O gerilim b a n t l a r ı n a rastlanılmamıştır.
N M R S p e k t r u m l a r ı : D ö t o r e kloroform içinde çözülerek N M R
s p e k t r u m l a r ı a l ı n a n türevlerde, oksazolopiridin halkası p r o t o n l a r ı n ı n sinyalleri hepsinde aynı a l a n d a g ö r ü l m e k t e d i r . 2. k o n u m d a k i sübs-t i sübs-t ü e n sübs-t l e r i n p r o sübs-t o n l a r ı n ı n sinyalleri ise g r u p l a r a bağlı o l a r a k değiş-mektedir.
K ü t l e S p e k t r u m l a r ı : B ü t ü n s p e k t r u m l a r d a oksazolopiridin
ya-pısı taşıyan bileşiklere özgü o l a n p a r ç a l a n m a l a r g ö r ü l m e k t e d i r . Bu o r t a k p a r ç a l a n m a l a r : 1) 2. K o n u m d a alkil b u l u n d u r a n oksazol hal-kasına ait olan m / e 134 iyonu. 2) Oksazol halkasının yarılması sonucu oluşan m / e 93 iyonu. 3) Oksazol halkasının p a r ç a l a n m a s ı sonucu olu-şan m /e 93 i y o n u n d a n CO çıkışı ile oluolu-şan m /e 65 iyonu.
2 . k o n u m d a b u l u n a n alkil g r u p l a r ı n ı n d u r u m l a r ı n a göre p a r ç a l a n m a l a r iki şekilde o l m a k t a d ı r . H e m d ü z veya d a l l a n m ı ş , h e m d e h a l -kalı alkil g r u p l a r ı n ı n p a r ç a l a n m a s ı n o r m a l sırada o l m a k t a d ı r . Şekil 2 de 2-n-hekziloksazolo (4,5-b) piridin ve 2-sikloheksiloksazolo (4,5-b) piridin türevlerinin alkil p a r ç a l a n m a şekilleri örneklenmiştir.
Bu ç a l ı ş m a d a sentezi y a p ı l a n oksazolopiridin türevleri ile b u n l a -r ı n e-rgime veya k a y n a m a de-recele-ri T a b l o 1 de göste-rilmişti-r.
1) 2- M e t i l o k s a z o l o (4,5-b) p i r i d i n ( B i l e ş i k N o : 1) G e n e l y ö n t e m u y g u l a n a n sentezde, 5g (0.045 mol) 2-amino-3-hidroksipiridin, 13.2g (0.135 mol) asetik asit a n h i d r i t i kullanıldı. 110-20 °C de y ü r ü t ü l e n reaksiyon s o n u c u n d a 1.18 g kristal bileşik el-de edildi. ( V e r i m : % 19.37)
2 - S ü b s t i t ü e o k s a z o l o (4,5-b) Priclin. 59 Ş E K İ L 2 . m/e 1 8 9 m/e 161 - C4H9 - C3H7 - C2H4 CH3 - C4H7 m/e 1 4 7 -C3H5 - C2H4 m/e 1 4 7 m/e 161 m/e 1 7 4 2 1 3 4 2 1
Seçkin Ö Z D E N İsmail YALÇİN Tuncel Ö Z D E N Tablo 1 S e n t e z i y a p ı l a n o k s a z o l o p i r i d i n t ü r e v l e r i v e e r g i m e v e y a k a y n a m a d e r e c e l e r i . T ü r . No R E.n. K . n . E . n . (Lit.) I CH3 7 1 . 0 ° C 7 4 ° C ( 1 1 ) I I C2H5 5 2 . 3 ° C 5 3 ° C ( 3 ) I I I • n - C3H7 6 0 . 5 ° C I V • i - C3H7 2 6 0 ° C V • n - C4H9 2 5 . 0 ° C V I • i - C4H9 2 7 0 ° C V I I • n - C5H1 1 3 7 . 0 ° C VIII • n - C6H1 3 3 8 . 5 ° C I X 2 8 5 ° C X 4 2 . 1 ° C X I 5 8 . 9 ° C X I I 9 0 . 6 ° C 9 5 ° C ( 3 ) * İ l k k e z b u ç a l ı ş m a d a s e n t e z l e n m i ş t i r . 60
2 - S ü b s t i t ü e o k s a z o l o (4,5-b) P r i d i n . 61 N M R S p e k t r u m u : p p m . 2.57 (metil g r u b u n u n p r o t o n l a r ı , 3 H ,
t ) , 7.15 (6. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d d ) , 7.07 (7. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) , 8.43 (5. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) .
K ü t l e S p e k t r u m u : M + 134 M o l e k ü l e r iyon ( % 100), m / e 9 3
(M+-41) oksazol halkasının yanlışı (% 96.66), m / e 65 ( m / e 93-28) C O kopuşu ( % 50).
2 ) 2 - E t i l o k s a z o l o (4,5-b) p i r i d i n ( B i l e ş i k N o : I I )
G e n e l y ö n t e m u y g u l a n a n sentezde, 2g (0.018 mol) 2-amino-3-hidroksipiridin, 5.8 g (0.045 mol) p r o p i y o n i k a n h i d r i t kullanıldı. 150°C de y ü r ü t ü l e n reaksiyon s o n u c u n d a 0.583 g kristal bileşik elde edildi.
( V e r i m : % 21.67)
N M R S p e k t r u m u : p p . 1.28 (etil g r u b u n u n metil p r o t o n l a r ı ,
3 H , t ) , 2.86 (etil g r u b u n u n metilen p r o t o n l a r ı , 2 H , k), 7.22 (6. ko-n u m d a k i p r o t o ko-n , 1H, d d ) , 7.72 (7. k o ko-n u m d a k i p r o t o ko-n , 1H, d ) , 8.48 (5. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) .
K ü t l e S p e k t r u m u : M + 148 M o l e k ü l e r i y o n ( % 81.91), m / e 147
(M+-1) hidrojen kopuşu ( % 58.51), m / e 133 (M+-15) C H3 k o p u ş u
(% 14.89), m / e 93 (M+-55) oksazol halkasının yanlışı (% 100), m / e 65 ( m / e 93-28) CO kopuşu (% 45.74).
3 ) 2 - n - P r o p i l o k s a z o l o (4,5-b) p i r i d i n ( B i l e ş i k N o : I I I ) G e n e l y ö n t e m u y g u l a n a n sentezde, 5g (0.045 mol) 2-amino-3-hidroksipiridin, 11.9 g (0.135 mol) n-butirik asit kullanıldı. 160°C de y ü r ü t ü l e n reaksiyon s o n u c u n d a 2.1 g kristal bileşik elde edildi.
( V e r i m : % 28.53).
N M R S p e k t r u m u : p p m . 1.07 (npropil g r u b u n u n metil p r o t o n
-ları, 3 H , t ) , 1.95 (n-propil g r u b u n u n metilen p r o t o n l a r ı , 2 H , m) 2.97 (n-propil g r u b u n u n 1 n u m a r a l ı metilen p r o t o n l a r ı , 2 H , t ) , 7.22 (6. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d d ) , 7.80 (7. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) , 8.50 (5. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) . K ü t l e S p e k t r u m u : M + 162 M o l e k ü l e r i y o n ( % 14.66), m / e 148 (M+-14) C H2 kopuşu ( % 18.66), m / e 147 (M+-15) C H3 kopuşu ( % 32), m / e 134 (M+-28) C2H4 klopuşu (% 100), m / e 93 (M+-69)
62 Seçkin Ö Z D E N İsmail Y A L Ç I N Tuncel Ö Z D E N
4 ) 2 - İ z o p r o p i l o k s a z o l o (4,5-b) p i r i d i n ( B i l e ş i k N o : I V ) G e n e l y ö n t e m u y g u l a n a n sentezde, 5g (0.045 mol) 2-amino-3-hidroksipiridin, 11.9 g (0.135 mol) izobutirik asit kullanıldı. 140 °C de y ü r ü t ü l e n reaksiyon s o n u c u n d a 2.253 g sıvı bileşik elde edildi. (Ve-r i m : % 30. 61) N M R S p e k t r u m u : p p m . 1.48 (izopropil g r u b u n u n metil p r o -t o n l a r ı 6 H , d ) , 3.30 (izopropil g r u b u n u n m e -t i n p r o -t o n u , 1H, m ) , 7.30 (6. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d d ) , 7.95 (7. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) , 8.60 (5. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) . K ü t l e S p e k t r u m u : M+ 162 M o l e k ü l e r iyon (% 66.25), m / e 147 ( M M 5 ) C H3 kopuşu ( % 100), m / e 134 (M+-28) C2H4 kopuşu ( %
25), m / e 93 ( M+- 6 9 ) oksazol halkasının yanlışı (% 80), m / e 65 (m /e
93-28) C O kopuşu ( % 41.25).
5 ) 2-n- B u t i l o k s a z o l o (4,5-b) p i r i d i n ( B i l e ş i k N o : V ) G e n e l y ö n t e m u y g u l a n a n sentezde, 5 g (0.045 mol) 2-amino-3-hidroksipiridin, 13.8 g (0.135 mol) n-valerik asit kullanıldı. 160°C de y ü r ü t ü l e n reaksiyon s o n u c u n d a 3.38 g kristal bileşik elde edildi.
( V e r i m : % 42.25) N M R S p e k t r u m u : p p m . 1.03 (nbutil g r u b u n u n metil p r o t o n -ları, 3 H , t ) , 1.52 (n-butil g r u b u n u n 3 n u m a r a l ı m e t i l e n p r o t o n l a r ı , 2 H , m ) , 1.96 (n-butil g r u b u n u n 2 n u m a r a l ı m e t i l e n p r o t o n l a r ı , 2 H , m ) , 3.05 (n-butil g r u b u n u n 1 n u m a r a l ı metilen p r o t o n l a r ı , 2 H , t ) , 7.33 (6. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d d ) , 7.92 (7. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, 1H, d ) , 8.65 (5. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) . K ü t l e S p e k t r u m u : M+ 176 M o l e k ü l e r iyon (% 3.36), m / e 175
(M+-1) hidrojen kopuşu ( % 2.85), m / e 161 (M+-15) C H3 kopuşu
' ( % 3.69), m / e 148 (M+-28) C2H4 kopuşu ( % 20.43), m / e 134 ( M +
-42) C3H6 k o p u ş u (% 100), m / e 93 (M+-83) oksazol halkasının
ya-nlışı (% 47.31), m / e 65 ( m / e 93-28) CO kopuşu (% 33.33). 6 ) 2 - t z o b u t i l o k s a z o l o (4,5-b) p i r i d i n ( B i l e ş i k N o : V I ) G e n e l y ö n t e m u y g u l a n a n sentezde, 5g (0.045 mol) 2-amino-3-hidroksipiridin, 13.8 g (0.135 mol) izovalerik asit kullanıldı. 150°C de y ü r ü t ü l e n sentez s o n u c u n d a 3.6 g sıvı bileşik elde edildi. ( V e r i m : % 45).
2-Sübstitüeoksazolo (4,5-b) Pridin. N M R S p e k t r u m u : p p m . 1.09 (izobutil g r u b u n u n metil p r o -tonları, 6 H , d ) , 2.35 (izobutil g r u b u n u n m e t i n p r o t o n u , 1H, m) 2.90 (izobutil g r u b u n u n metilen p r o t o n u , 2 H , d ) , 7.28 (6. k o n u m d a k i p r o -ton, 1H, d d ) , 7.87 (7. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) , 8.57 (5. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) . K ü t l e S p e k t r u m u : M+ 176 M o l e k ü l e r iyon (% 24.57), m / e 161 (M+-15) C H3 kopuşu ( % 52.54), m / e 147 (M+-29) C2H5 kopuşu (% 18.64), m / e 134 (M+-42) C3H6 kopuşu (% 100), m / e 93 (M+-83)
oksazol halkasının yanlışı (% 72.88), m/e 65 ( m / e 93-28) CO kopuşu (% 45.76).
7 ) 2-n- P e n t i l o k s a z o l o (4,5-b) p i r i d i n ( B i l e ş i k N o : V I I ) G e n e l y ö n t e m u y g u l a n a n sentezde, 1.5 g (0.013 mol) 2-amino-3-hidroksipiridin, 4.53 g (0.039 mol) heksanoik asit kullanıldı. 1 7 0 ° C de y ü r ü t ü l e n reaksiyon s o n u c u n d a 1.26 g kristal bileşik elde edildi.
( V e r i m : % 48.64)
N M R S p e k t r u m u : p p m . 0.97 (npentil g r u b u n u n metil p r o
tonları, 3 H , t ) , 1.43 (npentil g r u b u n u n 3 ve 4 n u m a r a l ı m e t i l e n p r o tonları, 4 H , m ) , 1.95 (npentil g r u b u n u n 2 n u m a r a l ı metilen p r o t o n -ları, 2 H , m ) , 3.01 (n-pentil g r u b u n u n 1 n u m a r a l ı metilen p r o t o n l a r ı , 2 H , t ) , 7.25 (6. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d d ) , 7.85 (7. k o n u m d a k i p r o -ton, 1H, d ) , 8.58 (5. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) .
K ü t l e S p e k t r u m u : M + 190 M o l e k ü l e r iyon ( % 4.22), m / e 176
(M+-14) CH2 kopuşu (% 7.04), m / e 162 (M+-28) C2H4 kopuşu (%
16.90), m / e 147 (M+-43) C3H7 kopuşu (% 20.42), m / e 134 ( M +
-56) C4H8 kopuşu (% 100), m / e 93 (M+97) oksazol halkasının y a n l ı
-şı (% 28.16), m / e 65 (m/e 93-28) CO kopuşu (% 21.12).
8 ) 2-n- H e k z i l o s a k z o l o (4,5-b) p i r i d i n ( B i l e ş i k N o : V I I I ) G e n e l y ö n t e m u y g u l a n a n sentezde, 1.5 g (0.013 mol) 2-amino -3-hidroksipiridin, 5g (0.039 mol) n - h e p a t o n i k asit kullanıldı. 170°C de y ü r ü t ü l e n reaksiyon s o n u c u n d a 1.62 g kristal bileşik elde edildi.
( V e r i m : % 58.27)
N M R S p e k t r u m u : p p m . 0.90 (nhekzil g r u b u n u n metil p r o
64 Seçkin ÖZDEN İsmail YALÇIN Tuncel ÖZDEN
p r o t o n l a r ı , 6 H , m ) , 1.90 (nhekzil g r u b u n u n 2 n u m a r a l ı metilen p r o tonları, 2 H , m ) , 2.96 (nhekzil g r u b u n u n 1 n u m a r a l ı metilen p r o t o n -ları, 2 H , t ) , 7.22 (6. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d d ) , 7.75 (7. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) , 8.50 (5. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) . K ü t l e S p e k t r u m u : M+ 204 M o l e k ü l e r iyon (% 8.40), m / e 189 (M+-15) C H3 kopuşu ( % 11.76), m / e 176 (M+-28) C2H4 kopuşu (% 14.76), m / e 161 (M+-43) c3H7 kopuşu (% 13.86), m / e 147 (M+-57) C4H9 kopuşu ( % 36.13), m / e 134 (M+-70) C5H1 0 kopuşu ( %
100), m / e 93 (M+-111) oksazol halkasının yanlışı (% 25.21), m / e 65 ( m / e 93-28) CO kopuşu (% 21.84).
9 ) 2 - S i k l o p r o p i l o k s a z o l o (4,5-b) p i r i d i n ( B i l e ş i k N o : I X ) G e n e l y ö n t e m u y g u l a n a n sentezde, 5 g (0.045 mol) 2-amino-3-hidroksipiridin, 11.6 g (0.135 mol) siklopropil karboksilik asit kulla-nıldı. 100 °C de y ü r ü t ü l e n reaksiyon s o n u c u n d a 2.2 g sıvı bileşik elde edildi ( V e r i m : % 30.26)
N M R S p e k t r u m u : p p m . 1.05 (siklopropil halkasının metilen
p r o t o n l a r ı , 4 H , m ) , 2.05 (siklopropil halkasının m e t i n p r o t o n u , 1H, m ) , 7.24 (6. k o n u m d a k i p r o t o n , İ H , d d ) , 7.80 (7. k o n u m d a k i p r o t o n ,
1H, d ) , 8.55 (5. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) .
K ü t l e S p e k t r u m u : M+ 160 moleküler iyon (% 100), m / e 159
(M+-1) hidrojen kopuşu ( % 41.13), m / e 134 (M+-26) C2H2 kopuşu
(% 21.27), m / e 93 (M+-67) oksazol halkasının yanlışı (% 83.68), m / e 65 ( m / e 92-38) CO kopuşu (% 60.28)
10) 2 - S i k l o b u t i l o k s a z o l o (4,5-b) p i r i d i n ( B i l e ş i k N o : X ) G e n e l y ö n t e m u y g u l a n a n sentezde, 5g (0.045 mol) 2-amino-3-hidroksipiridin, 13.5 g (0.135 mol) siklobutan karboksilik asit kulla-nıldı. 150°C de y ü r ü t ü l e n reaksiyon s o n u c u n d a 3.86 g kristal bileşik elde edildi. ( V e r i m : % 48.86)
N M R S p e k t r u m u : p p m . 1.90-2.85 (siklobutil halkasının
metilen p r o t o n l a r ı , 6 H , m ) , 3.674.07 (siklobutil halkasının m e t i n p r o t o -n u , 1H, m ) , 7.29 (6. k o -n u m d a k i p r o t o -n , 1H, d d ) , 7.85 (7. k o -n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) , 8.60 (5. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) .
2-Sübstitüeoksazolo (4,5-b) Pridin..
K ü t l e S p e k t r u m u : M + 174 M o l e k ü l e r i y o n ( % 13.47), m / e 173
(M+-1) hidrojen kopuşu ( % 4.96), m / e 146 (M+-28) C2H4 k o p u ş u
(% 100), m / e 93 (M+-81) oksazol halkasının yanlışı (% 4 7 . 5 1 ) , m / e 65 (m/e 93-29) CO kopuşu (% 24.11)
11) 2 - S i k l o p e n t i l o k s a z o l o (4,5-b) p i r i d i n ( B i l e ş i k N o : X I ) G e n e l y ö n t e m u y g u l a n a n sentezde, 5g (0.045 mol) 2amino3hidroksipiridin, 15.5 g (0.135 mol) s i k l o p e n t a n karboksilik asit k u l -lanıldı. 150 °C de y ü r ü t ü l e n reaksiyon s o n u c u n d a 3.65 g kristal bile-şik elde edildi. ( V e r i m : % 42.74)
N M R S p e k t r u m u : p p m . 1.552.45 (siklopentan halkasının m e
tilen p r o t o n l a r ı , 8 H , m ) , 3.253.65 (siklopentan halkasının m e t i n p r o t o n u , 1H, m ) , 7.27 (6. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d d ) , 7.83 (7. k o n u m d a -ki p r o t o n , 1H, d ) , 8.58 (5. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d ) .
K ü t l e S p e k t r u m u : M+ 188 M o l e k ü l e r iyon (% 13.47), m / e 187
(M+-1) hidrojen kopuşu ( % 11.34), m / e 160 (M+-28) C2H4 k o p u ş u
( % 18.43), m / e 147 (M+-41) C3H5 k o p u ş u ( % 100), m / e 9 3 ( M +
-95) oksazol halkasının yanlışı (% 29.78), m / e 65 ( m / e 93-28) CO kopuşu (% 24.82).
12) 2 - S i k l o h e k z i l o k s a z o l o (4,5-b) p i r i d i n ( B i l e ş i k N o : X I I ) G e n e l y ö n t e m u y g u l a n a n sentezde, 5 g (0.045 mol) 2-amino-3-Lidroksipiridin, 17.4 g (0.135 mol) siklohekzan karboksilik asit kul-lanıldı. 170°C de y ü r ü t ü l e n reaksiyon s o n u c u n d a 4.1 g kristal bile-şik elde edildi ( V e r i m : % 44.66)
N M R S p e k t r u m u : p p m . 1.032.33 (siklohekzan halkasının m e
-tilen p r o t o n l a r ı , 1 O H , m ) , 2.78-3.13 (siklohekzan halkasının m e t i n p r o t o n u , 1H, m ) , 7.18 (6. k o n u m d a k i p r o t o n , 1H, d d ) , 7.27 (7. ko-n u m d a k i p r o t o ko-n , 1H, d ) , 8.46 (5. k o ko-n u m d a k i p r o t o ko-n , 1H, d ) . K ü t l e S p e k t r u m u : M + 202 M o l e k ü l e r iyon ( % 8.74), m / e 201 (M+-1) hidrojen k o p u ş u ( % 12.24), m / e 174 (M+-28) C2H4 k o p u ş u (% 10.49), m / c 161 (M+-41) C3H5 k o p u ş u (% 15.74), m / e 147 ( M + -55) C4H7 kopuşu ( % 44.89), m / e 134 (M+-68) C5H8 k o p u ş u ( % 100),
m / e 93 (M+-109) oksazol halkasının yanlışı (% 32.65), m / e 65 (m/e 93-28) C O kopuşu ( % 26.53).
66 Seçkin Ö Z D E N İsmail Y A L Ç I N T u n c e l Ö Z D E N
SONUÇ ve TARTIŞMA
Bileşiklerin sentezi, seçilen karboksilik asitler veya a n h i d r i t l e r i ile 2 amin.o-3-hidroksipiridinin polifosforik asitli o r t a m d a ısıtılması ile yapılmıştır. A n c a k karboksilik asitlerden h a r e k e t l e y a p ı l a n sentez-l e r d e o r t a m a su çekici ajan o sentez-l a r a k posentez-lifosforik asitin y a n ı sıra fosfor p e n t a o k s i t i n de kullanılması oksazolopiridin t ü r e v l e r i n i n sentezinde ilk kez d e n e n m i ş t i r . Bu şekilde fosfor pentaoksit ilavesinin, sentez ve-r i m i n i ave-rtıve-rdığı gözlenmiştive-r.
Gerçekleştirilen y a p ı a y d ı n l a t m a l a r ı s o n u c u n d a , 9 tanesi ilk kez bu ç a l ı ş m a d a h a z ı r l a n m ı ş o l a n 12 a d e t 2-sübstitüeoksazolo (4,5-b) p i r i d i n t ü r e v i sentezlenmiştir.
L İ T E R A T Ü R
1. F r a s e r , J. a n d T i t t e n s o r , E., O x a z o l o p y r i d i n c s a n d Oxazoloquinolines, J. Chem. Soc, 4625, (1957)
2. Clark, R. L., P e s s o l a n o . A. A., Witzel , B., L a n z a , T., S h e n , T. Y., 2- (Substituted-phenyl) oxazolo (4,5-b) pyridines a n d 2- (Substituted-(Substituted-phenyl) oxalzolo (5,4-b) pyridi-nes as N o n a c i d i c A n t i e n f l a m m a t o r y Agents, J. Med. Chem., 21, 1158 (1978) 3. S h e n , T. Y., Clark, R. L., P e s s o l a n o , A. A., Witzel , B. L a n z a , T., A n t i e n f l a m m a
tory O x a z o l o (4,5-b) pyridines, U. S. Pat., 4.038.396, 26 J u l 1977.
4. S h e n , T. Y., C l a r k , R. L., P e s s o l a n o , A. A.., Witzel , B., L a n z a , T., O x a z o l o (4,5--b) pyridines, C a n . Pat., 1.032.166, 30 M a y 1978.
5. S h e n , T. Y., Clark, R. L., P e s s o l a n o , A. A., Witzel , B., L a n z a , T., O x a z o l o p y r i d i -nes a n d Thiazolopyridi-nes, T h e P a t e n t Office L o n d o n , 1.421.619, 11 J u n 1973. 6. S h e n , T. Y., Clark, R. L., P e s s o l a n o , A. A., Witzel , B., L a n z a , T., N e w S y n t h e t i c
M e t h o d for Derivatives of 1,4-Dihydropyrazincs, Ger. Pat., 2.527.321, 23 D e c . 1976.
7. R u e f e n a c h t , K., K r i s t i n s s o n , H., Derivate von Oxazolo (4,5-b) pyridin-2 (3H)
o n , Helv. Chim. Acta., 59, 1593 (1976)
8. Alt, K. O., C h r i s t e n , E., a n d W e i s , C. D., T r i h a l o g e n a t e d Amino-pyridinols, J. Heterocycl. Chem., 12, (4), 775 (1975)
9. P h i l i p p e . J., 2- Aminooxazolo (4,5-b) pyridines, Ger., Pat., 2.239.311, 22 F e b 1973. 10. F e r l u x - C h i m i e S. A., 2-Thiooxazolo (4,5-b) pyridines, F r . Pat., 2. 190.426, 27 J u n
1972
1 1 . T a k a h a s h i , T., a n d Y o n e d a , F., T h e Syntheses of Derivatives of 3-hydroxypridines, Pharm. Bull, 5, 350-3 (1957). Ref.: C. A., 52, 13723 (1958)
12. H i s a n o , T., M a t s u o k a , T., Ichikawa, M . , R e a c t i o n of 3,5-Dibromopyridine
N-oxi-de w i t h P h e n y l Isocyanate, Heterocycles, 2, (2) 163-6 (1974), Ref.: C. A., 80, 146063w (1974)
