Uzun süreli sigara kullanımının sistemik ve renal vasküler fonksiyonlara etkisi

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI

ANABİLİM DALI

NEFROLOJİ BİLİM DALI

UZUN SÜRELİ SİGARA KULLANIMININ SİSTEMİK

VE RENAL VASKÜLER FONKSİYONLARA ETKİSİ

(Yandal Uzmanlık Tezi)

Uzm. Dr. Hasan ÇAKIR

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince yardımlarını esirgemeyen hocam Prof. Dr. Saniye ŞEN ve Doç. Dr. Sedat Üstündağ’a, İç Hastalıkları AD’da görevli tüm hocalarıma, uzman ve asistan arkadaşlarıma, Klinik Mikrobiyoloji AD öğretim üyesi Doç. Dr. Hakan KUNDURACILAR ve laboratuarda görev yapan tüm personele, Nefroloji Kliniği ve Hemodiyaliz Ünitesi’nin tüm çalışanlarına teşekkür ederim.

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ ... ..

GENEL BİLGİLER ... ..

TARİHÇE ... ..2

FARMAKOKNETİK ... ..3

SİGARANIN SEBEP OLDUĞU PATOFİZYOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER ... ..7

SİGARA VE İNFLAMASYON ... 23 SİGARA VE BÖBREK ... 24

GEREÇ VE YÖNTEMLER ...

BULGULAR ...

TARTIŞMA ...

SONUÇLAR ...

ÖZET ...

SUMMARY ...

KAYNAKLAR ...

EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR

AKŞ : Açlık kan şekeri

CETP : Kolesterol ester transfer protein CRP : C-reaktif protein

DKB : Diastolik kan basıncı

ELİSA : Enzyme- Linked Immunosorbent Assay GFR : Glomerular filtration rate

HDL : High density lipoprotein

ICAM : Intracellular adhesion molecule KAH : Koroner arter hastalığı

KİMK : Karatis arter intima- media kalınlığı LCAT : Lecithin Cholesterol Acyl-Trasferase LDL : Low density lipoprotein

MCV : Ortalama eritrosit volümü MPV : Ortalama trombosit volümü NAG : N-asetil glikoz aminidaz NDS : Nabız dakika sayısı NO : Nitrik oksit

ox-LDL : Okside düşük dansiteli lipoprotein sET-1 : Serum endoteline

sICAM : Soluble intersellüler adezyon molekülü sK+ : Serum potasyum düzeyi

SKB : Sistolik kan basıncı sKr : Serum kreatinini sNa+ : Serum sodyum düzeyi

sVCAM-1 : Soluble vasküler adezyon molekülü

TG : Trigliserid

TK : Total kolesterol

UAE : Üriner albümin ekstrasyonu UAE/UKr : İdrar albümin/idrar kreatinini UET-1/UKr : idrar endotelini/idrar kreatinin UNa+ : İdrar sodyum düzeyi

UNaE : Üriner sodyum ekstrasyonu

UNAG/UKr : İdrar N-asetil glikoz amidaz/idrar kreatini VKİ : Vücut kitle indeksi

GİRİŞ VE AMAÇ

Giderek dünyada kullanımı artan sigaranın, içimine bağlı hastalıklar önemli bir halk sağlığı sorunu oluşturmaktadır (1,2). Bazı kanserlerin ve pulmoner hastalıkların başlıca etkeni olan ve kardiyovasküler hastalık oluşumunda major risk faktörü olan sigara, böbrek hasarı oluşumuna ve renal hastalık ilerlemesine de yol açmaktadır. Sigaranın kullanım süresi ve kullanım yoğunluğunun bu hastalıkların gelişimiyle ilgili olduğu bildirilmektedir. Ancak, çoğunlukla eşlik eden diğer risk faktörlerinin varlığı, tek başına sigaranın etkilerini belirlemeyi güçleştirmektedir. Örneğin; kardiyovasküler ve renal hastalık oluşumunda önemli etken olan diabetes mellitus ve hipertansiyon gibi hastalıkların süresi, şiddeti ve regülasyonu gibi faktörlerin sigara ile birlikteliği gibi.

Bu nedenle, kardiyovasküler ve renal hastalık oluşumunda rol alan diğer risk faktörleri bulunmayan, kronik ilaç kullanımı ve yakınması olmayan, sigara içen ve içmeyen erkeklerde, sistemik ve renal vasküler hasar göstergelerini inceleyerek sigara içiminin, vasküler fonksiyonlara etkisini, içim süresi ve dozu ile bozulmanın ilişkisini araştırmayı amaçladık.

GENEL BİLGİLER

TARİHÇE

Amerika yerlilerince, Şamanist ritüellerde hallusinojenik ve giderek tedavi amaçlı kullanılan sigara, 1492 yılında Kristof Kolomb’un Amerika’yı keşfinden sonra dünyaya yayılmıştır. Önce Kolomb’un mürettebatından Rodrigo Perez, sigara içerken görülünce, şeytan tarafından ele geçirildiği iddiası ile hapse mahkum edilmiş, daha sonra sigara, Kolomb ve arkadaşları tarafından Avrupa’ya getirilmiştir. Fransa ilk kez 1556 yılında tütünle tanışmış, tütün içmeyi popüler hale getiren Jean Nicot’un adı, 19. yüzyıl bilim adamları tarafından, tütünün içindeki etken maddeye verilmiştir (3). Avrupa’ya getirilişinden yaklaşık 200 yıl sonra da Asya-Uzakdoğu’yu içine alır şekilde tütün içimi tüm dünyaya yayılmıştır. Japonya’da tütün üretimi ve içiminin 1610 yılında yasaklanmasına karşın, Virginia-Amerika’da 1612 yılında ilk kez ticari amaçlı tütün ekimine başlanmış ve on yıl içinde bu eyaletin en önemli ihraç maddesi haline gelmiştir. Virginia Eyaleti’nde 1618’de 20000 libre, 1627 yılında 500000 libre olan tütün üretimi, 1629 yılında 1500000 libreye yükselmiştir. 1634’de Maryland’da tütün üretimine başlanmıştır. Bu kolonilerde köle fiyatları tütün fiyatlarına göre belirlenmiştir. New France Kolonisi’nde 1676 yılında tütün içimi, taşınması ve perakende satışı yasaklanmışsa da, halkın kendileri için tütün yetiştirmeye başlaması ile Kanada’nın tütün endüstrisi düşüş göstermiştir. İngiliz doktor John Hill 1761’de ‘’Cautions Against The Immoderate Use of Snuff ” (Aşırı enfiye kullanımına dikkat) isimli ve tarihte bilinen ilk tütün-kanser araştırması olan raporunu yayınlamıştır (4). 1854-1856 yılları arasında Kırım Savaşı’nda, İngiliz ve Fransız askerleri Türk tütünüyle tanışmış ve Avrupa’ya götürmüşlerdir. 1881’de ABD’de John Bonsack sigara yapan makineyi geliştirerek, günde 120000 sigara üretmeye başlamıştır. Üretim maliyetinin düşmesi ve güvenli kibritin

yapılmasıyla sigara tüketimi de hızla artmıştır.

Birinci Dünya Savaşı’nın başlaması ile sigara kullanımı kontrolden çıkmış, cephedeki askerlere sigara gönderme kampanyaları başlatılmıştır ve bu kampanyalar 1939 yılındaki İkinci Dünya Savaşı’nda da sürdürülmüştür. 1943’de dünya yetişkin nüfusunun yaklaşık %60-80’i sigara içerken, 1944’de Amerikan Kanser Derneği tarafından sigaranın sağlığa zararlı ve akciğer kanseri ile ilişkili olabileceği bildirilince, ABD’de sigara içimi %6.4 azalmıştır. Ancak 1934’te mentollü sigara üretimini, filtreli ve aromalı sigara yapımı izlemiştir.

Günümüzde Amerika’da erkeklerin %22’si, kadınların %17.5’i sigara içmektedir (1). Eğitim düzeyi ve ekonomik geliri düşük kadın ve erkeklerde içim oranları daha fazladır. Her yıl sigaradan 300 milyon insan ölürken, dünyada 1.3 milyar insan sigara içmektedir ve içenlerin çoğunluğu gelişmekte olan ülkelerde yaşamaktadır.

Ülkemizde de giderek artan sigara içimi oldukça yüksek düzeylerdedir. Türkiye’de yapılan CREDIT (Chronic Renal Disease in Turkey) çalışmasında Türk toplumunun %35.2’sinin aktif sigara içtiği, %9.3’ünün sigarayı bıraktığı saptanmıştır (2). Yetişkinlerin %20’si sigarayı bırakırken, her yıl 750000 gencin sigara içmeye başladığı bildirilmiştir.

FARMAKOKİNETİK

Tütün, Solanaceae türü bitki ailesinin bir üyesidir (5). Tütün yapraklarının içinde bol

miktarda alkaloid olan nikotin bulunur ve Nicotiana tobaccum tütünün ana kaynağıdır. Kuzey Hindistan ve Afganistan’da yetişen tütün Nicotiana rustica’dır. Tütün, hasat ve kurutma safhasından sonra ticari olarak, dumanlı veya dumansız kullanılmak üzere üretilir. Dumansız tütün kullanımı çiğneme, buruna çekme ve lokal uygulama şeklindedir. Dumanlı tütün ise sigara, puro, nargile, pipo vs. de kullanılır. Sigara içimi ile her nefeste ağza ve akciğerlere çok sayıda sıcak gaz çeşidi ve değişik boyutlarda partiküller alınır. Tütün dumanında 4000 çeşit, dumansız tütünde ise 3000 çeşit zararlı kimyasal saptanmıştır. Sigarada bulunan başlıca kimyasallar Tablo 1‘de gösterilmiştir. Nikotin, sigaradaki başlıca kimyasal olan alkaloiddir (1-methyl-2-[3-pyrodyl]pyrrolidine). Farklı oranlarda karbon, hidrojen ve nitrojen içerir. C10, H14, N2 çift zincir benzeri yapıdadır. Saf nikotin renksiz, uçucu, kuvvetli alkalen sıvı olup hava ile karşılaşınca açık sarıdan koyu kahverengiye kadar değişir ve tütünün karakteristik kokusunu verir. 1828’de Posselt ve Reimanbasic (6) tarafından tütün yapraklarından izole edilmiştir. Vücutta birçok patofizyolojik değişikliklere neden olan çok toksik ve hatta öldürücü olabilen bir üründür. Bir damla saf nikotin bir köpeği (ya da bir insanı) dakikalar içinde öldürebilir.

Tablo 1. Sigaradaki başlıca zararlı maddeler

Nikotin gaz halinde sigara dumanında serbest haldedir ve katran damlalarının içinde yer alır. Dumansız tütün kullanımında ise nikotin, suda eriyen tuzlar gibi çözünür. Tütün dumanıyla akciğerlerden kan dolaşımına geçer. Sigaranın iki fazı vardır. Katran fazı, katı parçacıkların bulunduğu fazdır ve boyutu > 0.1µm’nin üzerindeki partiküllerin % 99.9’u filtrelere takılır. Gaz fazı; materyalleri ise filtreden geçebilir. Sigaranın katran fazı partiküllerinin 1 gramı >1017 serbest radikal içerir. Bir nefeste gaz fazı ise >1015 serbest radikal içerir. Gaz fazı toksinlerinin yarı ömrü kısa olup saniyeler sürerken, katran fazı toksinlerinin yarı ömrü uzundur ve saatler hatta aylar sürebilir. Nikotin, katran fazının parçası olup bağımlılık yapan toksindir (6). Dumansız tütün kullanımında nikotin ağız, burun, deri mukozasından emilir. Sigara dumanıyla alınan kimyasallar akciğerlerden çabucak vücuda dağılırken, oral, burun, deri yoluyla alınan tütüne ait kimyasalların emilimi daha yavaştır (5).

Bir sigara içimiyle alınan nikotin miktarı, sigaranın içeriğine ve özelliğine bağlı olarak değişir. Bir sigaradaki nikotin 0.4-1.6 mg arasında değişir. Nikotin emiliminden sonra vücuda hızla yayılır ve yedi saniyede beyine ulaşır. Kan beyin bariyerini kolaylıkla geçer. Adrenal bezin uyarılması sonucu epinefrin salınımı ile kan basıncında yükselmeye neden olur. Aynı zamanda glukoz salınımı, solunum sayısı ve kalp hızının artması, arterlerde kasılma ve dikkat artışı olur. Bu etkilerin çoğu periferik ve santral sinir sistemi etkileriyle oluşur. Nikotin, dopamin salınımına neden olduğundan hızla ortaya çıkan psikoaktif kazanımlar çoğunlukla tekrarlanır. Nikotin, tüm vücuda yayılarak iskelet kası ve beyindeki özgül kolinerjik reseptörlerine bağlanır. Yapısal olarak bir nörondan diğerine uyarı taşıyan asetilkoline benzerlik gösterir. Sinir iletimi sırasında sinir ucuna ileti geldiğinde asetilkolin sinaptik vezikülden sinaptik aralığa salınır ve diğer nörondaki asetilkolin reseptörlerini bağlar. Bu

Siyanid (öldürücü gaz) Metanol

Arsenik Bütan gazı

Toluen Naftalin DDT Polonyum Dibenzakridin CO

Kadmiyum Nikotin Amonyak Aseton

şekilde vücut-beyin, beyin-vücut ve beynin değişik bölümleri arasında ve spinal kordda sinir iletimi gerçekleşir.

Asetilkolin, mental ve fiziksel algılama, öğrenme, hafıza ve bazı duygulanım ile ilgili sistemlerde taşıyıcı olarak görev yapar. Sinir ve kas birleşme yerlerinde, bazı salgı bezlerinde de bulunur (5). Asetilkolin reseptörleri sadece asetikoline yanıt verir. Molekülün aynı bölgesinde olan pozitif yüklü asetilkolin negatif yüklü asetilkolini tanır. İki farklı yükün eşit uzaklıkta olduğu molekülle reseptör birbirine uyum gösterir. Nikotin molekülündeki amonyum pozitif yükü, pyridine zinciri negatif yükü oluşturur ve aralarındaki uzaklık asetilkolindeki yükler arası uzaklığa eşittir. Bu yapısal benzerlik nikotinin asetilkolin reseptörleri ile birleşmesine olanak sağlar. Nikotinin alınması ile asetilkolin reseptörü olan sinir uçları uyarılır ve birçok yerde asetilkolin reseptörü olduğundan çok çeşitli etkinlik ortaya çıkar.

Kolinerjik reseptörler beyinde, kasta, adrenal bezde, kalp ve diğer organlarda bulunur. Asetilkolin reseptörlerinin yanı sıra kolinerjik reseptörleri de bağlayan nikotin, otonomik ganglionları, adrenal medullayı, karotid ve aortik cisimcikteki kemoreseptörleri ve nöromuskuler bileşkeleri etkiler. Beyinde spesifik bağlanma yerleri hipotalamus, talamus, orta beyin, beyin sapı ve serebral kortekstir. Nikotin aynı zamanda nigrostriatal ve

mesolimbik dopaminerjik nöronlardaki reseptörleri bağlar. Dopaminerjik reseptörler

uyarıldığında, bunlar asetilkolin, norepinefrin, dopamin, serotonin, vasopressin, growth hormon ve adrenokortikotropik hormon salgılar (5). Tüm bu etkilerle geçici keyif verici duygulara yol açabilmektedir.

Nikotin, locus coeruleus üzerine etki ederek dikkat artımı, uyarılma, konsantrasyon

artışı ve stres reaksiyonlarını düzenler. Nikotin, yüksek afiniteli nikotinik asetilkolin reseptörleri etkileşimi ile öğrenme, hafıza ve diğer fonksiyonları etkiler.

Nikotin aynı zamanda bazı psikiyatrik hastalıkların temelinde yatan nörotransmiterler üzerine de etki eder. Bunlar dopamin, norepinefrin, serotonin, glutamat, gama-aminobütirikasid ve endojen opioid peptidlerdir.

Kolinerjik reseptörlerin birçok alt grupları vardır. Bu alt grupların sayısı memelilerde 12 adettir. Dokuz alfa alt grubu ve üç beta alt grubu otonomik iletide merkezi rol oynar. Asetilkolin reseptörleri ise 5 alt gruba sahiptir. Alt grup kombinasyonları farklı beyin bölgelerinde farklı etkinlik gösterir. İnsanda en fazla bulunan alt grup alfa 4-beta 2, alfa 3-beta 4 ve alfa7’dir.

Elektrofizyolojik çalışmalar, nikotin agonistlerinin sıçan beyninden gama-aminobütirik asit salınımını Ca++’a bağlı olarak arttırdığını göstermiştir.

Akut nikotin uygulaması, öncelikle locus coeruleus düzeyinde olmak üzere beynin farklı bölgelerinden noradrenalin salınımını uyarır. Kronik nikotin uygulaması ise hipokampusta serotonin konsantrasyonunu azaltır. Serotonin salınımının baskılanması anksiyolitik etki oluşturur.

Nikotin uyarısı çeşitli beyin bölgelerinden endojen opioid peptidlerin salınımına ve opioid reseptörlerin aşırı uyarılmasına neden olur. Beyindeki nörotransmiterler ve başlıca etkileri Tablo 2’de verilmiştir.

Tablo 2. Beyindeki nörotransmiterler ve gösterdiği etkinlikler

Nörotransmiterler Etkinlik

Dopamin Memnunluk, iştah azalması

Norepinefrin Uyarılma, iştah azalması Asetilkolin Uyarılma, idrak yeteneğinde artma

Glutamate Öğrenme, hafıza artışı

Serotonin Duygu düzenlemesi, iştah azalması

Beta-endorfin Anksiyete ve gerginlik azalması

Gama-aminobütirik asid Anksiyete ve gerginlik azalması

Sigara içimi sırasında nikotinin maksimum plazma konsantrasyonu 25-50 ng/ml’ye çıkar ve %5’i proteine bağlanır. Yarı ömrü 2 saattir. Nikotinin yaklaşık %80-90’ı akciğer, karaciğer ve böbrek tarafından metabolize edilir. Esas metaboliti kotinin olup plazma konsantrasyonu nikotinin plazma konsantrasyonundan 10 kat fazladır. Yarılanma ömrü 15-20 saattir. Nikotinin yaklaşık %17’si değişime uğramadan idrarla atılır. İdrar atılım oranı pH’a bağımlıdır, alkali idrarda atılımı azalır. Nikotin, emziren anne sütüne de geçer. Aynı dozda nikotin almalarına karşın kişiler arasındaki kan nikotin ve kotinin düzeyleri farklı bulunmuştur. Bazı insanlardaki nikotini metabolize eden sitokrom-p450 2A6 enziminin aktivitesinde azalma ve buna bağlı olarak nikotin düzeyleri yüksek, kotinin değerleri düşük bulunmuştur. CYP2D6 enzimini kodlayan genlerdeki bozukluğun nikotin metabolizmasını azalttığı düşünülmektedir (7).

Tolerans ve Bağımlılık

Kronik nikotin kullanımı, nikotin agonistlerinin beyin dokusuna bağlanmasına yatkınlığını artırır ve birçok ilacın davranışsal ve psikolojik etkilerine karşı kronik tolerans gelişmesine neden olur (5). Reseptör sayısında artışa, yüksek afiniteli nikotinik asetilkolin

reseptörlerinin agonist etkilere karşı yanıtında azalma, kronik tolerans mekanizması olarak gösterilmiştir.

Nikotinin Psikoaktif Etkileri ve Nikotin Yoksunluğu

Nikotin insanda uyarılma, stres ve anksiyete azalması ile memnunluk, günlük yaşamda duygu düzenlenmesi ve uyarılabilirlik artışı sağlar. Nikotin alımı, konsantrasyonu artırır, konuya uyum ve reaksiyon zamanını kısaltır. Sigaranın bırakılması ile nikotin yoksunluk semptomları ortaya çıkar. Bunlar, sinirlilik, depresif durum, beğenme zorluğu, huzursuzluk, anksiyete, konsantrasyonda güçlük, açlık hissi, uykusuzluk ve sigara isteğidir (8).

İlaç Etkileşimleri

Nikotin birçok ilaçla etkileşir. Sigaranın bırakılması ile hepatik enzim aktiviteleri normale gerileyeceğinden, asetaminofen, kafein, imipramin, oxazepam, pentazocine, propranolol ve theophylline dozları azaltılmalıdır. Dolaşımdaki katekolamin düzeyleri sigarayı bırakmayla azalacağından, prazosin ve labetalol dozları azaltılması, isoproterenol ve phenylephrine dozlarının artırılması gerekebilir. Cilt altı insülin emilimi arttığından, insülin dozlarının azaltılması gerekebilir (8).

SİGARANIN SEBEP OLDUĞU PATOFİZYOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER Nikotinin Kardiyovasküler Etkileri

Sigara içimi stabil anjina pektoris, akut koroner sendrom, ani ölüm ve inme gibi birçok değişik ve klinik aterosklerotik sendromlara neden olur. Norveç’te yapılan bir araştırmada, 11843 hastanın 12 yıllık izleminde miyokard infarktüsü, ani ölüm oranları, serum kolesterol profili, cinsiyet ve kan basıncı özelliklerine göre, sigara içiminin risk değerlendirilmesi yapılmıştır. Çalışmanın sonucunda her iki cinsiyette miyokard infarktüsü insidansı aktif sigara içenlerde belirgin olarak yüksek bulunmuştur. Hiç içmeyenlere oranla sigarayı bırakanların, miyokard infarktüsü insidansı daha fazla bulunmuş ve sigara içiminin bağımsız bir risk faktörü olduğu gözlenmiştir (9).

Ortadan kaldırılabilen risk faktörleri ile miyokard infarktüsü arasındaki birlikteliği araştıran ve elliiki ülkede yapılan “INTERHEART” çalışmasında, sigara ve serum lipid anormalliklerinin en önemli iki risk faktörü olduğu saptanmıştır. Sigara içenlerde miyokard infarktüsü geçirme riski, hiç içmeyenlere göre 2.87 kat yüksek, nüfusa vasıflanabilen risk %36 bulunmuştur (10).

Sigara içimi periferik arter hastalığı riskini 7, koroner arter hastalığı riskini 2 kat artırmaktadır. J.F.Price ve ark. (11) “Edinburg Artery Study” çalışmasında, toplam 1592 kadın ve erkek 5 yıl boyunca izlenmiş, periferik arter hastalığı ve koroner arter hastalığı

insidansı %5.1 ve %11.1 bulunmuştur. 25 paket yıldan az sigara içenler orta, 25 ‘ten fazla sigara içenler ağır sigara içici olarak sınıflandırılmış, orta ve ağır sigara içen gruplarda, içmeyenlere oranla periferik ve koroner arter hastalığı daha sık görülmüş ve periferik arter hastalığı sıklığı, koroner arter hastalık sıklığından daha yüksek bulunmuştur.

Atrial fibrilasyon ile ilişkisinin incelendiği diğer araştırmada, 55 yaş üzeri ve atrial fibrilasyonu olmayan 5668 kişi çalışmaya alınmıştır. Ortalama 7.2 yıl izlemede 371 yeni atrial fibrilasyon gelişmiş, aktif sigara içen ve sigarayı bırakmış kişilerde, içmeyenlere göre atrial fibrilasyon riskinin arttığı gözlenmiştir (Aktif içenler: RR 1.51, CI %95, 1.07-2.12-sigarayı bırakanlar: RR 1.49, CI %95, 1.14-1.97). Kadın ve erkek arasında fark bulunamamıştır (12). Koroner kalp hastalığı olan hastalarda sigara içimine devam edilmesi ile reinfarktüs, ölüm riski ve ani ölüm riskinin arttığı gösterilmiştir (13,14). Sigaranın, koroner arter baypas greftleme cerrahisi sonrası yaşam süresini etkilemediği, ancak, operasyon sonrası sigaraya devam edenlerde, en az 1 yıl sigara içmeyen hastalara göre tüm sebeplere bağlı mortalitenin (RR 1.68), kardiak mortalitenin (RR 1.75) ve revaskülarizasyonun (RR 1.41) yüksek olduğu gösterilmiştir (15). Keza sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda (ejeksiyon fraksiyonu < %35) yapılan “SOLVD” çalışmasında, sigara içenlerde, sigara içmeyen ve bırakanlara göre, tüm nedenlere bağlı mortalite, (RR 1.41), ölüm insidansı, tekrarlayan kalp yetmezliği ile hastaneye yatış ve kalp krizi oranları daha yüksek bulunmuştur (16).

Nikotin aktif bir ganglionik ve santral sinir sistemi uyaranı olup, spesifik reseptörler aracılığıyla otonom ganglionlarda, adrenal bezde ve nöromusküler bileşkede nikotinik kolinerjik reseptörlere bağlanır. Bu reseptörler alt grup farklılıkları, fonksiyonları ve sinir sisteminde bulundukları yerler nedeniyle karmaşık etkiler ortaya çıkartır. Nikotinin en önemli kardiyovasküler etkisi sempatik sinir sistemi uyarısıdır. Santral sinir sistemi aracılığıyla ortaya çıkan sempatik aktivasyon, periferik kemoreseptörlerin aktivasyonu aracılığıyla, direkt beyin sapına etkiyle ve/veya spinal kordun kaudal bölümlerinin uyarılması ile ortaya çıkar. Karotid kemoreseptörler düşük düzeylerdeki nikotine çok hassastır. Adrenal bezden ve vasküler sinir uçlarından katekolamin salınmasına neden olur (17,18). Nikotin, epinefrin, norepinefrin, dopamin, asetilkolin, serotonin, vasopresin, glutamat, nitrik oksid (NO), kalsitonin, büyüme ilişikli peptid ve endorfin gibi birçok nörotransmitterin salınımını artırır (19). Bunların bazıları nikotinin kan damarları üzerine etkisinden sorumlu olabilir.

Her sigara içiminde, kan basıncı geçici olarak yükselir. Bu yükseliş son sigara içiminden sonraki 30 dakikaya kadar uzayabilir. Bu artış uzun süreli içicilerde bile, sabah ilk sigarada en belirgindir. Normotansif kişilerde ilk sigara içimi sonrası sistolik kan basıncı (SKB) ortalama 20 mmHg yükselmiştir (20). Orta derecede esansiyel hipertansiyonu olan

kişilerde sigara ile kafeinin birlikte kullanımının, gün boyu SKB’de 6 mmHg artışa neden olduğu gösterilmiştir (21). Buna karşın kronik aktif sigara içenlerde kan basıncı, içmeyenlere göre genellikle düşüktür. Bu hafif kan basıncı düşüklüğü, sigara içenlerin içmeyenlere göre düşük kilolu olmasına bağlanmıştır. Ayrıca nikotinin asıl metaboliti olan kotinin, vazodilatatör etkiye sahiptir ve aktif içicilerdeki kan basıncının içmeyenlere göre daha düşük olmasında rol alabilir (22).

Kalbin iş yükünde artış: Sigara kalp atım hızını 10-15 atım /dk. artırmaktadır (23). Bu da kalp kasının oksijen gereksinimini ve koroner arter kan akımını artırır. Koroner arter hastalığı olan hastalarda sigaraya bağlı koroner vazokonstrüksiyon ortaya çıktığında kalp iskemisi görülebilir.

Koroner vazokonstrüksiyon: Koroner hastalığı olanlarda koroner kan akımının doplerle ölçümü ile sigara içiminin, epikardial arterlerde vazokonstirüksiyona, total koroner vasküler rezistansda artışa ve koroner kan akışında azalmaya neden olduğunu göstermiştir (24). Sigaranın, anjiografi sırasında akut vazospazm yaptığı ve vazospastik anjina riski ile doğrusal ilişki gösterdiği saptanmıştır (25). Bu etkilerin katakolamin artışıyla ortaya çıktığı koroner vasküler rezistansdaki bu akut artışın alfa adrenaljik blokerlerle azaltıldığı bildirilmiştir (26).

Serebral dolaşım: Akut sigara içimi ve nikotinin serabral dolaşıma olan etkileri tartışmalıdır. Hayvan deneylerinde, tek sigara içimiyle hem vazodilatasyon hem de vazokonstriksiyon oluşturan bifazik etki görülmüştür. Tekrarlayan sigara içimi vazodilatasyonu kolaylaştırmıştır. Bunun nikotinin neden olduğu sempatik aktivite artışına, NO üretimi ve potasyum kanal aktivasyonu etkisine bağlı olabileceği düşünülmektedir. Vazokonstriksiyon ise kısmen sigaranın tetiklediği tromboksan A2 artışıyla oluşur (27).

Ateroskleroz

Sigara içmenin ateroskleroz üzerine direkt etkisi 1998 yılında Howard G ve ark. (28) tarafından “The Atherosclerosis in Communities Study” (ARIC) çalışmasında gösterilmiştir. Bu çalışmada, yaşları 45-64 arasında olan 10914 bireyin 1987-1989 yılları arasında ilk değerlendirmeleri yapılmıştır. B-mode real time ultrasonografi ile hastaların karotis arter media kalınlığı ölçülüp üç yıl sonra hastaların değerlendirilmesi ve karotis intima-media kalınlık ölçümü tekrarlanmış, içmeyenlere oranla aktif sigara içenlerde karotis arter intima-media kalınlığının %50 progresyon gösterdiği, pasif sigara içiciler de de ateroskleroz progresyonunun %20 arttığı gözlenmiştir.

Bu bulgular sigaranın ortaya çıkardığı aterosklerotik değişikliklerin kümülatif ve geriye dönüşsüz olduğunu düşündürmüştür (28). Sigara içimi ile torasik aorta ve karotid arter aterosklerotik lezyonlar sıklaşmaktadır.

Endotelyal Disfonksiyon

Vasküler endotel, arter ve venlerin iç tabakasını boydan boya kaplayan, kan ile diğer bütün dokular arasında bariyer oluşturan aktif, biyolojik bir organdır. Kuvvetli bir trombojenik olan subendotelyal doku ile kan arasında tromboresistant özellik gösterir. Endotelin, aynı zamanda dolaşım sisteminin direncini, büyümesini, hemostaz ve inflamasyonunu düzenleyici özelliği vardır. Özetle endokrin, otokrin, parakrin özellikleri ile çok fonksiyonlu organ olan sağlıklı endotel, damarları kısmen dilate durumda tutar. Değişik fiziksel etkilere yanıt veren endotelin fonksiyonu hiperkolesterolemi, diyabet, hipertansiyon, kalp yetmezliği, sigara içimi ve yaşlanma gibi birçok patolojik durumda bozulur. Kesme stresine damarlar vazodilatasyonla yanıt verir. Bu akım bağımlı vazodilatasyon (Flow-mediated vasodilation) olarak adlandırılır. Akım bağımlı vazodilatasyon ölçümü ile klinik olarak endotel fonksiyonu incelenir. Bu, endotel yanıtı özellikle endotelden salınan NO tarafından düzenlenir. NO, endotelyal NO sentaz enzimi ile aminoasit olan L-arginine’den sentezlenir (29). Endotelyal NO sentaz inhibitörleri, endotelin akım bağımlı vazodilatasyon yanıtını ortadan kaldırabilir. Örneğin; bir endojen NO sentaz inhibitörü olan plazma asimetrik dimetilarginin, NO’nun vazodilatasyon etkisini bozar (30). Genetik olarak düzenlenmiş ve NO sentaz enzimi olmayan farelerin shear strese karşı verdiği vazodilatasyon yanıtta prostanoidlerin rolü olduğu düşünülmüştür (31).

Endotelyal disfonksiyon-ateroskleroz ilişkisi: Endotelyal disfonksiyon, aterosklerozun başlangıç safhasını oluşturur (32). Aile anamnezi olan, normal ya da hafif koroner arter hastalığına sahip hastalarda, koroner arter kan akımı regülasyonunun bozulduğu, bunun koroner arter endotel disfonksiyonundan kaynaklandığı gözlenmiştir (33). Aile öyküsü diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak hiperkolesterolemi ve yaşa bağlı risk oranını artırmaktadır. Bu da genetik yatkınlığın çevresel faktörlerle birlikte olmasının riski artırdığını göstermektedir. Genç koroner arter hastalarında, endotelyal disfonksiyonun sadece aterosklerotik damarlarda değil, periferik damarlarda da olduğu gösterilmiştir. Bu da, patolojik değişikliklerin sistemik olduğunun göstergesidir (34).

Öncelikle büyük damarlarda görülen endotelyal disfonksiyon ve bozulmuş vasküler yanıt aşağıda sıralanan gruplarda belirlenmiştir:

1. Diğer risk faktörleri olmaksızın prematür, koroner hastalık öyküsü olan semptomsuz genç erişkinler (35),

2. Diğer risk faktörleri olmaksızın prematür, koroner hastalık öyküsü olan semptomsuz genç erişkinlerde hafif ya da orta düzeyde hipertrigliseridemi varlığı (36),

3. Hiperkolesterolemisi olan ya da olmayan sigara içenler,

4. Fazla kilolu [(Vücut Kitle İndeksi (VKİ) 25-30)] ve obez (VKİ>30) normal ya da hafif koroner arter hastalığı olanlar (37),

5. Hiperinsülinemi ve insülin direnci durumları (38,39),

6. Birinci derece akrabalarında Tip 2 Diabetes Mellutus’u (DM) olan normal kişiler (40), Tip 1 DM’si olan kişiler (41,42). Endotel fonksiyonundaki bozulma düzeyi, diyabetin süresi ve kötü glisemik kontrolle ilişikli olup insülin tedavisi ile gerileme göstermiştir (43). Diyabete bağlı otonomik disfonksiyon ve değişmiş nörotransmisyon, vaskuler yanıtın seyrinde önemlidir (44).

7. Normal koroner arterleri olan hastada anjina pektoris olması (Syndrome X) (45). İleri yaşla, koroner arterlerin endotele bağlı vazodilatasyonunda ilerleyici bozulma oluşmaktadır. Yaşa bağlı ateroskleroz gelişimi, endotelyal disfonksiyon ile ilişkilidir (46,47). Günlük yaşantıdaki kısa süreli zihinsel stres de, kardiyovasküler hastalık riski taşımayan ve vasküler hastalığı olmayan sağlıklı gençlerde, geçici endotelyal disfonksiyona neden olabilmektedir (48,49).

Endotelyal disfonksiyonun patofizyolojisi: Oksidatif stres artışı, LDL’nin oksidasyonu ve monositlerle birlikte subendotele geçerek köpük hücre oluşturmasını hızlandırır. Endotel disfonksiyonuna yol açan bu oluşum, aterosklerozun başlamasıdır.

Bozulmuş NO metabolizması: Nitrik oksid sentez ve salınımındaki azalma trombosit agregasyonundaki artmayla birliktedir (50,51,52). Bu durum endotelyal disfonksiyonun en önemli nedenlerinden biri olabilir. Diğer mekanizmalar tanımlanabilir. NO azalması, sentezinde esansiyel bir kofaktör olan tetrahidrobiopterinlerin azalması ile ortaya çıkabilir. Tetrahidrobiopterin içeren sepiapterin uygulaması ile endotelyal disfonksiyonda düzelme sağlanabilir (53).

Nitrik oksid sentazın endojen inhibitörü olan asimetrik dimetilarginin artışı endotelyal disfonksiyona sebep olabilir (30). Okside olmuş düşük dansiteli lipoprotein (ox-LDL), endotel hücreleri tarafından asimetrik dimetilargininin alınmasını arttırır, dimetilaminohidrolaz enzimi tarafından yıkılımını azaltır (54). Yüksek asimetrik dimetilarginin artışı koroner arter hastalığı olan ya da olmayanlarda koroner arter hastalıkları açısından bir risk faktörüdür (55).

Yüksek kolesterol endotelden serbest oksijen radikallerinin üretimini artırır. Bu radikaller NO’yu bağlayarak, etkisini azaltırlar (56). Serbest oksijen radikallerinin artışı belki de ox-LDL nedeniyle, L-arginin alımının azalması sonucu NO sentaz enziminin

bozulmasından kaynaklanabilir (57). Serbest oksijen radikallerinin koroner arter hastalığı olan hastalardaki artışında diğer bir mekanizma ise ekstrasellüler süperokside dismutaz aktivitesindeki azalmadır. Süperokside dismutaz damar duvarındaki en önemli antioksidan enzim sistemidir (58). Kalp yetmezliği olan hastalardaki, NO sentezinin azalmasının nedeni, NO sentaz için gerekli olan hücre içi substrat olan L-argininin, endotel hücreleri tarafından alımının azalmasıdır (59). NO yapımının bozulması ile koroner iskemi gelişimi kolaylaşır (50). Koroner vasküler yanıtta bozulma olabilir (60).

Aterosklerozu ve endotelyal disfonksiyonu olan hastalarda, ekzojen NO kaynağı olan nitrogliserin verildiğinde, endotelyal yanıtta azalma olabilir. Bu aterosklerozu olanlarda beraberinde endotelium bağımsız düz kas disfonksiyonunun da geliştiğini gösterir (61).

İnfeksiyon: İnfeksiyon ve beraberinde gelişen inflamasyon endotel disfonksiyonuna yol açabilir. Hayvan deneylerinde tekrarlayan Chlamydia pneumoniae enfeksiyonlarının, NO azalması ve endotel disfonksiyonuna yol açtığı gösterilmiştir (62). Salmonella typhi aşısı yapılan normal kişilerde gelişen inflamatuar yanıtla geçici, ciddi endotelyal disfonksiyon yaratabilir (63). Keza koroner kalp hastalığı olan hastalarda kronik inflamasyon göstergesi olan serum C-reaktif protein (CRP) artışı, bağımsız endotelyal disfonksiyon belirleyicisidir (64).

Radyasyon tedavisi: Kanser tedavisinde kullanılan radyasyon, uygulandığı bölgedeki arterlerde endotelyal disfonksiyona neden olur. Radyasyon NO oluşumunda azalmaya ve endotel hücre ölümüne neden olur (65).

Antrasiklin kemoterapisi: Doxorubicin ve daunorubicin kemoterapisi çocuklarda endotel yanıtını bozar. Bu brakial arter ultrasonografisi ile gösterilmiştir. Ancak kemoterapiye bağlı endotelyal disfonksiyon mekanizması açık değildir (66).

Mikropartiküller: İnsanlarda aterosklerotik plak içerisinde oldukça fazla miktarda membran apopitotik mikropartiküllerin üretildiği gösterilmiştir. Partiküllerin lipid çekirdeği, doku faktörü aktivitesine sahiptir ve çoğunlukla plak, trombogenezinden sorumludur. Anstabil anjina pektoris kliniği olan hastaların dolaşımındaki bu prokoagülan mikropartüküllerin düzeyi oldukça yüksek bulunmuştur. Miyokard infaktüslü hastalardaki mikropartiküller selektif olarak NO üretimini bozarak ciddi endotel disfonksiyonu yaratırken, iskemik olmayan kontrol grubundaki mikropartiküller aynı etkiyi göstermemiştir (67). Bu bağlamda kemik iliği kaynaklı dolaşımda bulunan endotelyal progenitor hücrelerin endotel tamirinde rol alabileceği, bozulmuş mobilizasyonun ya da bu hücrelerin azalmasının kardiyovasküler hastalıklarla sonuçlanacağı da öne sürülmüştür (68).

Oksidatif Stres

Oksidatif stres, reaktif oksijen ara ve son ürünleri ile şekerler, proteinler, deoksiribonükleik asid (DNA) ve lipidler gibi hücresel ve matriks makromoleküllerinin oksidlenmesiyle ortaya çıkan patolojik ürünlerdir (69). Hidrojen peroksid, süperoksid, hidroperoksil, hipoklorik asid ve pentoksinitrit oksidatif stresin ana kaynaklarıdır. Bunlara

karşı koyanlar ise antioksidanlardır.

Fizyolojik antioksidan sistemler: Reaktif oksijen ürünleri üretimi ile antioksidan sistem arasındaki dengesizlik, doku makromoleküllerinin, reaktif oksijen ürünlerine çok fazla maruz kalmasına ve oksidatif stres ürünleri artışına neden olur. Enzimatik antioksidanlar aşağıda sıralanmıştır; 1. Glutatyon Dismutaz 2. Glutatyon Redüktaz 3. Glutatyon Transferaz 4. Süperoksid Dismutaz 5. Katalaz

Selenyum bağımlı enzim olan glutatyon dismutaz, plazma ve eritrositlerde bulunur ve başlıca böbrekte üretilir. Glutatyon Redüktaz, nikotinamid adenindinükleotid fosfat (NADPH)’ı kullanır ve okside olmuş glutatyonu redükte olmuş formuna çevirir. En önemli enzimatik olmayan antioksidanlar aşağıda sıralanmıştır:

1. Alfa-tokoferol (E vitamini) 2. Askorbik asid (C vitamini) 3. Albümin

4. Transferin 5. Serüloplazmin

6. Ekstrasellüler Süperoksid Dismutaz (70).

Alfa-tokoferol, yağda eriyen, zincirinde peroksil radikalleri bulunan reaktif oksijen son ürünleri ile reaksiyona girer (71). Lipid peroksidasyonunun önlenmesinde özellikli bir antioksidandır.

Askorbik asidin, serbest oksijen radikallerini tutucu özelliği ve hafif antioksidan özelliği mevcuttur. O2, O2- ve H2O2’yi pH:7.4’de bağlar. Güçlü HOCl temizleme özelliğine

sahiptir, miyeloperoksidazın HOCl gelişmesini önlemede kofaktör görevi alır (72). Yüksek dozlarda C vitamininin kendisi bir preoksidandır (73).

Akut faz reaktanı proteinleri olan ferritin, transferin, serüloplazmin, haptoglobin ve diğerleri, tanıdığı metalleri bağlayarak etkili antioksidan etki gösterirler (74).

Oksidatif stresin biyolojik belirleyicileri: Reaktif oksijen ürünlerinin yarı ömürleri çok kısa olduğundan, in vivo varlıkları çok kısa sürer. Bu nedenle çalışmalarda sonuçlarının izini sürme yeğlenmiştir.

Wolff ve Dean (75), 1987’de Meillard reaksiyonunun özelliklerini uygulayarak, otooksidatif glikozilasyonun, metil glioksal, 3-deoksiglukozone ve glioksal gibi reaktif dikarbonillerin üretimine neden olduğunu göstermişlerdir. Bu schiff bazlar kendiliğinden değişime uğrayarak Amadori Ürünleri’ne ve sonuçta ileri glikozillenmiş son ürünlere dönüşürler.

İleri glikozillenmiş son ürünler: Baynes ve ark. (76) hipergliseminin reaktif oksijen ürünleri üretimini artırdığını, bu ürünlerin kollajen, elastin, laminin ve miyelin kılıf proteinlerinin yapısını değiştirdiğini göstermişlerdir. Bu proteinlerden zengin dokularda (lens, damar duvarı, bazal membran gibi) yapısal değişikliklerin olduğunu ve diabetik komplikasyonların geliştiğini saptamışlardır. Üç farklı oksidlenmiş karbonhidrat ürünü tespit edilmiştir. N8- (karboksimetil) lizin, N8- (karboksimetil) hidroksilizin ve pentosidin (77).

Deneysel olarak hazırlanmış ileri glikozillenmiş ürün benzeri albümin ya da enzimatik olarak hazırlanmış ileri glikozillenmiş ürün peptitlerin intravenöz olarak verilmesi, yaygın damar dışına sızıntı, artmış makrofaj kemotaktik aktivitesi, bozulmuş NO ilişikli vazodilatasyon ve glomerüloskleroz ile sonuçlanmıştır.

İleri lipid peroksidasyon ürünleri: Enzimatik olmayan plazma ya da hücre membran yapısındaki poliansatüre yağ asidlerinin H2O2 ya da HOCl ile oksidasyonu, reaktif

aldehidlerin ve lipid hidroperoksidlerin oluşumuyla sonuçlanır. Bu lipid hidroperoksidler ve reaktif aldehidler süreğen olmayıp, kendiliğinden değişime uğrar ya da daha süreğen malondialdehid, 4-hidroksinonenal, glioksal ve acrolein gibi daha küçük bileşiklere dönüşür (78). Serumdaki malondialdehid, lineloik asid, linolenik asid gibi poliansatüre yağ asidlerinin okside olmuş yıkım ürünleridir. “Tiobarbütirik Asid Reaktif Substans” malondialdehidin indirekt belirleyicisidir ve spektroskopik olarak ölçülebilir (79).

Membran fosfolipidlerinde in situ peroksidasyon oluşur. Bunlar daha sonra endojen fosfolipazlar tarafından parçalanır ve isoprostanlar (8-iso-PGF2α) olarak dolaşıma katılır. Bu yeni sınıf oksidatif stres yan ürünleri kuvvetli vazokonstriktördür.

İleri oksidlenmiş protein ürünleri: Reaktif oksijen ürünleri, proteinlerin primer, sekonder ve tersiyer yapılarını değiştirebilir, bunların denatürasyonuna, parçalanmasına ve protein alt gruplarına çapraz bağlanmasına neden olur. Reaktif oksijen ürünleri ile çapraz bağlı proteinlerin proteolitik sindirimi daha zordur ve zamanla dokularda birikime yol açar.

Witko-Sarsat ve ark. (80), ileri oksidlenmiş protein ürünü diye adlandırılan, oksidlenmiş proteinlerin ölçüm tekniğini geliştirmişlerdir.

Sigara, Oksidatif Stres ve Hızlanmış Ateroskleroz

Reaktif oksijen son ürünleri artışı, farklı mekanizmalarla ateroskleroza neden olur. Sigara içen genç erkeklerde, yüksek riskli hassas kalsifikasyona uğramamış ve lümeni daraltmamış aterosklerotik plak oluşumu saptanmıştır. Japonya’da çok kesitli bilgisayarlı tomografi ile kalsifiye olmamış koroner arter aterosklerotik plağı olan hastalar irdelenmiş, 242 hastanın 76’sında koroner arter aterosklerotik plağı tespit edilmiştir. Bu hastaların %78’i erkek, %75’i hipertansif, %64’ü aktif sigara içen veya sigarayı bırakmış kişilerden oluşmuştur. Lojistik regresyon analizi, koroner arter aterosklerotik plağı varlığının, hipertansiyon varlığı ve sigara içimiyle istatistiksel olarak anlamlı birlikteliğini göstermiş fakat yaş, diabet varlığı, hiperlipidemi ile birliktelik saptanmamıştır.

Oksidatif stres markerleri ile endotel disfonksiyonu arsındaki ilişkiyi inceleyen çalışmada, akım ilişkili vazodilatasyonun sigara içimiyle azaldığı, fakat malondialdehitin indirekt göstergesi olan tiobarbütirik asid reaktif substans sonuçlarında, lipid peroksidasyonu gösteren DIENE testi sonuçlarında, yüksek basınçlı likit kromatografisi ile malondialdehid sonuçlarında anlamlı artış saptanmamıştır (81).

Yapılan bir çalışmada sağlıklı, yandaş hastalığı olmayan aktif sigara içen ve hiç sigara kullanmamış hastalarda iskemiye bağlı değişiklikler değerlendirilmiştir. Malondialdehid-LDL düzeyleri sigara içenlerde içmeyenlere göre yüksek olmakla birlikte istatistiksel fark saptanmamıştır. Oksidatif stres belirleyicisi olan idrar 8-hidroksi-2-deoksiguanozin düzeyleri sigara içen hastalarda içmeyenlere göre yüksek bulunmuştur (82).

Bir matriks metalloproteinazı olan kollajenaz 1’in, in vitro olarak nikotin konsantrasyonunun artışına paralel olarak insan arter düz kas hücrelerinde artış gösterdiği gözlenmiştir. Matriks metalloproteinazlarının varolan aterosklerotik plağın rüptürüne ve stabilitesinin bozulmasına neden olarak damar duvarını zayıflattığı bilinmektedir (83).

Reaktif oksijen ürünleri artışı ile endotel disfonksiyonu ve ox-LDL üretiminde artış oluşmaktadır. ox-LDL, düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL) reseptörleri tarafından tanınma özelliğini kaybeder. Böylece makrofajlar tarafından fagositozu kolaylaşır. Lipid yüklü makrofajların indirgenmesi ve hareketleri azalır. Bu değişiklikler makrofajların kan damarlarının intimal bölgesinde köpük hücrelerine dönüşmesi ile aterosklerozu başlatır. Çalışmalarda ox-LDL’ye ve malondialdehid-LDL’ye karşı otoantikorlar geliştiği gösterilmiştir. Bu antikor titrelerinin artışı ile aterosklerozun ilerlemesi arasında, diğer risk faktörlerinden bağımsız ilişki vardır. Keza sigara içimi ile ox-LDL düzeylerinin arttığı

gözlenmiştir (84,85). Karotis arter endarterektomisi yapılan hastalarda plak ox-LDL düzeylerinin plazma ox-LDL düzeylerinden 70 kat daha fazla olduğu bulunmuştur. Makrofajdan zengin plakdaki ox-LDL düzeyleri, makrofajdan fakir plağa göre anlamlı düzeyde fazla bulunmuştur. Çalışmada yüksek plazma ve plak ox-LDL değerlerinin aterosklerotik plak gelişimi ve rüptürü ile birliktelik gösterdiği sonucuna varılmıştır (86).

Lipidler

Sigara içiminin lipid ve lipoproteinlere etkisi: Sigara içimi ile serum lipid değerlerindeki bozukluk birlikte olduğunda kardivasküler riskin çok daha arttığı gösterilmiştir. Craig ve ark. (87) 1966-1987 yılları arasında kapsamlı geniş meta-analiz çalışmasında lipid ve lipoprotein içerikleri ile birlikte sigaranın kardiyovasküler hastalık üzerine oluşturduğu riski değerlendirmişlerdir. Çalışmada içmeyenlere göre sigara içen hasta grubunda total kolesterol (TK) (%3), trigliserid (TG) (%9.1), çok düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (VLDL) (%10.4) gibi aterojenik lipidlerin değerlerini istatistiksel olarak anlamlı yüksek, LDL, (%1.7) düzeyini (istatistiksel olarak anlamlı olmayan) yüksek; antiaterojenik olan yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol (HDL), (%-5.7) ve apolipoprotein-A1 (%-4.2) düzeylerini düşük bulmuşlardır. Daha sonra yapılan analiz çalışmaları günde içilen sigara sayısı ile lipid bozuklukları arasında birliktelik olduğunu göstermiştir. HDL kolesterol, sigara içenlerde anlamlı oranda düşük bulunmuş, sigaranın kolesterol klirensini ters yöne değiştirebileceği düşünülmüştür (88). Sigara içiminin, santral yağlanmaya ve insülin direncine neden olduğu, yağ metabolizmasını bozduğu ve lipid ve lipoprotein düzeylerini değiştirebildiği bildirilmiştir (89).

Sigara içimi ile HDL‘nin azalması da kardiyovasküler riski artırır. Sigaranın bu etkisinde katekolamin salınımını artırarak yağ dokusundaki serbest yağ asidlerinin dolaşıma salınımı ve karaciğerde VLDL ve LDL sentezi ile kanda artışına, HDL düzeyinde düşüşe neden olmasıdır (90).

Kronik sigara kullanımı özellikle yağ dokusunda TG metabolizma bozukluğu yapmaktadır. Chajek-Shaul ve ark. (91) aynı VKİ’ye sahip sigara içen ve içmeyen kişilerin gluteal bölgesindeki yağ dokusunun lipid içeriğini araştırmışlardır. Sigara içenlerin yağ hücrelerinde lipid içeriğinin daha az olduğunu ve bu bulgu ile sigara içenle içmeyenin metabolizmalarında farklılık olduğunu düşünmüşlerdir. Hellerstein ve ark. (92) sigara içenlere 2 hafta boyunca sıkı diyet ve bir hafta sigara içimi, bir hafta sigarasız period sağlayıp, izotop çalışmasıyla, plazma serbest yağ asidi akışında %77, serum serbest yağ asidi düzeyinde %73 artış ve gliserolde yükselme gözlemişlerdir. Serbest yağ asidinin hepatik esterifikasyonu 3 kat

artmıştır. Bu sonuçlar sigara içiminin, VLDL düzeylerini artırarak aterosklerozu hızlandırdığını düşündürmüşdür.

Lipoprotein lipaz TG hidrolizini katalizlemekten ve TG’leri kandan temizlemekten sorumludur. Lipoprotein lipaz (LPL), insülin tarafından adipoz dokuda uyarılır, fakat kas dokusunda baskılanır. Yapılan araştırmalarda, içmeyenlere göre sigara içenlerde LPL aktivitesinin, kas dokusunda daha da çok baskılandığı saptanmış (91,93), buna karşın yağ dokusundaki LPL aktivitesinde farklılık görülmemiştir (88,94).

Kas hücresindeki LPL aktivitesi yağ dokusu LPL aktivitesine göre daha fazla lipid klirensi sağlar, bu nedenle kas sistemindeki metabolik aktivite değişikliğinin büyük önemi vardır. Freeman ve ark. (93) tarafından yapılan bir çalışmaya, 10 sigara içen ve 10 da sigara içmeyen katılımcı alınmıştır. Yaş, kilo ve VKİ açısından fark olmayan katılımcılardan sigara içenlerde HDL düzeylerinin düşük, TG, LDL ve TK düzeylerinin yüksek olduğu saptanmıştır. Enzim aktivitesi açısından, iskelet kası LPL aktivitesinin sigara içenlerde içmeyenlere göre anlamlı azaldığı (p<0.005) saptanmıştır. Çalışmacılar, şilomikron ve VLDL gibi TG’den zengin lipoproteinlerin, sigaradan dolayı metabolizmalarının bozulup, klirenslerinin azalmasında LPL aktivitesinin kasta azalmasına bağlı olabileceğini bildirmişlerdir.

İnsülin, kas dokusundaki LPL aktivitesini etkiler. Bazı çalışmalar sigara içenlerde insülin direncinin olduğunu doğrulamışlardır (89,93,95). Chajek-Shaul ve ark. (91) salınan insülinle LPL aktivitesi arasında ters ilişki olduğunu göstermişlerdir. Bu nedenle insülin sekresyonu çok yüksek olanlarda LPL aktivitesi de düşük olacaktır. Eliasson ve ark. (94) salınan insülin miktarıyla günlük sigara tüketiminin ilişkili olduğunu göstermişlerdir. LPL salınımının azalması ile dolaşan TG konsantrasyonu artar. Bu hem LPL’de azalma hem de insülin direnci nedeniyle VLDL artışına neden olur. LDL’nin ön maddeleri olan VLDL artışı önemlidir. Sigaranın LDL üzerine etkisinde en önemli faktör LDL’nin boyut değiştirmesi, daha küçük partiküllere dönüşmesi ve böylece kolayca endotelyal bariyeri geçerek arterial intimada birikmesidir (96). Campos ve ark. (97) plazma TG konsantrasyonlarının HDL partikül çapı ve HDL konsantrasyonlarıyla ilişkili olduğunu göstermişlerdir. Bu bulguyu Griffin ve ark. (98) sigara içenlerde büyük / küçük LDL partikül oranını, (LDL-I/III =0,77) sigara içmeyenlere göre (LDL-I/III=1,89) daha düşük bularak desteklemişlerdir. Bu bozukluk TG düzeltildiğinde saptanmamış, böylece değişmiş TG metabolizmasının direkt olarak LDL partiküllerinin çapını ve yapısını etkilediği düşünülmüşdür. Sigara ve LDL arasındaki diğer bir ilişki, ox-LDL miktarıdır. ox-LDL arterial intimada yer aldıktan sonra immün uyarı oluşturur. Bu immün uyarı makrofajları çeker, böylece köpük hücresi oluşumunu başlatır. Bu aterosklerotik plak gelişiminin başlangıç safhasıdır. Sigara dumanında bulunan çok fazla

serbest radikaller bu olayı başlatır. 30 ml’lik sigarının bir çekimi, lipid peroksidasyonuna neden olan 70 milyar serbest radikal içerir (99). Değişen lipid partikülleri de sigara içenlerde oksidatif stresi artırır.

Sigara İçimi, Yüksek Molekül Ağırlıklı Lipoprotein Alt Grupları ve Enzimler Sigara içimi HDL üzerine olumsuz etki gösterir ve konsantrasyonunda %5,7 düşüşe neden olur. Kolestrolün kandan katabolize olduğu karaciğere taşınmasını azaltır (87). HDL üç önemli enzimle uyum içinde çalışır. Lecithin Cholesterol Acyl-Trasferase (LCAT), serbest kolesterolü apolipoprotein-A1 varlığında esterleştirir ve esterleşmiş kolesterolün HDL çekirdeği içine hareketini teşvik eder. Kolesterol ester transfer proteini (CETP) esterifiye olmuş kolesterolü HDL den daha düşük dansiteli partiküllere taşır (şilomilron, VLDL, orta dansiteli lipoprotein, LDL). Hepatik lipaz (HL), karaciğerde HDL nin yıkılım oranının düzenlenmesinden sorumludur. HDL’nin iki alt grubu vardır. HDL2 ve HDL3. HDL2 daha büyük fosfolipit içeren partikül olup boyutu 8.8-13 nm arasında değişir. Buna karşın HDL3 partikülü daha küçük olup, 7.8-8.7 nm boyutlarındadır. HDL partikülleri kardiyovasküler hastalıkla ters ilişkilidir. Ne kadar düşük boyutta HDL varsa ateroskleroz riski o kadar fazladır. Bunun nedeni Apolipoprotein-A1’in serum fosfolipitleriyle etkileşime girmesi ve yeni oluşan diskoidal HDL oluşturmasıdır. Yeni oluşan diskoidal HDL oluştuğunda, makrofajlar ve fibroblastlar tarafından alınır ve LCAT tarafından esterleştirilerek katelizlenir. HDL partikülleri kolesterol esterleri ile zenginleştirilir, tedrici olarak büyüyerek HDL3 ve HDL2 partiküllerini yapar.

Sigara HDL2 alt grubunun azalmasına neden olur (88,100,101). Sigaranın HDL3 üzerine etkisini gösteren kanıt yoktur (102). Sigarayı bırakmanın da HDL3’de değişiklik yapmadığı gösterilmiştir.

Mc Call ve ark (103) sigara içiminden 1 saat sonra LCAT aktivitesinde %44 lük bir azalma saptamışlardır. Sigara dumanına ne kadar uzun süre maruz kalınmış ise LCAT aktivitesinin o kadar düştüğü gözlenmiştir. Altıncı saatin sonundaki LCAT aktivitesi, kontrol grubunun %22’si kadardır. LCAT aktivasyonundan sorumlu olan Apolipoprotein-A1’in LCAT’yi inaktive eden Apolipoprotein-A2’ye dönüştüğü görülmüşdür. Zira LCAT, CETP ve HL, dolaşımdaki HDL kolesterolün yeterli düzeye ulaşmasını sağlamaya çalışır. LCAT aktivitesini inhibe ederken, sigara HL’nin aktivitesini hem azaltabilir hem de artırabilir. Sigaranın CETP üzerine etkisi açısından ise farklı sonuçlar bildirilmiştir. Kolerasyon analizleri total HDL, HDL2 ve HL arasında kuvvetli negatif birliktelik olduğunu gösterir. Buna karşın, HDL3, LCAT ile negatif kolerasyon gösterilmiştir. Metabolizmada HDL dengesi için bu enzimlerin önemi vardır. Bu nedenle enzimlerin aktivitesindeki bozulmalar,

büyük sorunlar oluşturacaktır. LCAT esas olarak ters kolesterol taşınmasına yardımcı olan bir enzimdir. LCAT aktivitesindeki azalma HDL konsantransyonuna etki edeceğinden kardiyovasküler hastalık riski artacaktır. Tersine, kolesterol esterlerini HDL’den uzaklaştırıp, trigiliseride kazandıran CETP koroner arter hastalığı riskini artırır. HL, HDL2 partikülleri üzerine etkir ve onu daha küçük HDL’ye çevirerek dolaşıma verir. Özellikle sigara içimi ile HDL2 ve LCAT aktivitesi ve ters kolesterol transportu azalır. Bu nedenle kardiyovasküler hastalık için risk oluşturur (88,93,100,102,103).

Sigara içenlerde CETP aktivitesinin artığı bildirilmiştir. Bu durum kardiyovasküler hastalık riskini artırır. Craig ve ark. (87) sigara içimi ile lipid ve lipoproteinler arasında doza bağlı ilişki olduğunu göstermişlerdir. Sigara dozu artıkça TK, TG, VLDL daha da yükselmiş, HDL düşmüştür. Freeman (100) yaptığı çalışmada LDL/HDL oranını sigara içenlerde yüksek bulmuştur. Vakaların %40’ında LDL/HDL oranı 4’ün üzerinde bulunmuş ve bu oran hastalığı yüksek riskli gruba sokmuştur.

İnflamasyon

Ateroskleroz, damar duvarı hücre moleküllerinin yavaş ilerleyen inflamasyon reaksiyonlar zinciridir. Aterosklerotik lezyonlar (ateroma) ise arterlerin en iç tabakası olan intimanın asimetrik fokal kalınlaşmasıdır. Ateroma hücrelerden, bağ dokusu elemanlarından, lipidlerden ve debrisden oluşur (104). Kandaki inflamatuar ve immün hücreler, ateromanın önemli bir bölümünü oluşturur. Geri kalanı vasküler endotel ve düz kas hücreleridir. Ateroma, lipid içeren hücrelerin endotel altına göçü ile başlar (105). Yağlı tabakadaki hücrelerin çoğu makrofajlardan oluşmakla birlikte, beraberinde birkaç T hücresi yer alır. Yağlı tabaka genç kişilerde yaygındır, semptom yaratmaz ama ateromaya ilerleyebilir veya sonradan kaybolabilir. Ateromanın merkezinde köpük hücreleri ve ekstrasellüler lipid damlacıkları şekillenir. Bu çekirdek düz kas hücreleri ve kollejenden zengin matriks ile çevrilir. T hücreleri makrofajlar ve mast hücreleri lezyonu infiltre eder.

İmmün hücrelerin çoğu, inflamatuar sitokin üretimi ve aktivasyonu gösterir (106). Aterom plağının, koroner arterin kan akımını önleyecek kadar ilerlemesi ile myokard infarktüsünün geliştiği düşünülüyordu. Anjiografik kanıtlar stenozun ilerlemesinin miyokard infarktüsüne neden olmadığını gösterdi. İskemi ve infarktüsü ortaya çıkaran stenoz değil plak aktivasyonudur. Spazm ise bazı hastalarda sadece iskemi nedenidir. Fakat infarktüsün çoğunlukla nedeni plak yüzeyinde trombüsün neden olduğu tıkanıklıktır. Koroner trombozun iki önemli nedeni vardır: Plak rüptürü ve endotelyal erezyon. Plak rüptürü, vakaların %60-70’ini oluşturur ve tehlikelidir. Çünkü plak, çekirdeğinden fosfolipidleri, doku faktörünü ve trombosit yapışmasını sağlayan matriks moleküllerini kana sunar. Rüptürler genellikle fibroz

kapsülün ince ve kısmen tahrip olmuş bölgesinde gerçekleşir. Bu bölgelerde aktive olmuş immün hücreler çok fazladır (106). Bu immün hücreler aşırı miktarda inflamatuar molekülleri ve proteolitik enzimleri üreterek fibröz kapsülü zayıflatabilir. Çekirdekteki hücreleri aktive edebilir. Normal, durağan plağı, hassas, kritik plak haline getirir. Böylece rüptür ile trombüs oluşturarak akut koroner sendroma yol açar. Hayvan ve insan çalışmalarında hiperkolestoroleminin büyük ve orta çaplı arterlerde, fokal endotel aktivasyonuna neden olduğu gösterilmiştir. Arterial intimada LDL birikimi ve infiltrasyonu, inflamasyonu başlatır (107,108). Özellikle hemodinamik yükün fazla olduğu bölgelerde oksidasyon ya da enzimatik olarak LDL’nin intimada değişime uğraması fosfolipit salınımı ile endotel hücrelerini aktive edebilir (108,109). Hemodinamik akım değişikliklerinin olduğu aterosiklerotik segmentlerde, darlığa bağlı tirbülan akımın fazla olduğu durumda endotel hücreleri inflamatuar genlerini ve adezyon moleküllerini salgılar. Böylece hemodinamik yük ve lipid infiltrasyonu arterde inflamasyonu başlatabilir (110). Trombositler, endotel aktivasyonunun arttığı bu bölgeye ilk ulaşan kan hücrelerdir. Glikoprotein Ib ve IIb/IIIa, endoteldeki aktivasyona katkıda bulunan yüzey moleküllerine yapışır. Trombosit yapışmasının inhibe edilmesi hiperkolesterolemik farelerde lökosit infiltrasyonunu ve aterosklerozu azaltmıştır (111).

Aktive olmuş endotel hücreleri bazı lökosit adezyon moleküllerini salgılar. Kan hücreleri damar yüzeyine yakın yuvarlanarak ilerler. Endotel aktivasyonunun olduğu bölgelere sunulan reseptörlere bağlanarak endotele yapışır. Hiperkolesterolemi ile ‘’vascüler cell-athesion molekül-I’’ (VCAM-I) özelikle artış gösterir. VCAM-I’e özel reseptör taşıyan monosit ve lenfosit gibi hücreler bu bölgelere yapışırlar. Yapışma sonrası intima altında üretilen kemokinler, bu hücreleri uyararak endotel hücreleri arasındaki aralıklardan subendotelyal bölgeye geçişini uyarır (112-116). İntimada üretilen sitokin ve büyüme faktörleri, “macrophage- colony stimulating factor” (M-CSF) monositlerin plak içine geçişini ve makrofajlara dönüşünü artırır. Bu aşama aterosklerozun ilerlemesi için kritik aşamadır (117). Patern tanıyan reseptörler, doku sindirimi yapan reseptörler ve toll-like reseptörler gibi doğal bağışıklığın reseptörlerinde artış gözlenir (118-119). Doku sindiren reseptörlerin kapasitesi yüksek olup değişik büyüklükteki moleküleri ve bir moleküldeki parçacıkları tanır (118). Bakteriyel endotoksin, apoptotik hücre artıkları ve ox-LDL partiküllere tutunup bu yolla ortadan kaldırılır. Eğer kolesterol, ox-LDL partikülünden oluşmuş olarak alınırsa hücreden yeterince atılamaz ve makrofajlarda stoplazmik damlalar olarak birikerek köpük hücresine dönüşür ve bu aterosklerozun prototip hücresidir.

T hücre sitokinleri sitokin döngüsünde daha alt seviyelerde birçok molekül artışına neden olur. Sonuçta periferik dolaşımda interlökin-6 ve CRP düzeylerinde artış tespit

edilebilir. Bu yolla sınırlı sayıdaki immun hücre aktivasyonu, etkilerini kan inflamasyon parametrelerini artırarak yansıtabilir. Interlökin-10 ve ‘’Transforming Growth Factor-β’’ (TGF- β) bu inflamasyonda, antiinflamatuar sitokinler olarak görev alır. Farelerde interlökin-10 inhibisyonu ile hiperkolesterolemi ve aterosklerozun arttığı, koroner trombozun hızlandığı görülmüştür. T hücrelerinde TGF-β uyarılarının ortadan kaldırılması ile büyük, anstabil hassas aterosklerotik lezyonların gelişmesi hızlanmıştır.

İnflamatuar ve antiinflamatuar aktivite arasındaki denge aterosklerozun ilerlemesini kontrol eder. Metabolik faktörler de bu dengeyi çeşitli şekilde etkiler. Arterlerde lipid depolanmasına katkısı olan durumlarda, yeni bir immün hücre aktivasyonu ortaya çıkar. Metabolik Sendrom ve obezite durumunda adipoz doku interlökin-6 ve TNF-α gibi sitokinler salgılar. Adipokinler denilen bu adipoz doku sitokinleri (leptin, adipokin, rezistin) tüm vücutta inflamatuar cevabı etkileyebilir.

Aktive olmuş makrofajlar, T hücreleri ve mast hücreleri inflamatuar sitokinleri, proteazları, koagülasyon faktörlerini, radikalleri ve vazoaktif molekülleri üreterek lezyonun durağanlığını bozabilir. Bunlar, fibröz kapsülün stabilitesini engeller, kapsüldeki kollajene etki eder ve intimal trombüs oluşumuna neden olur (120). Bu reaksiyonların sonucunda plak rüptürü ve aktivasyonu ortaya çıkar. İki tip proteazın plak rüptüründe rolü olduğu düşünülmektedir: Matriks metalloproteinazları ve sistein proteazlar (121,122). Bu enzim ailesinin üyeleri aterosklerotik plakta tespit edilmiş ve matriksin aşınmasına neden olmuştur.

İnflamasyonun saptanmış sistemik göstergeleri: Aterosklerozdaki inflamasyon, sitokinlerin ve akut faz reaktanlarının kan düzeylerini artırabilir. Anstabil anjinada ve miyokard infarktüsünde CRP ve interlökin-6 düzeyleri artar. Yüksek değerler prognozun kötülüğünün göstergesidir (123,124). Fibrinojen, interlökin-7, interlökin-8, ‘’soluble CD40 ligand’’ ve CRP ilişikli protein olan pentraxin-3 düzeyleri koroner arter hastalığı ve miyokard infarktüsünde yüksek bulunmuştur (125). CRP düzeyleri, anstabil anjinada yükselir ve aterosklerotik plakta koroner tromboz geliştiğini gösterir. Buna karşın varyant anjina, vazospazm sonucu geliştiğinden inflamatuar göstergeler yüksek değildir (126). Bu nedenle yükselmiş CRP düzeyleri, akut koroner sendromda büyük olasılıkla koroner arterlerde inflamasyon olduğunu gösterir (126).

İnflamatuar Markırlar ve Koroner Arter Hastalığı Riski

Akut koroner sendromlu hastaların plak aktivasyonu ile inflamasyonun derecesi ilişkilidir. Plaklı aterosklerotik lezyonlar lokalize kalmış inflamasyon odaklarıdır. Bu tür lezyonlar aynı zamanda sistemik dolaşıma inflamatuar mediatörleri salabilirler. Orta derecede CRP seviyelerinde artış saptanması, sağlıklı kişilerde koroner arter hastalığı için bağımsız bir

risk faktörüdür (127,128). Bu göstergenin asemptomatik kişilerde risk belirleyici olarak kullanılıp kullanılmayacağı tartışma konusudur (128). Eritrosit sedimentasyon oranı, fibrinojen ve diğer plazma proteinleri, aktive olmuş hücrelerden salınan dolaşımdaki çözünmüş adezyon molekülleri, ‘’soluble intercellular adhesion molecule-1’’(eriyik halde hücreler arası adezyon molekülü-1) (sICAM-1), ‘’soluble vascular cell adhesion molecule-1’’(eriyik haldeki vasküler hücre adezyon molekülü-1) (sVCAM-1), ‘’soluble p-Selectin’’ (eriyik haldeki p-Selektin) de koroner arter hastalığında risk belirleyici olarak bilgi verir (129).

p-Selektin: Molekül ağırlığı 140000 dalton olan bir glikoproteindir. Endotel hücrelerinin Wiebel-Palade cisimciklerinde ve trombositlerin α-granüllerinde depolanır. İnflamatuar uyarı olduğunda, egzositoz yolu ile vasküler luminal yüzeye taşınır. Ateroskleroz gelişiminin ilk basamağı olan endotelyal disfonksiyon gelişimi ile endotelden salınımı artan p-Selektin lökosit ve monositlerin adezyonunu ve subendotele geçişini kolaylaştırır. Aktive trombositlerden salınımı artar. Hem endotel hem de trombosit kaynaklı p-selektin, hücre membranı yüzeyinin yanı sıra plazmaya da salınır. Plazmadaki formuna eriyik ‘’soluble’’ p-selektin denir. Trombosit yüzeyindeki p-p-selektin artışı, trombosit aktivasyonunu ve trombotik durumu gösterir. Hayvan deneylerinde tromboz ve ateroskleroz oluşumunda p-selektinin rolü olduğu gösterilmiştir. Ayrıca insanlarda anjina pektoris ve miyokard infarktüsünde p-selektin sunumunda artış saptanmıştır (130). Sağlıklı kadınlarda, yükselmiş soluble p-selektin düzeyi artışının gelecekte miyokard infarktüsü geçirme riski ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (130,131).

e-Selektin: Aktive olan endotel hücreleri bir diğer adezyon molekülü olan e-Selektin’i de eksprese ederler. Diğer selektinler gibi e-Selektin de inflamasyonlu endotel hücreleri üzerinde lökosit ve monosit adezyonunu kolaylaştırır. Fakat e-Selektin, trombosit etkileşimlerinde rol almaz. Ancak, insanlarda aterosklerozda önemli rol oynadığına ilişkin kanıtlar vardır. e-Selektin geninde hiperadeziviteye yol açan polimorfizm, miyokard infarktüsü insidansını artırmaktadır. Plazmada p-Selektin gibi in vivo olarak eksprese edilir ve ateroskleroz sürecinin erken göstergelerindendir (132 ).

Vasküler hücre adezyon molekülü: Aterosklerotik sürecin erken döneminde aktifleşmiş endotel hücrelerinden salgılanan selektif adezyon moleküllerindendir. VCAM-1, özellikle de monosit, T lenfosit ve eozinofillerin endotel hücrelerine adezyonunu sağlar. Kronik inflamasyon durumlarında VCAM-1’in endotel hücrelerinde salınımı artar (133). İlginç olarak artmış adezyon molekülü sunum odakları, özellikle arteriyel ağacın aterom plağı geliştirmeye eğilimli yerleridir. Arterlerdeki dallanma noktalarında, endojen ateroprotektif

mekanizmalar bozulmaya yatkındır. Bu noktalardaki kan akım bozukluğu endotelyal kaynaklı NO salınımını azaltır. NO’nun anti-inflamatuar etkisi azalırken VCAM-1’in sunumu da artar. Esas olarak aterosklerotik plaklarda sunulan VCAM-1 ilerlemiş aterosklerozun da bir belirteci olarak düşünülür (134).

Hücreler arası adezyon molekülü : Endotel hücreleri, lenfositler ve monositler gibi birçok hücrede normalde az miktarda bulunan hücreler arası adezyon molekülünün (ICAM-1) yapımı ve salınımı, TNF-α ve interferon-gama ile interlökin-1 gibi sitokinlerin etkisi ile artar. Bu artış akut ve kronik inflamasyonda oluşur. Endotelyal membran üzerine salınımı ile inflamatuar hücreler olan lökositlerin endotele tutunmasını sağlarlar (133) ve angina, koroner ve periferik arter hastalıklarında kan ICAM-1 düzeyinin yükselmektedir. Endotelyal hasar veya stimulasyonla salınan ICAM-1 ve VCAM-1’in seviyeleri sıklıkla kardiyovasküler hastalıklarla beraber çeşitli inflamatuar ve neoplastik hastalıklarda da artmaktadır (135). Blankenberg ve ark. (136) koroner kalp hastalığı olan 1246 hastada, bazal ICAM-1, VCAM-1 ve e-Selektin değerlerinin kardiyovasküler hastalıklarda ölüm ile anlamlı şekilde ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Başka bir çalışmada ICAM-1 ile karotis intima-media kalınlığı arasında güçlü bir ilişki olduğu bildirilmiştir (137).

SİGARA VE İNFLAMASYON

Sigara içimi ile CRP, lökosit sayısı, fibrinojen ve albumin gibi koroner arter hastalığı için bağımsız risk faktörü olduğu gösterilen inflamatuar markırlar arasında ciddi ilişki bildirilmiştir. Sigaraya bağlı artan inflamasyon, koroner arter hastalığı artışına neden olan diğer bir mekanizmadır (138). Birçok çalışmada sigaranın bırakılmasıyla, hematolojik ve inflamatuar bozukluğun göstergelerinin azaldığı gösterilse de, bazı çalışmalarda sigara içim süresinin etkisi olduğu ve inflamatuar markırların yıllarca kanda kaldığı gösterilmiştir (139).

Epidemiyolojik ve in vivo çalışmalar sigara içenlerdeki lökosit artışında büyük oranda nötrofillerin rolü olduğunu, lenfositlerin ise azaldığını göstermişdir (140,141). Sigara içimiyle aktive olan nötrofillerin serbest oksijen radikalleri ve elastaz salgılayarak endotel hasarı yarattığı ve böylece tromboz ve ateroskleroza neden olduğu düşünülmüştür (142,143).

vonWillebrand Faktör, özgül reseptörleri ile trombositlere ve fibrinojene bağlandığı için artışı, endotel disfonksiyonunu gösterir. Bu nedenle ateroskleroza katkıda bulunur. Endotel hücrelerinin yüzeyine lokal lökosit göçü, aterosklerozun erken evresidir. Birçok proinflamatuar sitokinlerin artışı, lökosit-endotel hücresi arasında bağlantı kurulmasını sağlayarak lökositlerin endotele yapışmasını sağlar. Soluble VCAM-1, ICAM-1, e-Selectin düzeyleri sigara içenlerde yüksektir (145). Sigara içimi hücre-hücre etkileşimini değiştiren

proaterojenik moleküllerin aktivasyonuna neden olur. Sigara ekstresi ile insan umblikal ven endotelyal hücre kültürü çalışmasında, bu hücrelere monosit agregasyonunda %70-90 artış olduğu gösterdiği, bunun hem monosit yüzeyinde hemde insan umblikal ven endotelyal hücre yüzeyindeki adezyon molekül sunumundaki artıştan kaynaklandığı düşünülmüştür (146).

Sigara içenlerden elde edilen monositlerdeki integrin CD 11b/CD 18 artışı, insan umblikal ven endotelyal hücre yüzeyine yapışmayı artıran etkendir (147). İnsan monosit ve insan umblikal ven endotelyal hücreleri sigara içenlerin serumuna maruz bırakıldığında iki hücre arasındaki adezyonun arttığı ve insan umblikal ven endotelyal hücrelerinde ICAM-1 sunumundaki artışla birliktelik gösterdiği saptanmıştır (147).

Prokoagülan vonWillebrand Faktör, subendotelde birikir, endotel hücre hasarı ile yüzeye salınır. Hem sigara içen ve hem de aterosklerozu olan hastaların plazmasında artmıştır (144).

SİGARA VE BÖBREK

Sigara, sistemik ve intrarenal hemodinamikler üzerine belirgin etkiye sahiptir. İlk defa 1907’de Hesse ve ark. (148) sigaranın kan basıncını ve nabız sayısını artırdığını bildirmişlerdir. 1979’da Tip 1 DM ve sigara ile renal hasar arasındaki birlikteliğin gösterilmesi ile 1997’de nefrologlar, sigaranın belirgin renal risk faktörlerinden biri olduğunun farkına varmışlardır (149).

Sigaranın kan basıncı üzerine etkisi 1980’lerde tartışma konusu olmuştur. Geniş epidemiyolojik çalışmalarda, sigara içenlerin kan basınçlarının fazla yüksek olmadığı görülmüştür (150). Ambulatuvar kan basıncı ölçümlerinde sigara içenlerin ortalama arter basınçları, içmeyenlere göre yaklaşık 3 ila 12 mmHg yüksek saptanmıştır. Bu yöntem sağlıklı, hipertansif, Tip 1 ve Tip 2 DM’li, primer böbrek hastalığı olan hastalara uygulanmış, ortalama arter basıncının 12 mmHg yüksek bulunduğu, primer böbrek hastalığı olan grubun sigaranın tetiklediği hipertansiyona daha yatkın olduğu sonucuna varılmıştır. Fransa’da yapılan 12417 vakalık çalışmada sigara içimi ile hipertansiyon arasındaki ilişki araştırılmış, hipertansiyon sıklığı sigarayı bırakanlarda hiç içmeyenlere göre daha fazla bulunmuştur (%13.5, %8.8; p<0.001). Özellikle 60 yaş üzeri erkeklerde hem aktif sigara içenlerde, hem de sigarayı bırakanlarda, sistolik hipertansiyon riski yüksek bulunmuştur. Hipertansiyon riski, günlük içilen sigara sayısı ve sigaranın bırakılma süresi ile ilişkilendirilmiştir. VKİ kan basıncına uyarlandığında, aktif sigara içenlerde bu risk anlamlı saptanmıştır (151). Bazı çalışmalar da kan basıncı yüksekliğinin gün içinde ortaya çıktığı, sigara içiminden sonraki 30 dakika içinde bu etkinin ortadan kalktığı gözlenmiştir (152).

Kan basıncındaki yükselme, sigaranın postganglionik sempatik sinir uçlarını direkt uyarması ve böylece norepinefrin ve epinefrin plazma konsantrasyonlarını artırması sonucu ortaya çıkar (153). Nikotin içermeyen sigara kullanımında, kan basıncı yüksekliği saptanmaması nedeniyle bu etkiden nikotin sorumludur (152).

Halimi ve ark. (154) sigara içen ve içmeyen kişilere nikotin sakızı çiğneterek glomerül filtrasyon oranı (GFR) ve efektif renal plazma akımı değerlerini araştırmışlardır. Sigara içmeyenlerde, nikotin sakızı çiğnenmesi sonrası GFR ve efektif renal plazma akımı değerleri düşerken, sigara içenlerde değişmemiştir. Bu bulgular, nikotine alışık olmayan kişilerde nikotine bağlı renal vasküler rezistansın çok daha belirgin olduğu şeklinde açıklanmıştır. Sigara içenlerde, böbreklerin sistemik kan basıncı artışına yanıtı bozulmuş olabilir. Böylece glomerül içi basınç ve GFR artar. Bu etki özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalar için daha doğru görünmektedir (155,156). Artmış renal vasküler direnç β1-reseptör blokeri kullanımı ile engellenebildiğinden (157), sigaranın β1-reseptör aracılığı ile renin ve anjiotensin II üretimini uyararak renal vasküler direnci artırdığını düşüdürmektedir (158).

Sigara içimi idrar albumin atılımını normal sınırlar içersinde de olsa artırır. Diabetik ve hipertansif olmayan bireylerde, sigara içimi bağımsız olarak albumin atılımı ile ilişkilidir (159). Diabetik olmayan 7476 bireylik kesitsel çalışmada idrar albümin oranı ile içilen sigara sayısının ilişkisi gösterilmiştir (160).

İdrar albümin /proteine oranının artışı sigaranın ilerleyici renal fonksiyon bozukluğuna yol açtığının güçlü kanıtıdır. Halimi ve ark. (161) sigara içenlerde kreatinin klirensinin içmeyenlerden düşük olmadığını bildirmişlerdir. Sigara içenlerin kreatinin klirensleri, sigarayı bırakmış veya hiç içmemiş bireylerin değerlerinden daha yüksek bulunmuştur. Bu farklılık erkeklerde kadınlara göre daha belirgindir ve günlük içilen sigara sayısıyla ilişkilidir. Kan basıncından bağımsız şekilde benzer farklılık saptanmış, aktif sigara içiminin kreatinin klirensi üzerine olan etkisi, sigaranın bırakılması ile gerilemiştir. Bu bulgular erken hiperfiltrasyon gelişimini göstermektedir. “Prospektif Multiple Risk Factor Intervention Trial” çalışmasında, sigara içiminin erkek popülasyonunda böbrek yetmezliği riskini artırdığı gösterilmiştir (162). Vadena, Minesota’da 455 yetişkin ile yapılan çalışmada, halen sigara içen ve sigarayı bırakmış kişilerde, içmeyenlere göre kreatinin klirensinde zamanla düşme oranları daha fazla bulunmuştur (163).

Primer hipertansiyonu olan hastalarda, sigara içimi ile mikroalbüminüri sıklığı iki kat artmaktadır. “The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study” çalışmasında, sigaranın tüm hastalardaki mikroalbüminürinin bağımsız belirleyicisi olduğu saptanmıştır (164). Hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisi olup, içmeyenlere göre günde 20 adetten fazla