Ankara Ecz. Fak. Der. J. Fac. Pharm. Ankara 15, 33 (1985) 15, 33 (1985) 2 - S ü b s t i t ü e o k s a z o l o ( 4 , 5 - b ) p i r i din T ü r e v l e r i n i n Y a p ı - E t k i İlişkileri Ü z e r i n d e A r a ş t ı r m a l a r Investigations o n T h e Structure-Activity R e l a t i o n s h i p o f 2 - S u b s t i t u t e d o x a z o l o ( 4 , 5 - b ) p y r i d i n e Derivatives
Seçkin ÖZDEN* Ismail YALÇIN*
ÖZET
B u çalışmada d a h a ö n c e sentezi y a p ı l a n 1 2 a d e t o k s a z o l o ( 4 , 5 - b ) p i r i d i n türevinin ( 1 ) , b i y o l o j i k etkileri saptanmış v e h i d r o f o b i k p a r a -metrelerle y a p ı ile etkileri arasında ilişki k u r u l m a y a çalışılmıştır.
T ü r e v l e r d e , b i y o l o j i k etki olarak ele alınan antihistaminik etki şiddeti, M a g n u s tekniğine g ö r e , 0 . 1 histaminin oluşturduğu kont-raksiyonu i n h i b e e d e n m o l a r konsantrasyonların b u l u n m a s ı şeklinde saptanmıştır. 2 - n - H e k z i l o k s a z o l o ( 4 , 5 - b ) p i r i d i n türevi en etkili bi-leşik olarak b u l u n m u ş t u r ( 1 . 3 x l ( 1 0- 7 m o l / m l si, % 53 i n h i b i s y o n u
sağlamaktadır).
B ü t ü n bileşiklerin d a ğ ı l m a katsayıları, 1-oktanol/su ( T a m p o n çözelti, p H : 7 . 8 ) , RM değerleri ise; sabit faz 1-oktanol, hareketli faz
aseton /su ( T a m p o n çözelti, p H : 7 . 8 ) ( 3 0 / 7 0 ) solvan sistemi kullanı-larak saptanmıştır.
Bileşiklerin b i y o l o j i k etkileri ile d a ğ ı l m a katsayıları ve RM
de-ğerleri kullanılarak yapı-etki ilişkileri i n c e l e n d i ğ i n d e , b i y o l o j i k etki ile kullanılan bu fizikokimyasal parametreler arasında doğrusal bağıntı o l d u ğ u b u l u n m u ş t u r .
SUMMARY
T h i s study is an extention of o u r p r e v i o u s o n e w h i c h twelve 2— substitutedoxazolo ( 4 , 5 - b ) p y r i d i n e c o m p o u n d s w e r e synthesized
Redaksiyona verildiği tarih: 20.3.1985
( 1 ) . In this research, the relation b e t w e e n the c h e m i c a l structures a n d b i o l o g i c a l activities o f these c o m p o u n d s were investigeted.
T h e b i o l o g i c a l activity o f all c o m p o u n d s were d e t e r m i n e d b y M a g n u s m e t h o d w i t h g u i n e a p i g i l e u m i n isolated o r g a n b a t h . T h e m o l a r c o n c e n t r a t i o n o f the c o m p o u n d s w h i c h i n h i b i t e d the i l e u m c o n t -r a c t i o n as 53 % i n d u c e d by 0 . 1 histamine w e -r e d e t e -r m i n e d .
Partition coefficients were d e t e r m i n e d by using 1-octanol/water (Buffer S o l u t i o n , p H : 7 . 8 ) , RM values were d e t e r m i n e d b y using
1-octanol (Stationary Phase), a c e t o n e / w a t e r (Buffer S o l u t i o n , p H : 7 . 8 ) . ( 3 0 : 7 0 ) ( M o b i l e Phase) as solvent systems.
T h e quantitative relation b e t w e e n the b i o l o g i c a l activity a n d the p h y s i c o c h e m i c a l properties w h i c h were m e n t i o n e d a b o v e w e r e stu-d i e stu-d a n stu-d the g o o stu-d correlations were o b t a i n e stu-d .
A n a h t a r K e l i m e l e r :
(2-Sübstitüeoksazolo ( 4 , 5 - b ) piridin, L o g P, R M , Y a p ı - Etki ilişkileri)
G ü n ü m ü z e kadar o k s a z o l o p i r i d i n türevleri üzerinde fizikokim-yasal özellikler ele alınarak y a p ı l a n herhangi bir yapı-etki çalışmasına rastlanılmamıştır. A n c a k oksazolopiridinlerin genellikle 2 . k o n u m d a n sübstitüe türevlerinin hazırlandığı ve 2. k o n u m d a y e r alan grupların etkiyi y ö n l e n d i r d i ğ i , ayrıca oksazolo ( 4 , 5 - b ) p i r i d i n türevlerinin diğer izomerlere oranla d a h a ç o k i n c e l e n d i ğ i dikkati çekmektedir. Bu ne-d e n l e araştırma konusu olarak oksazolo ( 4 , 5 - b ) p i r i ne-d i n halka sistemi seçilerek, b u n u n yalnız 2. k o n u m d a n sübstitüe türevleri hazırlanmış-tır ( 1 ) . Bu sübstitüentlerin b i y o l o j i k etkiye katkılarının, l o g a r i t m i k d a ğ ı l m a katsayıları ( l o g P ) , RM g i b i h i d r o f o b i k değişmezler y a r d ı m ı y
-la o l a b i l e c e ğ i saptanarak bir y o r u m a gidilmesi amaç-lanmıştır. O k s a z o l o ( 4 , 5 - b ) piridin halkasının 2 . k o n u m u n d a gerçekleştiri-len sübstitüsyon, h o m o l o g bir dizi i ç i n d e , d ü z zincirli alkil grupları ve bunların dallanmış şekilleri ile yapılmıştır. A y r ı c a m o l e k ü l d e k i uzay-sal değişikliklerin ne ö l ç ü d e etkin o l d u ğ u n u a n l a y a b i l m e k için d ü z zincirli gruplarla aynı sayıda k a r b o n a t o m u içeren d o y m u ş halkalı i z o m e r l e r i n i n de diğerleri ile karşılaştırılması planlanmıştır.
2- Sübstitüe oksazolo (4, 5-b) piridin Türevlerinin Yapı-Etki. 35
Sentez edilen bileşiklerin, antienflamatuvar, analjezik ve antipiretik etki gösterecekleri d ü ş ü n ü l m e k t e d i r ( 2 , 3 ) . Bu etkilerin m e k a n i z -ması h e n ü z kesin olarak açıklanmış değildir. A n c a k histamin ve serot o n i n g i b i b a z ı e n d o j e n m a d d e l e r i n , e n f l a m a s y o n v e ağrı m e d i y a serot ö r -leri o l d u ğ u i-leri sürülmektedir. Bu görüşten hareketle sentezlenen bileşiklerin histamin reseptörleri ü z e r i n d e etki gösterebileceği d ü ş ü n ü l -müştür. A y r ı c a b e n z e r halka sistemi içeren b a z ı bileşiklerde de antihis-t a m i n i k eantihis-tkinin b u l u n m a s ı b u d ü ş ü n c e y i kuvveantihis-tlendirmişantihis-tir ( 4 ) . B u n e d e n l e , sentezi y a p ı l a n bileşiklerin b i y o l o j i k etkileri, M a g n u s tekniği-ne g ö r e i n c e l e n m i ş ve b ü t ü n türevlerde nicel olarak etkileri saptan-mıştır.
DENEL KISIM
M a t e r y a l ;
Bu çalışmada, aseton, eter, 1-oktanol, p o t a s y u m d i h i d r o j e n fos-fat, d i s o d y u m h i d r o j e n fosfat ( M e r c k ) v e kiselgel H F2 5 4 ( C a m a g )
kullanılmıştır.
Elektronik alet olarak, U l t r a v i y o l e spektrofotometresi ( P y e U n i -c a m S P 1700) kullanılmıştır. D o ğ r u d e n k l e m l e r i ise, Altos A C S 8 0 0 0 / 2 m i k r o bilgi sayarından yararlanılarak b u l u n m u ş t u r .
M e t o d : B i l e ş i k l e r d e B i y o l o j i k E t k i n i n S a p t a n m a s ı :
Bu çalışmada, bileşiklerin biyolojik etkileri, M a g n u s tekniğine g ö r e , i z o l e o r g a n b a n y o s u n d a k o b a y i l e u m u ile çalışılarak saptanmış-tır (4, 5, 6 ) .
T ü r e v l e r i n etki şiddeti, 0 . 1 histaminin oluşturduğu kontraksi-y o n u % 53 o r a n ı n d a i n h i b e e d e n konsantraskontraksi-yonları b u l u n a r a k ortakontraksi-ya k o n u l m u ş t u r ( T a b l o 1).
M a g n u s tekniğine g ö r e , b i y o l o j i k etkinin saptanmasında iki ö n hazırlığın yapılması g e r e k m e k t e d i r :
A ) Sentezi y a p ı l a n m a d d e l e r i n çözeltilerinin hazırlanması. O k s a z o l o p i r i d i n türevleri t u z l a n h a l i n d e dayanıklı o l m a d ı k l a r ı n -d a n , bu çalışma-da sentez e-dilen bileşiklerin tuzları yapılamamıştır ( 7 ) . Bu n e d e n l e , b i y o l o j i k etkinin saptanmasında, sudaki çözeltileri yerine, % 40 lık etanoldeki çözeltileri kullanılmıştır.
B) T h y r o d e çözeltisinin hazırlanması (8)
a) 8 g S o d y u m klorür, 0 . 2 g p o t a s y u m klorür, 0 . 1 g m a g n e z y u m klorür, 1 g s o d y u m b i k a r b o n a t , 0 . 0 5 g s o d y u m d i h i d r o g e n fosfat ve 1 g g l u k o z tartılıp su ile ç ö z ü l e r e k 1 lit ye t a m a m l a n d ı .
b) 0 . 2 g kalsiyum klorür tartılıp, su ile ç ö z ü l e r e k 1 lit ye t a m a m -landı.
a ve b çözeltilerinden eşit m i k t a r d a karıştırılarak kullanıldı. D e n e y i n Y a p ı l ı ş ı :
İ z o l e o r g a n b a n y o s u n a yerleştirilen k o b a y i l e u m u 0 . 1 histamin çözeltisi ile kastırıldı ve kontraksiyon değeri k i m o n o g r a f a çizdirildi. İ l e u m , T h y r o d e çözeltisi ile üç kez yıkanarak histaminin etkisi g i d e -rildi. 3 D a k i k a beklendikten sonra i l e u m a standart d e n e m e i ç i n % 40 lık etanol çözeltisi verildi. 10 D a k i k a sonra tekrar 0 . 1 histamin verile-rek i l e u m d a k i kontraksiyon değeri k i m o n o g r a f a çizdirildi. B ö y l e c e etanol çözeltisinin k o n t r a k i y o n u ne ö l ç ü d e i n h i b e ettiği belirlendi. İ l e u m , alkol ve histamin çözeltilerinin etkisinden kurtarılmak i ç i n üç kez T h y r o d e çözeltisi ile yıkanarak, 10 dakika b e k l e n d i . D a h a sonra etkisi g ö z l e n m e k istenen bileşiğin % 40 lık etanoldeki çözeltisinden i l e u m a verilerek 10 dakika etki altında bırakıldı. Sürenin b i t i m i n d e tekrar 0 . 1 histamin tatbik edilerek, i l e u m d a k i kontraksiyon k i m o -nografa çizdirildi. Bu şekilde her m a d d e i ç i n aynı işlemler tekrarlandı. T ü m türevlerin histaminin kontraksiyonunu % 53 o r a n ı n d a i n h i b e e d e n m o l a r konsantrasyonları saptandı v e b u l u n a n değerlerin orta-laması alındı.
Bileşiklerin D a ğ ı l m a K a t s a y ı l a r ı n ı n S a p t a n m a s ı : T ü r e v -lerin d a ğ ı l m a katsayılarının tayininde, y a ğ fazı olarak 1-oktanol, su fazı olarak ise, d i s o d y u m h i d r o j e n fosfat-potasyum d i h i d r o j e n fosfat t a m p o n sistemi ( p H : 7 . 8 ) kullanıldı ( 9 - 1 3 ) .
T a m p o n ç ö z e l t i n i n hazırlanışı: 2 0 . 4 g P o t a s y u m d i h i d r o j e n fos-fat, 5 3 . 7 2 g d i s o d y u m h i d r o j e n fosfos-fat, 12 H30 tartılarak ayrı ayrı su
ile 1 lit ye t a m a m l a n d ı . B ö y l e c e her b i r i n d e n 0 . 1 5 M o l a r çözelti hazır-lanmış o l d u . 2 5 0 m l T a m p o n çözelti hazırlamak i ç i n 0 . 1 5 M potasy u m d i h i d r o j e n fosfat çözeltisinden 4 9 . 0 ml, 0 . 1 5 M d i s o d potasy u m h i d r o -j e n fosfat çözeltisinden d e 2 0 1 . 0 m l alınarak karıştırıldı v e ç ö z e l t i n i n
2- Sübstitüe oksazolo (4, 5-b) piridin Türevlerinin Yapı-Etki.
27
H a z ı r l a n a n t a m p o n çözelti ile 1-oktanol karışımı (1/1) ( v / v ) , a y ı r m a hunisinde birbiri i ç i n d e doyurularak oktanol ile d o y m u ş t a m p o n çözelti, t a m p o n ile d o y m u ş oktanol elde edildi. H a z ı r l a n a n bu çözeltiler t ü m l o g P çalışmalarında kullanıldı.D e n e y i n y a p ı l ı ş ı :
Balonjoje i ç i n d e 10 mg c i v a r ı n d a t a m tartılmış bileşik 1-oktanol i ç i n d e çözülerek 50 ml ye t a m a m l a n d ı . Bu ç ö z e l t i d e n 10 ml alınıp, kapaklı bir e r l e n m a y e r i ç i n d e 10 ml t a m p o n çözelti ile 37 °C lik su b a n y o s u n d a , m a n y e t i k karıştırıcı ile 1 saat ısıtıldı. Bu süre s o n u n d a , çözelti santrifüj edilerek o k t a n o l ve su tabakaları ayrıldı. O k t a n o l ta-bakasından 1 ml alınarak 1-oktanol ile 20 ml ye t a m a m l a n d ı ( A ) .
Standart çözeltiler, d e n e y i n başında 50 ml lik b a l o n j o j e i ç i n d e hazırlanan ç ö z e l t i d e n 1 ml alınıp, 1-oktanol ile ayrı ayrı 20, 30, 40 m l y e t a m a m l a n a r a k hazırlandı. B u standart çözeltilerin U V spektrumları 1 9 0 4 0 0 n m arasında çekildi v e m a k s i m u m verdiği dalga b o y -larındaki absorbans değerleri b u l u n d u . Elde edilen absorbans değer-leri kullanılarak çalışma yapıldı. Matematiksel olarak y a p ı l a n çalış-m a l a r d a , absorbans değerleri " y " , konsantrasyon değerleri " x " alındı ve bu değerlerden yararlanılarak sıfırdan g e ç e n d o ğ r u denklemleri türetildi. Y a p ı l a n çalışmalarda korelasyon katsayıları, r: 0 . 9 9 9 c i v a -r ı n d a b u l u n d u . B ö y l e c e , he-r bileşik i ç i n Bee-r L a m b e -r t k a n u n u n a uy-g u n l u k o l d u ğ u uy-g ö r ü l d ü .
H a z ı r l a n a n A çözeltisinden, U V spektrofotometresinde m a k -s i m u m dalga b o y l a r ı n d a k i ab-sorban-s değerleri b u l u n d u . B u l u n a n de-ğerler d o ğ r u d e n k l e m l e r i n d e yerlerine konularak, o k t a n o l tabaka-sındaki bileşik niteliği hesaplandı. 1/20 o r a n ı n d a hazırlanmış stan-dart çözelti i ç i n d e k i bileşik n i c e l i ğ i n d e n çıkarılarak, su tabakasına g e ç e n bileşik miktarı b u l u n d u . B u l u n a n nicelikler aşağıda verilen for-m ü l e uygulanarak, her bileşik i ç i n l o g P değerleri saptandı ( T a b l o 1).
Bileşiklerin RM D e ğ e r l e r i n i n S a p t a n m a s ı : U y g u l a n a n RM
çalışmasında, sabit faz olarak, 1-oktanol/eter ( 5 : 0 5 ) ( v / v ) solvan sistemi ile d o y u r u l m u ş kiselgel H F2 5 4 kaplı c a m plaklar kullanıldı.
Hareketli faz o l a r a k ise aseton/su ( T a m p o n çözelti, p H : 7 . 8 ) kulla-O k t a n o l tabakasındaki nicelik
Su tabakasındaki nicelik L o g P = L o g
nılarak, en iyi ayırımın 3 0 : 7 0 o r a n ı n d a hazırlanan solvanla o l d u ğ u g ö r ü l d ü (9, 14, 15). K u l l a n ı l a n 1-oktanol ve t a m p o n çözeltinin hazır-lanışı l o g P çalışmasında o l d u ğ u gibi yapıldı.
D e n e y i n y a p ı l ı ş ı :
C a m a g i n c e tabaka yayıcısı ile 0 . 3 0 0 m m kalınlığında kiselgel H F2 5 4 ile k a p l a n a n 2 0 x 2 0 c m boyutlarındaki c a m plaklar 1 0 5 ° C
lik etüvde 1 saat tutuldu. 1-Oktanol/eter ( 5 : 0 5 ) ( v / v ) ihtiva e d e n k r o m a t o g r a f i tankına k o n u l a n plaklar, 14 saat bu solvan sistemi ile d o y u r u l d u . Bu sürenin s o n u n d a plaklar tanktan çıkarıldı ve o d a sı-caklığında eteri u ç u r u l d u .
Sentez edilen türevlerin, 1 m g / m l konsantrasyonda k l o r o f o r m ile çözeltileri hazırlandı. H e r türevin çözeltisinden 2 ug m a d d e ihtiva e d e c e k şekilde plak üzerine tatbik edildi. D a h a sonra plak, o d a sıcak-lığında, i ç i n d e aseton/su ( T a m p o n çözelti, p H : 7 . 8 ) ( 3 0 : 7 0 ) ( v / v ) solvan sistemi b u l u n a n k r o m a t o g r a f i tankına k o n u l d u . 5 Saatin so-n u so-n d a solvaso-n yeterli d ü z e y e geldi ve plak çıkarılıp 1 0 5 ° C lik etüvde kurutuldu. Lekelerin belirlenmesi U V ışığı v e D r a g e n d o r f f reaktifi kullanılarak yapıldı. H e r bileşiğin Rf değeri ayrı ayrı hesaplandı.
B u l u n a n değerler,
f o r m ü l ü n d e yerine konularak, bileşiklerin RM değerleri saptandı.
Bu çalışmada, sentezi d a h a ö n c e yapılan, 2-sübstitüe-oksazolo ( 4 , 5 - b ) p i r i d i n türevleri ele alınmıştır ( 1 ) . O k s a z o l o p i r i d i n türevleri-n i türevleri-n atürevleri-ntietürevleri-nflamatuvar etki göstermeleritürevleri-ndetürevleri-n d o l a y ı bu g r u p bileşikleritürevleri-n histamin üzerine de etkili olabilecekleri düşünülmüştür. Özellikle n-hekzil türevinin u y g u l a n a n in vitro d e n e y d e , histaminin kontraksi-y o n u n u belirgin bir şekilde i n h i b e ettiği saptanmıştır.
Yapıetki çalışmalarında, bileşiklerin fizikokimyasal p a r a m e t r e -leri olarak l o g P ve RM değerleri ele alınmış ve bu h i d r o f o b i k
para-metreler, b i y o l o j i k etki ile bağdaştırılmıştır. ( T a b l o I ) .
SONUÇ ve TARTIŞMA RM = L o g (
1
2- Sübstitüe oksazolo (4, 5-b) piridiri Türevlerinin Yapı-Etki.
T a b l o I de bileşiklerin b i y o l o j i k etki sırasına g ö r e l o g P ve RM değerlerinin d ö k ü m ü verilmiştir.
Biyolojik etki-log P ve b i y o l o j k e t k i - RM arasındaki ilişkilerin
d o ğ r u d e n k l e m l e r i n d e k i korelasyon katsayıları, sırasıyle 0 . 9 8 0 ve 0 . 9 6 6 olarak bulunmuştur. Bu s o n u ç , b i y o l o j i k etki ile adı g e ç e n fizi-kokimyasal parametreler arasında b i r ilişkinin varlığını göstermekte-dir.
D e n k l e m 1, sentez edilen türevlerin l o g P değerleri ile b i y o l o j i k etkiyi gösteren m o l a r konsantrasyonlarının c o l o g l a r ı arasındaki d o ğ r u d e n k l e m i n i vermektedir. ( V e r i sayısı: 12)
Tablo 1 B i l e ş i k l e r i n b i y o l o j i k e t k i s ı r a s ı n a göre logP ve RM değerlerinin dökümü
Tür. No. R 0 . 1 Hista-mini % 53 inh. erten kons.(mol/ml) Colog kons. Sulu tabakada kalan b i l e ş i k miktarı (mg) Oktanollu tabakada kalan b i l e ş i k miktarı (mg) LogP Rf RM I CH3 80.4 x 10-7 5.09 2.17 8 . 9 0 0.6129 0.6296 - 0 . 2 5 0 3 I I C2H5 5 8 . 1 X 1 0- 7 5.41 1.13 11.65 1.0132 0.5223 - 0 . 0 3 8 7 IX 1 7 . 0 X 1 0- 7 5.76 0.73 12.52 1.2342 0.5111 - 0 . 0 1 9 2 IV i-C3H7 1 3 . 8 x 1 0- 7 5.85 0.57 15.28 1.3673 0.4274 0.1270 I I I n-C3H7 1 3 . 5 X 1 0- 7 5 . 6 6 0.52 12.37 1.3763 0.3984 0.1789 X 1 3 . 1 x 10-7 5.87 0.33 8 . 6 7 1.4195 0.3550 0.2593 VI i-C4H9 1 1 . 5 x 10-7 5.93 0.28 8.22 1.4677 0.2824 0.4050 V 8 . 7 X 10-7 6 . 0 6 0.40 12.20 1.4842 0.2442 0.4906 XI 4 . 0 X 10-7 6 . 3 8 0 . 2 4 12.25 1.7079 0.2142 0.5644 VII n-C5Hll 3 . 3 X 10-7 6 . 4 6 0.20 1 1 . 8 0 1.7708 0.1297 0.8267 X I I 2.4 X 10-7 6.61 0 . 1 8 10.99 1.7857 0.1214 0.8594 V I I I n-C6H1 3 1.3 x 10-7 6 . 8 5 0 . 1 3 12.05 1.9670 0.0671 1.1426 39
Bu regrasyon s o n u ç l a r ı n d a ise, korelasyon katsayısı, r = 0 . 9 6 6 8 olarak, d e t e r m i n a s y o n katsayısı, r2 = 0 . 9 3 4 8 olarak bulunmuştur.
B u değerler d e bileşiklerin RM değerleri ile etkiyi gösteren m o l a r k o n
-santrasyonları arasında doğrusal b i r bağıntı o l d u ğ u n u kanıtlamak-tadır.
Bileşiklerin l o g P ve RM değerleri tek tek i n c e l e n d i ğ i n d e , k ü ç ü k
molekülllerin suda d a h a fazla, b ü y ü k moleküllerin ise d a h a az ç ö z ü n -d ü ğ ü görülmekte-dir. Bulgulara g ö r e , histaminin k o b a y i l e - u m u n -d a yaptığı kasılmayı b ü y ü k o r a n d a i n h i b e ettiği belirlenen b u m o l e k ü l l e -rin, y a n zincirdeki k a r b o n a t o m u sayısı arttıkça etkileri yükselmekte-dir. T ü r e v l e r i n l o g P ve RM değerleri, d ü z zincirli m o l e k ü l l e r d e ,
kar-şıtları o l a n halkalı ve dallanmış i z o m e r l e r i n e o r a n l a d a h a yüksektir. Biyolojik etkininde aynı d u r u m u gösterdiği dikkate alınırsa etki ile l o g v e RM parametreleri arasında net olarak bir ilişkinin b u l u n d u ğ u
ortaya çıkmaktadır. Bu ilişkiden yararlanılarak, bileşiklerin m o l e k ü -ler özellik-lerinin değiştirilmesi ile ulaşılacak l o g P ve RM değerlerine
g ö r e etkili dozları hakkında ö n c e d e n b i r fikir edinilebilir.
B u verilere g ö r e , o k s a z o l o ( 4 , 5 b ) p i r i d i n türevlerinde 2 . k o n u -ma b a ğ l a n a n grupların b i y o l o j i k etki şiddetine katkısı, bu grupların
D e n k l e m 1, C o l o g C = 1 . 3 2 7 9 l o g P + 4 . 1 0 6 7
n r r2
12 0 . 9 8 0 3 0 . 9 6 1 0
Bu d o ğ r u d e n k l e m i n d e korelasyon katsayısı, r = 0 . 9 8 0 3 olarak, d e t e r m i n a s y o n katsayısı ise, r2 = 0 . 9 6 1 0 olarak b u l u n m u ş t u r . Bu
değerler bileşiklerin l o g P leri ile etkiyi gösteren m o l a r konsantras-y o n l a r ı arasında doğrusal bir bağıntı o l d u ğ u n u göstermektedir.
D e n k l e m 2 , türevlerin RM değerleri ile biyolojik etkiyi gösteren
m o l a r konsantrasyonlarının c o l o g l a r ı arasındaki d o ğ r u d e n k l e m i n i vermektedir. ( V e r i sayısı: 12)
D e n k l e m 2, C o l o g C = 1.1683 RM + 5 . 5 6 6 3
n r r2
2- Sübstitüe oksazolo (4, 5-b) piridin Türevlerinin Yapı-Etki. 41
y a ğ d a ç ö z ü n ü r l ü ğ ü arttırıcı nitelikte olması ile d o ğ r u orantılıdır. Bu ç a l ı ş m a d a , 2 . k o n u m d a d ü z zincirli alkil grupları i ç e r e n bileşikler-d e n , metil, etil ve n-propilli türevler arasınbileşikler-daki l o g P ve b i y o l o j i k etki artışı farkları ç o k belirgin o l d u ğ u halde n-butil, n-pentil ve n-hekzilli türevlerde b u fark küçüktür. 2 . K o n u m d a sikloalkil içeren bileşikler, aynı sayıda k a r b o n a t o m u b u l u n d u r a n d ü z zincirli i z o m e r l e r i y l e kar-şılaştırıldığında, d ü z zincirli alkil taşıyan türevlerde etki d a h a şiddet-lidir. Bu d u r u m , d ü z z i n c i r l i alkil gruplarının bükülebilirliği n e d e n i y l e halka üzerine katlanarak, halka ile etkileşmesi ve b u n a b a ğ l ı olarak d a y a ğ d a k i ç ö z ü n ü r l ü ğ ü n artması s o n u c u n u ortaya çıkarmaktadır. A y r ı c a 2 . k o n u m d a i z o p r o p i l v e i z o b u t i l i ç e r e n türevlerin, aynı sayı-da k a r b o n a t o m u taşıyan d ü z zincirli i z o m e r l e r e oranla d a h a az et-kili o l d u ğ u n u n görülmesi d e b u d ü ş ü n c e y i desteklemektedir. D i ğ e r bir h i d r o f o b i k p a r a m e t r e olarak i n c e l e n e n RM değerleri d e aynı s o
-nuçları ortaya k o y m a k t a d ı r .
S o n u ç olarak, g ü n ü m ü z e k a d a r ü z e r i n d e fizikokimyasal para-metreler ele alınarak y a p ı l a n h e r h a n g i bir yapı-etki çalışmasına rast-l a n ı rast-l m a y a n , o k s a z o rast-l o ( 4 , 5 - b ) p i r i d i n türevrast-leri ü z e r i n d e y a p ı rast-l a n b u araştırma, o k s a z o l o p i r i d i n l e r i n yapı-etki çalışmaları i ç i n bir başlangıç v e y a bir hareket noktası olabilir.
L İ T E R A T Ü R
1- Özden, S., Yalçın, İ., Özden, T., 2- Sübstitüeokzasolo (4, 5-b)- piridin Türevlerinin Sentez ve Yapı Açıklamaları, A.Ü.Ecz. Fak. Mec, 14, 53-66 (1984).
2- Shen, T.Y., Clark, R.L., Pessolano, A.A., Witzel, B., Lanza, T., U.S. Pat., 4. 038. 396, 26 Jul. 1977.
3- Shen, T.Y., Clark, R.L., Pessolano, A.A., Witzel, B., Lanza, T., The Pat. Off. London, 1.421.619, 11 Jun. 1973.
4- Özden, S., 3H-İmidazo (4,5-b) ve (4,5-c) piridinlerin 2-Alkil Sübstitüe Türevlerinde Nicel Yönden Yapı-Etki Bağdaştırılması Üzerinde Araştırmalar. A . Ü . Ecz. Fak. Doçentlik Tezi (1977).
5- Hoffman, C, Dorddly, A., The Pat. Off. London, 1.260.857, 19 Jan. 1972. 6- Hoffman, K., Hunger, A., Kehrle, J., Rossı, A., Deutsches Patentamt
7- Fraser, J., Tittensor, E., Oxazolopyridines and Oxazoloquinolines, J. Chem. Soc. 1781-4 (1956).
8- Ichler, O., Farah, A., Biological Determination of Histamine in Living Tissues and Body Fluids, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol XVIII, 86 (1966).
9- Biagi, G., B a r b a r a , A., Guerra, M., Cantielli-Rorti, G., and Fracasso, M., Rela-tionship Between Activity and Rm Values of Sulfonamides, J. Med. Chem., 17, 28
(1974).
10- Bucher, K.H. and Draber, W., Structure-Activity Relationship of Photosynthesis Inhibition by NH-Acidic -Excessive Heteroaromatics, Progr. Photosyn. Res., 3, 1777 (1969).
11- Fujita, T., Iwasa, J., Hansen, C., A New Substituent Constant Derived from Parti-tion Coefficients, J. Amer. Chem. S o c , 86, 7175 (1964).
12- Kuo, K.H., Fukuto, T.R., Miller, T.A., Bruner, L.J., Blocking Membrane Conduc tance by Substituted Benzimidazolcs, Biophysical Journal, 16, 143 (1976).
13- Leo, A., Hansen, C., Elkıns, D., Partition Coefficients and Their Uses, Chem. Rev., 71, 525 (1971).
14- Biagi, G., Gandolfi, O., Guerra, M . , Barbaro, A., Cantielli-Forti, G., RM Values of Phenols and Their Relationship with Log P Values and Activity, J. Med. Chem.,
18, 658 (1975).
15- Tiscler, A.N., Thompson, F.M., Libertini, L.J., Calvin, M . , Rifamycine Deriva-tives as Inhibitors of a Ribonucleic Acid Instructed Deoxyribonucleic Acid Polymerase Function Effect of Lipophilicty, J. Med. Chem., 17, 948 (1974).
