Postmastektomi radyoterapi uygulanan meme kanserli olgularda
geliflen yorgunlu¤un derecesi, serum sitokin ve
leptin düzeyleri ile iliflkisi: Prospektif de¤erlendirme
The fatigue rate and association with serum cytokine and leptin levels in breast cancer
patients undergoing postmastectomy radiotherapy: a prospective evaluation
Diclehan ÜNSAL,1At›nç AKSU,2Ümit BA⁄RIAÇIK,3Müge AKMANSU1
VII. Ulusal Radyasyon Onkolojisi Kongresi’nde sözlü bildiri olarak sunulmufltur (19-23 Nisan 2006, Fethiye).
‹letiflim (Correspondence): Dr. Diclehan Ünsal. Platin Sok., No: 16/4, 06540 Çankaya, Ankara, Tu r k e y . Tel: +90 - 312 - 202 65 95 Faks (Fax): +90 - 312 - 212 90 02 e-posta (e-mail): [email protected]
1Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›, 3‹mmünoloji Anabilim Dal›; 2Dr. Lütfi K›rdar Kartal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Bölümü
AMAÇ
Postmastektomi radyoterapi (RT) s›ras›nda geliflen yorgunlu-¤un derecesi ve yorgunluyorgunlu-¤un serum sitokinleri ve leptin dü-zeyleri ile iliflkisi araflt›r›ld›.
GEREÇ VE YÖNTEM
Evre II-III meme kanseri tan›s›yla RT program›na al›nan 38 olgu; RT bafl›, sonu ve RT sonras› ikinci ayda yaflam kalitesi, Kanser Yorgunluk Skalas› ve Görsel Analog Skalas›, Hastane Anksiyete ve Depresyon Skalas› ile de¤erlendirildi; serum inflamatuvar sitokin ve leptin düzeyleri ölçüldü. Serum belir-teç düzeylerinin yorgunlukla iliflkisi araflt›r›ld›.
BULGULAR
Yorgunluk derecesi RT s›ras›nda artt› ve RT sonras› ikinci ay-da teay-davi bafl› de¤erlere düfltü. Serum sitokin düzeyleri RT’yle anlaml› de¤iflmedi, yorgunlukla ba¤lant›l› bulunmad›. Leptin düzeyi yüksek olanlarda daha fazla oranda yorgunluk saptand›. RT bafl›ndaki serum leptin düzeyleri ile RT sonu yorgunluk düzeyleri aras›nda ba¤lant› saptand› (p=0.01).
SONUÇ
Meme kanserli olgularda RT s›ras›nda yorgunlukta artma oldu¤u, geliflen yorgunlu¤un yüksek serum leptin düzeyleri ile ba¤lant›l› oldu¤u ve RT sonras› ikinci ayda tedavi öncesi de¤erlere düfltü¤ü bulunmufltur.
Anahtar sözcükler: Meme kanseri/radyoterapi; sitokin; yorgun-luk/etyoloji; leptin; radyoterapi.
OBJECTIVES
To investigate the fatigue rate during postmastectomy radio-therapy (RT) and the correlation between fatigue and serum cytokines and leptin levels.
M E T H O D S
Thirty-eight, stage II-III breast cancer patients undergoing RT were evaluated with quality of life, Cancer Fatigue Scale, Visual Analogue Scale, Hospital Anxiety and Depression Scale, and the serum inflammatory cytokine and leptin levels were measured. The association of serum marker levels with fatigue was analyzed.
RESULTS
The fatigue rate increased during RT and decreased to pretreat-ment levels at 2 months following RT. Serum cytokine levels were not significantly changed with RT and was not found to be correlated with fatigue. Fatigue rate was found to be increased in cases with high leptin levels. A correlation was determined between preRT serum leptin levels and postRT fatigue rates (p=0.01).
CONCLUSION
It is found that fatigue increases during RT; fatigue is corre-lated with high serum leptin levels and decreases to pretreat-ment levels at 2 months following RT.
Key words: Breast neoplasms/radiotherapy; cytokine; fatigue/etiol-ogy; leptin; radiotherapy.
Meme kanseri günümüzde halen kad›nlarda en s›k görülen kanser tipidir. Tüm dünyada her y›l yaklafl›k olarak 1 milyon olguya yeni tan›
konul-maktad›r[1] ve bu say›n›n önümüzdeki dekatlarda
artmas› beklenmektedir. ‹nvaziv meme karsino-mal› olgulardaki güncel standart cerrahi seçenek-leri meme koruyucu cerrahi veya mastektomi flek-lindedir. Mastektomi sonras›nda cerrahi s›n›r pozi-tifli¤i veya makroskopik kal›nt› hastal›¤› bulunan
olgular, T3 veya T4 tümörü bulunan olgular, dört
veya daha fazla aksiler lenf nodu pozitifli¤i bulu-nanlarla aksilla lenf nodlar›nda ekstrakapsüler hastal›¤› bulunan olgular›n güncel bilgiler ›fl›¤›nda ameliyat sonras› adjuvan radyoterapi (RT)
endi-kasyonu bulunmaktad›r.[2-4] Sistemik tedaviye
ila-ve olarak bu grup olgularda uygulanan postmas-tektomi RT ile yerel-bölgesel kontrolde artma ile hastal›ks›z ve genel sa¤kal›mda da iyileflme
sa¤-land›¤› bilinmektedir.[2-4] Yeni kemoterapi (KT)
ajanlar›n›n gelifltirilmesi, cerrahi ve RT teknikle-rindeki ilerlemelerle elde edilen artm›fl yerel-böl-gesel kontrol ve sa¤kal›m oranlar› sa¤lanan bafla-r›n›n geleneksel ifadesidir. Güncel yaklafl›m hasta-n›n tan› ahasta-n›ndan itibaren tedavi süresince ve takip-ler s›ras›nda tecrübe etti¤i tüm yan etkitakip-lerin ve ya-flam kalitesinin çok boyutlu olarak irdelenmesidir. Kanser hastalar›nda yorgunluk, hastal›¤›n ken-disine veya uygulanan tedaviye ba¤l› olarak geli-flen, kiflinin geçmiflteki aktivitesinden ba¤›ms›z olan ve günlük fonksiyonlar›n› etkileyen
subjek-tif bir bitkinlik ve tükenmifllik hissidir.[ 5 ] T ü m
kanser hastalar›n›n %78-96’s›nda RT uygulanan olgular›n %75-100’ünde ›fl›nlanan bölgeye göre
farkl› fliddetlerde görülmektedir.[ 6 ]S›k
görülmesi-ne ve geliflti¤inde hastan›n yaflam kalitesinde cid-di bozulmaya yol açmas›na ra¤men günlük klinik pratikte gere¤ince dikkate al›nmayan konulardan-d › r. Kanser hastalar›nkonulardan-da görülen yorgunlu¤un et-yolojisinde tümörün kendisi, dispne, anemi, hipo-kalemi, hipomagnezemi vb. metabolik bozukluk-l a r, besbozukluk-lenme sorunbozukluk-lar›, endokrin ve hormonabozukluk-l so-r u n l a so-r, immünolojik bozukluklaso-r gibi fizyolojik sorunlar beraberinde yetersiz ve kalitesiz uyku, tan› ve tedavinin yaratt›¤› anksiyete ve depres-yon, kiflilik özellikleri, sitokin aktivasyonu ve an-tikanser tedaviler (cerrahi, RT, KT) sorumlu tu-t u l m a k tu-t a d › r.[ 7 ]
Lokal ›fl›nlamaya ba¤l› geliflen yorgunlu¤un altta yatan mekanizmalar› halen tam aç›klanama-maktad›r. Sitokin ve akut faz proteinleri gibi
siste-mik etkili medyatörlerin aktivasyonu,[8]anksiyete,
depresyon ve günlük RT’nin hastal›¤› hat›rlatmas›
kaynakl› stres,[9] tedavi s›ras›nda hemoglobin
de-¤erlerindeki azalma[10]flimdiye kadar üzerinde
du-rulan özelliklerdir. Literatürde meme kanserli ol-gularda RT s›ras›nda geliflen yorgunlu¤u irdeleyen çal›flmalara ait veriler k›s›tl›d›r, ayr›ca heterojen hasta gruplar›ndan elde edilen sonuçlar› içermek-tedir. Daha homojen hasta gruplar›n› içeren çal›fl-malar ise meme koruyucu cerrahi sonras› RT uy-gulanan erken evre olgular› kapsamaktad›r.
Bu çal›flmada meme kanseri tan›s›yla mastek-tomi ve standart KT sonras› ameliyat sonras› adju-van RT uygulanan olgularda RT’ye ba¤l› geliflme-si muhtemel yorgunlu¤un derecegeliflme-sinin belirlenme-si; geliflen yorgunlu¤un serum sitokin ve leptin düzeyleri, anksiyete, depresyon ve kan say›m› de-¤erleriyle iliflkisinin araflt›r›lmas› amaçland›. Ge-rek seçilen hasta grubu (postmastektomi RT uygu-lanan grup), gerekse inceleme parametreleri (sito-kinler, leptin vb.) aç›s›ndan literatürde bildirilen nadir çal›flmalardan biridir.
GEREÇ VE YÖNTEM
Mart-Ekim 2005 tarihleri aras›nda evre II-III meme kanseri tan›s›yla mastektomi sonras› adju-van radyoterapi program›na al›nan 38 olgu çal›fl-mam›za dahil edildi. Çal›flma etik kurul onay› al›nd›ktan sonra bafllat›ld› ve dahil edilen tüm ol-gulara uygulanacak ifllemler anlat›ld›ktan sonra imzal› bilgilendirilmifl onamlar› al›nd›. Çal›flma Helsinki Deklarasyonunda bildirilen hükümlere uyularak yürütüldü. Çal›flmaya dahil edilme kri-terleri; 18-70 yafl aras›nda olmak, yaz›l› onam bel-gesi vermek, histopatolojik olarak karsinom tan›s› alm›fl ve tedavisinde RT planlanm›fl olmakt›. Ça-l›flmaya dahil edilmeme kriterleri; ikinci primer malignansi tan›s› alm›fl olmak, tiroid fonksiyon bozuklu¤u veya kronik anksiyete-depresyon bo-zuklu¤u tan›s› olmak, akut enfeksiyon veya infla-masyonu olmak, trankilizan veya steroid kullan›-yor olmak, diabetes mellitus veya kardiyak hasta-l›k hikayesi bulunmak, performans durumu bozuk olmak (ECOG 2 ve üzeri), 18 yafl›ndan küçük
ve-Yorgunluk De¤erlendirme Testi
CFS kanser hastalar›nda görülen yorgunlu¤u belirleme ve ölçme amac›yla gelifltirilmifl,
geçerli-li¤i (validitesi) kanser hastalar›nda[11] ve ayr›ca
spesifik olarak meme kanserli olgularda
belirlen-mifl bir skalad›r.[12]Skala 15 maddeden ve fiziksel,
afektif ve kognitiv olmak üzere üç ayr› alt bafll›k-tan oluflmaktad›r. Testin fiziksel k›sm› kolay yo-rulma, uzanarak dinlenme ihtiyac›, tükenmifllik hissi, yorgun ve bitkin düflmüfl hissi, b›kk›nl›k, is-teksizlik, ne yapaca¤›n› bilememeyi sorgulamak-tad›r. Afektif k›sm›nda enerji kayb›, ilgi ve kon-santrasyon eksikli¤i ve bir fleyler yapma cesaret-sizli¤ini de¤erlendirmektedir. Kognitif bölümde ise unutkanl›k, hatal› konuflma, yavafl düflünme ve dikkatsizlik hususlar› irdelenmektedir. Her bir madde 1 ile 5 aras›nda bir de¤erle skorlanmakta-d›r. 1 sorulan durumun hiç olmamas›, 5 ise çok fazla olmas› durumudur. Hastalar›n kendi durum-lar›na uygun skoru iflaretlemeleri istenmektedir. Sonuç olarak fiziksel yorgunluk alt bafll›¤› skorla-r› 0-28 aras›nda, afektif yorgunluk alt bafll›¤› skor-lar› 0-16 aras›nda, kognitif yorgunluk alt bafll›¤› skorlar› 0-16 aras›nda olmaktad›r. Yüksek skor yorgunlu¤un fliddetinin fazlal›¤›n› belirtmektedir. Maksimum toplam skor 60 olmaktad›r.
Yorgunluk fiiddetinin “Görsel Analog Skalas›” ‹le De¤erlendirilmesi
VAS, son bir haftadaki yorgunlu¤un fliddetini de¤erlendiren 10 cm’lik bir skalad›r. CFS’ye ilave olarak olgulardan skalada yorgunluklar›n›n flidde-tini iflaretlemeleri istendi. Skalan›n sol taraf› “Yor-gunluk hissetmiyorum”, sa¤ taraf› ise “çok fazla yorgun ve tükenmifl hissediyorum” etiketlerini içermektedir. VAS de¤eri skalan›n en sol ucu ile iflaretlenen nokta aras›ndaki uzakl›¤›n ölçülmesiy-le belirölçülmesiy-lenmektedir. De¤erölçülmesiy-ler 0 iölçülmesiy-le 10 aras›nda de-¤iflmekte ve yüksek de¤erler artm›fl yorgunlu¤u belirtmektedir.
Hastane Anksiyete ve Depresyon Skalas›
HADS t›bbi hastalarda anksiyete ve depresyonu belirlemek için gelifltirilmifl bir testtir.[ 1 3 ] K a n s e r l i
hastalarda validitesi daha önceden belirlenmifltir.[ 1 4 ]
Skala 7 soruluk anksiyete ve 7 soruluk depresyon k›sm›ndan oluflmaktad›r. Her bir sorunun 0 ile 3 ya 70 yafl›ndan büyük olmak, bilinci kapal› ve
ya-z›l› onam veremeyecek durumda olmakt›. Olgula-r›n hiçbirisi farkl› bir çal›flma protokolüne dahil olmad›lar. Hastalar›n hiçbirisine RT süresince si-totoksik KT uygulanmad›. RT öncesinde tiroid disfonksiyonu olmad›¤›n› belirlemek üzere serum tiroid stimüle edici hormon (TSH) düzeylerine ba-k›ld›. Hastalar›n medyan yafl› 49.5 (aral›k: 26-69) y›ld›. RT öncesi tüm olgulara medyan 6 kür (ara-l›k: 4-8 kür) sistemik KT uygulanm›flt›. On sekiz olguya RT sonras› hormonoterapi (tamoksifen) baflland›. Sekiz olgunun medikasyonla kontrol al-t›nda tutulan hipertansiyonu vard›.
Radyoterapi, mastektomi sonras› medyan 19. haftada (aral›k: 16-28 hafta) bafllat›ld›. ‹ki hastada cerrahi sonras› yara iyileflme sorunu vard›, bu ne-denle adjuvan tedavilerine gecikmeli olarak bafl-land› (26. ve 28 haftada). RT, Cobalt 60 cihaz›nda gama ›fl›n› ile veya lineer akseleratör cihaz›nda 6 MV X-›fl›n› ile gö¤üs duvar›na tanjansiyel karfl›-l›kl› iki alandan %100’lük izodoz e¤risindeki do-zu ve periferik lenfatiklere tek ön oblik alandan 3 cm derinlikte günlük fraksiyon dozu 2 Gy ve haf-tada 5 fraksiyon olacak flekilde verildi. 25 fraksi-yonda toplam 50 Gy olarak uyguland›. Tüm olgu-lar›n gö¤üs duvar› tanjansiyel alan planlamalar› bilgisayarl› tomografi görüntüleri kullan›larak bö-lümümüz RT planlama sisteminde (Eclipse vs. 6.5, Varian Oncology, USA) yap›ld›.
Olgular RT’nin ilk günü, son günü ve RT sonra-s› 2. ayda “Kanser Yo rgunluk Skalasonra-s›” (Cancer Fa-tigue Scale-CFS), “Görsel Analog Skalas›” (Vi s u a l Analog Scale-VAS), “Avrupa Onkoloji Grubu Bir-li¤i” performans durumu tablosu (European Coope-ration of Oncology Group-ECOG), “Hastane Ank-siyete ve Depresyon Skalas›” (Hospital Anxiety and Depression Scale-HADS) ve Avrupa Kanser Arafl-t›rma ve Tedavi Teflkilat› (European Org a n i z a t i o n for the Research and Treatment of Cancer- E O RT C ) taraf›ndan gelifltirilmifl EORTC QLQ-C30 Türkçe yaflam kalitesi (Quality of Life-QOL) formlar› ile de¤erlendirildi. Ayr›ca RT süresince haftal›k olarak beslenme durumu, ifltah, kilo ve uyku süresini kay-dedildi. RT bafl›nda, sonunda ve sonras› 2. ayda se-rum interlökin (IL)-1β, IL-6, IL-8, IL-10, sIL-6R (soluble IL-6 receptor), tümör nekrozis faktör (TNF)-α ve leptin düzeyleri ölçüldü.
aras›nda de¤iflen skoru bulunmaktad›r. Maksimum toplam skor anksiyete ve depresyon için ayr› 21 ol-m a k t a d › r. Her biri için 10 üzeri de¤er depresif semptomlar› veya anksiyeteyi göstermektedir.
Yaflam Kalitesi De¤erlendirmesi
EORTC QLQ-C30 versiyon 3.0;[15] bir global
sa¤l›k durumu ve yaflam kalitesi skalas›, befl fonk-siyonel skala ve üç semptom skalas›n› 30 soru ile de¤erlendiren çok boyutlu bir ankettir. Fonksiyo-nel skalalar; fiziksel, rol, kognitif, emosyoFonksiyo-nel ve sosyal fonksiyonlar› içermektedir. Semptom ska-lalar›nda ise halsizlik, a¤r› ve bulant› kusma
de-¤erlendirilmektedir. Ayr›ca dispne, insomnia,
ifl-tah kayb›, konstipasyon, diare ve maddi zorluk du-rumu birer soru ile ölçülmektedir. Fonksiyonel ve global sa¤l›k durumu ile semptomlara ait ilgili skorlar EORTC QLQ-C30 skorlama el kitab›na uygun flekilde hesaplanm›flt›r. Her bir parametre-nin 0 ile 100 aras› bir skoru vard›r. Fonksiyonel skaladaki yüksek skor iyi sa¤l›k durumunu göste-rirken semptom skalas›ndaki yüksek skor sempto-mun fazlal›¤›n› göstermektedir.
Serum Sitokin Seviyesi Ölçümleri
Her bir olgudan RT bafl›, sonu ve RT sonras› 2. ayda olmak üzere 3 kez 12 saatlik gece açl›¤› sonra-s›nda 10 ml venöz kan EDTA’l› tüplere al›nd›. San-trifüj sonras› elde edilen serum, ölçüm zaman›na ka-dar -80°C’de sakland›. TNF-α, IL-1β, IL-6, sIL-6R, IL-8, IL-10 ve leptin düzeyleri sadece bilimsel çal›fl-malara yönelik üretilmifl piyasada bulunabilen “enz-yme-linked immunosorbent assay” (ELISA) kitleri (Biosource Immunoassay kit, Biosource Internati›-nal, Inc., California, USA) ile belirlendi. Bir hasta-ya ait tüm örnekler bir arada ölçüme tabi tutuldu. Tüm ölçümler iki kez tekrarland›. Ölçülen tüm se-rum belirteçlerindeki ölçüm içi ve ölçümler aras› varyasyon katsay›s› %8’in alt›nda idi.
‹statiksel Analizler
De¤erlendirme sonucunda elde edilen verilerin istatiksel analizleri bilgisayarda istatistik paket program› (SPSS 11.5 for Windows, SPSS, Inc., Il-linois, USA) kullan›larak yap›ld›. Sonuçlar tüm olgularda medyan ± standart sapma (SS) ve aral›k (range) olarak belirtildi. Kalitatif gruplar aras›nda-ki fark aras›nda-ki-kare testi ile de¤erlendirildi.
Gerekti¤in-de “Fischer” düzeltmesi yap›ld›. Yorgunluk, ank-siyete, depresyon, yaflam kalitesi, serum sitokin seviyesi ve benzeri ölçümlerdeki de¤ifliklikler Fri-edman testi ile analiz edildi. Fark saptand›¤›nda, tedavi öncesi de¤erlerle aradaki fark Wilcoxon testi ile belirlendi. ‹ki ba¤›ms›z örne¤e ait de¤er-lendirme sonuçlar› Mann-Whitney U-testi kullan›-larak k›yasland›. Korelasyonlar Spearman kore-lasyon testi ile hesapland›. Sadece iki yönlü so-nuçlar kullan›ld›. 0.05’in alt›ndaki p de¤erleri an-laml› olarak kabul edildi.
B U L G U L A R
Hastalara ait demografik bilgi ve klinik özellik-ler Tablo 1’de sunulmaktad›r. RT öncesi medyan CFS skoru 15 olarak belirlendi (Tablo 2). RT ön-cesine k›yasla CFS yorgunluk skorunun RT sonun-da artt›¤› (p=0.008) saptand›. Bu art›fl CFS testinin fiziksel (p=0.014) ve kognitif (p=0.009) fonksi-yonlar›nda saptan›rken afektif fonksiyonda farkl›-l›k saptanmad›. RT sonras› 2. ayda s›ras›yla RT ön-cesi ve RT sonuna k›yasla CFS skorunun (her iki de¤erlendirme için p<0.0001), fiziksel alt bafll›k skorlar›n›n (s›ras›yla p=0.001 ve p<0.0001), afek-tif alt bafll›k skorlar›n›n (s›ras›yla p=0.006 ve p=0.001), kognitif alt bafll›k skorlar›n›n (s›ras›yla p=0.680 ve p=0.021) tedavi öncesi skorlara veya tedavi öncesi skorlar›n alt›na düfltü¤ü saptand›. RT öncesi toplam CFS skoru medyan de¤eri (medyan CFS skoru= 15) eflik de¤er kabul edilerek olgular iki gruba ayr›ld›¤›nda RT öncesinde 20 olgunun (%53) eflik de¤er üzerinde yorgunluk skoru vard›. RT sonunda 26 olgunun (%68) eflik de¤er üzerin-de yorgunlu¤u oldu¤u (p=0.020), RT sonras› 2. ay-da ise 13 olguay-da (%34) bu durumun gerçekleflti¤i saptand›. RT sonras› 2. ayda eflik de¤er üzerinde toplam yorgunluk skoruna sahip olgu say›s›n›n RT öncesine (p=0.004) ve RT sonuna (p=0.003) k›-yasla anlaml› azald›¤› bulundu.
Yorgunluk durumu VAS ile de¤erlendirildi¤in-de RT öncesine k›yasla RT sonunda skorun anlam-l› artt›¤› (p<0.0001), RT sonras› 2. ayda anlamanlam-l› derecede azalarak (p<0.0001) RT öncesi de¤erlere düfltü¤ü (p=0.303) saptand›. Hastane anksiyete ve depresyon testi skorlar› RT uygulanmas›yla de¤ifl-medi, RT sonras› 2. ayda sadece anksiyete skorla-r› anlaml› azald› (p=0.011) (Tablo 2). Orijinal
HADS skorlama yönteminde belirtildi¤i
flekil-de,[13]anksiyete ve depresyon skorlar› için 10
sko-ru eflik de¤er kabul edilerek analizler tekrarland›. RT öncesinde 7 olgunun (%18) anksiyetesi mev-cutken bu oran RT sonunda 8 olgu (%21) ve RT sonras› 2. ayda 7 olgu (%18) olarak saptand›. Dep-resif semptomlar RT öncesi 6 olguda (%16), RT sonunda 7 olguda (%18) ve RT sonras› 2. ayda (%8) saptand›.
E O RTC QLQ-C30 yaflam kalitesi testinin fonk-siyon skalas›nda RT uygulanmas› ile farkl›l›k
sap-tanmazken, yorgunluk (p<0.0001) ve maddi sorun (p<0.0001) toksisite skalalar›nda RT uygulanmas› ile anlaml› artma oldu¤u bulundu (fiekil 1). RT sonras› 2. ayda global sa¤l›k durumu ve yaflam
ka-litesinin (p<0.0001), fiziksel fonksiyon
(p<0.0001), rol fonksiyonu (p=0.002), emosyonel fonksiyonun (p<0.0001) anlaml› artt›¤› ve yorg u n-luk (p<0.0001), bulant›-kusma (p=0.025), a¤r› (p=0.044) ve dispne (p=0.040) toksisitelerinin RT sonuna k›yasla anlaml› azald›¤› saptand›. RT son-ras› 2. aydaki global yaflam kalitesi ve sa¤l›k duru-munun (p<0.0001), fiziksel fonksiyon (p<0.0001) ve rol fonksiyonun (p=0.02) RT öncesine göre bi-le anlaml› artt›¤›, yorgunluk toksisitesinin (p=0.01) anlaml› azald›¤› belirlendi (fiekil 1).
Radyoterapi bafl›nda 14 olgunun (%36) ECOG performans durum skoru 1 ve üzerinde iken bu du-rum RT sonunda 18 olgu (%47) ve RT sonras› 2. ayda 7 olgu (%18) olarak bulundu. ECOG perfor-mans durum skoru 1 ve üzerinde olan olgular›n oran›n›n RT sonunda anlaml› artt›¤› (p<0.0001) ve RT sonras› 2. ayda RT sonu (p=0.006) ve RT ön-cesi orana göre anlaml› azald›¤› (p=0.003) saptan-d›. Kan say›m› profili, biyokimyasal parametreler, kilo, beslenme ve ifltah durumu ile günlük uyku süreleri aç›s›ndan RT öncesi, RT sonu ve RT son-ras› 2. ay ason-ras›nda anlaml› fark saptanmad›.
Serum TNF-α, IL-1β, IL-6 ve IL-8 medyan de-¤erlerinin RT uygulamas›yla artma e¤iliminde ol-du¤u saptanmas›na ra¤men tüm sitokinlerin RT öncesi ile RT sonu de¤erleri k›yasland›¤›nda ista-tiksel anlaml› fark saptanmad› (fiekil 2). Serum TNF-α, sIL-6R ve IL-8 düzeylerinin RT öncesine k›yasla RT sonras› 2. ayda artt›¤› belirlendi (s›ra-s›yla p=0.0001, p=0.046 ve p=0.034). Serum sito-kin düzeyleri ile ayn› zamanlarda ölçülen CFS skoru aras›nda istatiksel anlaml› ba¤lant› bulun-mad›. RT bafl›nda ölçülen medyan serum leptin düzeyi (13 ng/ ml) eflik de¤er olarak kabul edile-rek olgular düflük ve yüksek serum leptin düzeyli olarak 2 gruba ayr›l›p de¤erlendirildi¤inde, RT ba-fl›ndaki CFS ortalama skoru düflük serum leptin düzeyli olgularda 13.29±1.49 iken yüksek serum leptin düzeyli olgularda 17.80±1.19 olarak istatik-sel anlaml› farkl› saptand› (p=0.009). Ayn› flekilde ortalama CFS skoru RT sonunda düflük serum lep-tin düzeyli olgularda 12.5±1.68, yüksek serum
Tablo 1
Hasta karakteristikleri
Özellik Say› (Yüzde)
Yafl (medyan±SH), y›l [49.5±11.6] Çal›flma durumu Evet 9 (%24) Hay›r 29 (%77) Medeni durumu Evli 32 (%84) Bekar 2 (%5) Dul 4 (%11) Sosyal yaflam› Baflkalar›yla 36 (%95) Yaln›z 2 (%5) RT süresince bar›nma Kendi evinde 22 (%58) Otelde 5 (%13) Yak›n akrabada 11 (%29) Ö¤renim durumu Okur-yazar de¤il 7 (%18) ‹lkö¤retim 15 (%40) Lise 7 (%18) Üniversite 9 (%24) Evre I 4 (%10) IIa 4 (%10) IIb 9 (%24) IIIa 12 (%32) IIIb 3 (%8) IIIc 5 (%13) IV 1 (%3) VK‹ (medyan±SH) [28.52±4.2] VK‹ Düflük kilolu (18.49 ve alt›) 0 (%0) Normal (18.5-23.9) 8 (%21) Kilolu (24-29.9) 17 (%45) Obez (30 ve üzeri) 13 (%34) Morbid obez (40 ve üzeri) 0 (%0)
leptin düzeyli olgularda 22.9±1.73 (p<0.0001) ve RT sonras› 2. ayda düflük serum leptin düzeyli ol-gularda 17.35±0.93 (p<0.0001) olarak bulundu. Düflük ve yüksek serum leptin düzeyli olgular›n VK‹’leri aras›nda anlaml› fark saptanmad›.
Radyoterapi öncesi medyan serum leptin düze-yinin yan› s›ra RT öncesi medyan CFS skoru eflik de¤er al›narak da analiz yap›ld›¤›nda RT bafl›nda serum leptin düzeyi yüksek olanlar›n %81’inde ve düflük olanlar›n %23’ünde eflik medyan skor üze-rinde anlaml› farkl› yorgunluk saptand› (p<0.0001).
‹lave olarak RT bafl›ndaki serum leptin düzeyleri ile RT bafl› CFS skorlar› (Rho: 0.423, p=0.008), RT so-nundaki serum leptin düzeyleri ile ayn› zamandaki CFS skorlar› (Rho: 0.588, p<0.0001) ve RT sonras› 2. aydaki serum leptin düzeyleri ile eflzamanl› CFS skorlar› (Rho: 0.791, p<0.0001) aras›nda anlaml› korelasyon saptand›. (Tüm ifllemlerde iki yönlü ko-relasyon analizinde 0.01 seviyesinde koko-relasyon b e l i rgin olarak bulundu).
Radyoterapi bafl› medyan CFS skoru eflik de¤er olarak olgular iki ayr› gruba ayr›larak incelendi-¤inde demografik ve klinik özellikler aç›s›ndan iki grup aras›nda anlaml› fark saptanmad› (Tablo 3). Serum leptin düzeyleri RT bafl›, sonu ve RT son-ras› 2. aya ait ölçümlerde de eflik CFS skorunun üzerinde yorgunlu¤u bulunan olgularda bulunma-yanlara k›yasla anlaml› yüksek saptand› (s›ras›yla
Tablo 2
Radyoterapi (RT) öncesi, sonu ve RT sonras› 2. aydaki yorgunluk skorlar›, uyku saati ve anksiyete-depresyon düzeylerine ait medyan ve aral›k de¤erleri
RT öncesi RT sonu RT sonras› 2. ay Medyan Aral›k Medyan Aral›k Medyan Aral›k
CFS total 15 (5-31) 18 (6-41) 12.5 (4-23) fiziksel 3 (0-14) 5 (0-20) 2 (0-7) afektif 2 (0-8) 3 (0-10) 3 (0-10) kognitif 8 (4-13) 10 (4-16) 7 (0-12) VAS 2 (0-6) 4.5 (0-9) 2 (0-6) Uyku süresi 8 (4-12) 7 (4-12) 7.5 (4-10) HADS-A 7 (2-18) 7 (1-19) 5 (2-14) HADS-D 5.5 (1-13) 5 (2-12) 5 (1-11)
RT: Radyoterapi; CFS: “Cancer Fatigue Scale”; VAS: “Visual Analog Scale”; HADS-A: “Hospital Anxiety Depression Scale-Anxiety”; HADS-D: “Hospital Anxiety Depression Scale-Depression”.
Global QOL 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 PF RF EF CF SF *
Yorgunluk n/v A¤r› Dispne ‹nsomnia ‹fltah kayb› Konstipasyon Diare Maddi p.
fiekil 1. EORTC QLQ-C30’a göre RT bafl› (siyah bar), RT sonu (aç›k gri bar) ve RT sonras› 2. aya (gri bar) ait medyan yaflam kalitesi de¤erleri. (QOL: “Quality of life”; PF: “Physical functioning”; RF: “Role functioning”; EF: “Emotional func-tioning”; CF: “Cognitive funcfunc-tioning”; SF: “Social funcfunc-tioning”; n/v: “Nausea/ vomiting”; p: Problem; RT: radyoterapi; *RT bafl›-sonu k›yaslamas›nda istatiksel anlaml› fark saptanan parametre.)
p=0.001, 0.01 ve 0.001) (Tablo 4). Bu durumu aç›klamak üzere yap›lan ek analizlerde yafl, mena-poz durumu, VK‹, efl zamanl› serum sitokin dü-zeyleri ile leptin düdü-zeyleri aras›nda korelasyon tespit edilmedi; ayr›ca normal ve yüksek serum leptin düzeyi fleklinde grupland›rma yap›ld›¤›nda da iki grup aras›nda bu parametreler aç›s›ndan is-tatiksel anlaml› fark saptanmad›.
T A R T I fi M A
Çal›flmam›z sonucunda postmastektomi RT uy-gulanan olgularda tedavi s›ras›nda farkl› derece-lerde olsa da yorgunlukta anlaml› bir art›fl oldu¤u saptand›. Tiroid disfonksiyonu, enfeksiyon, dep-resyon hikayesi, trankilizan vb. ilaç kullan›m› gibi yorgunlu¤a yol açabilecek hususlar göz önüne al›-narak çal›flmaya hasta seçimi yap›ld›¤›ndan sapta-nan yorgunluk art›fl›n›n tümörün progresyonu ve-ya konkomitant hastal›k varl›¤›ndan zive-yade RT’ye ba¤l› oldu¤unu düflündürmektedir.
Radyoterapi uygulananlar da dahil olmak üzere kanser hastalar›nda yorgunlu¤u de¤erlendiren çal›fl-malarda metodolojik farkl›l›klar mevcuttur. En bafl-ta yorgunlu¤un bafl-tarifi konusunda bir görüfl birli¤i y o k t u r. Literatürde en s›k kullan›lan ve en geçerli olarak kabul edilen tarife göre yorgunluk “subjektif eziklik duygusu, uzun süreli tükenmifllik ve bitkin-lik, istirahat ile düzelmeyen fizik ve mental
kapasi-tedeki azalma”d›r.[ 1 6 ]Öncelikle bu tan›m›n vurg u l
a-d›¤› baz› özelliklerin incelenmesi gerekmektedir. Birincisi yorgunlu¤un ancak kiflinin kendisi taraf›n-dan bildirilmesi yoluyla en iyi ölçülebilen subjektif
bir durum olmas›d›r. ‹kinci olarak normal yorg u n-luktan (tiredness) ayr›lmas› gerekti¤idir. Ta r i f l e n e n y o rgunluk (fatigue) kronikleflme e¤ilimindedir ve dinlenmekle düzelmemektedir. Üçüncü olarak, fi-ziksel ve mental ifl kapasitesinde azalmaya yol
aç-mas› bu durumun klinik önemini vurg u l a m a k t a d › r.[ 8 ]
RT’ye ba¤l› geliflen yorgunlu¤u de¤erlendiren ça-l›flmalar›n büyük k›sm›nda farkl› evrelerdeki farkl› kanser tiplerini içeren gruplarda de¤erlendirmeler yap›lm›fl olmas› yan›s›ra, bu hastalarda yorg u n l u ¤ a neden olabilecek di¤er hususlar göz önüne al›narak hasta seçim kriterlerinin oluflturulmam›fl olmas› bu çal›flmalar›n sonuçlar›n› de¤erlendirirken göz önün-de tutulmal›d›r. ‹lave olarak, yorgunlu¤a neönün-den ola-bilecek di¤er durumlar düflünülerek hasta seçimi yap›lm›fl olsa da yukar›da verilen tarife göre RT ’ y e ba¤l› geliflen yorgunlu¤u çok boyutlu de¤erlendire-bilmek için bizim çal›flmam›zda kanser yorg u n l u k skalas› (CFS) yan›s›ra, anksiyete-depresyon skalas› (HADS), performans durumu (ECOG) ve yaflam kalitesi (QOL) formlar› da kullan›larak farkl› fonk-siyonlar›n etkilenmesi de araflt›r›lm›flt›r.
Radyoterapiye ba¤l› geliflen yorgunlu¤u de¤er-lendiren çal›flmalar›n büyük ço¤unlu¤u kesitsel (cross-sectional) araflt›rma düzenindedir. Bu du-rum tedavi s›ras›ndaki ve sonras›ndaki yorgunlu-¤un de¤iflimini de¤erlendirmede s›k›nt›lara yol aç-maktad›r. Yap›lacak çal›flmadan elde edilecek so-nuçlar›n güvenirlili¤i ve günlük pratik hayata ge-çirilebilmesi için önerilen ve ideal olan› bir hasta grubunun farkl› zamanlarda (tedavi öncesi-s›ras› ve sonras›nda) de¤erlendirilmesidir (longitudinal
TNFα IL-1β IL-6 IL-6R IL-10 IL-8 Leptin
fiekil 2. RT uygulamas›na göre farkl› zamanlarda ölçülen serum sitokin ve lep-tin düzeyleri. (RT: Radyoterapi; TNF: Tümör nekroz faktörü; IL: ‹nter-lökin; *IL-6R de¤eri x100 olarak de¤erlendirilmelidir.)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 RT bafl› RT sonu RT sonras› 2. ay
study design). Zaman ve kaynak aç›s›ndan araflt›r-mac›y› zorlay›c› olmas›na ra¤men ancak bu tarz çal›flmalarla kanser tedavisine ba¤l› geliflen yor-gunlu¤un do¤al gidiflat› hakk›nda net bilgilere ula-fl›larak etkin korunma ve tedavi programlar›
gelifl-tirilebilece¤i aflikard›r.[7,17] Sundu¤umuz
çal›flma-m›z RT öncesi, sonu ve sonras› de¤erlendirmeleri kapsamas› itibariyle k›smen bu flart› karfl›lamakta-d›r. Ayn› hasta grubunun devam eden uzun süreli takibinden elde edilecek sonuçlar›n çal›flman›n bu yöndeki de¤erini art›raca¤› düflünülmektedir.
Çal›flmam›z sonuçlar› de¤erlendirilirken hasta-l›ks›z bir kontrol grubunun bulunmamas› k›s›tlay›-c› bir faktör olarak görülebilir; ancak yap›lan daha önceki çal›flmalarda meme kanserli olgularda tan› an›nda, tüm tedaviler öncesindeki yorgunluk sko-runun normal popülasyondan farkl› olmad›¤›
gös-terilmifltir.[18-20] Bu çal›flmalarda belirlenen bir
di-¤er nokta da RT uygulanmas›yla tedavi sonundaki yorgunlukta anlaml› bir artma olmas›d›r. Bizim çal›flmam›zda tedavi ile yorgunluk derecesinin ar-t›p RT sonras› 2. ayda tüm olgularda en az RT ön-cesi de¤erlere dönmüfl olmas› önemli bir bulgu-dur. Baz› çal›flmalarda olgular›n bir k›sm›nda RT s›ras›nda bafllayan yorgunlu¤un azalarak veya ay-n› derecede devam etti¤i belirtilmektedir. Bu du-rum di¤er çal›flmalardaki hasta gruplar›n›n yor-gunlu¤a yol açabilecek farkl› özelliklere de sahip olmas›, bizim çal›flmam›zdaki hasta grubunun ise hasta seçim kriterleri nedeniyle daha homojen ol-mas›ndan kaynaklan›yor olabilir. Ayr›ca çal›flma-n›n ek bir kontrol grubunun bulunmas› farkl› yor-gunluk testlerinin güvenirlilik ve duyarl›l›¤›n› be-lirlemede önemli bir referans noktas› olabilir, ça-l›flmam›zda bu tür bir k›yaslama amac› güdülme-di¤inden kontrol grubu bulunmas› çok gerekli gö-rülmeyerek çal›flma düzeni içine al›nmam›flt›r. Ça-l›flmam›z›n as›l k›s›tlay›c› yönü olgular›n RT ön-cesi tedaviler s›ras›ndaki (cerrahi önön-cesi, cerrahi sonras›-KT öncesi) yorgunluk düzeylerinin bilin-memesidir. Bu nedenle RT süresince ve sonras›n-da ölçülen de¤erler eski durumlar› ile k›yaslana-mam›flt›r. Gelecekte yap›lmas› planlanan çal›flma-larda bu durum göz önünde bulundurularak çal›fl-ma düzeninin sa¤lançal›fl-mas› önerilmektedir.
Meme kanserli olgularda RT s›ras›nda yorgun-lu¤u de¤erlendiren çal›flmalar genellikle erken ev-re (evev-re I-II ve nod negatif) ve meme koruyucu cerrahi uygulanm›fl olgular› içermektedir. Bu ko-nuda yap›lm›fl belli bafll› çal›flmalar, RT s›ras›nda yorgunlu¤un bafllamas›, tepe noktaya ulaflmas› ve daha sonra azalmas› konusunda farkl› sonuçlara ulaflm›fl olsa da RT’nin bafllamas›yla yorgunlukta
belirgin artma oldu¤unu gösterir niteliktedir.[21-24]
Elde edilen sonuçlar aras›ndaki fark çal›flmalara dahil edilen hasta karakteristiklerinin, RT flemala-r›n›n ve yorgunlu¤u de¤erlendirme yöntemlerinin farkl› olmas›ndan kaynaklan›yor olabilir. RT
s›ra-Tablo 3
CFS skoruna göre tüm olgular›n demografik ve klinik özellikleri da¤›l›m›#
Parametre Eflik de¤ere göre Halsizlik yok Halsizlik var Yafl (y›l) 49.72±2.60 51.05±2.74 VK‹ (kg/m2) 26.56±0.90 28.88±1.01 Çal›flma durumu Evet 5 4 Hay›r 13 16 Medeni durumu* Evli 17 15 Bekar 0 2 Dul 1 3 Sosyal yaflam Baflkalar›yla 18 18 Yaln›z 0 2 RT süresince bar›nma Evde 12 10 Otelde 1 4 Yak›n akrabada 5 6 Ö¤renim durumu** Okur-yazar de¤il 0 7 ‹lkö¤retim 9 6 Lise 4 3 Üniversite 5 4 Evre I 1 7 II 8 6 III 7 3 IV 0 4 VK‹ Normal 5 3 Normal üzeri 13 17
CFS: “Cancer Fatigue Scale”; VK‹: Vücut Kitle ‹ndeksi; RT: R a d y o t e r a p i ; *Analiz evli ile evli olmayanlar aras›nda yap›lm›flt›r; **Analiz ilkö¤retim ve alt› ile ilkö¤retim üzeri ö¤renim durumu aras›nda yap›lm›flt›r; #‹ s t a t i k s e l
s›nda geliflen yorgunlu¤a baz› fiziksel ve psikolo-jik faktörleri de katk›s› oldu¤u bilinmektedir. Ane-mi, sitokin aktivasyonu, anksiyete ve depresyon
olas› nedenler aras›nda say›lmaktad›r.[25,26]Ayn›
za-manda RT ile eflzamanl› bulunan semptom ve yan etkiler (a¤r›, enfeksiyon, dehidratasyon, malnüt-risyon, diare, uyku bozukluklar›) ve opiodlar gibi eflzamanl› kullan›lan ilaçlar da bu yorgunlu¤un oluflmas›n›n veya artmas›n›n nedeni olarak belir-tilmektedir. Anemi, KT uygulanan olgularda s›k rastlanan bir bulgudur. Lokal RT uygulanan meme kanserli hastalarda geliflmesi beklenilen bir durum de¤ildir. Ancak RT öncesi uygulanan KT’lerin uzam›fl etkisi olarak görülebilir. Çal›flmam›za da-hil edilen olgular›n hiçbirinde RT öncesinde ane-mi saptanmam›fl, ayr›ca RT s›ras›nda da kan
sa-y›mlar›nda tedavi uygulanmas›yla farkl›l›k tespit edilmemifltir.
Artm›fl sitokin üretimi kanser hastalar›ndaki yorgunlu¤un muhtemel nedeni olarak
belirtilmek-tedir.[25,26]Yap›lan çal›flmalarla iyonizan
radyasyo-nun IL-6, IL-1β ve TNF-α gibi akut cevapta rol alan proinflamatuvar sitokinlerin üretimini art›rd›-¤› gösterilmifltir. Tüm bu bulgular çal›flmac›lar› RT’ye ba¤l› artan sitokin üretimi ile RT’ye ba¤l› geliflen yorgunluk aras›nda ba¤lant› bulunup bu-lunmad›¤›n› araflt›rmaya yönlendirmifltir. fiimdiye kadar yap›lan çal›flmalarla RT uygulanan olgular-da serum sitokin seviyelerinde artma saptanmas›-na ra¤men bu durumun RT’ye ba¤l› geliflen yor-gunlukla ba¤lant›s›n› belirlemek için yeterli kan›-ta ulafl›lamam›flt›r. Literatür ›fl›¤›nda, RT’ye ba¤l›
Tablo 4
CFS skoruna göre tüm olgular›n serum sitokin ve leptin düzeyleri da¤›l›m›
Parametre Eflik de¤ere göre p
Halsizlik yok Halsizlik var RT bafl›nda TNF-α 4.39±0.94 10.01±1.95 0.027* IL-1β 0.37±0.1 0.77±0.64 FY IL-6 3.72±0.71 7.63±1.96 FY IL-10 4.19±0.34 4.17±0.49 FY sIL-6R 611.49±47.25 644.76±62.47 FY IL-8 22.12±5.96 15.73±6.32 FY Leptin 10.89±1.84 16.48±1.36 0.001* RT sonu TNF-α 7.22±2.12 8.75±1.88 FY IL-1β 3.16±3.01 1.70±1.28 FY IL-6 3.73±1.16 11.42±7.22 FY IL-10 4.17±0.16 4.36±0.18 FY sIL-6R 638.11±70.59 592.0±30.04 FY IL-8 8.33±1.77 47.07±37.63 FY Leptin 10.18±0.96 17.20±0.73 0.01* RT sonras› 2. ay TNF-α 11.04±1.76 9.90±2.08 FY IL-1β 1.81±0.69 2.21±1.99 FY IL-6 6.44±1.65 10.14±3.09 FY IL-10 3.90±0.11 4.42±0.36 FY sIL-6R 559.60±41.50 598.0±52.17 FY IL-8 105.24±38.20 56.65±38.41 FY Leptin 11.33±1.02 21.50±2.86 0.001*
CFS: “Cancer Fatigue Scale”; RT: Radyoterapi; TNF: Tümör nekroz faktörü; IL: ‹nterlökin; FY: Fark yok; *‹statiksel anlaml› fark› göstermektedir.
geliflen yorgunlu¤un proinflamatuvar sitokinlerle iliflkisini gösteren sadece iki çal›flma mevcut-tur.[8,27] Çal›flmalardan birincisinde primer RT
uy-gulanan prostat karsinomal› olgularda yorgunluk ve serum IL-1β düzeylerinde art›fl oldu¤u gösteril-mifl, ancak ikisi aras›ndaki korelasyon rapor
edile-memifltir.[8]Di¤er çal›flma ise kemo-RT uygulanan
akci¤er karsinomal› olgularda tedaviye ba¤l› geli-flen yorgunluk ile serum IL-6 de¤erleri aras›nda
korelasyon oldu¤unu rapor etmektedir;[27] ancak
bu çal›flma sadece toplant› bildirisi olarak sunul-mufltur. Artm›fl serum sitokin seviyesi ile yorgun-luk durumunun iliflkisini araflt›ran çal›flmalar›n te-mel ald›¤› nokta kanser tedavisine ba¤l› olarak ge-liflen doku hasar›na veya baz› immün hücrelerin azalmas›na karfl›l›k proinflamatuvar sitokinlerin artmas› ve bu medyatörlerin vücut metabolizmas› ve enerji kullan›m› dahil olmak üzere birçok peri-ferik ve santral etkilerinin de bulunmas›d›r. Yap›-lan laboratuvar ve klinik çal›flmalarda sitokin en-jeksiyonunun denek aktivitesinde azalma, somno-lans, anoreksiya ve sosyal uzaklaflmada artma ile
sonuçland›¤› bildirilmektedir.[ 2 8 ] Meme kanserli
olgularda RT uygulanmas›yla artan yorgunlu¤un serum sitokin seviyeleriyle iliflkisini araflt›ran ça-l›flmalarda bizim çal›flmam›zda oldu¤u gibi
an-laml› bir korelasyon saptanamam›flt›r;[23,29] ancak
bu bulgular yorgunlu¤un oluflumunda inflamatu-var durumun rolünü d›fllamak için yeterli de¤ildir. Malignitenin bizzat kendisinin bizim çal›flmam›za dahil edilen sitokinler üzerinde belirgin etkisi ol-du¤u bilinmektedir. Her ne kadar tüm olgular›m›-z›n uzak metastazs›z oldu¤u düflünülse de baz› ol-gular›n halen nod pozitif olmas› ihtimalini de d›fl-layamay›z. Bu olgulardaki subklinik metastatik karsinom varl›¤› sitokin ölçümlerini etkilemifl ola-bilir. Di¤er önemli bir husus da tüm sitokinlerin sal›n›m›n›n sirkadiyen ritm göstermesidir. Çal›fl-mam›zda sitokin üretiminin sirkadiyen ba¤›ml›l›¤› kontrol edilmemifltir. Ayn› zamanda lokal infla-masyona vücudun cevab›nda genetik polimorfizm de rol oynamaktad›r. Tüm bu özellikler de çal›flma sonuçlar›n› etkilemifl olabilir. Makroskopik tümö-rü bulunan farkl› tümör gruplar›nda RT’ye sekon-der sitokin sal›n›m›nda anlaml› art›fl saptanmas›na
ra¤men[8,30-32] ameliyat sonras› RT uygulananlarda
bu durumun belirgin olmamas›[8,29]normal
hücrele-re k›yasla tümör hüchücrele-relerinin ›fl›nlanmas›n›n
sito-kin sistemini daha fazla aktive edebildi¤i fleklinde aç›klanabilir. Di¤er önemli bir özellik de bizim ça-l›flmam›z ve önceki benzer çal›flmalarda yorgun-luk ve serum sitokin ölçümlerinin eflzamanl› de-¤erlendirilmifl olmas›d›r. Sitokin üretiminin art-mas› ve bu durumun seruma yans›art-mas› pekala kli-nikte yorgunlu¤un tecrübe edildi¤i zamandan farkl› olabilece¤i bundan sonraki çal›flmalarda göz önünde bulundurulmal›d›r.
Leptin bafll›ca beyaz ya¤ dokusundan üretilen g›da al›m› ve enerji harcan›m› üzerine etki ederek vücut a¤›rl›¤›n›n dengede tutulmas›nda önemli rol üstlenen bir nörohormondur. Vücut a¤›rl›¤› düzen-lemesine ilave olarak hematopoezis, üreme, anji-ogenezis ve immün fonksiyon üzerinde de
etkili-d i r.[ 3 3 ]Obezite ile birlikte baz› kanser tiplerinin
in-sidans›nda görülen art›fl çal›flmac›lar› metabolizma h›z›n›n temel tafl› olan leptinin kanserogenezisteki yerini araflt›rmaya yönlendirmifltir ve meme, pros-tat, jinekolojik kanserler gibi hormon ba¤›ml› tü-mörler baflta olmak üzere birçok kanserin patoge-nezisindeki rolü ve prognostik önemi halen araflt›-r › l m a k t a d › araflt›-r. Leptin, vücudun inflamatuvaaraflt›-r ve
im-mün cevab›n› da yönlendirirken,[ 3 4 ] tüm etkilerini
sitokin reseptör ailesine ait leptin reseptörleri
üze-rinden gerçeklefltirmektedir.[ 3 5 ] Sitokinlerle iliflkisi
reseptör d›fl›nda ifllevi s›ras›nda da
görülmekte-d i r.[35] Leptinin metabolizma üzerindeki ifllevi göz
önüne al›nd›¤›nda obezitenin düflük leptin düze-yinde geliflmesi beklenebilir. Ancak hormonun anorektik etkilerine rezistans› olan olgularda
obe-zite artm›fl leptin düzeyi ile birlikte olmaktad›r.[ 3 4 ]
Bu bulgunun tersine farkl› çal›flmalarda sepsisteki sitokin ba¤›ml› inflamatuvar cevapta serum leptin
düzeylerinde artma saptanmaktad›r.[ 3 6 ]Bu bulgular
leptinin vücut kitle indeksinden öte ya¤ kitlesi miktar› ile ba¤lant›l› oldu¤unu ve proinflamatuvar sitokinlerle yak›n iliflkili oldu¤unu vurg u l a m a k t a-d › r. TNF-α sisteminin sistemik aktivasyonunun
leptin sal›m›nda art›fla yol açt›¤› bilinmektedir.[ 3 7 ]
Sistemik proinflamatuvar sitokin sal›n›m›na neden olabilecek farkl› hastal›k gruplar›nda artm›fl leptin düzeyleri ile halsizlik aras›nda iliflki oldu¤u
göste-r i l m i fl t i göste-r.[ 7 , 3 8 ] Leptin aktivasyonunun
proinflamatu-var sitokinlerin (TNF-α, IL-1β ve IL-6) ekspresyo-nunda art›fla neden oldu¤u deneysel çal›flmalarda g ö s t e r i l m i fl t i r.[ 3 9 ] Leptinin belli ifllevlerini de bu
si-tokinlerin kontrolü alt›nda gerçeklefltirdi¤i
bilin-m e k t e d i r.[ 4 0 ] Büyüme hormonu endojen ligand›
olan ghrelin, leptin aktivasyonu ve ilgili
sitokinle-rin ekspresyonunu inhibe etmektedir.[ 3 9 ] P r o i n f l
a-matuvar sitokinlerin RT’ye ba¤l› geliflen yorg u n l u-¤un oluflmas›ndan sorumlu tutulan nedenlerden ol-du¤u düflünüldü¤ünde çal›flmam›z›n bulgular›ndan yüksek serum leptin düzeyli olgularda daha fazla y o rgunluk görülmesi de aç›klanm›fl olur. Bu du-rumda RT’ye ba¤l› geliflen yorgunlu¤un bafllang›ç biyokimyasal sorumlusu proinflamatuvar sitokin-lerden öte leptin olabilir ve ilgili sitokinler radyo-terapiye ba¤l› art›fllar yan›s›ra leptin aktivasyonu-nun olas› bir sonucu da olabilir.
Genel anlamda yorgunluk multifaktöryeldir ve merkezi sinir sisteminde hipotalamik-pitüiter- a d r e-nal aks veya nörotransmisyon yola¤›nda oluflan de-¤iflikliklerle meydana geldi¤i bilinmektedir. Lepti-nin fonksiyonlar› da hipotalamusun kontrolü alt›n-dad›r ve düzeyleri pitüiter adrenal fonksiyonla ters i l i fl k i l i d i r.[ 4 1 ]Yap›lan araflt›rmalarda düflük doz
hid-rokortizonun (10 mg) serum leptin düzeylerini
ar-t›rd›¤› saptanm›flt›r.[ 3 8 ]Meme kanserli olgular›n KT
premedikasyonunda kullan›lan deksametazon (her kürde toplam 32 mg) çal›flmam›zdaki tüm olgular-da stanolgular-dart bir uygulama oldu¤unolgular-dan RT s›ras›nolgular-da- s›ras›nda-ki leptin düzeylerinden sorumlu olmayaca¤› düflü-n ü l e b i l i r. Karfl›t olarak bu durum tedaviler ödüflü-ncesi hipokortizolizm varl›¤›nda uygulanan premedikas-yonla serum leptin düzeylerinde artma oldu¤u flek-linde de aç›klanabilir. Bundan sonraki çal›flmalar-da cerrahi öncesi ve cerrahi sonras›-KT öncesi yor-gunluk ve serum leptin düzeyi ölçümlerine korti-zolizm durumunun tayinin de eklenmesinin bu ko-nuya aç›kl›k getirece¤i düflünülmüfltür.
Çal›flmam›z sonucunda, lokal radyoterapinin mastektomi uygulanm›fl hastal›k bulgusu olmayan olgularda yorgunluk art›fl›na neden oldu¤u, RT sonras› 2. ayda tedavi öncesi de¤erlere indi¤i sap-tanm›flt›r. Anksiyete, depresyon, kan say›m› de-¤erleri, proinflamatuvar sitokinlerin bu grup olgu-larda yorgunlu¤un nedeni oldu¤una dair herhangi bir kan›t elde edilememifltir. RT’ye ba¤l› geliflen yorgunlu¤un serum leptin düzeyleri ile ba¤lant›l› oldu¤u saptanm›flt›r. Bu grup olgularda serum lep-tin düzeyindeki artman›n nedeninin aç›klanabil-mesi için hipotalamus-pitüiter-adrenal aks
üzerin-de yer alan parametrelerle üzerin-detayl› inceleme yap›l-mas› gereklidir. Ayr›ca RT s›ras›nda farkl› zaman-larda da serum proinflamatuvar düzeylerinin öl-çülmesi RT’ye ba¤l› geliflen yorgunlukla bu sito-kinlerin iliflkisini ortaya ç›karabilece¤i düflünül-mektedir. Geliflmesi olas› yorgunlu¤un önlenmesi amac›yla RT bafl›nda serum leptin düzeyi yüksek olgularda leptin seviyelerinde de¤ifliklik olufltur-man›n yararl›l›¤›n› ve klinik gidifle etkisini belirle-yecek ileri çal›flmalara gereksinim vard›r.
K A Y N A K L A R
1. Jemal A, Murray T, Ward E, Samuels A, Tiwari RC, Ghafoor A, et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005;55(1):10-30.
2. O v e rgaard M, Hansen PS, Overgaard J, Rose C, Andersson M, Bach F, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 1997;337(14):949-55.
3. Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, Hansen PS, Rose C, Andersson M, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet 1999;353(9165):1641-8.
4. Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, Phillips N, Jackson SM, Wilson KS, et al. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005;97(2):116-26. 5. Cancer related fatigue. National Comprehensive Cancer
Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology-v.1.2006.
6. King KB, Nail LM, Kreamer K, Strohl RA, Johnson JE. Patients' descriptions of the experience of receiving radi-ation therapy. Oncol Nurs Forum 1985;12(4):55-61. 7. Jacobsen PB, Thors CL. Fatigue in the radiation therapy
patient: current management and investigations. Semin Radiat Oncol 2003;13(3):372-80.
8. Greenberg DB, Gray JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. Treatment-related fatigue and serum interleukin-1 levels in patients during external beam irradiation for prostate cancer. J Pain Symptom Manage 1993;8(4):196-200.
9. Bower JE, Ganz PA, Desmond KA, Rowland JH, Meyerowitz BE, Belin TR. Fatigue in breast cancer sur-vivors: occurrence, correlates, and impact on quality of life. J Clin Oncol 2000;18(4):743-53.
10. Glaus A. Fatigue in patients with cancer. Analysis and assessment. Recent Results Cancer Res 1998;145:I-XI, 1-172.
11. Okuyama T, Akechi T, Kugaya A, Okamura H, Imoto S, Nakano T, et al. Factors correlated with fatigue in
dis-ease-free breast cancer patients: application of the Cancer Fatigue Scale. Support Care Cancer 2000;8(3):215-22.
12. Okuyama T, Akechi T, Kugaya A, Okamura H, Shima Y, Maruguchi M, et al. Development and validation of the cancer fatigue scale: a brief, three-dimensional, self-rat-ing scale for assessment of fatigue in cancer patients. J Pain Symptom Manage 2000;19(1):5-14.
13. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depres-sion scale. Acta Psychiatr Scand 1983;67(6):361-70. 14. Moorey S, Greer S, Watson M, Gorman C, Rowden L,
Tunmore R, et al. The factor structure and factor stabili-ty of the hospital anxiestabili-ty and depression scale in patients with cancer. Br J Psychiatry 1991;158:255-9.
15. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ, et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85(5):365-76. 16. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W.
Progress toward guidelines for the management of fatigue. Oncology (Williston Park) 1998;12(11A):369-77.
17. Jereczek-Fossa BA, Marsiglia HR, Orecchia R. Radiotherapy-related fatigue. Crit Rev Oncol Hematol 2002;41(3):317-25.
18. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. The Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. J Psychosom Res 1995;39(3):315-25.
19. Smets EM, Visser MR, Willems-Groot AF, Garssen B, Oldenburger F, van Tienhoven G, et al. Fatigue and radiotherapy: (A) experience in patients underg o i n g treatment. Br J Cancer 1998;78(7):899-906.
20. Smets EM, Visser MR, Willems-Groot AF, Garssen B, Schuster-Uitterhoeve AL, de Haes JC. Fatigue and radio-therapy: (B) experience in patients 9 months following treatment. Br J Cancer 1998;78(7):907-12.
21. Greenberg DB, Sawicka J, Eisenthal S, Ross D. Fatigue syndrome due to localized radiation. J Pain Symptom Manage 1992;7(1):38-45.
22. Irvine DM, Vincent L, Graydon JE, Bubela N. Fatigue in women with breast cancer receiving radiation therapy. Cancer Nurs 1998;21(2):127-35.
23. Geinitz H, Zimmermann FB, Stoll P, Thamm R, K a ff e n b e rger W, Ansorg K, et al. Fatigue, serum cytokine levels, and blood cell counts during radiothera-py of patients with breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(3):691-8.
24. Donovan KA, Jacobsen PB, Andrykowski MA, Winters EM, Balducci L, Malik U, et al. Course of fatigue in women receiving chemotherapy and/or radiotherapy for early stage breast cancer. J Pain Symptom Manage 2004;28(4):373-80.
25. Sadler IJ, Jacobsen PB. Progress in understanding fatigue associated with breast cancer treatment. Cancer Invest 2001;19(7):723-31.
26. Kurzrock R. The role of cytokines in cancer-related fatigue. Cancer 2001;92(6 Suppl):1684-8.
27. Rigas JR, Hoopes PJ, Meyer LA. Fatigue linked to plas-ma cytokines in patients with lung cancer undergoing combined modality therapy. Proc ASCO 1998;17:68A. 28. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Fatigue and
proinflammatory cytokine activity in breast cancer sur-vivors. Psychosom Med 2002;64(4):604-11.
29. Wratten C, Kilmurray J, Nash S, Seldon M, Hamilton CS, O'Brien PC, Denham JW. Fatigue during breast radiotherapy and its relationship to biological factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59(1):160-7.
30. Akmansu M, Unsal D, Bora H, Elbeg S. Influence of locoregional radiation treatment on tumor necrosis fac-tor-alpha and interleukin-6 in the serum of patients with head and neck cancer. Cytokine 2005;31(1):41-5. 31. Agroyannis B, Kouvaris J, Tzanatos H, Chondros K,
Stringou E, Damatopoulou A, et al. Influence of radia-tion treatment on serum transferrin and tumor necrosis factor-alpha. Anticancer Res 1992;12(5):1757-9. 32. Tang JT, Yamazaki H, Nishimoto N, Inoue T, Nose T,
Koizumi M, et al. Effect of radiotherapy on serum level of interleukin 6 in patients with cervical carcinoma. Anticancer Res 1996;16(4A):2005-8.
33. Goodwin PJ, Ennis M, Fantus IG, Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J, Hood N. Is leptin a mediator of adverse prog-nostic effects of obesity in breast cancer? J Clin Oncol 2005;23(25):6037-42.
34. Somasundar P, Yu AK, Vona-Davis L, McFadden DW. Differential effects of leptin on cancer in vitro. J Surg Res 2003;113(1):50-5.
35. Tartaglia LA. The leptin receptor. J Biol Chem 1997;272(10):6093-6.
36. Somasundar P, McFadden DW, Hileman SM, Vona-Davis L. Leptin is a growth factor in cancer. J Surg Res 2004;116(2):337-49.
37. Piche T, Gelsi E, Schneider SM, Hebuterne X, Giudicelli J, Ferrua B, et al. Fatigue is associated with high circu-lating leptin levels in chronic hepatitis C. Gut 2002;51(3):434-9.
38. Cleare AJ, O'Keane V, Miell J. Plasma leptin in chronic fatigue syndrome and a placebo-controlled study of the effects of low-dose hydrocortisone on leptin secretion. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55(1):113-9.
39. Dixit VD, Schaffer EM, Pyle RS, Collins GD, Sakthivel SK, Palaniappan R, et al. Ghrelin inhibits leptin- and activation-induced proinflammatory cytokine expression by human monocytes and T cells. J Clin Invest 2004;114(1):57-66.
40. Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ. Leptin actions on food intake and body temperature are mediated by IL-1. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96(12):7047-52.
41. Licinio J, Mantzoros C, Negrao AB, Cizza G, Wong ML, Bongiorno PB, et al. Human leptin levels are pulsatile and inversely related to pituitary-adrenal function. Nat Med 1997;3(5):575-9.
