Güncel Gastroenteroloji
‹nflamatuvar Barsak
Hastal›¤›nda Erken
Kanser Tan›s›na Güncel
Yaklafl›m
Mehmet BEKTAfi, Hülya ÇET‹NKAYA
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal›, Ankara
nflamatuvar barsak hastalıùı (úBH); benzer pa-togenetik mekanizmalara dayanan, nedeni
halen tam olarak aydınlatılamamıü
immünolo-jik, genetik ve çevresel faktörlerin karmaüık
iliükisi-nin sorumlu tutulduùu, farklı klinik antitelerle
karüı-mıza çıkan Crohn hastalıùı (CH), ülseratif kolit (ÜK)
ve indetermine koliti içermektedir (). Muhtemel
bakteriyel orijinli bir antijen tarafından mukozal
inflamasyon tetiklenir ve oluüan inflamasyon bazı
mutasyonlara yol açarak kanser geliüimine neden
olur (2).
KOLOREKTAL KARS‹NOGENEZ‹S
Her doku veya organ kendi spesifik genlerine
sa-hiptir ve bu genler tarafından regüle edilmektedir.
Barsak epiteli homeostazisinde hücre
proliferasyo-nu, diferansiyasyon ve ölüm arasında çok ince bir
denge vardır (3). Normal eriükin kolonunda 05
epitel hücresi vardır ve bunların /6’sı ile /3’ü her
24 saatte deùiüerek lümen içine atılmaktadır.
Bar-sak epiteli kolonda liberkhün kriptlerinin alt k
ıs-mında lokalize kök hücrelerinden köken alır.
Nor-mal koüullarda stem hücreler asimetrik bölünerek
bir kök hücre ve ondan bir kardeü hücre doùar. Bu
kardeü hücre daha sonra diferensiye olarak göç
eder. Her göç eden hücre ortalama 4-6 kez
bölüne-rek kriptlerin üzerindeki dıü mukozayı kaplar. Stres
durumlarında kök hücre simetrik bölünür ve iki
kardeü kök hücre ortaya çıkar. Bilinmeyen
meka-nizmayla ortaya çıkan bu durum belki de
tümöro-genezis için bir hedef olabilir.
990 yılında Vogelstein ve arkadaüları kolorektal
kanser (KRK) geliüimi için multiple modelini ortaya
koymuülardır (4). Bu hipoteze göre Adenomatous Polyposis Coli (APC) tümör süpresör geni tümör
ge-liüiminin baülaması için anahtar rolü
oynamakta-dır. APC gen mutasyonları ve hipermetilasyon
er-ken dönemde, takiben K-ras mutasyonları;
Dele-ted colorectal cancer (DCC) ve geç dönemde p53
gen mutasyonları oluüur (ûekil ). Tümörogenesis
çoklu basamaklar içermektedir. Her basamak
nor-mal kolon hücresinin nor-maligniteye dönüüümü
sıra-sındaki genetik deùiüiklikleri gösterir (5).
Hiperproli-ferasyonun herediter ve sporadik kanserlerin olu-üumu için preneoplastik formu olan adenom oldu-ùuna inanılır. Bu süreçlerin her ikisinde de etkili olan gen APC genidir. APC’nin fonksiyonunun
kaybı kript homeostazinin regülasyonunun
bozul-masına yol açar.
1RUPDOKFUH 'LVSOD]L (UNHQDGHQRP *HoDGHQRP .DQVHU 0HWDVWDWLNNDQVHU
$3&FDWHQLQ .UDV 3 +FUHDGH]\RQX"
'L÷HUQHGHQOHU
ûekil . Kolorektal kanser geliüim modeli
APC genindeki mutasyon küçük benign tümörlerin
oluüumu için yeterlidir, fakat tümörün progresyonu
ve daha ileri formlara dönüüümü için yeterli deùil-dir. Bunun için ilave genetik ve epigenetik
araçla-ra ihtiyaç vardır. Son zamanlarda kolorektal
kan-serlerin geliüiminde genetik instabilite gösterilmiü-tir. Bu genetik instabilite anoploidi ile kromozomal deùiüiklikleri içeren kromozomal insitabilite ve
mik-rosatellit insitabilite gibi iki grup moleküler de
ùiüi-mi içermektedir (6,7).
‹NFLAMATUVAR BARSAK
HASTALI⁄INDA D‹SPLAZ‹ VE KANSER
GEL‹fi‹M‹
Son zamanlarda kronik Crohn kolitiyle birliktelik
gösteren kanserler tanımlansa da kolorektal
kan-serler ÜK ile daha sık birliktelik gösterir. únce
bar-sak tutulumu olan CH vakalarında düüük oranda ince barsak kanseri görülür. ÜK’li hastalarda KRK genel populasyondan 20-30 kat daha fazladır ve
kanser geliüimi klasik adenom kanser iliükisinden
çok displazi yoluyla olur (3, 8, 9) Aktif kolit dönem-lerinde yapılan biyopsi örnekdönem-lerinde rejeneratif
epitel ile displaziyi birbirinden ayırt etmek çok
zor-dur. Bu nedenle akut inflamatuvar mukozal deùi-üiklikler gerileyene kadar incelenme
ertelenmeli-dir. Çoklu inflamatuvar kaskadın kanserin
baülan-gıcı ve metastatik tümör haline gelmesinde rolu
olabilir. únflamasyon sırasında ortaya çıkan
ser-best radikaller, araüidonik asit metabolitleri, sito-kinler, büyüme faktörleri, matriks metalloprote-inazlar, adezyon molekülleri ve integrinler DNA hasarı ve hücre replikasyonunda gerekli olan kritik
genlerin mutasyonuna yol açarak inisiasyon; ba
ü-langıç kök hücrelerin ekspansiyonu ve gen
eksp-resyonu ile progresyona; heterozigotidenin kaybı,
tümör süpresör aktivitenin kaybı, displazi, kanser,
invazyon ve metastaz ile promosyona etki
etmek-tedir (ûekil 2). únflamasyona raùmen her ÜK
olgu-sunda ve deneysel kolit geliütirilen bütün hayvan-larda kanser ve/veya displazi görülmemektedir.
úBH iliükili kanserlerde de-novo geliüim söz konusu
deùildir (0). Ancak bunlarda bazı genetik
deùiüik-likler gözlenebilmektedir. Bu genetik dengesizlik
sporadik KRK ve herediter KRK geliüimine
benze-memektedir (8,9). Burada allel kaybı, delesyon,
germ line veya tümör protoonkogenlerin somatik mutasyonu veya p53, K-ras, DCC ve APC gibi tü-mör supresör genlerinde mutasyonlar ve DNA "missmatch" tamir genlerinin polimorfizmi (MSH) vardır. Ayrıca p6, p27, TGF beta tip II reseptör, cadherinler, ve catenin gibi proteinlerin ekspres-yonundaki deùiüikliklerde etkendir (-3) .
D‹SPLAZ‹N‹N MOLEKÜLER
TEMELLER‹
. Büyümenin stimülasyonu devresi: Onkogenler
normal hücre genlerinin mutant versiyonlarıdır,
hücre bölünmesini stimüle eden proteinleri içerir-ler. Bu proteinler: büyüme faktörleri ve/veya büyü-me faktörleri için reseptörler, K-ras, c-myc ve siklin-ler ile fosfotazlardır. Büyümeyi stimule eden
ajan-lar arasında K-ras sıklıkla gastrointestinal sistem
kanser ve displazi geliüiminde yer almaktadır
(5,6). Ras proteinleri düüük molekül aùırlıklı
GTPaz’lardır. Plazma membranında GDP’ye
baùla-nınca inaktif, GTP’ye baùlanınca aktif olurlar. Ras
proteinleri insan kanserlerinde en fazla araütırılan
mutant onkogenlerdir. Bu protein, hücre
büyüme-sinde promotor etkiye sahip olup yoùun ve
uygun-suz sinyal iletimine neden olur. APC/ β -catenin yo-lu gastrointestinal sistem kanser ve displazilerinde büyümeyi sitimüle eden tümör supresör
gen/onko-gen yoludur. Normalde β-catenin, APC ve GSK-3
beta ile kompleks halindedir. Bu kompleks
β-cate-ninin fosforilasyonu ve yıkımına yol açar. APC’nin
veyaβ-cateninin mutasyonu iki proteinin
interaksi-yonunu önler. APC/ β-catenin yolunun kesilmesi
serbestβ-cateninin artıüına ve nükleusta akümüle
olmasına yol açar. Bu artan β-catenin T cell faktör
ile birlikte c-myc, cyclin D ve c-jun gibi
gastroin-testinal sistem epitelinin transformasyonu ve proli-ferasyonu için gerekli olan bir çok genin transkrip-siyonuna neden olur.
2. Büyümenin inhibisyonu devresi: Tümör süpresör
genler hücre büyümesini sınırlayan genlerdir.
Bun-ların fonksiyonlarının kaybı sonucu büyümenin
durdurulması için gerekli sinyale karüı direnç
geli-üir. Bu genlerin fonksiyonunun kaybı genellikle
nokta mutasyonu, allel kaybı ve DNA metilasyonu
gibi mekanizmalar sonucu oluüur. ûekil 2. únflamasyona baùlı geliüen deùiüiklikler
ø1)/$0$6<21 $UDúLGRQLNDVLWPHWDEROLWOHUL 6LWRNLQOHU %\PHIDNW|UOHUL 6HUEHVWUDGLNDOOHU 0DWULNVPHWDOORSURWHLQD] $GH]\RQPROHNOOHULYHLQWHJULQOHU '1$KDVDUÕKFUH UHSOLNDV\RQXYHNULWLN ED]Õ JHQOHUGHPXWDV\RQ .|NKFUHQLQ JHQLúOHPHVL .ORQDODúÕUÕoR÷DOPD *HQHNVSUHV\RQXQGDGH÷LúLNOLN øODYHJHQHWLNROD\ODUÕQDNWLYDV\RQX +HWHUR]LJRGLWHQLQND\EÕ 7P|UVSUHV|UDNWLYLWHQLQND\EÕ øQLVLDV\RQ 3URJUHV\RQ 3URPRV\RQ
match repair gen mutasyonları gösterilmiütir (25).
Burada çeüitli basamaklarda bir veya daha fazla
proteinin kaybı veya inaktivasyonu söz
konusu-dur. DNA missmatch repair sisteminin de
ùiümesiy-le tümör içinde APC, K-ras, ve p53 mutasyonları
oluüur (26).
ÜLSERAT‹F KOL‹T HASTALI⁄INDA
KANSER GEL‹fi‹M‹
I. Ülseratif kolit’de kolorektal kanser oluüumunu
etkileyen risk faktörleri:
A. Hastalıùın süresi ve yaygınlıùı: Hastalık süresi 8
yıldan az olanlarda kanser oranı son derece azdır.
Takip eden yıllarda her yıl için kanser riski %0.5 ile
% arasında artar. 20 yılın sonunda meta analizler-de oran %8 bildirilmiütir (27). Pankolitli olgularda 8
yıl, sol kolon tipi olgularda 2-5 yıldan önce
kolo-noskopik inceleme önerilmemektedir. 20 yıldan
sonra kanser riski %5-0, 35 yıldan sonra ise %30 dur. Risk tamamen hastalıùın süresi ve yaygınlıùı
ile iliükili olup; aktivitesi, atak sayısı ve remisyon
dönemleri ile iliükili deùildir. Pankolit, sol kolon tip
ve proktit için rölatif risk sırasıyla 4.8, 2.8 ve .7dir. úBH’da kanser aynı yaü grubunda úBH
olmayanlar-dan daha erken yaüta oluüur, oluüan kanserin
lo-kalizasyonuúBH olmayan kiüilere benzer.
B. Hastalıùın üiddeti: Oluüan ciddi inflamasyon
ho-meostazisi bozar ve genetik mutasyonların
oluüu-muna katkıda bulunarak neoplazi riskini artırır.
únflamasyon artıüı ve kanser riski arasındaki iliükiyi gösteren veri olmamakla birlikte inflamasyonun
natürünün deùiümesi ve kiüinin remisyonda
kal-masının kanser riskine katkısı azdır. Çünkü hastalık
aktivitesi artan hastaların kolektomiye maruz
kal-ması daha muhtemeldir. Bu durum bu kiüilerde
kanser geliüme oranını rölatif olarak azaltır.
Pinc-zowski ve arkadaüları her yıl birden fazla akut
alevlenme epizodu geçiren hastalarda KRK riskini göstermede yetersiz kalmıülardır (28). Proktit ve proktosigmoiditli olgularda da KRK riskinin
artma-sı beklenirken datalar bu birlikteliùi göstermemiütir
(29).
C. Hastalıùın baülangıç yaüı: úsviçre’den
yayınla-nan bir çalıümada hastalık ne kadar erken yaüta
baülarsa kanser oranının o derece arttıùı
belirtil-miütir (30). Karlen ve arkadaüları 955-989 yılları
arası 547 ÜK’li olguyu takip etmiüler hastalık
baü-langıç yaüı 29 yaü altı populasyonda 29 yaü üstü
populasyona göre kanser geliüim riskini yüksek
bulmuülar. (3). Ekbom ve ark. ise 4 yaü altı, 4-29
yaü arası ve daha yukarı olmak üzere üç grubu Allel kaybı; "LO"H veya heterozigotide kaybı
ola-rak bilinir. Gastrointestinal sistem displazilerinde
yaygındır.
Anormal DNA metilasyonu; sıklıkla promotor
spesi-fik genin DNA metilasyonunda artıü vardır. Bu
dev-rede deùiüen gen sıklıkla pRB (retinoblastoma
ge-ne product) ile iliükilidir (7-20). Bu yolun hemen bütün malign ve displazik olaylarda kesilmiü oldu-ùu düüünülür.
Bu devredeki deùiüimler;
• pRB’nin kendisindeki mutasyonu sonucu E2F’ye
uzun süre baùlanaması,
• Human papillom virüsü veya adeno virüs gibi viral proteinlerin baùlanması sonucu pRB geninin inaktive olması
• pRB geninin normal regülasyonunda de
ùiüiklik-ler olması
3. Apoptozdan kaçıü: Apoptoz programlanmıü
hücre ölümüdür. Apoptotik yol saùlıklı hücrelerde
normalde durgundur. Fakat hücresel stres veya DNA hasarı sonrası hızlanır. Apoptoz kontrolünde yer alan tümör supresör gen p53’dür. p53; DNA ta-miri için genleri içeren bir transkriptör faktördür. Bu
genin fonksiyonlarının kaybı mutasyonlar, viral
inaktivasyon, MDM2’nin normalden fazla
ekspres-yonu ve allel kaybı (LOH) sonucu oluüur. Mutant
p53 biyolojik olarak inaktif olmasına raùmen nor-mal yapısından daha stabildir ve gastrointestinal sistem displazilerinde aüırı salınımı vardır. Artan p53 düzeyleri ve p53 hedef geninin transkripsiyo-nunun aktivasyonu, DNA tamir, apoptoz ve hücre
siklus ölümüne veya duraklamasına yol açar
(2-23).
4. Cheating the generational clock "Jenerasyon saatinin kandırılması": únsan hücreleri devamlı proliferasyon için ikiden fazla engeli yenmelidir. úlk bariyer p53 ve pRB tümör süpresör yoludur. Bu
yolların inaktivasyonu sonucu yaüam uzar, ancak
ölümsüzlük söz konusu deùildir. Normal hücrelerde
tekrarlayan DNA replikasyon zincirleri sonucu telo-merler 50-200 baz arasında kısalır. Bu kısalma krize kadar devam eder, bu durum kromozomal insita-bilite ve hücre ölümüyle karakterizedir.
Telomerle-rin stabilizasyonu, telomeraz aktivasyonu taraf
ın-dan saùlanabilir (24). Bir çok insan displazi
formla-rında ve kanserlerinde telomeraz over
ekspresyo-nu vardır.
5. "DNA missmatch repair genler": Son yıllarda erken kanserlerde ve displazinin oluüumunda
mis-da KRK insimis-dansı mis-daha fazla bulunmuü. Cleveland
Klinikte yapılmıü kohort tipi çalıümada 976-994
yılları arası 32 hasta izlenmiü PSK+ÜK ile tek
baüı-na ÜK olan olgular randomize seçilerek kar
üılaütı-rılmıü. ÜK+PSK olanlarda KRK %3, kontrol
grubun-da ise %3 bulunmuü (35). úsveç’te populasyonun
tamamı seçilerek yapılan bir çalıümada ise
964-99 yılları arası 04 PSK+ÜK hastası 0-20-30 yıl boyunca takip edilmiü kümülatif kanser riski
sıra-sıyla %0, %33 ve %40 bulunmuü. Oranlar tek
baüı-na pankoliti olan ÜK olgularına göre yüksekmiü
(36). ÜK+PSK olgularında KRK için kolonoskopik ta-rama erken baülamalıdır. Marchesa ve
arkadaüla-rı 85 úBH’lı olgu ile birlikte sklerozan kolanjit
göz-lenen 27 olgu içinden kolektomi yapılanların
ko-lektomi materyallerini karüılaütırmıülar, displazi oranı ÜK+PSK %59.5 kontrol grubunda ise %.5
bulmuülar (37).
H. Ailede sporadik kolon kanseri varlıùı: Birinci
derece yakınlarında KRK olan bireylerde hastalık geliüme riski iki kat fazladır. Peki úBH’lı olan bireyin
birinci derece yakınında KRK varsa kendisinde risk
ne kadardır? úsveç’ten yapılan bir çalıümada
94-995 yılları arası 9876 ÜK’li bireyde birinci
derece-de akrabalarında kanser olanlarda ÜK + ailesinde
kanser hikayesi olmayanlara göre rölatif risk 2.5
bulunmuü (38). ÜK veya CH’da 50 yaüından önce
. derece akrabasında KRK görüldü ise rölatif risk
9.2 bulunmuü. Eùer aile hikayesinde 50 yaüından
önce kanser geliüimi varsa risk daha da yüksek
olabilir. Birinci derecede yakınında 50 yaü altında
KRK olan úBH’lı olgulara daha sık ve daha erken
dönemde tarama baülanmalıdır.
I. úleal poü-anal anastamoz varlıùı: ÜK’in altın
standart tedavisi ileal poü anal anastomoz ile
res-toratif proktokolektomidir. Bu prosedürde rezidüel
kolonik epitelin içeriùi anal mukozektomi
yapılma-dıkça anal transisyonel zondan (ATZ) ayrılır.
Sade-ce bir retrospektif çalıümada hastaların %3.’inde
ATZ üzerinde low grade displazi geliütiùi
gösteril-miütir (39). Orijinal kolektomi materyalinde KRK
ve-ya displazi oluüan kiüilerle ATZ’de kolorektal
kan-ser veya displazi oluüumu oranı artar. Kesin bir
uy-gulama olmamakla birlikte her 2-3 yılda bir bu
bölgeden biyopsi alınması ve biyopsi örneklerinde
low grade displazi saptandıùı zaman sıkı takiple
gelecekte tekrarlayan multiple biyopsiler yap
ıl-ması gerektiùi belirtilmektedir. Eùer persistant
disp-lazik mukoza veya high grade displazi saptanırsa
mukozektomi ya da laser ablasyon tedavisi uygu-lanabilir. Öyküsünde orijinal kolon segmentinde kanser saptananlarda gelecekte displazi geliüme karüılaütırmıülar; 4 yaü altında hastalık
baülayan-ları yüksek risk, 4-29 yaü orta risk ve 30 üzerini
dü-üük risk üeklinde sınıflamıülardır. Multi-varyant
analizde hastalıùın baülangıç yaüı baùımsız faktör
olarak bulunmuü (30). Danimarka’da yapılan baü-ka bir çalıümada da 0-9 yaü arası için KRK
geliüi-mi için risk 20-39 yaü grubuna göre yüksek
bulun-muü (32).
D. Striktür varlıùı: Striktürü olan ÜK olgularında
displazi ve kanser geliüimi daha fazladır. Gumaste
ve arkadaüları ÜK hastalarında striktür oranının
%5, bu olgularda kanser geliüme oranını ise %24
bulmuülar (33). Striktür bu olgularda 20 yıllık
hasta-lık süresinden sonra oluümaktadır. Sol kolon ve rek-tumda oluüan striktürler daha benign özellik
göste-rir. Splenik fleksuranın proksimalinde 20 yıldan
sonra striktür oluümuü ve obstrüksiyon
semptomla-rıda varsa olay maligniteye baùlıdır. Bazı ÜK
va-kalarında striktür olmasına raùmen alınan
biyopsi-lerde displazi saptanamamaktadır, ancak bu
va-kaların bir kısmında ilerleyen zamanda ileri
evre-de kanser görülmektedir. Burada sorulan soru strik-türü olan ve displazi saptanmayan olgulara kolek-tomi uygulanıp uygulanmayacaùı ve bunların ne
kadar sıklıkla takip edileceùidir. Kolonoskopi
sıra-sında saptanan striktür eùer yeterince
deùerlendi-rilememiü ise bu olgulara kolektomi uygulanabilir.
E. Perianal fistüller: Rektal karsinomlar kendilerini akut anal fistül gibi gösterebilirler. Biyopsi alma-dan görünümüne bakarak fistülün benign veya
malign olduùu söylenemez. Fistüllü hastada
prog-resif aùrı, medikal tedaviye raùmen iyileümenin görülmemesi, rektal striktür ile birliktelik varsa
ma-ligniteye sekonder olarak geliütiùi düüünülmelidir.
F. Uygulanan tedavinin kanser geliüimi üzerine
etkisi: Uzun süre azotiyopürin veya 6-merkaptopü-rin tedavisi alanlarda neoplazi geliüim oranı
kul-lanmayanlara göre artmaktadır. 775 hastalık bir
seride immun süpresif tedaviye baùlı karsinom
ve-ya non-Hodgkin lenfoma saptanmamıü (34).
Pros-pektif olarak yapılan bir çalıümada 86 hastaya 2.5 ay gibi süre boyunca 2 mg/kg/gün
azotiyopü-rin verilmiü ve olgular ortalama 9 yıl takip edilmiü.
Hem immün süpresif tedavi alanlarda hemde
al-mayan olgularda kanser saptanmamıü. únfliximab
tedavisinin sonuçlarıyla ilgili kısa süreli takipler ol-ması nedeniyle malignite geliüimi üzerine etkisi
hakkında yeterli bilgi yoktur.
G. Primer Sklerozan Kolanjit (PSK): ÜK’li olgularda
PSK %5 oranında görülür. Yapılan bazı
olanlar-riski yüksektir. Bu olgulara anal anastomoz ileal poü yapıldıùı dönemde mukozektomi yapılması önerilmektedir. Ancak mukozektomi her
proktoko-lektomi yapılan hastada endike deùildir. Çünkü
bu iülem istirahat sfinkter tonusunu azalttıùı için
nokturnal inkontinans ve pet kullanımının
artması-na neden olmaktadır.
ú. Hastalıùın lokalizasyonu: Pankolitli olgularda
vaka kontrol çalıümalarında 20 yılık süre için
öne-rilen kümülatif kanser insidansı %5.5-%2
arasında-dır (40). Populasyon temelli çalıümalarda ise
kü-mülatif kanser riski 20 yıl için %2- %6 iken; 30
yıl-dan sonra %30 dur (4). Bu kadar geniü daùılımın
olması yapılan kolektomi oranına baùlı olabilir.
Pankolitli ÜK olgularında KRK için rölatif risk
2.75dir.úsveç’te yapılan kohort tipi bir çalıümada
rölatif risk oranı 5.7 dir (42). Meta analiz sonuçların-da kümülatif risk 0 yılık süre için %2, 20 yıl için %8, 30 yıl için %8 olarak bildirilmiü (27). Sol kolon
koli-tinin orta derece (intermediate) risk oluüturduùu
düüünülür ki vaka kontrol çalıümalarında 20 yıllık
süre için oran %-5 arasındadır (42,43).
Prokto-sig-moidit veya proktitli hastalarda KRK riskinin
belir-gin olarak artıùını gösteren veri yoktur. Gilat ve
ark. çalıümalarında 20 yıl için kümülatif kanser
in-sidansını proktit için %0 ve prokto-sigmoidit için ise
%5 rapor etmiüler (44). Bütün yapılan
çalıümalar-dan çıkan sonuç sol kolon hastalıùı için kanser
ris-ki pan- kolonik tutulum ile karüılaütırdıùında /3 ile
/5 arasındadır.
II: Ülseratif kolitli hastalarda kanser takibi: Kolonoskopik takipteki amaç low grade displazi veya high grade displaziyi kanser geliümeden ön-ce araütırmak ve bulmak, kanser oluümuü ise onu erken evrelerde yakalayarak tedavi edip kolayca kür saùlamaktır. Kolonoskopik inceleme için öneri-len yol pankolitli ve sol kolon koliti hikayesi olan
olguların hastalıùın baülangıcından 8-0 yıl sonra
incelenmeye baülanmasıdır. Hastalık süresi 0-20
yıl arasında olanlara 2-3 yılda bir, 20 yıldan
sonra-da her yıl kolonoskopik inceleme yapılmalıdır.
Bi-yopsiler saù kolon, transvers kolon, inen kolondan
her 0 cm’de bir; rektosigmoid kolon ve
rektum-dan ise her 5 cm’de bir dört kadran olarak al
ınma-lıdır. Aktif hastalık döneminde rejenerasyon
göste-ren epitel düüük gradeli displazi olarak
yorumla-nabileceùi için biyopsi alınmamalıdır.
AsemptomatikúBH’lı olguları displazi veya kanser
araütırması için kolonoskopik incelemenin gerekli-liùini inandırmak oldukça zordur. Burada hasta eùitimi önemlidir. Belki gelecekte úBH iliükili KRK
ta-raması için hastaların araütırma sıklıùını ve riskini
azaltıcı daha sensitif ve güvenilir tarama
yöntem-leri bulunabilir.
Kolonoskopik takip ne sıklıkta olmalı? Yapılan
ça-lıümaların çoùunluùu eùer hastalık splenik
fleksu-rayı aüıyorsa ve hastalık baülayalıdan beri 8 yıl
ve-ya daha fazla süre geçmiü ise tarama çalıümaları
baülamalıdır üeklindedir. Eùer splenik fleksurayı
aümıyorsa 2-5 yıldan itibaren kolonoskopik takip
baülamalıdır. Bu çalıümalarda önerilen takip sıklıùı
ise yılda birden 3 yılda bire kadar deùiümektedir.
20 yıldan sonra takip her yıl yapılmalı, proktit,
proktosigmoidit için ise takip önerilmemektedir.
Burada önemli olan nokta inflame veya hasarlı
mukozanın üzerindeki low grade displazi ve high
grade displaziden kanserin ayrımıdır.
Klinisyen kolonoskopik takip sırasında nasıl
dav-ranmalı? úülemin yapılacaùı kolon yüzeyi yaklaüık
-.5 m2 dir. Displazi yama tarzında olabilir veya
makroskobik olarak tanınmayabilir, böylece
anor-mal bölgeler gözden kaçar. Washington
üniversi-tesinden yapılan prospektif bir çalıümada fokal
displaziyi %95 doùrulukta göstermek için 56 jumbo
biyopsi; kanseri %95 doùrulukta ortaya koymak
için ise 64 biyopsi yapılması önerilmiütir. Onlara
göre kanser veya displazi araütırmak için en az 8
biyopsi gereklidir (45). Bugün için geniü ölçüde
ka-bul gören görüü çekumdan desenden kolona
doù-ru her 0 cm’de bir, sigmoid kolon baülangıcından
itibaren ise her 5 cm’de bir dört kadran biyopsi alınmasıdır. Çünkü yapılan çeüitli çalıümalarda ÜK
iliükili kanserlerin %50 den fazlasının distal kolonda
geliütiùi rapor edilmiütir. Bu rejim kullanılarak her
hasta için ortalama 44 biyopsi alınmalı ve iülem
-.5 saatlik süreyi kapsamalıdır (46,47) (ûekil 3).
3DQNROLW!\ÕO
.RORQRVNRSLNWDNLSVÕUDVÕQGDKHUFP¶GHQNDGUDQEL\RSVL 6LJPRLGNRORQGLVWDOLQGHQKHUFP¶GHQNDGUDQEL\RSVLDOÕQÕU
'ø63/$=ø
7DQÕPODQDPDPÕú LQGHILQLWH
1HJDWLI /RZJUDGHGLVSOD]L+LJKJUDGHGLVSOD]L
D\VRQUDNRORQRVNRSLWHNUDUÕ .ROHNWRPL
ûekil 3. únflamatuvar barsak hastalıùında kolonoskopik
High grade displazide ise sitolojik atipi daha yo-ùundur ve bezin bazalinin yarısından fazlasında nükleer stratifikasyon vardır. Ek olarak nükleer
ple-omorfizm ve hücrenin polaritesinin kaybı da
önemli iüarettir. Low grade displazi ile high grade
displazi arasında kesin çizgi çizmek problem
olabi-lir, belki de bir veya iki kript temeli üzerinde yap
ı-lamayabilir. Melville ve arkadaüları high grade
displazi ile displazik olmayan doku ayırımında
pa-talogların çoùunluùunun hem fikir; low grade
displazi ile indefinite displazi ayırımında ise fikir
ol-madıklarını rapor etmiülerdir (5). Flow-sitometri ve
çeüitli moleküler markerlar olmasına raùmen hiç
biri henüz altın standart yöntem olan
histopatoloji-nin yerini alamamaktadır.
Displaziyi tanımlamadaki zorluklardan biri de
uy-gun örneklem alınmasıdır. Her kolonoskopi iülemi
sırasında %90 oranında displazi tanımak için
mini-mum 33 biyopsi alınmasını gerekir (45). Amerikan
Gastroenteroloji Derneùinin önerisi ise mukozal
dü-zensizlik ve polipoid lezyonlara ilave olarak her 0
cm’de 2-4 random biyopsi alınmasıdır (52).
IV. Kolonoskopik takip sırasında saptanan
displaziler nasıl tedavi edilmeli?: Low grade
disp-lazinin tedavisi tartıümalıdır. Low grade displazinin
kansere dönüüümü için gerekli süre ortalama 6.3
yıldır. St. Mark’s Hospital verilerine göre low grade
displazilerin 5 yıl içinde %54’ünün high grade veya
kansere dönüütüùü rapor edilmiütir (47). Bernstein
ve arkadaüları ise %29 oranında high grade
dönüü-tüùünü göstermiüler (53.) Bu yüzdelere
bakıldıùın-da kolektomi uygulamanın yararlı olacaùı
söyle-nebilir. Low grade displazi saptanan olgular için
diùer önerilen bir nokta ise kolonoskopik
tarama-nın 6 ayda bir yapılmasıdır. Washington
üniversi-tesinde8 low grade displazili hasta prospektif
ola-rak incelenmiü. 8 ayda olguların /3’ünün
prog-resyon gösterdiùi ancak hiç birisinde kanser
sap-tanmamıütır. High grade displaziye dönüüen bu 6
hastaya yapılan kolektomide kansere
rastlanma-mıü. Bu hastalar muhtemel üç veya daha fazla
bi-yopsi yapılan ve genç yaütaki hastalardan
oluütu-ùu bildirilmektedir. Progresyon saptanmayan 2 olgunun bazılarında gerileme olmuü ve 3 yıllık
ta-kipler sırasında yapılan biyopsilerde displazi
nega-tif bulunmuütur. Bu nedenle Washington üniversi-tesi low grade displazili olgulara kolektomi öner-memektedir (54). Amerikan Gastroenteroloji
Der-neùinin önerisi low grade displaziye kolektomi
ya-pılması üeklindedir (55). Displazilerin araütırılmasında önerilen baüka bir
yöntem ise laser induced florasan spektroskopidir. Bu yöntem barrett özafagus ve özafagus
kanserle-rinde de kullanılmaktadır.
III. Histopatolojik deùerlendirme: Lamina
propri-aya infiltrasyon göstermeyen neoplastik epitel de-ùiüikliùine displazi denilir. Çekirdek, hacmi, üekli ve hücrenin temel bazı yapılarında deùiüiklik söz
konusudur. Çoùu araütırmacılar yanlıü olarak
disp-lazinin preneoplastik süreç olduùuna
inanmakta-dırlar (48). 948 yılında Warren ve Sommers CH’da
kanseri ve 949 da ÜK’li olgularda öncü
prekanse-röz lezyonları tanımlamıülardır (49). 967’de
Mor-son ve Pang KRK geliüiminin bir marker olarak
bi-yopsilerde displazik deùiüiklikleri göstermiülerdir.
Riddell ve arkadaüları ise 983’de endoskopik
bi-yopsilerde displazi için konsept tanımlamıülardır.
Bu konsept küçük deùiüiklikler olmasına raùmen
halen kullanılmaktadırlar (50). Aktif hastalık
döne-minde alınan biyopsideki reaktif epitel
deùiüiklikle-rini displaziden ayırt etmek son derece zor ve
he-men hehe-men imkansızdır. Riddell ve ark. bu
lezyon-lar için "indefinite" terimini kullanmaktadır (50). Bu
kategoriüimdilerde iki alt gruba ayrılmıü olup
inde-finite displazi muhtemel negatif, indeinde-finite displazi muhtemel pozitif üeklinde tanımlamaktadırlar. Po-zitif displazi için ise low grade veya high grade te-rimini kullanmaktadırlar. Hastalıùın aktif
dönemin-de yoùun mukozal hasar vardır ve bu hasarın
ta-miri mukozada displaziye benzer proliferatif de
ùi-üikliklere yol açar. Rejeneratif epitelde
çekirdekte-ki mitotik aktivite artar, nukleolus belirginleüir ve
müsin yapısı azalır. Eùer bu deùiüiklikler mevcut
ise displazi için tanı indefinite’dir.
Low grade displazide hafif nükler hiperkromazi ve mukozanın yüzeyinde stratifikasyon vardır.
Sitolo-jik atipi mukozanın yüzeyinde daha belirgindir. Bu
deùiüiklikler çoùu kolon adenomlarında da
gözle-nir (50) (Tablo ).
Negatif Normal mukoza únaktif kolit Aktif kolit Sınıflandırılamayan (indefinite) Muhtemel negatif
(muhtemel inflamatuvar Bilinmiyor
Muhtemel pozitif Pozitif High grade displazi
Low grade displazi
Tablo . únflamatuvar barsak hastalıklarında displazi
High grade displazi ve DALM "displasia associated
lession or mass" (displazi ile iliükili lezyon veya
kit-le);225 kiüilik hasta grubunda yapılan taramada
DALM, high grade displazi veya low grade
displa-zi ile iliükili olsun veya olmasın malignite riski %40;
düz mukozadaki high grade displazide ise %42-67
arasındadır. DALM ve/veya high grade displazide
kanser riski yüksek olduùu için tedavi olarak
ko-lektomi yapılması önerilmektedir (53) (ûekil 4).
üide birlikte adenom var ve hasta 40 yaü altında
ise polip tamamen çıkartılamamıü, nüks olmuü,
düz mukozada displazi pozitif bulunmuü, hasta
uyumlu deùilse ve kolonoskopi yapmak zor ise
ko-lektomi yapılabilir. Ancak sadece bir tek inceleme
ile hastada saptanan iyi görünümde veya 3 mm’-lik tubuler adenom ile total kolektomi gibi bir ope-rasyona vermek oldukça zor bir karardır. Çünkü
saùlıklı bireylerde 55 yaüından sonra adenom
ge-liüme oranı %20-%30’dur (56). Bir çalıümada 48 ÜK‘li
hastada adenomatöz veya displastik polip sapta-nan ancak displazide ilerleme olmayan veya komüu yüzeyel mukozada yayılım göstermeyen
olgular takibe alınmıütır. Baüka bir çalıümada da
benzer özellikte 25 hasta ortalama 3.5-4. yıl takip
edilmiü, poliplerde %48-50 oranında nüks ve
özel-liklerinde deùiüiklik saptanmıütır. Düz mukozada
veya polip üzerinde displazi saptanan olgular
ope-rasyona verilmiütir.
CROHN HASTALI⁄INDA KANSER
GEL‹fi‹M‹
I. Crohn hastalıùında kanser riski: CH’da kanser
geliüim oranı ÜK’e benzerdir. Primer karsinom fistül
traktında, barsaùın devre dıüı kalan kısmında
ve-ya ince barsakta görülür. Gillen ve ark. hastane
te-melli çalıümalarında yaygın CH ve ÜK
hastaların-da kümülatif insihastaların-dansı 20 yıllık süre için sırasıyla %8
ve %7 rapor etmiülerdir (57). Yazarlar %90’dan
faz-lası yaygın kolitli 259 hastayı takip ettiklerinde
ay-nı süre için insidansı %3 rapor etmiülerdir (58).
Bu-da göstermektedir ki yaygın kolitli CH veya ÜK
hastaları kanser geliüimi için benzer riski
taüımak-tadır. Bir popülasyon çalıümasında CH’da KRK için
rölatif risk .36-2.64 arasında bulunmuütur (59).
Ek-bom ve arkadaüları kolon ve terminal ileum
tutu-lumu olanlarda kanser için rölatif risk oranını 3.2;
sadece kolon tutulumu olanlarda ise 5.6 rapor
et-miülerdir (60). Hastalık sadece ince barsakta sınırlı
ise kanser riski taüımamaktadır. Hastalıùın
yaygın-lıùı, süresi, lokalizasyonu ve baülangıç yaüı
popü-lasyon çalıümalarında KRK geliüimi için risk
faktö-rü olarak belirtilmiütir. CH’da saù kolon kanserleri
daha fazladır, bu da CH’nın ileokolitli hastalarda
saù bölgeyi tutmasıyla iliükili olabilir. Striktür olan
CH’nda malignite oranı %6.8 iken striktür olmayan hasta grubunda ise %0.7’dir. CH olan ve ailesinde KRK olanlarda CH olup ailede kanser hikayesi ol-mayanlara göre rölatif risk 3.7’dir.
II. Crohn hastalıùında kolonoskopik takip: Çeüitli
populasyon temelli çalıümaların sonuçlarına göre
yaygın kolon tutulumu olan CH’da ÜK’e benzer
üe-%L\RSVLVRQXFX
1HJDWLI øQGHILQLWH /RZJUDGH +LJKJUDGH
\ÕOVRQUD
NRORQRVNRSLWHNUDUÕ NRORQRVNRSLWHNUDUÕ.ÕVDDUDOÕNODUOD
.ÕVDDUDOÕNODUOD HQGRVNRSLWHNUDUÕ 6SRUDGLN 7DQÕ\ÕGR÷UXOD .ROHNWRPL 7DQÕ\ÕGR÷UXOD .ROHNWRPL +DVWDJHQoLVH NROHNWRPL
ûekil 4. Kolonoskopik takipte saptanan displazilerin tedavi stratejisi
$'(120
h.WXWXOXP\HULGÕúÕQGD h.WXWXOXPE|OJHVLQGH .RORQRVNRSLNWDNLS (QGRVNRSLNYHNOLQLNWDQÕ VSRUDGLNDGHQRP
7DPDPÕQÕoÕNDUWG]PXNR]DGDQEL\RSVLDO 'LVSOD]L
7DNLSHW
ûekil 5. Ülseratif kolitli olguda adenom varlıùında tedavi yaklaüımı
Kronik ÜK ile birlikte olan adenomların tedavisi;
adenomla birlikte olan kronik ÜK’li olguların
teda-visinde bazı sorunlar vardır. Bu lezyonlar DALM’ın
sub tipi olabilir. Sporadik adenoma ile DALM’ın
ay-rımı önemlidir. Eùer lezyon kronik ÜK daùılım
yeri-nin dıüında bir yerde oluümuü ise ( örnegin hastalık
sol kolon tipi lezyon saùda) sporodik adenom
ka-bul edilmeli ve kolektomi yapılmamalıdır. Lezyon endoskopik ve histopatolojik olarak sporodik ade-nomu düüündürüyor ve ÜK daùılım bölgesinde yer
alıyorsa tamamen çıkartılmalı, düz mukozadan
multiple biyopsiler alınmalıdır. Düz mukozadan alı-nan bölgelerde displazi negatif ise kolektomiden
ki-13. Taylor BA, Pemberton JH, Carpenter HA et al. Dysplasia in chronic ulcerative colitis. Implications for colonoscopic surveillance. Dis.Rectum 1992; 35: 950-6.
14. Murthy S, Flanigan A, Clearfıeld H. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: molecular and clinical featu-res. Gastroenterol Clin N Am 2002; 31: 551-64.
15. Ellis Ca, Clark G: The importance of being K-Ras Cellular Signaling 2000; 12: 425-34.
16. Rommel C, Hafen E: Ras: A versatile cellular switch. Curr Opin Genet Dev 1998; 8: 412-18.
17. Hinds PW. Weinberg RA: Tumor supresor genes. Curr Opin Genet Dev 1994; 4: 135-141.
18. Hunter T, Pines J: Cyclins and cancer II; cyclin D and cdk inhibitors come of age. Cell 1994; 79: 573-582.
19. Morgan DO: Principles of cdk regulation. Nature 1995; 374: 131-134.
20. Donnellan R, Chetty R: Cyclin E in human cancers FASEB J. 1999; 13: 773-780.
21. Vogelstein B. Lane D, Levine A. Surfing the p53 network. Nature 2000: 408: 307-10.
22. Sherr CJ: The pezcoller lecture: cancer cell cycles revisited. Cancer Res 2000; 60: 3689-3695.
23. Bullock AN, Fersht AR: Rescuing the function of mutant p53. Nat Rev Cancer 2001; 1: 68-76.
24. Stewart SH, Weinberg RA: Telomerase and human tumori-genesis. Semin Cancer Biol 2000; 10: 399-406.
25. Lynch HT, Smyrk T: Herediter nonpolyposis cancer. An up-dated review. Cancer 1996; 78: 1149-67.
KAYNAKLAR
1. Özderin Y, Ülker A. İnflamatuar barsak hastalıkları Gast-roenteroloji 2002 283-287.
2. Bruce E. Therapy of inflammatory bowel disease Gastroen-terology 2000; 118: S68-S82.
3. Lewin B. Inflammatory bowel disease and colon cancer. Cancer 1992; 70: 1313-6.
4. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic models for colorectal cancer tumorogenesis. Cell 1990; 61: 759-67.
5. Gunter C. The molecular genetics of cancer: down the rab-bit hole. Hum Mol Genet 2001; 10: 655-6.
6. Bienz M, Clevers H. Linking colorectal cancer to Wnt sig-naling. Cell 2000; 103: 311-20.
7. Taipale J, Beachy PA. The hedgedog and Wnt signaling patways in cancer. Nature 2001; 411: 349-54.
8. Day DW, Morrison DC: The adenoma-carcinoma sequen-ce. In: Morrison DC, editor. The pathogenesis of colorectal cancer. Philadelphia: W.B. Saunders; 1978. p 81-94. 9. Cooper HS. Benign intestinal neoplasms. In: Ming SC,
Goldman H, editors. Pathology of gastrointestinal tract. Philadelphia: W.B. Saunders; 1992.p.786-815.
10. Bitt JH, Morrison B. Dysplasia and cancer in inflammatory bowel disease (editorial). Gastroenterology 1981; 80:865-8. 11. Connel WR, Lennard-Jones JE, Williams CB, et al. Factors affecting the outcome of endoscopic surveillance for can-cer and ulcan-cerative colitis. Gastroenterology 1994; 107: 934-44.
12. Ranshoff DF, Riddell RH, Levin B. Ulcerative colitis in colo-nic cancer. Problems in assessing the diagnostic usefulness of mucosal dysplasia. Dis. Colon Rectum 1985; 28: 383-8.
arasında ise 2 olguda saptanmıütır. Bu oranlar
top-lumdaki ince barsak kanseri görülme oranından
farklı olmadıùı için CH’da ince barsak kanseri için
rutin tarama önerilmemektedir.
ÖZET
úBH’da kanser riski normal populasyona göre yük-sek olup hem hekimlerde hem de hastalarda
ank-siyete yaratmaktadır. Kanıta dayalı tıpta
pankolit-li ÜK olgularında KRK riskinin sol kolon tutulumuna
göre daha fazla olduùu gösterilmiütir. Hastalıùın
süresi, hastalıùın baülangıç yaüı, PSK varlıùı ve
bel-ki de ailede KRK hikayesinin olması risbel-ki
arttırmak-tadır. Hekimler kolonoskopik takip sırasında çok
dikkatli olmalı ve lokalizasyona göre deùiümekle
birlikte, biyopsi alımı maksimum düzeyde
yapıl-malıdır. Yaygın kolon tutulumu olan CH’ında KRK
riski ÜK’e benzer üekilde olması nedeniyle
kolonos-kopik takip yapılmalıdır.
kilde KRK risk olduùu için hastalık baülangıcından
sonraki 8. yıldan itibaren tarama programlarının
baülaması üeklindedir (59,60). Eùer hastalık ince
barsakta sınırlı ise kolon kanser riski normal
popu-lasyona benzer olduùu için kolonoskopik takibe
gerek yoktur.
III. Crohn hastalıùında ince barsak adenokanseri
taraması: Çeüitli popülasyon çalıümalarında
CH’nın ince barsak kanserleri için bir risk teükil
etti-ùi belirtilmektedir. úsrail’den yapılan bir çalıümada
396 CH ortalama 9.5 yıl takip edilmiü ve ince
bar-sak kanseri saptanmamıütır (6). úsveç Registry
ça-lıüması 965-983 yılları arası yaklaüık 4000 yaygın
hastalıklı CH ve ÜK’li hastayı ekstra kolonik
kanser-ler yönünden incelemiüler ve bu kanserler için
ris-kin arttıùını göstermede yetersiz kalmıülardır (62).
CH’nda ince barsak kanseri için beklenen risk 3,33
dür.únce barsak kanseri 25 olgu arasında
26. Chung DC, Rustgi AK: DNA mismatch repair and cancer. Gastroenterology 1995; 109: 1685-99.
27. Eaden JA, Abrams KR mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: A meta-analysis. Gut 2001; 48: 526-35.
28. Pinczowski D, Ekbom A, Baron J et al. Risk factors for colo-rectal cancer in patients with ulcerative colitis: a case-control study. Gastroenterology 1994; 107: 117-20. 29. Eeaden JA, Mayberry JF. Colorectal cancer complicating
ulcerative colitis: A review. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2710-9.
30. Ekbom A, Helmick C, Z<ack M et al. Ulcerative colitis and colorectal cancer: a population –based study. N Engl J med 1990; 336: 357-9.
31. Karlen P, Lofberg R, Brostrom O et al. Increased risk of can-cer in ulcan-cerative colitis: A population-based cohort study. Am J gastroenterol 1999; 94: 1047-52.
32. Mellemkjaer L, Olsen JH, Frisch M et al. Cancer in patients with ulcerative colitis. Int J Cancer 1995; 60: 330-3. 33. Reiser JR, Waye JD, Janowitz HD et al. Adenocarcinoma in
structures of ulcerative colitis without antecedent dyspla-sia bycolonoscopy. Am J Gastroenterol 1994; 89: 119-22. 34. Connel WR, Kamm MA, Dickson M et al. Long term
neop-lasia risk after azathioprine treatment in inflammatory bowel disease. Lancet 1994; 343: 1249-52.
35. Shetty K, Rybicki L, Brzezinski A et al. The risk for cancer or dysplasia in ulcerative colitis patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1643-49.
36. Kornfeld D, Ekbom A, Ihre t. Is there an excess risk for co-lorectal cancer in patients with ulcerative colitis and con-comitant primary sclerosing cholangitis? A population based study. Gut 1997; 41: 522-5.
37. Marshesa P, Lashner BA, lavery IC et al. The risk of cancer and dysplasia among ulcerative colitis patients with pri-mary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1285-88.
38. Askling J, Dickman PW, Karlen P et al. Family history as a risk factors for colorectal cancer in inflammatory bowel di-sease. Gastroenterology 2001; 120: 1356-62.
39. Ziv Y, Fazio VW, Sirimarco Me et al. Incidence, risk factors, and treatment of dysplasia in the anal transitional zone after ileal pouch-anal anastomosis. Dis Colon Rectum 1994; 37: 1281-5.
40. Prior P, Gyde SN, Macartney JC et al. Cancer morbidity in ulcerative colitis. Gut 1982; 23: 490-7.
41. Langholz E, Munkholm P, Davisen M et al. Colorectal can-cer risk and mortality in patients with ulcan-cerative colitis. Gastroenterology 1992; 103: 1444-51.
42. D’Haens GR, Lashner BA, Hanauer SB, Pericholangitis and sclerosing cholangitis are risk factors for dysplasia and cancer in ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1174-8.
43. Mir-madjlessi SH, Farmer RG, Easley KA et al. Colorectal and extra colonic malignancy in ulcerative colitis. Cancer 1986; 58: 1569-74.
44. Gilat T, Fireman Z, Grossman A et al. Colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: A population study Israel. Gastroenterology 1988; 94: 870-7.
45. Rubin Ce, Haggitt RC, Burmer GC et al. DNA aneuploidy in colonic biopsies predicts future development of dyspla-sia in ulcerative colitis. Gastroenterology 1992; 103: 1611-20.
46. Choi PM, Nugent FW, Schoetz Jr. DJ et al. Colonoscopic surveillance reduces mortality from colorectal cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 1993; 105: 418-24. 47.Connell WR, Talbot IC, Harpaz N et al.
Clinicopathologi-cal characteristics of colorectal carcinoma complicating ulcerative colitis. Gut 1994; 35: 1419-23.
48. Crohn BB, Rosenberg H: The sigmoidoscopic picture of chronic ulcerative colitis (non-specific). Am J med Sci 1925; 170: 220-227.
49. Warren S, Sommers SC: Cicatrizing enteritis (regional en-teritis) as a pathologic entity: Analysis of one hundred and twenty cases. Am J Pathol 1948; 24: 475-501.
50. Riddel RH, Goldman H, Ransohoff DF et al. Dysplasia in inflammaotory bowel disease: Standardized classification with provisional clinical applications. Hum Pathol 1983; 14: 931-66.
51. Melville DM, Jas JR, Shepherd NA, et al. Dysplasia and de-oxyribonucleic acid aneuploidy in the assesment of pre-cancerous changes in chronic ulcerative colitis. Observer variation and corelations. Gastroenterology 1988; 95: 668-675.
52. The role of colonoscopy in the management of patients with inflammatory bowel disease. American Society for gastrointestinal Endoscopy. ASGE publication 1013 prin-ted 1986. revised 1998.
53. Bernstein CN, Shanahan F, Weinstein WM. Are we telling patients the truth about surveillance colonoscopy in ulce-rative colitis ? Lancet 1994; 343: 71-4.
54. Brentnall TA. Dysplasia surveillance programs. In bayless TM, hanauner SB editors. Advanced therapy of inflamma-tory bowel disease. hamilton: BC decer 2001. p 251-5. 55. Korbulth A, Sachar DB, Ulcerative colitis practice
guideli-nes in adults. American College of gastroenterology. Prac-tice parameters Committee. Am J gastroenterol 1997; 92: 204-11.
56. Imperialle TF, wagner DR, Lin CY, et al. Risk of advanced proximal neoplasms in asymptomatic adults according to the distal colorectal findings. N Engl J med 2000; 343: 169-74.
57. Gillen CD, Walmsley RS, prior et al. Ulcerative colitis and Crohn’s disease: A comparision of colorectal cancer risk in extensive colitis. Gut 1994: 35; 1590-2.
61. Fireman Z, Grossman A, Lios P et al. Intestinal cancer in patients with Crohn’s Disease: A population study in cent-ral Israel. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 346-5. 62. Ekbom A, Helmick C, Zack M et al. Extra colonic
malig-nancies in inflammatory bowel disease. Cancer 1991; 67: 2015-9.
58. Friedman S. Rubin PH, Bodian C, et al. Screening and sur-veilance colonoscopy in chronic Crohn’s colitis. Gastroen-terology 2001; 120: 820-6.
59. Bernstein CN, Blanchard JF, Kliwer E et al. Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease: A population –based study. Cancer 2001; 91: 854-62.
60. Ekbom A, Helmic C, zack M, et al. Increased risk of large –bowel cancer in Crohn’s disease with colonic involve-ment. Lancet 1990; 323: 336: 357-9.
