T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI ve HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
2007-2010 TARİHLERİ ARASINDA DİCLE ÜNİVERSİTESİ
YENİDOĞAN KLİNİĞİNDE TAKİP EDİLEN ASFİKTİK
YENİDOĞANLARIN RETROSPEKTİF OLARAK
DEĞERLENDİRİLMESİ
Dr. V.HÜLYA ÜZEL TIPTA UZMANLIK TEZİ
T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI ve HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
2007-2010 TARİHLERİ ARASINDA DİCLE ÜNİVERSİTESİ
YENİDOĞAN KLİNİĞİNDE TAKİP EDİLEN ASFİKTİK
YENİDOĞANLARIN RETROSPEKTİF OLARAK
DEĞERLENDİRİLMESİ
Dr. V.HÜLYA ÜZEL TIPTA UZMANLIK TEZİ
Yrd.Doç. Dr. SELVİ KELEKÇİ TEZ DANIŞMANI
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım değerli hocalarım;
Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Kenan HASPOLAT,diğer hocalarım Prof. Dr. M. Ali TAŞ, , Prof. Dr. Celal DEVECİOĞLU, Prof. Dr. Aydın ECE, Prof. Dr. Murat SÖKER, Prof. Dr. M. Fuat GÜRKAN, Prof.Dr. Ahmet YARAMIŞ, Yrd. Doç. Dr. SELVİ KELEKÇİ, Yrd. Doç. Dr. Ayfer GÖZÜ PiRiNÇÇiOĞLU, Yrd. Doç. Dr. Mustafa TAŞKESEN, Yrd. Doç. Dr ALİ GÜNEŞ, Yrd. Doç. Dr SERVET YEL, Yrd. Doç. Dr İLYAS YOLBAŞ’a şükranlarımı sunarım.Tez çalışmamın planlaması, yönlendirilmesi ve hazırlanmasında katkılarından dolayı tez hocam Yrd. Doç. Dr. SELVİ KELEKÇİ ve tezimin istatistiksel olarak değerlendirilmesi aşamasında bilgilerinden faydalandığım Yrd.Doç. Dr. İSMAİL YILDIZ’a en içten dileklerimle teşekkür ederim. Bunun yanında, tezimin her aşamasında benden desteğini ve hoşgörüsünü esirgemeyen fedakar eşim Dr. ALİ ÜZEL’e ve aileme, dört yıl boyunca mesai ve nöbetlerde pek çok şeyi paylaştığım tüm doktor arkadaşlarıma, ayrıca kliniğimizin hemşire ve personellerine teşekkür ederim.
Dr. V.HÜLYA ÜZEL
DİYARBAKIR
ÖZET
Perinatal asfiksi, tanı ve tedavi yöntemlerindeki tüm gelişmelere rağmen gelişmiş ülkelerde bile yenidoğan mortalite ve morbiditesinin en başta gelen sebeplerindendir. Biz bu tez çalışmamızda hastanemiz yenidoğan
servisinde 2007-2010 yılları arasında perinatal asfiksi tanısı ile yatırılan hastaların antenatal,
natal ve postnatal risk faktörlerini belirlemeyi, hastaların Sarnat&Sarnat HİE
evrelemesine göre sınıflandırılmasını, klinik bulgularını, mortalite oranını ve
asfiksinin derecesi ile hastaların prognozları arasındaki ilişkiyi göstermeyi ve yıllar içerisinde olgularda birçok parametre açısından değişim olup olmadığını göstermeyi amaçladık.
Çalışmada Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Yenidoğan Servisine Ocak 2007-Aralık 2010 tarihleri arasındaki dört yıllık süre içerisinde perinatal asfiksi tanısı ile yatırılan 210 yenidoğanın dosya kayıtları retrospektif olarak değerlendirildi. Bu süre içinde perinatal asfiksi sıklığı %9.7 olarak bulundu. Perinatal asfiksi tanısı alan 210 olgunun 102’si (%48.6) erkek ve 108’i(%51.4) kız bebeklerden oluşmaktaydı. Sarnat&Sarnat evrelemesine göre olgularımızın 90’ı (%42.9) evre I, 63’ü (% 30) evre II ve 57’si (% 27.1) evre III olarak değerlendirildi. Perinatal asfiksili olguların 91’i (%43.3) yenidoğan döneminde eksitus oldu. Tüm olgular arasında 47 (%22.3) olgu konvulziyon geçirmişti, konvülziyon geçiren hastalar evrelere göre karşılaştırıldığında; evre I olguların 9’u (%10), evre II olguların 22’si (%34.9), evre III olguların 16’sını (%28.1)
oluşturmaktaydı. Evre II ve III te; evre I’e göre konvülziyon oranı daha
yüksekti. Bu dağılım istatistiksel olarak çok ileri düzeyde anlamlıydı
(p<0.001). Tüm olguların APGAR skor ortalaması ise evre I’de 1.dk 2.98 ± 0.152 ve 5.dk 5.3 ± 0.162, evre II’de 1. dk. 2.65 ± 0.118 ve 5.dk. 4.82 ± 0.122 , evre III’de ise 1.dk. 2.57 ± 0.165 ve 5.dk 4.69 ± 0.220 olarak tespit edildi.
Asfiksili hastaların yıllara göre dağılımı incelendiğinde hastaların 59’u (%28.1 ) 2007 yılında, 56’sı (%26.7) 2008 yılında, 51’i (%24.3) 2009 yılında ve 44’ü (% 21) 2010 yılında tanı almıştı. Yıllara göre dağılım incelendiğinde 2009 ve 2010 yıllarında asfiksi oranının düştüğü
görüldü(p<0.05). Bu durumu hastanemizdeki sağlık hizmetlerinin iyileştirilmesi ile ilişkilendirdik.
Çalışmamızda 4 yıllık süre içerisinde evre III olguların oranı 2010 yılında en düşük düzeyde saptandı (%12.3). 2009 yılından sonra bu düşüş daha belirgindi. Evrelerin yıllar içerisinde dağılımı istatistiksel olarak anlamlıydı
(p<0.05).
Son yıllarda artan perinatal bakım, personel eğitiminin artırılması ve özellikle neonatal
resusitasyonun ve yenidoğan ünitelerinin teknik özelliklerin iyileştirilmesine bağlı olarak
ii
perinatal asfiksi görülme oranında düşüş sağlanmışsa da ileri evrelerde mortalite hala yüksek
seyretmektedir. Perinatal asfiksinin asıl tedavisi asfiksi oluşumunu önlemektir. Bu nedenle riskli gebeliklerin tanınması ve doğumların uygun şartlarda yapılması, optimal resüsitasyon girişimlerinin uygulanmasının sağlanması ve bebeklere doğum sonrası asfiksiye yönelik uygun tedavi verilmesinin sağlanması konusunda gerekli tedbirlerin alınması asfiksiye bağlı mortalite ve morbiditeyi azaltmaya katkıda bulunacaktır.
Anahtar kelimeler: Perinatal asfiksi, insidans, mortalite
iii
ABSTRACT
İnspite of the recent diagnostic and therapeutic advances; perinatal asphyxia is one of
the leading cause of neonatal mortality and morbidity even in devoloped countries. In this
study newborns with perinatal asphyxia who were hospitalized in our neonatolgy unit were
evaluated to determine antenatal, natal and postnatal risk factors, HİE staging according to
Sarnat&Sarnat classification , presence of convulsion and mortality rates, and the changes among these parameters through 4 years from 2007-2010.
İn this study; from January 2007 to December 2010 (in a period of 4 years ) ; 210
newborns with perinatal asphyxia were evaluated retrospectively among 2152 patıents
hospitalized in Dicle University Medicine Faculty Neonatology Department. Perinatal
asphyxia frequency was found to be 9.7 % . Of the 210 patients 108 were female (51.4%) and 102 were male (48.6 %). Acording to Sarnat&Sarnat staging; 90 neonates (42.9%) were in stage I, 63 neonates (%30) in Stage II and 58 neonates (%27.1) in stage III. The number of patients who died during neonatal period were 91 (43.3%). Among the all patients; fourty seven (22.3 %) neonates had convulsions. When we compared the
patients who had convulsions; 9 patients (10%) were Stage I ,22 patients (34.9%) were stage II and 16 patients (28.1%) were stage III. İn stage II and stage III convulsion rate was higher and that was statistical very
significant (p<0.001) The average first and fifth minute Apgar score were
2.98±0.152 and5.3±0.162 in Stage I, 2.65±0.118 and 4.82±0.122 in
Stage II; 2.57 ±0.165and4.69 ±0.220 in Stage III.
When we look at the patient distrubution between years; 59 patients (28.1%) were
hospitalized in 2007, 56 patients (26.7%) were hospitalized in 2008, 51 patients (24.3%) were
hospitalized in 2009 and 44 patients (21%) were hospitalized in 2010. When we compared the
rates among the patients ; we observed that the patient number in 2009 and 2010 were less.
There was a statistically significant relation regarding distribution of stages in 4 years of time. İn our study the less patient number was found in 2010 (12.3%). After 2009 this decrease was obvious and that was statistically
significant (p <0.05). We taught that; this circumstance depend on better
Health care services in our region.
Although perinatal asphyxia incidence decreased in recent years due to perinatal
support, education of hospital stuff, optimal neonatal resuscitation efforts and standardization
of technical features of Neonatal Units, mortality in advanced stages still remain high.
iv
Keeping in mind that the most beneficial treatment of perinatal asphyxia is to avoid the
occurance of asphyxia, identification of high risk pregnancies, establishment of optimum
delivery conditions, optimal resuscitation efforts and good medical care after delivery would
help to decrease perinatal asphyxia mortality and morbidity. Key words: perinatal asphyxia, incidence, mortality
v
İÇİNDEKİLER Sayfalar TEŞEKKÜR………... .i
ÖZET ... ii
İNGİLİZCE ÖZET (ABSTRACT) ... iv
TABLOLAR………. vii ŞEKİLLER………. ix KISALTMALAR... x 1. GİRİŞ VE AMAÇ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 2 2.1.PERİNATAL ASFİKSİ……… 2 2.2.TARİHÇE……… 2 2.3.İNSİDANS……… 2 2.4.ETYOLOJİ……… 3 2.5.PATOFİZYOLOJİ……… 5 2.6.NÖROPATOLOJİ VE KLİNİK YANSIMALARI………8 2.7.TANI……… 15 2.8.TEDAVİ……… 20 2.9.PROGNOZ……… 24 3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 27 4. BULGULAR ... 28 5. TARTIŞMA... 55 6. SONUÇLAR ... 61 7. KAYNAKLAR ... 63
vi TABLOLAR Sayfa no:
Tablo-1: Asfiksiye Sekonder Gelişen Sistemik ve Serebral olaylar 5 Tablo-2: Nörolojik Lezyonların Yerleşimi ve Klinik Sonuçları 10 Tablo-3: Term İnfantlarda Modifiye Sarnat ve Sarnat Evrelemesi 13
Tablo-4: Perinatal Asfiksinin Sistemik Etkileri 15
Tablo-5: APGAR Skoru
16
Tablo-6: Perinatal Asfiksi Tanısında Kullanılabilecek Parametreler 20 Tablo-7: Perinatal Asfiksili Olguların Demografik Özellikleri 28 Tablo-8: Antepartum Risk Faktörlerinin Dağılımı 29
Tablo-9: İntrapartum Risk Faktörlerinin Dağılımı 30
Tablo-10: Postpartum Risk Faktörlerinin Dağılımı 30
Tablo-11: Asfiksili Hastaların Doğum Kilosunun Evrelere Göre
Karşılaştırılması
41
Tablo-12: Asfiksili Hastaların Gestasyon Yaşının Evrelere Göre
Karşılaştırılması
41
42
Tablo-14: Mekanik Ventilatör Uygulanan Hastaların Evrelere Göre Karşılaştırılması 42
Tablo-15: Asfiksili Hastaların Hastanede Yatış Süresinin Evrelere Göre Karşılaştırılması 43
Tablo-16: Asfiksili Hastaların APGAR Skorunun Evrelere Göre Karşılaştırılması 43
Tablo-17: Cinsiyetin Evrelere Göre Karşılaştırılması 44
Tablo-18: Doğum Yerinin Evrelere Göre Karşılaştırılması 44
Tablo-19: Ebeveynlerin Akrabalık Durumunun Evrelere Göre Karşılaştırılması 45
Tablo-20: Annenin Prenatal Bakımı Açısından Evrelere Göre Karşılaştırılması 45
Tablo-21: Doğum Şeklinin Evrelere Göre Karşılaştırılması 46
Tablo-22: Doğumda Prezentasyon Şeklinin Evrelere Göre Karşılaştırılması 46
Tablo-23: Hastaların Konvülziyon Durumunun Evrelere Göre Karşılaştırılması 47
Tablo-24: Hastaların Kranial USG Sonuçları Açısından Evrelere Göre Karşılaştırılması 47
Tablo-25: Evrelerin Asfiksi MAS Birlikteliği Açısından Karşılaştırılması 48
Tablo-26: Hastaların Mortalite Açısından Evrelere Göre Karşılaştırılması 48
Tablo -27:Exitus Olan Hastaların Gestasyonel Yaşa Göre Karşılaştırılması 49
Tablo 28:Exitus Olan Hastaların Doğum Ağırlığına Göre Karşılaştırılması 49 Tablo-29:Taburcu ve Exitus Olan Asfiksili Bebeklerin Hastanede Yatış
Süresinin
Karşılaştırılması 50
vii
Tablo-30: Taburcu ve Exitus Olan Asfiksili Bebeklerin APGAR Skorlarının Karşılaştırılması 50
Tablo-31: Cinsiyetin Taburcu ve Eksitus Olan Hastalarda Karşılaştırılması 51
Tablo-32: Doğum Yerinin Taburcu ve Eksitus Olan Hastalarda Karşılaştırılması 51
Tablo-33: Doğum Şeklinin Taburcu ve Eksitus Olan Hastalarda Karşılaştırılması 52
Tablo-34: Prenatal Bakımın Taburcu ve Eksitus Olan Hastalarda Karşılaştırılması 52
Tablo-35:Mekanik Ventilatör İhtiyacının Taburcu ve Eksitus Olan Hastalarda Karşılaştırılması 53
Tablo-36: Prezantasyon Şeklinin Taburcu ve Eksitus Olan Hastalarda
Karşılaştırılması 53
Tablo-37: Resüsitasyon Uygulanmasının Taburcu ve Exitus Olan Olgularda Karşılaştırılması 54
viii
ŞEKİLLER
Sayfa no: Şekil -1: Hipoksik İskemik Ensefalopatide Hücre Hasarı Mekanizmaları 7 Şekil- 2: Perinatal Asfiksi Olgularının Sarnat&Sarnat’a Göre Evreleri 31 Şekil- 3:Asfiksili Hastaların Yıllara Göre Dağılımı 32 Şekil-4: Asfiksili Olguların Yıllara Göre Evrelerinin Dağılımı 32
Şekil-5: Asfiksili Hastaların Yıllara Göre Doğum Tartısı Dağılımı 33
Şekil-6: Asfiksili Hastaların Yıllara Göre Doğum Şekli Dağılımı 34
Şekil-7: Asfiksili Hastaların Yıllara Göre Gestasyon Yaşının Dağılımı 34
Şekil-8:Asfiksili Hastaların Yıllara Göre Prezentasyon Şekli Dağılımı 35
Şekil- 9: Asfiksili Hastaların Yıllara Göre Cinsiyet Dağılımı 36
Şekil- 10: Asfiksili Hastaların Yıllara Göre Doğum Yeri Dağılımı 36
Şekil- 11: Asfiksili Hastaların Yıllara Göre Prenatal Bakımın Karşılaştırılması 37
Şekil - 12: Asfiksili Hastaların Yıllara Göre Ebeveynlerin Akrabalık Durumu Dağılımı 38
Şekil- 13: Asfiksili Hastaların Yıllara Göre Konvülzyonun Karşılaştırılması 38
Şekil-14: Asfiksili Hastaların Yıllara Göre Resüsitasyon İhtiyacının
Karşılaştırılması 39
Şekil.15:Asfiksili Hastaların Yıllara Göre Mekanik Ventilatör İhtiyacının Karşılaştırılması 40
Şekil-16: Taburcu ve Eksitus Olan Perinatal Asfiksi Olgularının Yıllara Göre Dağılımı 54
ix
KISALTMALAR
ADP : Adenozin difosfat ADH : Antidiüretik hormon
AGA : Apropiate for gestational age ALT : Alanin aminotransferaz
AST : Aspartat aminotransferaz
APGAR : Appearence, Pulse, Grimace, Activity, Respiration ATP : Adenozin trifosfat
BBT:Bilgisayarlı Beyin Tomografisi BT : Bilgisayarlı tomografi
BOS : Beyin omurilik sıvısı
BGTL : Bazal ganglion ve/veya talamus c-AMP : Siklik AMP
C/S : Sezaryan doğum CK : Kreatin kinaz
CO2 : Karbondioksit CP : Serebral palsi
ÇDDA : Çok düşük doğum ağırlıklı yenidoğan DDA : Düşük doğum ağırlıklı yenidoğan
DIC : Dissemine intravasküler koagülasyon DK:Dakika
DSA-MKE: Diffüz serebral atrofi ve/veya multikistik ensefalomalazi EEG : Elektroensefalografi
ELİSA:Enzim linked immunsorband assay FAS:. Fetal Akciğer Sıvısı
GABA : Gamma amino butirik asit
HİE : Hipoksik İskemik Ensefalopati KKH:Konjenital Kalp Hastalığı
LGA : Large for gestational age LDH : Laktat dehidrogenaz
LNAME : N-nitro-L arginin metil ester
MAS : Mekonyum aspirasyon sendromu MRG : Manyetik rezonans görüntüleme MG :. Mental Gerilik
n: Hasta sayısı
NAD : Nikotinamid adenin dinükleotid
NADPH : Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat NSE : Nöron spesifik enolaz
NSVY : Normal spontan vajinal doğum NO : Nitrik oksit
NOS : Nitrik oksit sentaz O2 : Oksijen
PVL : Periventriküler lökomalazi RDS : Respiratuvar distres sendromu SGA : Small for gestational age
SE : Statik Ensefalopati SSS : Santral Sinir Sistemi
TFUSG : Transfontanel ultrasonografi TCA : Trikarboksilik asit siklüs USG : Ultrasonografi
1.GİRİŞ ve AMAÇ
Perinatal asfiksi, yenidoğan ve çocuklarda akut mortalite ve kronik sekellerin (epilepsi,
mental retardasyon, serebral palsi, öğrenme güçlüğü v.s.) en başta gelen nedenidir. Bunlar göz
önüne alındığında; perinatal asfiksi yaşadığı düşünülen vakaların, erken dönemde tanısının kesinleştirilmesi ve özellikle de prognozun doğru tahmin edilebilmesi büyük önem taşır. Perinatal asfiksi büyük ölçüde önlenebilir bir durumdur. Sık doğumların önlendiği, nitelikli antenatal bakımın sağlandığı, riskli gebeliklerin yakın izleme alındığı, doğumların uygun koşullarda yaptırıldığı ve gerektiğinde yenidoğan bebeğin hemen resüsite edilebildiği toplumlarda perinatal asfiksi sıklığı çok azalmıştır.
Ülkemizde antenatal takibin yetersiz olması, doğum kliniklerinin kapasitelerinin üzerinde hastaya hizmet vermeleri ve çoğu kliniklerin teknik olanaklarının yetersiz olması, yenidoğan reanimasyonu konusundaki bilgi ve deneyim eksikliği, yenidoğan ünitesindeki teknik ve bilgi yetersizlikleri, öte yandan toplumda sık doğumların olması, evde doğumların sıklığı gibi bir çok etkenin sonucunda perinatal asfiksi yenidoğanlarda ciddi sorunlar yaratmaya devam etmektedir.
Biz bu çalışmamızda hastanemiz yenidoğan servisinde 2007-2010 yılları arasında
perinatal asfiksi tanısı ile yatırılan hastaların antenatal, natal ve postnatal risk faktörlerini
belirlemek, Sarnat&Sarnat HİE evrelemesine göre sınıflandırılmasını, klinik bulgularını, mortalite oranını ve asfiksinin derecesi ile hastaların prognozları arasındaki ilişkiyi göstermek, yıllar içerisinde olgularda birçok parametre açısından değişim olup olmadığını göstermeyi amaçladık.
1
2.GENEL BİLGİLER
2.1.Hipoksik İskemik Ensefalopati
Hipoksi; arteryel oksijen konsantrasyonunun normalden daha az olmasını ifade eder. Anoksi; oksijenin tam yokluğu olarak tanımlanır (1). İskemi; hücre ve organların normal
fonksiyonlarını sürdürebilmesi için gerekli olan kan akımındaki azalmadır. Asfiksi kelimesinin sözlük anlamı ‘nabızsızlık’ demektir (2). Perinatal asfiksi; hipoksi ve iskeminin bir arada görüldüğü durum olup, anne, fetüs ve plasentadan oluşan biyolojik ünitenin fonksiyonlarının veya postpartum pulmoner gaz değişiminin bozukluğuna bağlı olarak fetüs veya yenidoğanda hipoksemi, hiperkapni ve asidoz ile birlikte olan klinik depresyon tablosu olarak tanımlanır (3).
1980 yılından itibaren iskemik değişimlerin tüm evreleri için “hipoksik iskemik ensefalopati” (HİE) terimi kullanılmaya başlanmıştır (4). Hipoksik
iskemik ensefalopati perinatal asfiksinin en ağır sonucudur. HİE yenidoğanda hayatın erken dönemlerinde solunumun başlama ve sürdürülmesinde güçlük sonucunda, öncelikle beynin oksijensiz kalmasına bağlı olarak kas tonusu ve reflekslerde baskılanma, bilinç düzeyinde bozulma ve sıklıkla konvülziyonla karakterize bir sendromdur (5).
2.2 Tarihçe
İlk kez 1862 yılında J.W.Little tarafından yapılan çalışmalarda anormal perinatal olayları izleyen nörolojik bozukluklar ve serebral hasar arasında ilişki olduğuna dikkat çekilmiştir (6,7). İzleyen yıllarda prenatal olaylar (Freud 1898, Collier 1923) ve perinatal olaylar (Crotrs
ve Paine 1959) üzerine çeşitli klinik çalışmalar yapılmıştır (7). Sarnat&Sarnat’ın 1970’li yıllarda yaptıkları çalışmalar sonucunda perinatal asfiksi tanımlamaları ve evrelemeleri çok önemli bir dönüm noktası olmuştur. 1980’li yıllarda özellikle Hill ve Volpe’nin fizyopatoloji ve nöropatoloji üzerinde yaptığı çalışmalar (Hill ve Volpe, 1982; Hill ve Volpe, 1984; Volpe, 1987) ışığında günümüzdeki yeni tedavi denemelerine kadar gelinmiştir.
2.3.İnsidans
Hipoksik iskemik ensefalopati tanısı alan hastaların %15-20’si yenidoğan döneminde ölür, yaşayanların %25-30’unda ise serebral palsi (CP), mental retardasyon(M.R.) gibi kalıcı nörolojik bozukluklar gelişir (1). Asfiksinin insidansı gebelik yaşı ve doğum ağırlığı ile değişmekle birlikte çeşitli kaynaklarda 1000 canlı doğumda 1-6 arasında bulunmuştur (8,9).
Asfiksi gestasyon yaşı 36 haftadan küçük bebeklerin %9’unda
büyüklerin ise %0.2 0.9’unda görülür (10,11,12,13). 2
Diyabetik veya gebelik toksemili anne bebeklerinde insidans daha yüksektir. Diyabetik anne bebeklerinde perinatal asfiksi insidansı %27 olarak tanımlanmıştır (14,15). İntrauterin gelişme geriliği, makad doğum ve
postmatür bebeklerde insidans artmıştır (16,17,18).
Genel olarak bakıldığında 1.2/1000 canlı doğumda HİE geliştiği ve 0.3/1000 canlı doğumda nörolojik sekel görüldüğü bildirilmektedir (14).
Ülkemizde bir çok çalışma yapılmıştır. Satar ve arkadaşları HİE oranını %6.4 olarak bildirmişlerdir (19). Katar ve arkadaşlarının yaptıkları diğer bir çalışmada term yenidoğanlar arasındaki HİE oranı %14.2 olarak bildirilmiştir (20). Kanada’da 56.752 doğum içinde 15 yıllık izlemde asfiksi insidansı 1000 canlı doğumda 15 olarak bulunmuştur (21). Low’un yaptığı çalışmada ise asfiksi insidansı term infantlarda
1000 canlı doğumda 25, pretermlerde ise 73 olarak bulunmuştur (7). Palsdottir ve arkadaşlarının İzlanda’da yaptığı çalışmada doğum asfiksisinin insidansı 9,4/1000 canlı doğum olarak bulunmuştur (22).
2.4.Etyoloji
Perinatal asfiksi nedenleri antepartum, intrapartum ve postpartum nedenler olarak ayrılabilir. Bunların sıklığını sayısal olarak ifade etmek zordur. Bu konuda çesitli kaynaklarda farklı sayılar verilmekle birlikte genel olarak bakıldığında asfiksinin %50’sinin antepartum, %40’ının intrapartum ve %10’unun ise postpartum nedenlere bağlı olarak geliştiği söylenebilir(23).
Yenidoğan döneminde en sık HİE nedenleri: a-Anneye bağlı nedenler:
- Toksemi (eklampsi) - Diyabetes mellitus
- İlaç, alkol, narkotik madde bağımlılığı - Kardiyovasküler hastalıklar
- Enfeksiyon hastalıkları - Kollajen doku hastalıkları - Servikal yetmezlik
- Sık gebelik - Yaşlı primiparite - Epilepsi
b-Doğuma bağlı nedenler (intra-peripartum):
- Plasenta dekolmanı 3 - Plasenta previa
- Umblikal kordon prolapsusu - Hidroamniyos
- Çoğul gebelik
- Erken memran rüptürü - Uzamış doğum
- Mekonyum ile boyalı amniyon sıvısı - Anormal prezentasyon
- Alet kullanılarak yaptırılan zor doğumlar (forseps vb.) - İntrauterin büyüme geriliği
c-Yenidoğana bağlı nedenler:
- Prematürite - Solunum sıkıntısı - Kardiyopulmoner anomaliler - Enfeksiyon hastalıkları - Hemolitik hastalıklar - Sepsis - Konjenital anomaliler
Normal sorunsuz bir doğumda her yenidoğan uterus kasılmaları ile bir süre hafif hipokside kalır. Ancak sağlıklı bir fetüs bunu çok kolay tolere eder. Fetal hipoksi, muhtemelen annede aşağıda belirtilen beş temel mekanizma sonucunda ortaya çıkar (24,25).
Fetal Hipoksi Mekanizmaları:
1.Doğum ağrıları sırasında umblikal kordun sıkışması gibi durumlarda umblikal kan kesilmesi
sonucu fetal asfiksi,
2.Ablatio plasenta gibi plasentanın akımının ayrılması nedeniyle
plasentadan değişimin yetersizliğinden doğan fetal asfiksi,
3. Plasentanın anne tarafındaki perfüzyonunun yetersizliğine (örneğin
sekonder gelişen fetal asfiksi,
4. Normal doğum eyleminin geçici ve aralıklı hipoksisini tolere edemeyen
etkilenmiş
fetustaki asfiksi,
5. Akciğerlerde solunum işleminin yerine getirilememesine bağlı yenidoğan
asfiksisi.
4
2.5.Patofizyoloji
Perinatal asfiksinin patofizyolojisinde primer olay plasentada yetersiz gaz değişimi veya postnatal olaylar nedeni ile pulmoner düzeyde ventilasyon olayının bozulmasıdır. Sonuçta oksijen (O2) ve karbondioksit (CO2) değişimi bozulmakta ve arteryel hipoksemi, hiperkapni ve asidoz gelişmektedir (5).
Perinatal asfikside doğumdan hemen sonraki ilk birkaç soluk ardından primer apne oluşur, 1-2 dakika sonra solunum çabası olur ve bu solunum çabası 5-10 dakika sürdükten sonra ikinci bir apne oluşur ki buna terminal apne adı verilir. Adrenerjik sistem aktive olarak akciğerler, barsak, karaciğer, böbrekler, dalak, kemik ve kaslara gitmesi gereken kan; beyin, kalp ve adrenaller gibi hayati organlara yön değiştirir. Bu dönemlerde etkili resüsitasyon uygulanmazsa bu organlarda çeşitli hasarlar ortaya çıkar (26,27). Asfiksiye sekonder gelişen sistemik ve serebral olaylar aşağıda özetlenmiştir (Tablo-1).
Tablo- 1.Asfiksiye Sekonder Gelişen Sistemik ve Serebral Olaylar
Hipoksi sırasında beyin kan akımı %30-175 arasında artar(28). Serebral kan akımındaki bu artış lokal olarak serebral vasküler direncin düşmesi ile uyarılır, sistemik olarak da hipertansiyon ile uyarılır. Hipoksik olay uzamışsa hemostatik mekanizma bozulur, kardiak output azalır, sistemik hipotansiyon gelişir ve serebral kan akımı azalır (19,27). Normal beyinde serebral perfüzyonun azalması durumunda arterioller hızla dilate olarak kompanse edilir. Böylece serebral kan akımı korunur. Sistemik kan basıncındaki değişmelere rağmen serebral kan akımındaki istikrar otoregülasyonolarak adlandırılır. 5 Yenidoğanda endotele bağlı kan basıncındaki değişime cevap olarak büyük serebral kan damarları otoregülasyonda arteriollerden daha önemlidir. Nitrik oksit (NO) vazodilatasyon, endotelin I ve prostanoidler ise vazokonstrüksiyonda rol oynarlar. Hipoksi sonucunda otoregülasyon bozulunca serebral arteriollerin perfüzyonunun basınç değişikliğine ve CO2 konsantrasyonuna verdiği cevap da değişir. Bu durum basınçtan bağımsız serebral kan akımına neden olur.Oksijen kaynağı azalan beyin kendini korumak amacı ile metabolik hızını düşürerek, ısısını düşürmeye çalışır ve gamma amino butirik asit (GABA), glisin gibi lokal nörotransmitterler salgılamaya başlar.Yenidoğanın maruz kaldığı hipoksik durumun düzeltilmesi sonucunda beyinde yeniden normal dolaşım başlar ve beyine giden oksijen miktarı normal düzeylere gelir. Ancak hipoksi nedeni ile zedelenen hücrelerdeki hasara bu sefer O2 radikallerinin yol açtığı zedelenme eklenir. Buna‘reperfüzyon zedelenmesi’ veya ‘nöronal zedelenmenin gecikmiş fazı’ adı verilir. Reperfüzyon zedelenmesi 6-24 saatte başlar ve 24-48 saat kadar devam eder. Beyin ödemi ve nöron ölümü yani apopitoz ile karakterizedir. Beyinde oluşan toplam hasarın büyüklüğü ve yaygınlığı ilk ve reperfüzyon zedelenmesinin şiddetine bağlıdır.
Hipoksinin devam etmesi durumunda O2 miktarının da yetersiz kalması ile anaerobik metabolizma devreye girer. Bu durum Adenozin Tri fosfat (ATP) üretiminin azalmasına, laktik asit birikimine ve hücresel fonksiyonların sürdürülmesinde yetersizliğe neden olmaktadır. Enerji üretim yetersizliği ATP bağımlı iyon pompalarını (Na-K pompası) etkilemekte ve sitotoksik ödem olarak adlandırılan hücre içi Na, Cl, Ca ve su birikimine neden olmaktadır (29). Yine enerji yetmezliği akson uçlarında eksitatör aminoasitler olan
glutamat salınımını arttırır. Glutamat erken dönemde sitotoksik ödeme katkıda bulunurken geç dönemde hücre içine kalsiyum girişini arttırmakta ve irreversibl hasara neden olmaktadır. Hipoksi ve iskeminin hücre membranında yaptığı hasar sonucunda hücre sitoplazmasında serbest yağ asitleri birikir. Biriken yağ asitleri mitokondrideki indirgenme olayları sonucunda açığa çıkan serbest oksijen radikalleri ile peroksidasyona uğrayarak prostaglandin, ürik asit, ksantin oluşumuna neden olur. Bu kaskadın etkisiyle serbest radikal oluşumu daha da artmaktadır. Plazma membranından çıkışı azalan kalsiyumun hücre içinde aşırı birikimi, nörotoksisite ile sonuçlanan birçok membran, sitoplazma ve nükleer olayların gelişmesine katkıda bulunur. Serbest radikallerden oluşan nitrik oksidin sentezi, kalsiyum ve nörotransmitterlerin etkisiyle uyarılmaktadır. Hücredeki enerji yetmezliği, asidoz gelişimi, glutamat ve nitrik oksit nörotoksisitesi, serbest radikal oluşumu, kalsiyum birikimi ve lipit peroksidasyonu hücre içi organellerde disfonksiyona, hücrenin yapısal bütünlüğünün bozulmasına ve sonuçta hücre ölümüne neden olmaktadır (30). 6 Bu olaylar daha çok kronik hipoksi durumlarında ortaya çıkmaktadır. Hipoksik durum ortadan çabuk kalkarsa olay geriye dönüşümlüdür. Hipoksi devam ettikçe belirgin mitokondrial hasar oluşmaktadır. Hipoksik iskemik ensefalopatide hücre hasarını gösteren mekanizma Şekil-1’de gösterilmiştir.
.
Şekil-1:Hipoksik İskemik Hücre Hasarı Mekanizmaları
7
2.6.Nöropatolojik Değişiklikler
Asfiksiye bağlı nöronal hasar sonrası ortaya çıkacak nöropatolojik değisiklikler yenidoğanın gestasyon yaşı ile yakından ilişkilidir. Gestasyon yaşı 36 hafta ve üzerinde
olanlarda serebral korteks ve subkortikal gri cevher etkilenirken, gestasyon yaşı 36 haftadan küçük olanlarda periventriküler beyaz madde yapılarındaki etkiler daha belirgindir (31).
a-Matür yenidoğanlarda sık görülen lezyonlar
-Selektif nöronal nekroz -Parasagital serebral hasar - Status marmaratus
-Fokal veya multifokal iskemik serebral nekroz
b-Prematüre yenidoğanlarda daha sık görülen lezyonlar
-Periventriküler lökomalazi
-Periventriküler hemorajik lezyonlar -Selektif nöronal nekroz
-Fokal veya multifokal iskemik serebral nekroz
a-Matür Yenidoğanlarda Nöropatoloji ve Klinik Korelasyon Selektif nöronal nekroz
Asfiksiye bağlı nöronal hasarın en sık karşılaşılan tipidir. Nöropatolojik olarak nöron ve astrosit kaybı vardır. Sıklıkla gri cevheri tutan skarlanma şeklinde lezyonlar gelişir. Korteks, talamus, bazal ganglion, beyin sapı ve ön boynuz hücrelerindeki nöronlarda etkilenme olur. Bu etkilenme genellikle bilateraldir, fakat bazen tek taraflı olabilir.
Çocuklarda bu lezyonlar mental retardasyon, epilepsi ve spastik tetrapleji, hemipleji veya ataksi gibi serebral palsi bulguları ile ilişkilidir. Serebral korteks ve talamustaki lezyonlar bilinç düzeyinde azalmaya, serebral korteks, diensefalon ve orta beyin yapılarındaki zedelenmeler konvülziyonlara neden olurken, korteks, serebellum ve spinal kord lezyonları ise kas tonusu ve koordinasyon bozuklukları oluşturur. Beyin sapı zedelenmesi ekstraoküler kas bozuklukları, görme kaybı, solunum ve emme yutma bozukluklarıyla kliniğe yansır (32).
Parasagital serebral hasar (watershed infarcts)
Term infantlarda sık görülen lezyonlardır. Nöropatolojik olarak purkinje hücreleri, kortikal nöronlar gibi iyi diferansiye hücrelerin ölümü vardır. Bu bölge ön, orta ve arka serebral arterlerin beslediği bölge olan serebral korteks ve subkortikal beyaz cevherdir (33). Genelde sistemik kan basıncındaki ani düşüş sonucunda oluşur, sıklıkla bilateral ve simetriktir. 8 Üst ekstremitede daha belirgin olan proksimal güçsüzlük ve hipotoni görülür, sıklıkla ölümle sonuçlanır (32,33,34). Uzun dönemde spastik kuadriparezi, posterior parasagital hasar sonucunda dil ve görme fonksiyonlarında bozukluklar görülür (33,34).
Status marmaratus
Lezyonlar bazal ganglionlarda özellikle putamen, caudat nükleus ve talamusta görülür. Sadece term yenidoğanlarda görülür. Nöropatolojik görünümü nöronal kayıp, kapiller proliferasyon, gliozis ve hipermiyelinizasyon seklindedir.
Makroskopik olarak damarlı mermer görünümü verdiği için bu isim verilmiştir. Extrapiramidal hareket bozuklukları, özellikle koreoatetoz, tremor, distoni ve rijiditeye neden olur. Yaşayanlarda ileri dönemlerde diskinetik tip serebral palsi görülür (32,33).
Fokal veya multifokal iskemik serebral nekroz
Bu grupta porensefali, hidransefali ve multikistik ensefalomalazi gibi terimler kullanılır. Beyin parankiminin kaybına bağlı oluşan kavitasyonlara göre; eğer tek bir kavitasyon varsa porensefalik kist, multipl sayıda ise multikistik ensefalomalazi (MKE) veya multipl ve aşırı ise hidransefali denir.Yenidoğan döneminde asemptomatik olabildiği gibi fokal konvülziyon ve hemipareziye neden olabilir. Asimetrik moro refleksi görülebilir (32). Nörolojik lezyonların
yerleşimi ve klinik sonuçları Tablo- 2 de gösterilmiştir (33).
9
Hasar Şekli Serebral Hasarın Neonatal Dönemde Uzun Dönemli Topoğrafik Yerleşimi Nörolojik Bulgular Sekellerin
Nörolojik Yerleşimi
b-Prematür Yenidoğanlarda Nöropatoloji ve Klinik Korelasyon Periventriküler lökomalazi (PVL)
PVL, özellikle lateral ventriküllerin dorsal ve laterallerinde, serebral beyaz cevherin hipoksiye bağlı nekrozu şeklinde tanımlanır (33). Perinatal asfiksili prematürelerde sık görülen
lezyonlardır. Preterm bebeklerde germinal matriks kanamaları sonucu gelişir (32). Prematürelerde periventriküler beyaz cevher serebral arterlerce en fazla beslenen bölge olduğu için burada koagülasyon nekrozu ve infarkt saptanır. İnfarkt içinde kanama (%25) olur ve sıklıkla ciddi intraventriküler kanamaya yol açar (33). 10
Hafif olgularda gliozis ve miyelinizasyonda azalma gösteren küçük alanlarla birlikte ventriküler dilatasyon tespit edilirken, şiddetli olgularda multikistik ensefalomalazi
görülebilir. Kısa dönemde alt ekstremitelerde kas tonusu ve gücünde azalma olabilirken uzun dönemde alt ekstremitelerde spastik dipleji (%80) veya nadiren kuadripleji gelişir (35).
Periventriküler hemorajik lezyonlar
Preterm yenidoğanlarda periventriküler bölgede görülen parankim zedelenmesidir. Genellikle yaşamın ilk 48-72 saatinde olur. Olayın nedeni prematüre bebeklerde bulunan periventriküler germinal matriks tabakasını besleyen ince duvarlı damarların hipoksi, asidoz ve hipotansiyon gibi nedenlerle kolaylıkla kanamasıdır. Periventriküler hemorajik parankimal lezyonlar sıklıkla prematüre infantların %80’inde ağır intraventriküler hemoraji ile ilişkilidir. Klinik lezyonun boyutuna göre epilepsi, mental bozukluklar, hemiparezi ya da kuadripleji şeklinde kliniğe yansıyabilir (33).
2.7. Klinik
Hipoksik iskemik ensefalopati tanı ve tedavideki gelişmelere rağmen dünyada ve ülkemizde yenidoğan ölümlerinin ve beyin hasarlanmasının önemli bir nedeni olmaya devam etmektedir. Perinatal asfiksi sonrasında klinik bulgular, asfiksinin şiddeti, süresi, nörolojik tutulumunun şiddeti ve yeri, diğer sistemlerin etkilenme dereceleri infantın gestasyon yaşı ile ilişkilidir.
Perinatal asfiksinin önemli bir sonucu olan ensefalopati tablosu nedeni ile nörolojik bulguların değerlendirilmesi önemlidir. Term yenidoğanlarda yapılan iyi bir nörolojik muayene ile serebral hasarın şiddeti tahmin edilebilirken, preterm yenidoğanlarda bu zordur. Fetal hipoksinin ilk göstergesi artmış vasküler rezistans ve intrauterin gelişme geriliği olabilir. Doğum sonrasında görülen ilk ciddi değisiklik kalp atımında yavaşlamadır. Düzenli kalp hızı izlenmesi sonucunda geç veya değisken deselerasyon görünümü ortaya çıkar. Bu asidoz hem metabolik ve hem de solunumsal komponenti içerir. Kısmen doğuma yakın infantta bu işaretlerle, ölüm veya santral sinir sistemi hasarından korunmak için acilen annenin oksijen konsantrasyonunun yükseltilmesi gerekir (36). Term infantlarda asfiksiyi takiben görülen santral sinir sisteminin primer bulguları konvülziyonlar, apne, solunum arrestini içeren anormal solunum paterni, huzursuzluk, postür ve hareket bozuklukları, anormal okülomotor ve pupiller cevap, yaygın hipotoni, ön fontanel kabarıklığıdır.
Hastalarda yaşamın ilk günlerinde küvöz ihtiyacı, beslenme problemleri, emme güçlüğü ve solunum zorluğu olabilir (26,35). Serebral ödem 24 saat içinde olabilir ve bunun sonucunda beyin sapı baskılanabilir. Bu dönem boyunca nöbetler meydana gelebilir. 11 Dirençli ve ağır nöbetlerde rutin doz antikonvülsanlar kullanılır (36). Santral sinir sistemi disfonksiyonuna ek olarak yetersiz perfüzyona bağlı kalp yetmezliği, kardiyak şok, persistan
pulmoner hipertansiyon, respiratuar distres sendromu, gastrointestinal perforasyon, hematüri ve akut tübüler nekroz gelişebilir (36). Perinatal asfiksiden kaynaklanan HİE durumunda, dolaşım ve solunum sistemlerinin adaptasyonu kolayca meydana gelmez. Kalıcı merkezi sinir sistemi hasarı ihtimalinden dolayı, postnatal serebral sirkülasyon ve oksijenasyon dinamiklerinin değerlendirilmesi gereklidir (14,37). Volpe doğum sonrası hipoksik iskemik
ensefalopati sürecini 12’şer saatlik dilimler şeklinde inceler (14). Bu sınıflamaya göre;
a-Doğumdan sonraki ilk 12 saatlik dönem
Etkilenmiş yenidoğan stupor veya koma halindedir, periyodik solunum veya irregüler soluma hareketleri vardır. Daha ağır etkilenmiş bebeklerde hipoventilasyon veya solunum yetmezliği vardır. Işığa pupil yanıtı normaldir ve spontan göz hareketleri vardır. Bebekler bu dönemde hipotoniktir, ağır asfiksiye ugramış bebeklerin %50-60’ında ilk 6-12 saat içinde konvülziyon görülür (32,33,34).
b-Doğumdan sonraki 12-24 saatlik dönem
Bilinç durumunun artması beklenir. Canlanma ile beraber konvulziyonlar, apne nöbetleri, huzursuzluk, titreme benzeri klinik belirtiler artar. İnfantta genel bir hiperirritabilite mevcuttur. %15-20 infantta konvülziyonlar bu dönemde başlar ve status epileptikus gelişebilir. Bebeklerin %50’sinde apneik ataklar gözlenir. Term bebeklerde daha çok omuz kalça kuşağında, prematürelerde alt ekstremitelerde güçsüzlük vardır (32.35).
c-Doğumdan sonraki 24-72 saat
24 saatten sonra beyin ve beyin sapı fonksiyonları giderek bozulur. Ağır derecede etkilenmiş bebekler stupor ve koma halindedir (19). Sıklıkla düzensiz solunum döneminden sonra solunum durması gerçekleşir, pupil refleksi ve okülosefalik refleks alınamaz. Bu dönemde ölümler sıktır, ölen prematüre bebeklerin çoğunda intraventriküler kanama vardır, term bebeklerin ise bir kısmında belirgin kanama varken, bir kısmında kafa içi basınç artış bulguları vardır (32,35).
d-Doğumdan sonraki 72 saatten sonraki dönem
Eğer infant 72 saat boyunca hayatta kaldıysa izleyen gün ve haftalar içinde giderek düzelir. Şuur düzeyinde iyileşme olmasına rağmen şuuru tam açılmaz ve hafif bir stupor hali devam eder. Ağız ve dil hareketleri belirebilir. Emme ve yutmada anormallik olması nedeni ile beslenme sorunları vardır, ekstremiteler genelde hipotoniktir. Kranial sinirlerin (5,8,9,10,12 sinir) uyardıkları kaslarda koordinasyon ve kuvvet kaybı vardır. 12 Bazal ganglion tutulumu olan hastalarda tonus artışı belirgin olmasına karşın çoğu hastada ekstremitelerde yaygın tonus azalması vardır (32,35). HİE gelişen infantlar sıklıkla evre 1’de kalmazlar ya tamamen düzelirler ya da ilerlerler. Termindeki yenidoğanların bu klinik ve
muayene bulgularına göre sınıflandırıldığı modifiye Sarnat ve Sarnat evrelemesi günümüzde hastaların prognozunu belirlemek amacıyla halen yaygın olarak kullanılmaktadır(12,28). (Tablo-3)
Tablo-3.Term İnfantlarda Modifiye Sarnat ve Sarnat Evrelemesi
Prognozu belirlemede en yararlı faktörler, perinatal asfiksinin şiddeti ve süresi ile ilgili olanlardır. Sarnat ve Sarnat skalasına göre Evre I’deki olguların %100’ünde; Evre II’deki olguların %80’inde nörolojik durumun normal olması beklenirken, 7 günden uzun süre Evre II belirtileri gösterenlerle, Evre III olarak değerlendirilen olgularda %50 mortalite ve kalan %50’de de nörolojik sekel gelişimi beklenmektedir (16). Başlangıç saatlerinden sonra bebeğin bilinç durumu depresedir. Peryodik solunum, apne veya bradikardi görülebilir. Fakat spontan göz hareketleri ve pupiller cevap sağlamdır. Nöbetler ağır hasarlarda yaygındır. Hipotoni erken bulgudur ve yaygındır (36). Satar ve ark. MSS dışında en çok etkilenen organın
böbrekler (%40.1) olduğunu belirtmişlerdir (19). Acunaş ve ark. ise en çok solunum sisteminin etkilendiğini bildirmişlerdir (38). Katar ve ark. ise santral sinir sistemi dışında en çok etkilenen organın karaciğer (%42.5) ve böbrek (%35) olduğunu saptamışlardır (20). 13
2.8. Asfiksinin Komplikasyonları
a-Merkezi Sinir Sistemi: Beyin kanaması, beyin ödemi, konvülziyonlar görülebilir.
Konvülziyonlar genelde 6-12 saat sonra ortaya çıkar ve her zaman hayatın ilk günü içinde görülür.
b-Solunum Sistemi: Pulmoner vasküler rezistansta artmaya bağlı persistan fetal dolaşım,
pulmoner hipertansiyon, pulmoner ödem ve pulmoner kanama gelişebilir. Sürfaktan yapımının inhibisyonuna bağlı respiratuar distres sendromu, ayrıca mekonyum aspirasyon sendromu gelişebilir (39).
c-Kardiovasküler Sistem: Miyokard iskemisine bağlı konjestif kalp yetmezliği,
hipotansiyon, ritim bozukluğu ve kardiyojenik şok görülebilir. Kardiak tutulum hastaların yaklaşık %29’unda görülür. Geçici miyokardial iskemi ile ilişkili olarak mitral yetmezlik ve triküspit yetmezliği de perinatal asfiksili olgularda bildirilmiştir (40).
d-Böbrek Fonksiyonları: Asfiksiye bağlı vazokonstrüksiyonu takiben renal kanlanma
azalır. Sekonder akut tübüler nekroz ve/veya kortikal veya medüller lezyon ve sonuçta böbrek yetmezliği görülebilir. Üre ve kreatinin değerleri genelde yükselmiştir. Hematüri ve renal ven trombozu görülebilir (41).
e-Gastrointestinal Sistem Fonksiyonları: Karaciğerde asfiksiye bağlı hepatosit kaybı olur.
İlk 3-4 günde aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), laktat dehidrogenaz (LDH) değerleri yükselir. Hipoglisemi, hiperamonyemi ve koagülasyon testlerinde uzama görülebilir. Safra kesesindeki distansiyona bağlı kolestatik sarılık ve barsak iskemisine bağlı nekrotizan enterokolit gelişebilir (39).
f-Hematolojik Sistem Fonksiyonları: K vitaminine cevap vermeyen dissemine
intravasküler koagülasyon (DİC) gelişebilir, trombositlerin dolaşımdaki ömrünün kısalması ve kemik iliğinde yapımının azalmasına bağlı olarak trombositopeni gelişebilir (39).
g-Metabolik Değişiklikler: Hipoglisemi, hipokalsemi, hiponatremi, hiperamonyemi sık
beklenen metabolik degisikliklerdir. Hipoglisemi; karbonhidrat metabolizmasındaki değişikliklere, hiponatremi; uygunsuz antidiüretik hormon (ADH) salımına, hiperamonyemi; artan protein katabolizması ve karaciğer fonksiyon testlerindeki bozulmaya bağlıdır. Ayrıca serumda ürik asit, ksantin türevleri, laktat dehidrogenaz artar.
h-Endokrin Değişiklikler: Asfiksiye cevap olarak katekolamin, glukokortikoid, renin,
vazopressin ve eritropoetin sentezinde artış olur. Ağır asfikside adrenal bezlerde kanama da olabilir. 14
Tablo–4: Perinatal Asfiksinin Sistemik Etkileri
Sistem Etki
Santral sinir sistemi
Hipoksik-iskemik ensefalopati, beyin ödemi, infarkt, intrakranial kanama, hipotoni, hipertoni,
konvülsiyonlar
Pulmoner sistem Pulmoner hipertansiyon, surfaktan yıkımı, mekonyum
aspirasyonu, masif pulmoner hemoraji
Kardiyovasküler sistem
Triküspit yetmezlik, miyokard nekrozu, şok, hipotansiyon
Gastrointestinal sistem
Nekrotizan enterokolit, hepatik disfonksiyon
Renal Oligüri, akut renal yetmezlik, akut tubüler nekroz,
idrar
çıkışında gecikme, asfiktik mesane sendromu, renal ven
trombozu
Endokrin Uygunsuz ADH salınımı sendromu, adrenal hemoraji,
adrenal
yetmezlik, pankreatik yaralanma
Metabolik Metabolik asidoz, hipoglisemi, hipokalsemi,
hiponatremi
Hematolojik Trombositopeni, DiC, polisitemi, beyaz küre
hücrelerinde sola kayma
Deri Subkutanöz yağ nekrozu
2.9.Tanı
Tanı, temel olarak detaylı hikaye ve fizik muayeneye dayanır. Gebelik ve doğumun komplikasyonları, fetal kalp monitörizasyon sonuçları, fetusun asit-baz durumu, bebeğin 1. 5.ve 20. dakikalardaki APGAR skoru, doğumu takiben kan pH değeri, amniyotik sıvıda mekonyum varlığı ve plasental histoloji tanıda değerli ipuçlarıdır. Asfiksinin tanısında altın standart erken postnatal dönemde bebeğin klinik nörolojik durumunun değerlendirilmesidir
(32). Asfiksili bir yenidoğanda mutlaka yapılması gereken tetkikler; tam kan sayımı, idrar tetkiki, kan şekeri ölçümü, serum üre, kreatinin, kalsiyum, fosfor, magnezyum, AST, ALT, kreatin kinaz (CK) ve LDH seviyeleri, arteryel ve kapiller kan gazı değerleri, kan kültürü, akciğer grafisi, lomber ponksiyon (LP), beyin omurilik sıvısı (BOS) kültürü, transfontanel USG, bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT) veya Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve Elektroensefalografi (EEG)yapılmalıdır. 15 2.9.1.APGAR Skorlaması
İlk kez 1953 yılında Dr.Virginia APGAR tarafından tanımlanmış olup doğumdan sonra 1 ve 5.dakikalarda (nadiren 10. ve 20.dakikalarda da) değerlendirilir. Bebeğin doğum sonrasındaki değerlendirilmesinin en basit yoludur. Doğumda bebeğin ne kadar canlandırılmaya gereksinim duyduğu ve yeniden canlandırma çabalarına nasıl cevap verdiği hakkında oldukça doğru bir bilgi verir. Ancak düşük APGAR skoru asfiksi için spesifik değildir. Prematürite, annenin kullandığı ilaçlar, doğumda kullanılan anestezikler, travma, enfeksiyonlar, nöromusküler sistemi etkileyen konjenital anomaliler ve kardiyopulmoner bozukluklar düşük APGAR skoruna neden olabilir. APGAR skoru 5 parametreye dayanır. Bunlar Appearance (deri görünümü), Pulse (nabız), Grimace (yüz burusturma), Activity ( aktivite) ve Respiratuar (solunum) parametreleri APGAR olarak kısaltılabilir (42). Bu skorlamada her bir parametre için verilen puanlar toplanır.
8-10 puan: Bebeğin iyi durumda olduğunu (normal)
5-7 puan : Bebeğin tehlikede olduğunu (orta şiddette asfiksi)
0-4 puan : Bebeğin durumunun çok ağır olduğunu gösterir (ağır asfiksi)
1. dakika APGAR skoru; genellikle umblikal kanın pH’sı ile ilgili olup intrapartum asfiksinin ve yardımcı solunum gereksiniminin göstergesidir. APGAR skoru birinci dakikaya kadar belirlenemediğinden, yeniden canlandırma için tek belirleyici olarak kullanılmamalıdır. Bebeği değerlendirmede birinci dakika APGAR skorundan ziyade bebeğin solunum aktivitesi, kalp hızı ve deri rengi canlandırma işlemi için yol gösterici olmalıdır (42). 5. dk
APGAR skoru; 1. dk göre daha anlamlıdır (43). Yenidoğanlarda 5. dk APGAR skoru kötü nörolojik sonuçlarla ilişkilidir (44). (Tablo-5)
Tablo-5: APGAR Skoru
Klinik Değerlendirme
0 puan 1 puan 2 puan
Kalp Hızı 0 <100 >100
Solunum Sayısı Apne Düzensiz Ağlama
Renk Soluk, mavi Ekstremiteler
siyanotik
Pembe
Kas Tonusu Yok Zayıf Aktif
16 Son yılarda yapılan çalışmalarda, APGAR skorunun diagnostik değerinin umblikal arter pH veya baz defisiti gibi biyokimyasal indekslerle karşılaştırıldığında düşük olduğu; doğumda belirgin asidozu olan infantların %25-75’inin normal APGAR skoruyla değerlendirildiği gösterilmiştir. Ayrıca APGAR skorunun sadece bebeğin o anki durumunu yansıttığı vurgulanmış, intrapartum asfiksinin çocuk üzerindeki uzun süreli ve kalıcı nörolojik disfonksiyon hakkında yeterli bilgi vermediği, tek başına prognozla ilişkisinin zayıf olduğu bildirilmiştir (42,45-48). Buna karşın düşük APGAR skorunun süresinin uzamasımortalite ve yaşayanlarda nörolojik morbidite olasılığında artış ile ilişkilidir. Term infantlarda1. dakikada 0-3 arasındaki APGAR skorunun, 20 dakika içinde düzelmediğinde mortalitenin % 5.6’dan %59’a yükseldiği gösterilmiştir (12,14,45).
2.9.2.Lomber Ponksiyon: Perinatal asfiksili her yenidoğana lomber ponksiyon
yapılması önerilmektedir. BOS basıncının ölçümü, hücre sayımı (özellikle eritrosit sayımı) ve protein-glukoz düzeyleri, intrakranial basınç artışı, intrakranial kanama ve erken menenjit gibi asfiksinin klinik özelliklerini taklit edebilecek durumların ayırıcı tanısını sağlar (3,35).
2.9.3. EEG: Perinatal asfiksideki EEG değişiklikleri hasarın ağırlığıyla ilgili değerli
bilgiler verir. Özellikle ilk hafta içinde çekilen EEG’nin prognozu belirlemede özgüllüğü yüksektir (49). Hafif asfikside EEG genellikle normaldir. Normal EEG iyi prognoz olarak değerlendirilirken, EEG zemin aktivitesindeki bozukluk hem term bebekler hemde preterm bebekler için nörolojik sekel açısından iyi bir belirteçtir (50). Özet olarak, seri çekilen EEG kayıtları olayın şiddetini göstermede ve hasarın ilerleyişini izlemede yararlıdır.
2.9.4.Bilgisayarlı Tomografi (BT): BT ağır nöronal nekrozdaki diffüz kortikal hasarı,
status yaratan bazal ganglion ve talamus hasarı, periventriküler lökomalazi, fokal ve multifokal iskemik beyin nekrozu hakkında önemli tanısal bilgiler verir. BT özellikle asfiktik olaydan 1-2 hafta sonra, diffüz kortikal nöronal hasar tayininde en değerli yöntemdir. Özet olarak neonatal dönemde BT’nin zamanlaması tanı için önemlidir. Akut dönemde lezyonları BT ile ayırt etmek güçtür. Ancak günler yada haftalar sonra vasküler dağılımdaki azalma belirgin ortaya çıkacağından BT’nin değeri artacaktır. Beyin ödemi en iyi 2-5. günde BBT ile gösterilir (3).
2.9.5.Ultrasonografi (USG): Kranial ultrasonografi yüksek etkili, non-invaziv ve ucuz
ganglion ve talamus lezyonları, periventriküler lökomalazi (PVL), fokal ve multifokal iskemik beyin hasarının ayrımında son derece yararlıdır. PVL özellikle hemorajik ise daha iyi görüntülenir. 17 Ancak kortikal, parasagittal ve beyin sapı lezyonları çok sınırlı veya çok periferal yerleşimli olabileceğinden selektif nöronal hasarın tanımlanmasında yetersiz kalabilir. USG yenidoğanda fokal ve multifokal beyin lezyonlarını iyi tanımlar. İnfarktlar, porensefali, hidrosefali ve multikistik ensefalomalazi ayırt edilebilir. Akut infarktın ilk haftasındaki ultrasonografik değerlendirme, vasküler dağılımda özellikle orta serebral arter bölgesinde ekodansite görünümü kapsar. Akut dönemde etkilenen bölümde vasküler pulsasyon kaybı doppler USG ile de gösterilebilir. BT çoğu kez bu aşamada normal olarak saptanır. Özet olarak USG bazal ganglion ve talamus lezyonları, intraventriküler hemoraji, PVL, fokal veya multifokal iskemik beyin hasarı ayrımında son derece değerlidir. Periventriküler beyaz cevher hasarının akut ve subakut manifestasyonlarının ayrımında kranial USG, BT’den üstündür (12,14).
2.9.6.Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG): Yenidoğanda hipoksik iskemik hasarın
tanısında en iyi görüntüleme yöntemidir. Asfiksiyal nöronal hasarın tüm spektrumu saptanabilir. PVL’nin akut döneminde BT ile sıklıkla şüpheli sonuçlar alınırken, MR ile kesin tanı konulabilir. Fokal serebral iskemik lezyonlar, hemorajik komplikasyon olsun ya da olmasın MR ile açıkça görüntülenebilir. Selektif nöronal nekrozun kortikal nöronal atrofisi de açıkça görüntülenebilir. Özet olarak, MR hipoksik iskemik lezyonların tespitinde en fazla bilgi verici olan görüntüleme tekniği olmakla birlikte, pahalı oluşu ve her yerde bulunmayışı nedeniyle kullanımı sınırlı kalmaktadır (12,14).
2.9.7.Difüzyon ağırlıklı kranial MRG: Beynin iskemik değişikliklerini en erken gösteren
radyolojik yöntemdir (51-54). Özellikle ilk 5 gün içinde yapılan erken difüzyon ağırlıklı kranial MR görüntülemesi beyaz cevher hasarını göstermede yararlıdır. Özet olarak MRG hipoksik iskemik lezyonların tespitinde en fazla bilgi verici olan görüntüleme olmakla birlikte ,pahalı oluşu ve her yerde bulunmayışı nedeni ile kullanımı sınırlıdır.
2.9.8.Technetium Scan ve SPECT: Perinatal asfiksisi olan yenidoğanda beyin hasarının
topoğrafisi Technetium Scan ile elde edilir. 99T-pertechnate hasarlı bölgeden kan beyin bariyerini geçer ve dışarıdan gamma dedektörüyle kaydedilerek hasarın topoğrafisinin kaba bir hayali elde edilir. Status marmaratusa sebep olabilecek talamus ve bazal ganglion hasarını gösterebilmesi açısından da önemlidir. Pek çok klinikte bu yöntem SPECT’in yerini almıştır. SPECT başlıca 99mTc-heksametilprolipilenaminoksin ve 123I iodoanfetamin ile serebral perfüzyonun bölgesel paternini ölçmek için kullanılır. Hasar alanları azalan bölgesel
perfüzyon ile işaretlenir. Asfiktik infantların değerlendirilmesinde SPECT’lerin kullanımı sınırlıdır (12,14). 18
2.9.9.Uyarılmış Potansiyeller: Uyarılmış beyin sapı potansiyelleri (BAER), görsel
uyarılmış potansiyeller ve somotosensör uyarılmış sensörler perinatal asfiksinin tanı, izlem ve prognoz tayininde kullanılmaktadır. Anoksik beyin hasarı olan çocukların BAER’lerinde en sık görülen anormallik son kısım amplitüd cevabının ve interpeak latansın azalmasıdır. Neonatal periyottaki inatçı defisitler beyin hasarı ile doğru orantılıdır (12,14).
2.9.10.Metabolik Parametreler (Laboratuvar Bulguları)
a.Renal: Perinatal asfiksiye sekonder akut renal yetmezliğin erken tanısı, doğumdan
hemen sonra tübüler proteinlerde (özellikle b2 mikroglobulin, retinol bağlayıcı protein, myoglobulin) artma, ayrıca BUN ve kreatinin artışı ve hematüri, idrarda laktat / kreatinin artışı ile konur (12,55).
b.Kardiyovasküler: Asfiktik yenidoğanda kreatin fosfokinaz MB (CPK-MB)
izoenzim fraksiyon artışı, kardiyomegali, EKG’de ST çökmesi ve T negatifliği, doppler ekokardiyografide olguların %25’inde hem sağ hem de sol ventrikuler fonksiyon bozukluğu, yüksek akımlı triküspit regürjitasyonu görülür.
c.Pulmoner: Akciğer grafisinde mekonyum aspirasyon pnömonisi, bazen pulmoner
venöz konjesyon görünümü, respiratuvar distres sendromu bulguları gözlenir.
d.Gastrointestinal: Gaitada redüktan madde pozitifliği, serum transaminaz
seviyelerinde artış, kanama testlerinde uzama izlenebilir.
e.Kas ve Yumuşak Doku: Serum kreatinfosfokinaz MM (CPK-MM) izoenzim artışı
görülür.
g.Hematolojik: Yaygın damar içi pıhtılaşması, pıhtılaşma faktörlerinde azalma,
trombositopeni, kord kanında normoblast sayısında artış görülür.
h.Metabolik: Hipoglisemi, hipokalsemi, hiponatremi, serumda ksantin türevleri, serum
laktik dehidrogenaz yükselmesi, serum ve idrarda ürik asit yükselmesi izlenebilir.
i.Diğer Biyokimyasal Bulgular: BOS’ta nöron spesifik enolaz ve miyelin bazik
protein artışı, BOS’ta glial fibriller asidik protein yükselişi , idrarda laktat / kreatinin oranında artış ve kanda S 100 proteininde yükseliş gösterilmiştir (12,35,55,56).
19 Tablo-6:Perinatal Asfiksi Tanısında Kullanılabilecek Parametreler
2.10.Tedavi
Fetüsün intrauterin ve ekstrauterin hipoksiden korunması esas ve en önemli yaklaşım olmalıdır. Asfiksi geliştikten sonra destek tedavisi ve özellikle beyin fonksiyonlarına yönelik koruyucu tedaviler uygulanmaktadır (35).
a-İntrauterin asfiksinin önlenmesi: Antenatal dönemde çeşitli risk
faktörlerine sahip gebeler yakın izleme alınmalı, fetus intrapartum periyotta elektronik tekniklerle görüntülenmeli, gerekirse kan gazları monitorize edilmeli, uygun zaman, yer ve şekilde doğurtulmalıdır. Doğum sırasında pediatrist bulunmalı ve resusitasyon da dahil olmak üzere gerekli girişimler zamanında yapılmalıdır (14).
b-Yeterli ventilasyonun sağlanması: Destek tedavide yeterli
ventilasyon, ısı, perfüzyon, glukoz, kalsiyum ve asit-baz dengesinin Metabolik Parametre Vücut Sıvısı
Glukoz Kan
Laktat Kan / BOS
Laktat dehidrogenaz BOS
Hidroksibütirat dehidrogenaz
BOS Glutamat, Aspartat, Glisin BOS
Hipoksantin Kan / İdrar
Ürik asit Kan / İdrar
Askorbik asit BOS
Nitrik Oksit Kan / BOS
Araşidonat metabolitleri BOS
İnterlökin 6, TNF Z Kan / BOS
İnterlökin 10 BOS
İnterlökin 1 B Kan
Nöron Spesifik Enolaz Kan / BOS
Protein S-100 Kan / BOS / İdrar
Creatine kinaze-BB Kan / BOS
sağlanması altın standarttır. Asfiktik yenidoğanlarda nörolojik hasarın önemli nedenlerinden biri de postnatal ventilasyon ve perfüzyon zamanlanmalarıdır. Bu yüzden oksijen ve karbondioksit düzeyinin monitorize edilerek normal sınırlarda tutulması son derece önemlidir (14). 20
c-Oksijensizliğin önlenmesi: Destekleyici tedavinin en önemli
basamağıdır. Doğumdan sonraki ilk işlem oksijen sağlamaktır. Hasta oksijen alabileceği yoğun bakım şartlarına veya küvez içinde yakın takip edilebileceği bir yere alınmalıdır. Oksijenin verilme süresi ve miktarı yakından kontrol edilmelidir. Oksijen fazlalığında serebral kan akımında azalma ve böylece serebral hasarda artış, pontosubikular nekroz ve prematüre retinopatisine neden olabilir. CO2 fazlalığında ise serebrovasküler otoregülasyon bozularak beyin kan akımı azalır iskemi ve asidoz gelişir (26).
Hiperkarbinin metabolik etkileri ve doku asidozu yanında vasküler etkileri de mevcuttur. Hiperkarbi sonucunda serebrovasküler otoregülasyon bozulur ve bunun sonucu olarak basınç-pasif sirkülasyon ve hemorajik komplikasyonlar gelişir. Hipokarbi de serebral kan akımını azaltarak zedelenmeyi arttırıcı etki yapacağından hastanın hipokarbiden de dikkatle korunması gerekir (14).
d-Yeterli perfüzyonun sağlanması: Azalmış serebral perfüzyon sonucunda bradikardi,
apne nöbetleri görülebilir. Kalp hızı 80/dk’nın altına inmemelidir (35). Serebral perfüzyonun
sağlanması için sistemik ortalama kan basıncının term yenidoğanlarda 45-50 mmHg iken
preterm yenidoğanlarda; ağırlığı 1000-2000 gr arası olanlarda 35-40 mmHg, 1000 gr’dan daha düşük doğum ağırlıklı bebeklerde ise 30-35 mmHg arasındatutulması gerekir. (12,14). Arteryal kan basıncının devamlı izlenmesi amacıyla mümkünse umblikal venöz kateter yerleştirilmelidir. Kolloid veya sodyum bikarbonat puşeleri minimumda tutulmalı ve volüm açığı yavaş bir şekilde kapatılmalıdır. Ancak laktik asidozdan kaçınmak için intravasküler kayıpların yerine konmasının önemi unutulmamalıdır. Hipervizkozite, hipertansiyon ve hipotansiyondan dikkatle kaçınılmalı, mümkünse intrakranial basınç da izlenmelidir (3,14,16).
e-Yeterli glukoz seviyesinin korunması: Glukozun serebral enerji
ihtiyacını karşılamadaki önemi açıktır. Bunu sağlamak için kan glukoz düzeyinin 75-100 mgr/dl arasında tutulması önerilmektedir. Daha yüksek düzeylerdeki glukoz seviyesinin, beyin laktatında yükselme, hücresel
bütünlükte zedelenme, beyin ödeminde artma ve vasküler otoregülasyonda bozulmalara yol açabileceği saptanmıştır (14,16). Daha
düşük seviyeler ise eksitatör aminoasitleri ve infarktların boyutlarını arttırır. Kan şekerinin 30 mg/dl altına düşmesi ile serebral kan akım hızı da azalmaktadır. Bazı ilaçların da kan akım hızını etkilediği bilinmektedir. Asfiktik bebeklerde strese bağlı katekolamin salınımına sekonder glikojen azlığı ve açıklanamamış hiperinsülinemik duruma bağlı hipoglisemi sıklıkla görülür. Kimi zaman 8 mgr/kg/dk normal glukoz infüzyon hızları normoglisemiyi sağlamak için yeterli olmayabilir. Kısa süreler için 9-15 mg/kg/dk kadar yüksek hızlar gerekli olabilir.
21
Öte yandan hiperglisemiden de kaçınmak gerektiği için kan glukoz düzeyi sık sık ölçülmeli ve gerekli ayarlamalar yapılmalıdır (14).
f- Konvülziyonların kontrolü: Konvülziyon, vakaların çoğunda
ciddi perinatal asfiksi ile birliktedir ve serebral hasarı arttırabilir. Şiddetli hipoksik iskemik serebral hasara sekonder
gelişen konvülziyonları, antikonvülzan ilaçlarla kontrol altına almak son derece güçtür. Halen
bu konvülziyonlarda tercih edilen ilk ilaç fenobarbitaldir. Fenobarbital 20 mg/kg intravenöz (IV) yoldan yüklenir; takiben 12 saat aralarla 3 mg/kg’dan idame tedavisi verilir. Konvülziyonlar kontrol altına alınamazsa doz 40 mg/kg’a çıkartılabilir. Son dönemlerde Lorezepam (0.05-0.1 mg/kg) tedavide ön sıralara çıkmıştır. Konvülziyonun devam etmesi durumunda kalp ritim ve hızını dikkatle gözlemek kaydıyla 20 mg/kg’dan IV yükleme dozunda fenitoin verilebilir (12,14).
g-Beyin ödeminin kontrolü: Perinatal asfikside beyin ödeminin tedavisinin en önemli
basamağı sıvı yüklenmesinin önemidir. Böylece asfiktik yenidoğan, uygunsuz ADH salgılanması açısından da korunmuş olur. Bebeğin günlük sıvı miktarı, idrar miktarı ve insensible kayıpları karşılayacak şekilde ayarlanmalıdır. Tedavide mannitol kullanımı tartışmalıdır. Yapılan çalısmalarda bu ilacın beynin sıvı seviyesini azalttığı, ancak serebral hasarın ciddiyetini değiştirmediği gözlenmiştir. Bu yüzden mannitolün kullanımı sadece serebral perfüzyon basıncı ve intrakranial basınç artışı sırasında önerilmiştir (12,14).
Literatürde, anti-ödem tedavi amacıyla kortikosteroid kullanımının klinik yararının olmadığı belirtildiği gibi sebep olduğu yan etkileri nedeniyle de kullanımı önerilmemektedir (12,14).
h-Deneysel tedavi yaklaşımları: Asfiksinin fizyopatolojisinin giderek daha iyi
anlaşılması ile her geçen gün yeni tedavi stratejileri denenmektedir. Özellikle kalsiyum kanal blokörleri, serbest radikal inhibitörleri, glutamat ve aspartat reseptör blokörleri, lipit peroksidasyon inhibitörleri üzerinde kapsamlı çalışmalar yapılmaktadır. Ancak çalışmaların çoğu halen deneysel düzeydedir ve henüz klinik uygulamaya geçmemiştir.
ı- Kalsiyum kanal blokörleri: Kalsiyum hücre içi reaksiyonları aktive eder. Bu
reaksiyonlarda lipaz, proteaz, endonükleaz gibi enzimlerin salınımına yol açarak hücre hasarına neden olur. Flunarizin ve nimadipin ile yapılan hayvan deneylerinde iyi sonuçlar alınırken nikardipin ile yapılan deneylerde sistemik hipotansiyon oluşması, bu tür ilaçlar konusunda daha çok çalışma yapılması gerektiğini düşündürmüştür (57).
22 i- Serbest Radikal İnhibitörleri ve Temizleyicileri:
-Süperoksit ve hidrojen peroksit oluşumunun önlenmesi: Hipoksik iskemi sonucunda
çok çeşitli yollardan serbest O2 radikalleri üretilmektedir. Serbest radikaller hücre membran yapısını bozup serebral hasar meydana getiren maddelerdir. Yapılan hayvansal çalışmalarda bir ksantin oksidaz inhibitörü olan allopurinol ve aktif metaboliti olan oksipurinolün I.V. (40mg/kg) kullanılmasıyla iskemik hasardan koruyucu özelliklerinin olduğu gösterilmiştir. Ayrıca siklooksijenaz inhibitörleri ve fosfolipaz A2 inhibitörlerinin de serbest oksijen radikallerinin oluşumunu engellediği gösterilmiştir (14,58).
-Serbest demirin temizlenmesi: Serbest ferro demirin (Fe+2) toksik etkilerinden dolayı
temizlenmesi amacıyla şelatör olarak desferoksaminin kullanılabileceği düşünülmüştür. Yapılan bir deneysel çalışmada hipoksik iskemik hasardan sonra 25-50 mg/kg/sn hızla desferoksamin verildiğinde beyin hasarının azaldığı gösterilmiştir. Ancak yarı ömrünün çok kısa olması (5-10 dakika) ve kardiyojenik şoka yol açabilmesi nedeniyle kullanımı çok sınırlıdır (57).
-Aşırı nitrik oksit oluşumunun önlenmesi: Nitrik oksit vazodilatasyon yapıcı, trombosit
agregasyonunu önleyici ve süper oksitleri temizleyici fonksiyonları ile ilk bakışta koruyucu bir faktör görünümündedir. Ancak kuvvetli oksidanlara dönerek süper oksitlerin toksisitesini
arttırır. Nitrik oksit sentez enziminin inhibitörü olan “N-nitro-L arginin metil ester” (LNAME) ile yapılan çalışmalarda, serebral hipoksi-iskemi sırasında, nitrik oksit inhibisyonunun oluşan zararı arttırdığı, ancak iyileşme sırasında yapılan inhibisyonun zararı azalttığı gösterilmiştir (57).
-Anti oksidan enzimler: Süper oksit dismutaz ve katalaz antioksidan
enzimlerdendir. Büyük moleküllü oldukları için kan beyin bariyerini
geçemeyen bu moleküllerle son dönemlerde yapılan çalışmalarda, serebral hasarı azalttıkları ortaya konulmuştur (57).
-Serbest radikal temizleyicileri: Tokoferol (vitamin E) peroksit
radikallerini temizleyerek
demir bağımlı lipit peroksidasyonunu engeller. Ancak beyine yavaş alımı nedeniyle nöroprotektif ajan olarak kullanımı sınırlıdır. Larazoidler (21 aminosteroidler) grubundan olan
“trilozot mesilat” da aynen E vitamini gibi etki etmekte ve ondan farklı olarak kolayca santral
sinir sistemine geçebilmektedir. Ancak bu konuda da daha çok deneysel çalışmaya ihtiyaç
vardır. Ayrıca vitamin C ve barbitüratların da serbest oksijen radikallerini temizleyici etkileri
vardır (57).
j-Magnezyum sülfat uygulanması: Postnatal MgSO4 (250 mg/kg/gün iv 3
gün) ve dopamin infüzyonu ile nörolojik gelişimin iyi yönde etkilendiği ve ciddi sekel ve
ölümleri azalttığı gösterilmiştir (50,62).
23
Hayvan deneylerinde MgSO4 tedavisi ile Mg iyonlarının NMDA reseptörünü açarak kalsiyum girişinin azaltıldığı ve hücre ölümünün geri çevrildiği, sonuçta nöronal hasarın azaldığı gösterilmiştir (59,60).
k- Eksitatör aminoasit antagonistleri: Fensiklidin, ketamin,
dekstrametarfan, MK- 801 gibi glutamat antagonistleriyle çalışmalar yapılmıştır. Bu moleküllerin ileri derecede toksik olması nedeni ile çok sayıda hayvansal deneye ihtiyaç vardır (61).
l-Hipotermi: Hipoksik iskemik ensefalopatili hastalarda tüm vücut veya baş soğutulması ile yapılır. Tüm vücut veya sadece baş soğutulması ile beyin hasarının azaldığı gösterilmiştir.
