• Sonuç bulunamadı

Alzheimer hastalığı ve frontotemporal demans hastalığının ayırıcı tanısında transkranial manyetik stimulasyon yönteminin tanısal katkısı

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Alzheimer hastalığı ve frontotemporal demans hastalığının ayırıcı tanısında transkranial manyetik stimulasyon yönteminin tanısal katkısı"

Copied!
59
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

NÖROLOJİ ANABİLİM DALI

ALZHEİMER HASTALIĞI VE FRONTOTEMPORAL DEMANS HASTALIĞININ AYRICI TANISINDA TRANSKRANİAL MANYETİK STİMULASYON

YÖNTEMİNİN TANISAL KATKISI

DR. ÖZGÜN KÖKSAL

DANIŞMAN

PROF. DR. BURHANETTİN ULUDAĞ

İZMİR 2020

(2)

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

NÖROLOJİ ANABİLİM DALI

ALZHEİMER HASTALIĞI VE FRONTOTEMPORAL DEMANS HASTALIĞININ AYRICI TANISINDA TRANSKRANİAL MANYETİK STİMULASYON

YÖNTEMİNİN TANISAL KATKISI

DR. ÖZGÜN KÖKSAL

DANIŞMAN

PROF. DR. BURHANETTİN ULUDAĞ

İZMİR 2020

(3)

ÖN SÖZ

Uzmanlık eğitimim boyunca ihtiyacım olduğu her anda, bilgisini ve desteğini ve hayat tecrübesini benden esirgemeyen bütün Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Öğretim Üyeleri’ne, 4 sene boyunca bana kocaman bir ailenin parçası olduğumu her fırsatta hissettiren bütün Nöroloji Anabilim Dalı Hemşire ve Personellerine, tez çalışmamın her evresinde görüşleri, desteği, muazzam mühendislik becerileri ile bana destek olan sevgili tez danışmanım Prof.Dr. Burhanettin Uludağ’a sonsuz teşekkürlerimi sunarım.

Mesleğimin ilk yıllarını geride bırakıp, dalında uzman olmaya hazırlanan bir doktor olmaya ilerlerken, hayat ve tıp tecrübeme çok büyük katkıları olan sevgili Doç.Dr. Ayşe Güler’e, benim için İzmir’i bir şehir olmaktan çok daha anlamlı kılan sevgili dostlarıma ve çalışma arkadaşlarıma ve bu süreçte desteğiyle her zaman yanımda olan Dr. Özlem İnci’ye teşekkür ederim.

En kıymetlilerim, çok sevgili ailem; anne-babam ve haylaz kardeşlerime, beni hiçbir süreçte yalnız bırakmadıkları ve her zaman arkamda oldukları için, iyi yaptığım veya yapamadığım her işte benimle gurur duydukları için sonsuz teşekkür ederim.

Son olarak, tüm dünya insanları olarak asla iyi bir başlangıç yapamadığımız 2020 yılında, tezimin ve bundan sonra başlayacak yeni hayatımın bana şans getirmesini diliyorum.

Dr. Özgün KÖKSAL

(4)

İÇİNDEKİLER ÖN SÖZ... İÇİNDEKİLER... ÖZET.………... ABSTRACT... TABLOLAR LİSTESİ... ŞEKİLLER LİSTESİ... KISALTMALAR LİSTESİ... 1.GİRİŞ...1 2.GENEL BİLGİLER...3

2.1.Kortikospinal uyarılabilirliği tahmin etmek için kullanılan TMS parametrelerinin fizyolojik temelleri……… 3

2.2. Kortikospinal traktusun TMS ve TES ile indüklemesi………3

2.3. TMS ile indüklenen cevapların değişkenliği………4

2.4. Paired-pulse TMS yöntemi………...5

2.5. Repetetif TMS (rTMS) metodu………5

2.6. LTP ve LTD'yi indükleyen potansiyel hücresel mekanizmalar………...5

2.7. rTMS protokol……….……….7

2.8. Repetetif TMS'nin bilişsel işlevler üzerindeki etkilerinin altında yatan potansiyel mekanizmalar nelerdir?...10

2.9. DLPFC rTMS neden AD ve MCI’da hafıza işlevlerini geliştiriyor?...11

3.GEREÇ VE YÖNTEM...14 4.BULGULAR...19 5.TARTIŞMA...31 6.SONUÇ VE ÖNERİLER...33 7.KAYNAKLAR...36 8.EKLER... 8.1. Gönüllü onam formu 8.2. Olgu rapor formu

(5)

ÖZET

TMS günümüzde kortikal eksitabilite, santral sinir sistemi devrelerini ve nöral ağları değerlendirmede bir araç haline gelmiştir. Yapılan çalışmalarda TMS yöntemi ile; SAI (kısa latanslı afferent inhibisyon), SICI (kısa aralıklı intrakortikal inhibisyon), ICF (intrakortikal fasilitasyon), LAI (uzun latanslı afferent inhibisyon), LICI (uzun latanslı intrakortikal inhibisyon) ölçümleri ve bunların birbirine olan oranları ile Alzheimer Demansı (AD) ve Frontotemporal Demans (FTD) hastalıklarının hem sağlıklı popülasyondan hem de birbirinden tanısal olarak ayırabileceği gösterilmiştir. TMS parametreleri olan SAI, SICI, ICF sırasıyla kolinerjik, GABAerjik, glutaminerjik devrelerin fonksiyonlarını göstermektedir. Bu çalışmanın amacı TMS yöntemiyle AD ve FTD hastalıkları arasında tanısal ayrım yapılıp yapılamayacağını belirlemektir.

Çalışmaya 50-85 yaş arasında, dahil edilme kriterlerini sağlayan 40 hasta alındı. Çalışmaya dahil edilen Alzheimer ve Frontotemporal Demans tanılı hastalar, Ege Üniversitesi Hastanesi Nöroloji-Demans Polikliniğinde Kranial MRI ve Nöropsikolojik testlerle tanısı kesinleştirmiş ve takip edilen hastalardan seçildi. İstatistiksel olarak normal dağılış göstermeyen değişkenlerin üç kategori arasında fark gösterip göstermediğinin belirlenmesinde Kruskal Wallis Testi uygulandı, normal dağılım gösterenlere One Way Anova Testi uygulandı.

Çalışmamıza 17 sağlıklı gönüllü, 12 AD, 11 FTD hastası alındı. Hastaların 20’si kadın, 20’si erkekti. Yaş ortalaması 64.4 (50-85) saptandı. Tüm deneklerde SICI, ICF, SAI, LAI, LICI ölçümleri ve SEP (somatosensoriyel uyarılmış potansiyel) uygulandı. SEP’de N20 latans ortalaması 20.47’idi. BKAP (bileşik kas aksiyon potansiyeli) amplitüdü ortalaması 11.1 (±4.31), rMT (kortikal motor eşik) ortalaması 40.08 (±9.24)’di. SICI ortalaması 2.88 (±2.02), ICF ortalama 3.37 (±2.03), SAI ortalaması 2.6 (±2.03)’ydı. LAI ve LICI dışındaki ölçümlerin normal dağılım göstermediği belirlendi. AD hastalarında LAI ortalaması 3,57 (±1.52)’ydi, FTD hastalarında SICI ortalaması 3.75 ile diğer gruplara kıyasla daha yüksek görüldü. SICI-ICF/SAI ortalaması -0.36 (±0.77) saptandı.

Çalışmamızda FTD hastalarında SICI değeri anlamlı olarak yüksek bulundu(p=0.019). AD hastalarındaysa SAI değeri anlamlı olarak yüksekti (p=0.020). SAI’nın Cohen kriterlerine göre yüksek düzeyde AD ve FTD’yi ayırdığı saptandı(r=0.057). SAI’nın AD hastalarını tespit etmedeki duyarlılığı %92, özgüllüğü %95 saptandı. SICI sağlıklı gönüllülerde anlamlı olarak düşük bulundu. LICI ve LAI’nin AD ve NK grubunu anlamlı olarak ayırdığı belirlendi. Eta squared formülüne göre LAI orta (ES=0.11), LICI yüksek (ES=0.27) düzeyde AD ile sağlıklı gönüllüleri ayırdı. N20 normal ve hasta gruplarında farklılık göstermedi. İnhibisyon ve

(6)

fasilitasyon kaybını kendi arasında değerlendiren SICI-ICF/SAI oransal incelemesinde tüm gruplar arasında anlamlı farklılık yoktu (p=0.133).

Çalışmamızın sonucunda FTD hastalarında SICI’da, AD hastalarındaysa SICI, SAI ve LAI’da belirgin inhibisyon kaybı görüldü. Bu da AD hastalarında kolinerjik ve GABAerjik, FTD hastalarında ise GABAerjik devrede bozukluk olduğunu gösterdi. Bu çalışma TMS’nin AD ile FTD ayırıcı tanısında kullanılabilir bir yöntem olduğunu doğrulamıştır. Örneklem genişliği arttıkça ileride farklı sonuçlar elde edilebilecektir.

(7)

ABSTRACT

Today, TMS has become a tool for evaluating cortical excitability, central nervous system circuits and neural networks. In the studies conducted, with the TMS method; It has been shown that SAI, SICI, ICF, LAI, LICI measurements and their ratios to each other and Alzheimer's Dementia (AD) and Frontotemporal Dementia (FTD) diseases can be differentiated both from the healthy population and from each other. TMS parameters SAI, SICI, ICF show the functions of cholinergic, GABAergic, glutaminergic circuits, respectively. The aim of this study is to determine whether a diagnostic distinction can be made between AD and FTD diseases by TMS method.

17 healthy volunteers, 12 AD and 11 FTD patients were included in our study. Twenty patients were female and 20 were male. The average age was 64.4 (50-85). 55% were under the age of 65. SICI, ICF, SAI, LAI, LICI measurements were done. SEP was applied to all participants. The N20 average in the SEP was 20.47. The mean of the BKAP amplitude was 11.1(±4.31). The rMT average was 40.08(±9.24). SICI mean was 2.88 (±2.02), ICF mean was 3.37 (±2.03), SAI mean was 2.6 (±2.03). It was determined that the measurements other than LAI and LICI did not show normal distribution. The mean LAI in AD patients was 3.57, and the mean of SICI in FTD patients was higher with 3.75 compared to other groups. SICI-ICF / SAI mean was -0.36 ± 0.77 mV.

In our study, the SICI value was found to be significantly higher in FTD patients (p = 0.019). In AD patients, the SAI value was significantly higher (p = 0.020). It was determined that SAI distinguished high levels of AD and FTD according to Cohen criteria (r = 0.057). The sensitivity of SAI in detecting AD patients was 92% and specificity was 95%. SICI was significantly lower in healthy volunteers. LICI and LAI were determined to significantly differentiate between AD and NK. According to the Eta squared formula, LAI divided middle (ES = 0.11) and LICI high (ES = 0.27) AD and healthy volunteers. The N20 mean was similar to the population. In the SICI-ICF / SAI proportional examination, which evaluated the loss of inhibition and facilitation, there was no significant difference between all groups (p = 0.133).

As a result of our study, significant inhibition loss was observed in FTD patients in SICI and in AD patients in SICI, SAI and LAI. This showed that cholinergic and GABAergic patients in AD patients and GABAergic circuit disorder in FTD patients. This study confirmed that TMS is a method that can be used in differential diagnosis of AD and FTD. As the sample width increases, different results will be obtained in the future.

(8)

TABLOLAR LİSTESİ SAYFA Tablo 1: Katılımcıların yaş ortalaması, minimum-maksimum değerleri 19 Tablo 2: Katılımcıların yaşa göre dağılımı 19 Tablo 3: TMS ve EMG ile çalışmada tetkik edilen parametrelerin ortalama,

minimum, maksimum değerleri 20

Tablo 4: Beklenen SICI eğrisi 21

Tablo 5: Çalışmada saptanan SICI’ da normalden sapma eğrisi 21

Tablo 6: SICI ortalama grafiği 21

Tablo 7: SICI gruplar arası değerlendirmede anlamlılık düzeyleri 22

Tablo 8: Beklenen ICF eğrisi 22

Tablo 9: Çalışmada saptanan ICF’de normalden sapma eğrisi 23

Tablo 10: ICF ortalama grafiği 23

Tablo 11: ICF gruplar arası değerlendirmede anlamlılık düzeyleri 23

Tablo 12: Beklenen LICI eğrisi 24

Tablo 13: Çalışmada saptanan LICI’nın normalden sapma eğrisi 24

Tablo 14: LICI ortalama grafiği 25

Tablo 15: Grupların LICI ortalama değerleri 25 Tablo 16: LICI gruplar arası değerlendirmede anlamlılık düzeyleri 25

Tablo 17: Beklenen SAI eğrisi 26

Tablo 18: Çalışmada saptanan SAI’nın normalden sapma eğrisi 26

Tablo 19: SAI ortalama grafiği 27

Tablo 20: SAI gruplar arası değerlendirmede anlamlılık düzeyleri 27

Tablo 21: Beklenen LAI eğrisi 28

Tablo 22: Çalışmada saptanan LAI’nın normalden sapma eğrisi 28

Tablo 23: LAI ortalama grafiği 28

Tablo 24: Grupların LAI ortalama değerleri 29 Tablo 25: LAI gruplar arası değerlendirmede anlamlılık düzeyleri 29

Tablo 26: Beklenen SICI-ICF/SAI eğrisi 30

Tablo 27: Çalışmada saptanan SICI-ICF/SAI’nın normalden sapma eğrisi 30

(9)

ŞEKİLLER LİSTESİ SAYFA

Şekil 1: TMS ile indüklenen MEP yanıtının korteksten itibaren izlediği yol………… 2 Şekil 2: Farklı TMS protokolleri ile kortekste oluşturulan farklı etkiler……….9

(10)

KISALTMALAR LİSTESİ TMS :Transkraniyal manyetik stimülasyon

EMG :Elektromyelografi

MEP :Motor Uyarılmış Potansiyel

rTMS :Repetetif Transkraniyal Manyetik Stimülasyon TES :Transkraniyal Elektriksel Stimülasyon

rMT :İstirahat Motor Uyarılabilirlik-Eşik NMDA :Non N-Metil D-Aspartat

GABA :Gama-Aminobütrik Asit

NBS :Navigasyonlu Beyin Stimülasyonu ISI :İnterstimulus İnterval

LTP :Uzun Süreli Potansiyelizasyon LTD :Uzun Süreli Depresyon

Mg :Magnezyum

Ca :Kalsiyum

AMPA :Alfa Amino 3-Hidroksi 5-Metil 4-İzopropiyonik Asit NO :Nitrik Oksit

NOS :Nitrik Oksit Sentaz TBS :Teta Burst Stimulasyon İTBS :Aralıklı TBS

CTBS :Sürekli TBS

PAS :Paired Associative Stimulation LF :Düşük Frekans

HF :Yüksek Frekans FDA :Gıda ve İlaç İdaresi

DLPFC :Sol DorsoLateral Prefrontal Korteks AD :Alzheimer Demansı

MCI :Minör Kognitif Bozukluk İFG :İnferior Frontal Girus

BDNF :Beyin Kaynaklı Nörotrofik Faktör VEGF :Vasküler Endotel Büyüme Faktörü CCK :Kolesistokinin

CSF :Beyin Omurilik Sıvısı FTD :Frontotemporal demans

(11)

ALS :Amyotrofik Lateral Skleroz TDP-43 :TAR DNA Bağlanma Protein 43 PET :Pozitron Emisyon Tomografisi HS :Hazırlayıcı Uyarı

TS :Test Uyarısı

SAI :Kısa Latanslı Afferent İnhibisyon SICI :Kısa Aralıklı İntrakortikal İnhibisyon ICF :İntrakortikal Fasilitasyon

Na :Sodyum

CDR :Klinik Demans Değerlendirme Ölçeği NK :Sağlıklı Gönüllü

EUTF :Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi LICI :Uzun Aralıklı İntrakortikal İnhibisyon LAI :Uzun Aralıklı Afferent İnhibisyon SGK :Sosyal Güvenlik Kurumu

EKG :Elektrokardiyografi EEG :Elektroensefalografi ES :Eta Squared

SEP :Sensöriyel Uyandırılmış Potansiyel MDB :Majör Depresif Bozukluk

(12)

1.GİRİŞ

Transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS), araştırma ve klinik uygulamalar için giderek daha fazla kullanılan invaziv olmayan bir beyin stimülasyon (uyarım) tekniğidir. TMS'yi gerçekleştirmek için, 2 Tesla'ya kadar bir kuvvete ulaşan manyetik alan 1 ms'den kısa sürede üretilir. Tipik olarak, bu geçici manyetik alan odaklanmış olarak, kafa derisinin yüzeyine, hedeflenmiş bir stimülasyon bölgesi üzerine uygun şekilde yerleştirilen bir sekiz şekilli bobin ile uygulanır. Manyetik uyarım ile bir sarmalın içerisinden hızla geçirilen yüksek miktarda elektrik akımının oluşturduğu değişken manyetik alan, aradaki kemik ve yumuşak dokuları geçip alttaki nöral yapıların içerisinde elektriksel bir alan oluşturur. Faraday’ın elektromanyetik indüksiyon prensibine göre, bu manyetik alan kafatasına nüfuz eder ve uygulanan manyetik alanın akış yönünün tersinde, beyin dokusunda bir elektrik akımı üretir (1,2). Eğer bu elektrik akımı aksiyon potansiyeli eşiğini geçebilecek kadar güçlü ise, hedef kortikal dokudaki nöronları depolarize edebilir. Manyetik alanın etkin penetrasyon derinliği 4-5 santimetre ile sınırlıdır. Böylece, küçük bir kortikal alan doğrudan TMS tarafından uyarılabilir, uyarım, uzak beyin alanlarına stimülasyon bölgesiyle yapısal veya işlevsel olarak bağlantılı olan devreler aracılığıyla dolaylı yoldan ulaşabilir (3,4,5). Kortikospinal sistemde, örneğin, motor korteks manyetik olarak uyarıldığında, doğrudan ve dolaylı etkilerle ilinti kas grubunda bir yanıt oluşturur (6). Motor korteksin uyarılması ile hedef kasta elektromiyografide (EMG) bir kas aksiyon potansiyeli oluşturur, buna motor uyarılmış potansiyel (MEP) denir. MEP genellikle kortikospinal sistem eksitabilitesini değerlendirmek için kullanılır.

TMS ve rTMS tarafından indüklenen modülasyonların altında yatan fizyolojik temeller tam olarak aydınlatılamamıştır. Ana bilgiler hayvan çalışmalarından ve hipokampus üzerinde yapılan in vitro deneylerden kaynaklanmaktadır. Single pulse (tek atım) TMS’ye göre repetetif (tekrarlayan) uyarım nöral aktivite ve davranış üzerine daha uzun süreli etkililer yaratabilir (7,8). Genel olarak single-pulse TMS beyin fonksiyonlarını araştırmak için kullanılırken, repetetif TMS beyin aktivitesindeki değişiklikleri indüklemek için kullanılır.

1980 yılında, Merton ve Morton, transkraniyal elektrik stimülasyonu (TES) ile, insanda ilk kez transkraniyel olarak motor korteksi elektriksel olarak uyarmayı başardılar. Elektriksel stimülasyon, kafa derisi üzerinde biri kol motor bölgesi, diğeri ise bundan 4 cm yukarıda yerleştirilmiş 2 elektrot ile verildi. Elektrotlar, 2000V'a kadar ulaşan yüksek kapasiteli bir kondansatöre bağlandı (9). TES, kontralateral kol kaslarında EMG’de MEP oluşturan bir aktiviteye yol açtı. Bu yöntemin en temel dezavantajı ağrılı olmasıydı. Ağrının kaynağı elektrodlar altında bulunan perikraniyel kasların şiddetli kontraksiyonu idi. TES’in

(13)

dezavantajları nedeniyle kullanımı yaygınlaşamadı. 1985'te Barker ve arkadaşları insanda ilk kez motor korteksi transkraniyel olarak manyetik stimülasyon ile uyarmayı başardılar (1). Burada dairesel bir bobin üzerinden geçirilen yüksek voltajlı elektrik akımı pik gücü 2-2.5 T ulaşan 1 ms süreli manyetik alan oluşumuna neden oluyor, manyetik alan kafatasını dikey olarak aştıktan sonra kortikal alanda bobinden geçen akımın ters yönünde dairesel bir elektriksel akım veya alan oluşumuna neden oluyordu. TMS’in ağrısız olması TES’e göre en büyük avantajını oluşturuyordu. Bu tarihten sonra TMS cihazlarının ticari üretimi ile bu yöntem hızla yayıldı. 1990 yılında Tofts, merkezi sinir sisteminde TMS ile uyarılmış akımların dağılımının bir modellemesini yaptı (10). Buna göre dairesel bobin kafa derisi üzerine yatay ve teğet olarak yerleştirilirse, kortekse oluşan elektriksel alan bobine paralel olarak en yüksek elektriksel alanı oluşturabilirdi. TMS tarafından indüklenen manyetik alanın kuvveti, ekstraserebral dokular (kafa derisi, kemik, meninksiler) tarafından azaltılabilir, ancak yine de yüzeysel aksonları depolarize etmek ve korteksteki ağları aktive etmek için yeterli bir elektriksel alanı indükleyebilir. Bununla birlikte, gri maddenin empedansı beyaz maddeninkinden daha büyük olduğundan, subkortikal yapılara ulaşan elektrik akımları yüzeyel katmanlardan zayıftır, dolayısıyla bazal gangliyonlar ve talamus gibi subkortikal yapılar TMS tarafından aktive edilemez.

Motor korteks üzerine uygulanan TMS, spinal motor nöronlarda son bulan kortikospinal traktusu aktive eder. Aktive olan motor nöronda oluşan kasılma EMG’de MEP yanıtı olarak kayıtlanır. TMS ile inici kortikal spinal yolağın iletim özellikleri belirlenebileceği gibi uygulaln manyetik uyarım şiddetinin gücü değiştirilerek uyarım eşiği de belirlenebilir. Buna motor eşik denir. Motor eşik, kortikospinal uyarılabilirliği tahmin etmek için iyi bir parametredir.

(14)

Şekil 1: TMS ile indüklenen MEP yanıtının korteksten itibaren izlediği yol

2.GENEL BİLGİLER

2.1. Kortikospinal uyarılabilirliği tahmin etmek için kullanılan TMS parametrelerinin fizyolojik temelleri

Sağlıklı gönüllülerle yapılan farmakolojik çalışmalardan, TMS’de MT (motor uyarılabilirlik eşiği) ve MEP (motor uyandırılmış potansiyeller) gibi motor kortikal ve kortikosinal uyarılabilirliği tahmin etmek için kullanılan yöntemlerin farklı fizyolojik mekanizmalara dayandığı gösterilmiştir. MT, kortiko-kortikal aksonların uyarılabilirliğine ve bunların kortikospinal nöronlarla olan uyarıcı bağlantılarına dayanır (11). MT, akson uyarılabilirliğini düzenlemede kritik rolü olan voltaj duyarlı sodyum kanallarını bloke eden ajanlar ve ketamin gibi iyonotropik NMDA glutamat reseptör antagonistlerinden etkilenir (12). Buna karşılık, GABA (gama-aminobütrik asit), dopamin, norepinefrin, serotonin veya asetilkolin gibi diğer nörotransmitterler ve nöromodülatör sistemlerinin MT üzerinde etkisi yoktur. MT gibi MEP’de uçucu anestezikler gibi sodyum kanallarını inaktive eden ajanlar tarafından inhibe edilebilir (13). MEP amplitüdünde düşme, sodyum kanal inaktivasyonu nedeniyle iyon kanallarının uyarılabilirliğinin azalması sonucu meydana gelir. Bu da aksiyon potansiyelinin tetiklenmesinin düşmesine neden olur ve presinaptik terminaldeki kalsiyum girişini azaltarak, sinaptik inhibe eder (14). Ayrıca, MEP amplitudünün, nöral ağları inhibe edici ve uyarıcı ileti modülatörlerinin uygulanmasından sonra da değiştiği bulunmuştur. Örneğin, MEP, GABA-A reseptörlerinin modülatörleri tarafından inhibe edilir veya dopamin

Kortikal ara nöron Piramidal nöron

8 şeklinde TMS koil

Korteks

TMS ile indüklenen kortikospinal inen yol Kortikospinal trakt Spinal kord Aksiyon potansiyeli Motor nöron Periferik sinir Kontralateral kas

MEP ampliüdü (tepeden tepeye ölçüm-(peak to peak))

(15)

agonistleri ve çeşitli norepinefrin agonistleri tarafından uyarılır. MEP amplitüdündeki değişiklikler, MT'de önemli değişiklikler olmadan da meydana gelebilir (15).

2.2. Kortikospinal traktusun TMS ve TES ile indüklemesi

1990 yılında, anestezi uygulanmış deneklerde, TES ve TMS tarafından indüklenebilen inen kortikospinal traktusun uyarılabilirliğini karşılaştırmak için doğrudan epidural kayıtlar yapıldı (16). TES’in, kortikal nöronları öncelikli olarak aktive ettiği ve TES tarafından indüklenen D dalgasının, piramidal sistem aksonlarının doğrudan uyarılmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. TMS tarafından kortikospinal uyarım mekanizması ise TES’den farklıdır. Artan TMS yoğunluğu ile önce D dalgası oluşmadan, I1 ve ardıl bir kaç tane I dalgası oluşur. Bazen D dalgası yüksek TMS yoğunluğu ile elde edilebilir. Bu sonuçlar, TMS'nin, TES’ten farklı olarak öncelikle kortikal internöronları aktive ettiğini göstermektedir.(17).

2.3. TMS ile indüklenen cevapların değişkenliği

Beyinde TMS tarafından üretilen elektriksel alanın yörüngesi ve şiddeti, manyetik uyarımın dalga formu gibi birçok fiziksel ve biyolojik parametreye bağlıdır. Bu parametreler; bobinin şekli ve yönü, stimulasyon paterni, stimulasyon yoğunluğu ve sıklığı, beyinde indüklenen akımların yönelimi ve nöral elementlerin uyarılabilirliği şeklinde sınıflanabilir. TMS ile monofazik veya bifazik atımlar yapılabilir. Monofazik manyetik uyarımlar, single-pulse uyarımlar için yaygın olarak kullanılırken, düşük enerji gereksinimleri nedeniyle bifazik uyarıcı dalga formları genellikle rTMS deneylerinde kullanılır (18). Bifazik atımın ikinci ve belirleyici fazı, başlangıçtaki single pulse atımın eşdeğeri olarak alındığında, mono ve bifazik atımların etkisi karşılaştırılabilir(19). Burada stimülasyonun etkinliği, motor kortekste indüklenen akımların yönüne göre değişiyor gibi görünmektedir(20).

Farklı geometrilere ve boyutlara sahip çeşitli tiplerde bobinler geliştirilmiştir ve bunlar dairesel bobin, sekiz şekilli bobin, çift koni bobin, hava soğutmalı bobin ve daha yakın zamanda geliştirilen Hesed bobini, c-core bobinidir. Dairesel bobinlerin indüklediği akımlar, sarmalların altına yayılır ve yüzeysel kortikal tabakaları aktive eder. Dairesel bobinler, üst ekstremite motor alanları gibi geniş ve yüzeysel motor alanlarını uyarmak için önerilir. Bununla birlikte, sekiz şekilli bobinler odaklanmış bir stimülasyon sağlar; elektrik alanı, daha net bir şekilde tanımlanmış bir alan için iki halkanın birleştiği yer olan sıcak nokta altında maksimumdadır. Çift konili bobinlerin elektrik alanı derin kortikal katmanlara ulaşabilir. Bu bobin esas olarak, interhemisferik fissürün derinliklerinde bulunan alt ekstremite motor alanlarını uyarmak için önerilir (21). Yine de çift konili bobinler fokal etkili değildir. M1

(16)

üzerindeki çift konili bir bobin üzerinden tek bir TMS atımı, üst ve alt ekstremitelerde iki taraflı yanıtlar ve ayrıca yüz kaslarında kontraksiyon meydana getirir. Kortikal internöronlar üzerindeki akımlarının yönelimi, bobinin girus ve sulkuslar üzerindeki konumuna bağlıdır. Çoğu çalışmada, TMS, M1'i uyarmak için kullanılır. M1 üzerindeki sekiz şekilli koil eğer interhemisferik fissüre parelel yerleştirilirse akım posteriordan anteriora doğru yönelir ve internöronlardaki eksitatör deşarjlarla pramidal traktusu aktive eder. Bu nedenle, beyindeki posterior yerleşimli akımlar, kortikospinal kanalda daha geç bir potansiyel ortaya çıkarır. Bununla birlikte, sekiz şekilli koil interhemisferik fissüre dik olarak yönlendirilmişse, erken bir I dalgası ve hatta bir D dalgası kaydedilebilir (22).

Son zamanlarda, navigasyonlu beyin stimülasyonu (NBS), TMS kullanımını kolaylaştırmak için geliştirilmiştir. Bu cihazlar beyinde TMS ile indüklenen elektrik alanının gücünü ve yönünü ölçebilir. NBS, TMS ölçümünün bir iyileştirmesinden çok daha fazlası olarak görülmektedir. Premotor korteks, serebellum, duyusal alanlar ve bilişsel alanlar gibi diğer beyin alanlarını güvenilir şekilde uyarma imkanı sunmaktadır.

2.4. Paired-pulse TMS yöntemi

Bifazik TMS yöntemi 20. yüzyılın sonlarında geliştirilmeye başlanmıştır. Bifazik TMS, aynı bobin ile iki ardışık uyarımdan oluşur, bu uyarımlar arasındaki süre birkaç milisaniyelik kısa bir aralıktan, yüzlerce milisaniyelik aralıklara kadar değişebilir. Uygulamada iki atım da dominant hemisfer üzerinde motor korteksi uyaracak aynı noktaya verilir. Bu yöntem, kullanılan yoğunluğa ve stimulasyonlar arası aralığın süresine (ISI) bağlı olarak inhibe edici veya uyarıcı intrakortikal ağları araştırmak için kullanılır (23). Bununla birlikte, bifazik TMS, inhibe edici kortikal ağları, daha az araştırılan uyarıcı ağlardan daha kolay ortaya koyabilir. Ayrıca interhemisferik inhibisyonu (veya transkallosal inhibisyonu) keşfetmek için her yarımkürede motor korteksin aynı noktasına bifazik TMS uygulanabilir. 2.5. Repetetif TMS (rTMS)

Single-pulse TMS'nin aksine, rTMS, stimülasyon süresinin ötesinde, kortikal aktiviteyi değiştirebilir ve nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların tedavisi için potansiyel bir yöntem olarak kullanılmaktadır. rTMS sonrası etkilerin fizyolojik temelleri henüz net bir şekilde tanımlanamamıştır. Birçok tartışmacı, rTMS sonrası etkilerin altında yatan mekanizmaların hayvanlarda tarif edilen uzun süreli güçlenme (Long Term Potentiation-LTP) ve uzun süreli depresyona (Long Term Depression-LTD) benzer olduğu fikrini desteklemektedir.

(17)

2.6. LTP ve LTD'yi indükleyen potansiyel hücresel mekanizmalar

LTP ve LTD kısa süreli yüksek frekanslı stimülasyon sonrası, deneysel koşullarda oluşabilecek sinaptik kuvvette uzun vadeli değişiklikler yapan geniş terimlerdir. LTP; sinaptik kuvvette bir artış olarak tanımlanırken, LTD; sinaptik güçte bir düşüşü yansıtmaktadır. Bu kavramlar, 1973 yılında Bliss ve Gardner Medwin tarafından tanıtıldı. Bu iki bilim adamı tavşanlarda yaptıkları çalışmalarda, hipokampustaki piramidal aksonlara verilen yüksek frekanslı stimülasyonun, uyarıcı postsinaptik potansiyellerin genliğinde uzun süreli bir artışa yol açtığını ve zayıf ve güçlü girdiler birlikte aktifleştirildiyse, LTP veya LTD'nin uyarılıp başlatılamadığını göstermişlerdir(24). Stimulasyonda önce presinaptik nöronu, sonra da onlarca milisaniyelik bir aralıkta postsinaptik nöronu uyarınca (pre-post), LTP uyarılırken, ters sırada(post-pre) bir uyarma ile LTD indüklenir. ISI 100 ms'den uzunsa sinaptik plastisitede bir değişiklik gözlenmez (25). Bu konudaki kapsamlı literatür, plastisite değişikliklerinin sinapslara ve içinde çalıştıkları devrelere bağlı olduğunu vurgulamaktadır. Çeşitli argümanlar LTP'nin NMDA reseptörlerinin aktivasyonu ile indüklenebileceğini öne sürmektedir. Bu postsinaptik reseptörler, hücre normal dinlenme potansiyelindeyken magnezyum (Mg) iyonları tarafından bloke edilebilen intrinsik bir katyon kanalına sahiptir. Sinaptik nöron yeterince depolarize olduğunda, NMDA-reseptör katyon kanalını açmak için Mg iyonları hücre dışına atılır. Böylece postsinaptik hücrelere kalsiyum (Ca) girişi, kalsiyum duyarlı bir sinyal yolunu uyarır ve farklı etkilerle sinaptik direnci artırır. Bu etkilerden biri, glutamatın alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4- izopropiyonik asit (AMPA) reseptörlerini içeren bir mekanizma ile postsinaptik nöron duyarlılığının artmasıdır (26). Ayrıca, hipokampal kesitlerle yapılan deneyler, zarda çözünen bir nöronal transmitter olan nitrik oksidin (NO) beyindeki sinaptik plastisiteye katkıda bulunabileceğini ortaya koydu. Bu çalışmalarda ayrıca NO sentaz inhibitörlerinin (NOS), hipokampusta LTP'nin indüklenmesine ve serebellumda LTD'nin baskılanmasına sebep olduğu belirtildi (27). Nitrik oksidin sinaptik plastisiteye katkısı, tetanik stimülasyonun gücüne bağlıdır. Bu nedenle, zayıf tetanik stimülasyon tarafından indüklenen LTP, NOS inhibitörleri tarafından bloke edilirken, daha güçlü tetanik stimülasyon NO-bağımsız güçlenmeye yol açacaktır (23). Ayrıca NO, düşük frekanslı stimülasyonla (0.25 Hz), potansiyalizasyon yerine uzun süreli depresyona neden olur (28). NO'nun güçlendirme mekanizmalarını kolaylaştırarak plastisiteyi etkileyip etkilemediği veya LTD'yi inhibe ederek LTP indüksiyonuna katkıda bulunup bulunmadığı açık değildir.

LTD indüksiyonu LTP etkilerini tersine çevirir ya da de-novo depolarizasyon oluşturur. Birkaç hipotez, LTD indüksiyonunun ayrıca NMDA reseptörlerinin aktivasyonundan kaynaklandığını ve böylece Ca konsantrasyonunun arttığını öne sürmektedir.

(18)

Ca konsantrasyonundaki büyük ve hızlı artışa bağlı olan LTP indüksiyonunun aksine, LTD indüksiyonu, Ca içeriğindeki küçük ve yavaş bir artıştan kaynaklanır. İn vitro çalışmalarda, LTD, uzun süre (>600) verilen düşük frekanslı stimülasyonlarla indüklenirken, LTP, yüksek frekanslarda verilen kısa süreli stimülasyonlardan sonra meydana gelir. LTP veya LTD'den kaynaklanan sinaptik plastisitedeki değişiklikler genellikle 2 fazda meydana gelir: birincisi değişikliklerin 30 ila 60 dakika sürdüğü kısa faz, ikincisi protein sentezinin gerçekleştiği uzun fazdır (29).

Tekrarlayan rTMS uygulamaları uzun süreli potansiyelizasyon veya depresyona benzeyen nöroplastik değişikliklere neden olabilir (30,31). Motor korteksi hedef alan ilk çalışmalar, hangi rTMS parametrelerinin; belirli yanıtları ve bunların nörofizyolojik temellerini desteklediğini aydınlatmaya yardımcı olmuştur (32). Daha yakın zamanlarda, nöropsikiyatrik hastalıklarda terapötik uygulamalar için, nöral aktivitedeki uzun süreli değişiklikleri uyarabilme özelliği geliştirilmiştir.

2.7. rTMS protokol

Çok sayıda rTMS protokolü, farklı etkiler sonrası bildirilmiştir. rTMS tarafından indüklenen bir etki, stimülasyon sıklığına ve stimülasyon süresine bağlıdır (33). Düşük frekanslı stimülasyonun (<1 Hz) inhibitör etkileri vardır, yüksek frekanslı stimülasyon (> 5Hz) ise beyinde uyarıcı etkilere yol açar. Sonrasındaki etkilerin süresi, stimülasyonun uzunluğuna bağlı olarak değişmektedir. Daha uzun süreli bir stimülasyon daha uzun bir etki süresine neden olur.

Basit rTMS protokolleri, farklı ISI aralıkları ile bireye özel atımlardan oluşur (Şekil 2). Çoğu düşük frekanslı rTMS çalışmalarında, stimülasyon frekansı; stimülasyon yoğunluğu ve çalışmalar arasında değişen atım sayısı ile birlikte genellikle 1 Hz olarak ayarlanmıştır. Düşük frekanslı rTMS'nin (1 Hz) inhibe edici bir etkiye sahip olduğu kabul edilir, ancak düşük yoğunluklarda, 1 Hz rTMS sıklıkla motor uyarılabilirlik üzerinde ölçülebilir bir etkiye sahip değildir. Bazı bulgular, 1 Hz rTMS'ye yanıtın değişkenliğinin, hedeflenen kasın motor korteks uyarılabilirlik seviyesi ile ilişkili olabileceğini göstermektedir. 1 Hz rTMS, MEP'i yalnızca hedef kas dinlenme halinde olduğunda baskılar. 1 Hz rTMS kortikal depresyona neden olur. Kortikal depresyondaki bu artış en az 60 dakika sürer (34). Buna karşılık, yüksek frekanslı rTMS'nin (5-25 Hz) kortikal uyarılabilirliği arttırdığı düşünülmektedir. Berardelli ve arkadaşları, MT'nin %120'sine ayarlanan 5 Hz rTMS'nin, MEP'i 1 saniye boyunca fasilite ettiğini bildirdiler (35). Bununla birlikte, yüksek frekanslı rTMS tarafından indüklenen etkilerin süresi, stimülasyon yoğunluğuna, atım sayısına ve stimülasyon frekansına göre

(19)

değişir. Yüksek frekanslı rTMS sonrası etkiler, bazı durumlarda stimülasyondan sonra 90 dakikaya kadar sürebilir. Bununla birlikte, yüksek frekanslı rTMS tarafından indüklenen etkiler kalıcı değildir. Düşük şiddette uyarım (MT'in altında) kortikal uyarılabilirliği azaltma eğilimindeyken, yüksek şiddette uyarım (MT üstünde) kortikal uyarılma eşiğini düşürür (36). Düşük frekanslı rTMS'lerde olduğu gibi, yüksek frekanslı rTMS ile indüklenen modülasyonlar, hedef kasın motor nöronlarının uyarılabilirliği seviyesine bağlıdır. Eğer denekler hedef kasın kısa bir izometrik kasılmasını gerçekleştirirse, 5 Hz rTMS ile indüklenen MEP fasilitasyonu istirahatte gözlenenlerden daha uzundur (37).

Basit rTMS protokollerinin yanı sıra, yeni rTMS protokolleri geliştirilmiştir. En çok kullanılan, sinaptik plastisiteyi indüklemek için hayvan çalışmalarında kullanılan teta burst (ani) stimulasyonudur (TBS). TBS paterni, beynin hipokampusta meydana gelen doğal teta ritmine dayanır. TBS, yüksek frekanslı burst stimulasyonlardan oluşur (Şekil 2). Burada yoğunluk alt eşiktir ve genellikle rMT'nin %70-80'ine ayarlanır. Farklı TBS paternleri motor korteks uyarılabilirliği üzerinde farklı etkiler yaratır. Örneğin iki saniye boyunca uygulanan bir aralıklı (intermittan) TBS (iTBS) protokolü, on saniyede bir uygulanmaya devam edilir ve böylece motor korteks uyaılabilirlğinin arttığı görülür (38). Herhangi bir duraklama olmadan 40 saniye boyunca tekrarlanan TBS ile sürekli bir TBS (cTBS) protokolü, MEP'de kalıcı bir depresyona neden olur. TBS sonrası etkilerin süresi stimülasyona bağlıdır. Toplam 190 sn için uygulanan iTBS, MEP'yi en az 15 dakika boyunca arttırırken, 40 sn'lik cTBS, MEP'yi yaklaşık 60 dakika boyunca baskılar. TBS'nin inhibe ve fasilite edici uyarıların bir karışımını ürettiği varsayılmaktadır ve fasilitasyon, inhibisyondan daha hızlı gelişmektedir (39). TBS protokollerinin sonuçları, basit rTMS protokollerinde elde edilenlerden daha tutarlı görünmektedir, çünkü muhtemelen TBS çalışmalarında, stimülasyon yoğunluğu ve uygulanan atımların sayısı yaklaşık olarak eşittir, fakat basit rTMS çalışmalarında durum böyle değildir (26).

Son olarak, Stefan ve ark. tarafından 2000 yılında paired associative stimulation (PAS) metodu tanımlanmıştır. PAS protokolleri kontralateral motor korteks üzerinde TMS ile somatosensoriyel afferentlerin tekrarlayan stimülasyonlarını birleştirir (33). PAS, assosiye LTP modellerine veya hayvanlarda açıklanan Hebbian konseptine dayanmaktadır. Bu model, lokal intrakortikal lifler, kortikortikal veya talamokortikal afferentler dahil olmak üzere çeşitli kaynaklardan gelen girdilerin, lokal olarak temsil edilen kortikal paternleri yeniden şekillendirmek için etkileşime girebileceğini destekler (40). İnsanlarda, PAS tarafından indüklenen etkilerin doğası, elektriksel periferik sinir stimülasyon ve kortikal stimülasyon arasındaki interstimulus intervale bağlıdır. ISI afferent gecikmeden daha kısa ise (periferik

(20)

afferent girişinin beyne ulaşması için gereken süre), PAS motor korteksin eksitabilitesini azaltır. Buna karşılık, eğer ISI afferent gecikmeden daha uzunsa, PAS kortikal uyarılabilirliği arttırır (41). Farmakolojik çalışmalar, PAS sonrası etkilerin NMDA ve GABA-B reseptörlerine bağlı mekanizmalara dayandığını desteklemektedir. Ayrıca, dopamin de PAS sonrası etkilerin indüklenmesinde rol oynayabilir (41).

Resim 2. Düşük frekansta (LF) uyarım kortekste inhibisyona, yüksek frekansta (HF) uyarım ise fasilitasyona neden olur. Ani ve şiddetli Teta uyarımı (TBS), 200 ms'lik (5 Hz) bir ISI ile tekrarlanan yüksek frekanslı uyarımı (50 Hz'de 3 uyarı) içerir. Aralıklı bir TBS (iTBS) protokolünde, uyarılar 2 saniye boyunca verilir, daha sonra her 10 saniyede bir tekrarlanır (2 saniyelik TBS ve ardından 8 saniyelik bir duraklama). Bununla birlikte, sürekli bir TBS protokolünde (cTBS), patlamalar 40 saniye boyunca herhangi bir duraklama olmadan tekrarlanır. Bu iki uyarımın kortekste yarattığı etki farklıdır.

2008 yılında, TMS cihazları, ilaca dirençli monopolar major depresyonun (MDB) klinik tedavisi için Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayı almıştır. Spesifik FDA onaylı protokol, sol dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) üzerinde, uyarıcı bir LTP benzeri etki ürettiği bilinen yüksek frekanslı bir stimülasyon protokolünden oluşur (42). Bununla birlikte, prefrontal asimetri fenomeninin bir uzantısı olarak, sağ DLPFC üzerinde inhibe edici LTD benzeri düşük frekanslı rTMS'nin, bu hasta popülasyonunda antidepresif sonuçlar üretmede eşit derecede etkili olduğu da bildirilmiştir (43). Başka bir deyişle, MDB'li hastalarda prefrontal aktivitede, sağ taraflı hiperaktivite ve sol taraflı hipoaktivite görülmektedir. Bu nedenle, ters nörofizyolojik etkiler ürettiği bilinen farklı rTMS protokolleri, stimülasyonun hedeflenen yerine bağlı olarak özel olarak uygulanmalıdır. rTMS protokolü ile stimülasyon

İnhibisyon

(21)

bölgesi arasındaki bu bağlantı ayrıca nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadır (7,8). Bu nedenle tüm nörolojik ve psikiyatrik hastalıklarda potansiyel etkinliğini değerlendirirken, rTMS parametrelerini dikkatlice ayırt etmek gerekir.

Son yıllarda, Alzheimer Demansı (AD) ve minör kognitif bozukluk (MCI)'da bilişsel işlevleri modüle etme potansiyelini değerlendirmek için rTMS yakından araştırılmıştır. Literatürde AD ve MCI’da bilişsel gelişim için bildirilen çeşitli rTMS tedavi protokolleri arasında önemli bir heterojenite bulunmaktadır. Çeşitli rTMS tedavi protokollerine dayanarak rTMS etkilerini tanımlayan sistematik ve kantitatif bir inceleme mevcut değildir. Bu bulguların, rTMS'nin AD ve MCI'daki etkilerini daha doğru bir şekilde tahmin etmek için bu metodolojik heterojenliği hesaba katacak şekilde entegre edilmesi önemlidir. AD ve MCI üzerine rTMS’nin etkilerini inceleyen son meta analizde; genel olarak, MCI ve AD'li hastalarda, rTMS'nin bilişsel fonksiyonlar üzerindeki yararlı etkisini destekleyen kanıtlar sunulmuştur. Alt grup analizleri ile; sol DLPFC üzerindeki yüksek frekanslı rTMS ve sağ DLPFC'deki düşük frekanslı rTMS’nin, hafıza fonksiyonlarını önemli ölçüde iyileştirdiği, sağ inferior frontal girusu (IFG) hedef alan yüksek frekanslı rTMS'ler ile eksekütif fonksiyonların önemli ölçüde arttırıldığı, ardışık 5-30 rTMS uygulamasının etkilerinin 4-12 hafta sürebildiği gösterilmiştir (44).

2.8. Repetetif TMS'nin bilişsel işlevler üzerindeki etkilerinin altında yatan potansiyel mekanizmalar nelerdir?

Demanslı hayvan modelleri, hem yüksek hem de düşük frekanslı rTMS'lerin öğrenme ve hafızanın hipokampal bağımlı fonksiyonlarını önemli ölçüde geliştirebileceğini göstermektedir. Bu tür deneysel modellerin daha yakından incelenmesi, rTMS'nin temel mekanizmaları hakkında ek görüşler sunabilir. Çok sayıda in vitro ve in vivo deneysel model, rTMS'nin LTP’yi artırabileceğini gösteren kanıtlar sağlar (45). rTMS'nin LTP eksikliğini azalttığı çeşitli demans modellerinde de belgelenmiştir (46). Nöral plastisitedeki bu gelişmeler, uzaysal kognisyonda performans artışını da beraberinde getirmektedir. AD’de kognisyonda iyileşme ve LTP’deki bu artış aynı zamanda amiloid-β yükünün azalmasıyla birlikte görülür(47). Bu azalmayı rTMS ile patolojide açıklamak için bildirilen mekanizmalar; amiloid prekursor proteinde azalma, Homer-1a yapısal proteinin ekspresyonunun artmasıyla kalsiyum ile aktive olan potasyum kanallarında fasilitasyon olarak belirtilmiştir(49).

Bu gelişmiş sinaptik fonksiyona aracılık eden çok sayıda rTMS kaynaklı etki vardır. Örneğin, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) ve vasküler endotel büyüme faktörü

(22)

(VEGF) hipokampal ekspresyonunun, rTMS'yi takiben arttığını bildirmiştir (49). Bu nörotrofik faktörlere ek olarak, rTMS'nin NMDA reseptörlerinin ve sinaptik plastisiteyi kolaylaştıran diğer proteinlerin ekspresyonunu arttırdığı bildirilmiştir (sinaptofizin, siklin bağımlı kinaz 5, Glial Asidik Protein 43) (50). Buna bağlı olarak, rTMS'nin dentat girusta hipokampal nörogenezi arttırdığı, patern ayrılmasında kritik rol oynadığı bildirilmektedir (51). Ayrıca belirtilen diğer nörotrofik mediatörlere ek olarak, rTMS, kolesistokinin (CCK) ekspresyonunun artmasıyla nörogenezi teşvik edebilir (52). CCK, memeli beyninde en bol bulunan peptittir ve hipokampusta bulunan CCK reseptörlerinin dipropiyonat yoğunluğu vardır. Çok sayıda kemirgen modelinde, artmış CCK ekspresyonu, hipokampus bağımlı öğrenme ve hafıza görevlerinde performansın artmasına karşılık gelir (53). AD ile ilgili yakın tarihli bir insan çalışmasında, beyin omurilik sıvısındaki (CSF) artmış CCK konsantrasyonun bilişsel durum ve gri madde hacmi ile ilişkili olduğu gösterilmiş ve CCK’nın bir biyobelirteç olarak kullanımını gündeme getirmiştir (54).

2.9. DLPFC rTMS neden AD ve MCI’da hafıza işlevlerini geliştiriyor?

DLPFC, çalışma belleği ve bilişsel esneklik gibi yönetici işlevlerde yer alan bir çekirdek bölgedir (55). Önceki araştırmalar, MCI ve AD'li hastaların yürütücü işlev eksikliklerinin olduğunu ve yürütücü işlevlerdeki bozulmaların bu populasyondaki bellek eksikliklerini daha da kötüleştirdiğini göstermiştir. Bu etki için olası bir açıklama, DLPFC'nin, hafıza kodlaması sırasında, medial temporal lob içindeki bölgelerle etkileşimi yoluyla, uzun süreli bellek oluşumuna katkıda bulunabileceğidir (56). Bu fikirle uyumlu olarak, fokal prefrontal lezyonu olan hastaların çalışmaları, DLPFC'ye verilen zararın tanıma hafızasını bozabileceğini bildirmiştir (57). Daha önce yapılan davranışsal çalışmalar ve görüntüleme çalışmaları, başarılı uzun süreli hafızanın, çalışan hafızadaki bilgilerin etkili bir şekilde entegrasyonuna bağlı olabileceğini ve bu ilişkiye DLPFC'nin aracılık edebileceğini göstermektedir (58).

Demans, entellektüel fonksiyonların günlük yaşam aktivitesini bozacak oranda kaybı olarak tanımlanabilir ve birbirinden farklı patolojik süreçler sonucu ortaya çıkan bir klinik tablodur. Primer veya sekonder sebeplerle oluşabilir (59). Demans tanılı hastaların yaklaşık üçte ikisini Alzheimer Hastalığı (AD) oluşturmaktadır. Frontotemporal Demans (FTD) ise nörodejeneratif hastalıkların üçüncü büyük grubunu oluşturur. Tahmini olarak toplumda % 5 ila % 7 arasında görülürler. Bu iki hastalık da primer demans nedenlerindendir (59,60). AD ve FTD, tanısal kriterlerle klinik olarak iyi tanımlanmış olmalarına rağmen, homojen hastalıklar

(23)

değildir. FTD’nin; davranışsal varyant, İlerleyici tutuk afazi, Semantik demans, FTD-ALS gibi alt tipleri bulunmaktadır (59,61,62).

Bu hastalıkları daha erken evrede tanımlamak için spesifik biyomarkerlar tasarlanmakta ve halen araştırmalar devam etmektedir, AD’da tau protein birikimi ve amiloid birikimi, FTD’ da ise esas olarak TDP-43 ve tau protein birikimleri görülmektedir (63,64).

Bu iki hastalık farklı klinik ve patolojik özellikler gösterir ancak yapılan bazı çalışmalarda FTD tanılı hastalarda yapılan PET veya postmortem değerlendirmelerde %10-40 oranında AD patolojisi saptandığı bildirilmiştir. Bu hastalar tanıların gecikmesi veya yanlış tanılar almaları nedeni ile birçok gereksiz ilaç tedavilerine maruz kalmaktadırlar (62,65,66).

2017 yılında 175 katılımcı üzerinde yapılan çalışmada, TMS yönteminin AD’yi %91.8 duyarlılık ve %88.6 özgüllük ile FTD’den ayırt ettiği gösterilmiştir. Aynı zamanda AD’yı %84.8 duyarlılık ve % 90,6 özgüllük ile kontrol grubundan ve FTD’yi % 90.2 duyarlılık ve %78.1 özgüllük ile kontrol grubundan ayırdığı da yapılan çalışma sonuçları arasındadır (60).

TMS günümüzde kortikal eksitabilite, haritalandırma, santral sinir sistemi devrelerini ve nöral ağları değerlendirmek için bir araç haline gelmiştir (61). Aynı zamanda demans, depresyon, epilepsi ve inme gibi birçok hastalıkta tanı ve tedavide etkili noninvaziv bir yöntemdir. Demans tanılı hastalarda bilişsel fonksiyonlarda iyileşme sağladığını gösteren birçok çalışma mevcuttur (60). TMS, hastaya özel ve hastalığa hedefli tanı ile tedaviyi birleştiren teranostik bir yöntemdir. Bu yöntem ile öncelikle hastalık aktivitesi ile doğrudan ilişkili bölgeler tespit edilir ve bu bölgelere düşük dozda uygulanan manyetik stimulasyon ile hastalığın tanı ve tedavisine olanak sağlar.

Kortikal motor çıktı aslında eksitatör ve inhibitör etkilerin net toplamıdır. TMS ile bu eksitatör ve inhibitör etkiler değerlendirilebilir. Burada kullanılan yöntemler; tek stimulus, çift stimulus, ayrı bölgelerden çift stimulus şeklindedir. Parametreleri ise; iki stimulus arası zaman (ISI), hazırlayıcı uyarı (HS), test uyarısı (TS) olarak üçe ayrılır.

Kısa latanslı afferent inhibisyon (SAI), kısa-interval intrakortikal inhibisyon (SICI) ve intrakortikal fasilitasyon (ICF) gibi TMS parametreleri, sırasıyla kolinerjik, gabaerjik ve glutaminerjik kortikal yolların fonksiyonlarını dolaylı olarak değerlendirmek için geliştirilmiştir (60,67,68).

(24)

AD temel olarak intrakortikal kolinerjik yollarda bozuklukla karakterizedir ve yapılan TMS çalışmaları ile bu kolinerjik bozukluğun göstergesinin SAI olduğu saptanmıştır (60,67,68).

FTD’de ise durum farklıdır, burada GABAerjik ve glutaminerjik yollarda bozukluk mevcuttur ve TMS’de bunun göstergesi SICI ve ICF parametreleridir(60).

ISI 1-6 msn arasında MEP inhibe olur, buna SICI denir. SICI intrakortikal kaynaklıdır. SICI da, test potansiyelinin hazırlayıcı potansiyele oranı 1’in altındaysa inhibisyon, 1’in üzerindeyse eksitasyon olarak kabul edilir.

SICI en az iki komponentten oluşur. İlk Faz; 1-2.5 msn’de maksimum inhibisyon gerçekleşir. Bu ilk faz muhtemelen aksondaki refraktör periyoda karşılık gelir. İkinci faz ise muhtemelen sinaptik inhibisyonla ilişlilidir ve farmakolojik etkilere açıktır. SICI kortikal eksitabilitenin izlenmesinde yararlı olabilir. SICI GABAa reseptörleri ile ilişkilidir. Antiglutamat ilaçlar SICI’yı artırır, dopaminerjik ilaçlar SICI’yı artırır, Na kanal blokerleri SICI’yı etkilemez.

Lazzaro ICF sırasında epidurak kayıtlamada inici spinal dalgalarda artma bulmamıştır (55). Bu nedenle ICF muhtemel spinal segmental bir olaya veya inici motor yollardan farklı bir yolun spinal motor havuza etkisiyle oluşabilir. ICF için gereken eşik SICI’dan fazladır. NMDA antagonisti dekstrometorfan ICF’yi azaltır. Bu da ICF nin glutamaterjik bir olay olduğuna işaret eder. Kronik paroksetin kullanımı ICF yi artırır.

TMS’un yaratacağı etki açısından önemli parametreler uygulama yeri, frekansı ve şiddetidir. Uygulama şiddeti motor eşiğin %90-120’si yerine konvülsiyon nöbeti riskini azaltmak amacıyla %80 olarak önerilmektedir. TMS uygulamalarındaki en önemli faktörlerden birisi de uygulamanın yapılacağı beyin bölgesidir. Farklı hastalık tiplerine göre kortikal stimulasyon veya inhibisyon yapılacak beyin bölgesi de değişmektedir (69).

TMS uygulamasının en sık yan etkisi; baş ağrısı olarak bildirilmiştir. Kardiyovasküler sistem veya işitsel fonksiyon üzerine yan etkisi bildirilmemiştir. Yöntem ile ilgili primer güvenlik sorunu nöbete yol açma riskidir ancak, bu riskin büyük serebral enfarkt, kontuzyon veya yapısal beyin lezyonu bulunan hastalarda daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Bu durumlar dışında şartlar güvenlik kılavuzlarına uygun olduğu takdirde, nöbet aktivite oluşumunun oldukça ihtimal dışı olduğu yapılan çalışmalarda bildirilmiştir (70). rTMS ilaca dirençli epilepsi olgularında tedavide kullanılan bir yöntemdir. Buradaki mekanizma kortikal

(25)

hipereksitabiliteyi azaltmak üzerine kurulmuştur. Organik beyin lezyonu bulunmayan, sağlıklı ve daha önceden nöbet geçirmemiş olan insanlarda, uygulanan düşük frekanslı (0.5-1 Hz) TMS uygulamasının epileptik nöbete neden olmadığı belirtilmektedir (71). TMS yöntemi, AD ve FTD ayrımının ucuz, güvenilir ve noninvaziv bir şekilde yapılmasını sağlar ve kolayca uygulanabilir. İlerleyen yıllarda, bu hastaların tanısının erken dönemde konulmasını sağlamasının yanında, gereksiz ve fazladan ilaç kullanımını da engelleyecek, uzun dönem tedavi maliyetlerini düşürecektir (60).

Bu çalışmanın amacı TMS yöntemiyle AD ve FTD hastalıklarının birbirinden ve sağlıklı gönüllülerden ayrımının yapılıp yapılamayacağını belirlemektir. Çalışmamız AD ve FTD ayrıcı tanısına ve TMS’nin tanısal katkısının gösterilmesi konusunda literatüre ek bir katkı sağlayacaktır.

3.GEREÇ VE YÖNTEM

Çalışmaya 50-85 yaş arasında, dahil edilme kriterlerini karşılayan 12 AD, 11 FTD hastası ve 17 sağlıklı gönüllü (NK) olmak üzere toplam 3 grup ve 40 katılımcı dahil edildi. Dahil edilme kriterleri; 50-85 yaş arası, Klinik Demans Değerlendirme Ölçeği (CDR) evre 1 ve altındaki demans hastaları olarak belirlendi. Çalışmaya alınmama kriterleri ise; 50 yaş altı, 85 yaş üstü olma, geçirilmiş serebrovasküler hastalık öyküsü, organik beyin lezyonu olması, epileptik nöbet geçirmiş olma, CDR 1 evre üzeri demans veya majör kognitif bozukluğun olması, kafasında metal implant ya da pacemaker gibi diğer implantları olması, madde bağımlılığı olması, kafa travması geçmişi olması olarak belirlendi. Çalışmadan çıkarılma kriteri ise; hastanın kendi isteği ile çalışmadan çıkmak istemesi olarak belirlendi. Çalışmaya alınan hastalar ve kontrol grubu yaş olarak eşleştirildi ancak cinsiyet açısından tam eşleştirme sağlanamadı.

Çalışmaya dahil edilen Alzheimer ve Frontotemporal Demans tanılı hastalar, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi (EUTF) Hastanesi Nöroloji-Demans Polikliniğinde Kranial MRI ve Nöropsikolojik testlerle tanısı kesinleştirmiş ve takip edilen hastalar oldu. Hastalar arasında seçim yaparken; düzenli poliklinik takibi olan ve ek hastalıklar açısından ayrıntılı dosyaları bulunan hastalar öncelikli tercih edildi. Çalışmaya uyumu düşürecek derecede ileri kognitif bozukluğu olan hastalar çalışmaya alınmadı. Çalışmadan 3-5 gün önce kullanmakta oldukları özellikle antiglutaminerjik ilaçlar, dopaminerjik ilaçlar, sedatif-hipnotikler, antikolinesterazlar çalışmayı etkilememesi açısından kesildi.

(26)

Çalışmaya sağlıklı kontrol grubu olarak, 50-85 yaş arasında, mini mental test puanı >27/30 olan, organik beyin lezyonu bulunmayan 17 normal birey alındı. Hasta grubu, EÜTF nöroloji polikliniğine başvurmuş olan, yukarıda belirtilen kriterleri karşılayan ve çalışmaya katılmayı kabul eden kişiler arasından seçildi.

Transkraniyal Manyetik Stimulasyon Tekniği: Uygulama tekniği cihazın stimulatör ve coil tipine göre belirlendi. Uygulama öncesinde ve sonrasında bir fizyatrist hastayı oluşabilecek komplikasyonlar ve yeni ortaya çıkan nörolojik bulgular açısından gözlemledi. Çalışmaya dahil edilen hastalar; demans tanısı veya semptomu olmayan gönüllü hastalar (NK) Alzheimer hastaları ve Frontotemporal demans hastaları olarak 3 gruba ayrıldı.

Her 3 grupta da SAI, SICI, uzun intrakortikal inhibisyon (LICI), uzun latanslı afferent inhibisyon (LAI) ölçümleri için afferent inhibisyon, ICF ölçümleri için intrakortikal fasilitasyon yapıldı. Uygulamada üst ekstremite için uyarı ulnar sinir alanından verilecek, ulnar sinir duysal innervasyon alanından yüzeyel elektrotlar ile kayıtlama yapıldı. Alt ekstremite için fibular sinir alanından, uyarım verilecek ve kayıtlama fibular sinir duysal innervasyon alanından yapıldı. Kayıtlama işlemi monopolar yüzeyel elektrotlar ile noninvaziv bir biçimde gerçekleştirildi.

Her uygulama periyodu 30-40 dakika arasında değişiklik gösterdi. TMS cihazı ile manyetik stimulasyon yapıldı, EMG cihazı ile uygun noktalardan kayıtlamalar yapıldı. Bütün hastalarda SAI, SICI, ICF, LAI ve LICI parametrelerinin ölçümleri noninvaziv bu yöntemle elde edildi ve sonrasında istatistiksel analiz yapıldı. Aynı zamanda tüm hastalarda birleşik kas aksiyon potansiyeli (BKAP) amplitüdü, istirahat motor eşik (rMT), maksimum MEP amplitüdü, 1 mV MEP yanıtı elde etmek için verilmesi gereken en düşük stimulasyon şiddeti saptandı. İstatistiksel analizleri yapıldı.

Araştırmaya dahil edilen sağlıklı gönüllülerde SAI, SICI, ICF parametreleri ölçülerek, bu değerler normal populasyon için gösterge kabul edildi ve AD ve FTD hastalarında bu parametrelerdeki değişiklikler saptandı. Böylece bu iki hastalıkta, bu devrelerin hangisinin veya hangilerinin, ne oranda bozulduğuna dair istatistiksel analiz yapıldı.

Uygulamayı yapan araştırmacı kontrol grubunu bilerek, AD ve FTD hastalarını bilmeyerek uygulama yaptı. Bununla birlikte, tüm katılımcılar için standartlaştırılmış TMS prosedürleri kullanıldı ancak kontrol grubu için prob ters çevirilip vertekse yerleştirilerek sham (sahte) stimulasyon yapıldı. Bu şekilde araştırmanın yanlılığı azaltılmaya çalışıldı.

Sham stimülasyon işleminde uygulama yeri olarak verteks seçildi. TMS literatüründe yaygın olarak kullanılan alternatif kontrol şartı, kontrol bölgesi olarak seçilen beyin bölgesine aktif stimülasyon sağlamaktır. Bu yerin araştırılmakta olan beyin fonksiyonlarında aktif bir

(27)

rol oynamadığı varsayılmaktadır ve bu nedenle verteks sıklıkla seçilmektedir. Bir kontrol alanının uyarılması, hedeflenen bölgeye TMS uyarımı kadar aynı ses ve aynı kafa cildi hissi verir ancak işlevsel bir önem taşımadığı varsayılmaktadır. Özellikle verteks uyarımı varsayımı, görev performansında yer alan süreçleri etkilememesi yönündedir.

Verteks stimülasyonunu kontrol bölgesi olarak kullanan daha önceki çalışmalarda, hedef bölgeye uygulanan TMS sonrası performans değişiklikleri bildirilmiştir ancak verteks uyarıldığında böyle bir değişiklik olmamıştır.

Uygulama esnasında MagVenture MAGPRO TMS cihazı ve Dantec Keypoint EMG cihazı kullanıldı.

Yapılan işlemin Sosyal Güvenlik Kurumunuda (SGK) tanı veya tedavi yöntemi olarak karşılığı bulunmadığından çalışma için herhangi bir araştırma bütçesi gerekmedi.

Çalışmaya başlamadan önce, çalışmaya alınacak hastalara çalışma hakkındaki bilgiler hem sözlü hem de yazılı biçimde verildi. Hiçbir gönüllü çalışmaya katılmaya mecbur edilmedi. Gönüllülere, akrabalarına, veli ve vasilerine veya gerekiyorsa kanuni temsilcilerine çalışma hakkında bilgi verildi. Verilecek bilgide; katılmayı reddetme veya araştırmanın herhangi bir döneminde vazgeçme hakkı olduğu, bunun gönüllünün daha sonraki bakımı için herhangi bir olumsuzluk yaratmayacağı açık olarak belirtildi. Gönüllülere katılmayı isteyip istemediklerine karar vermeleri için yeterli zaman tanındı. Gönüllü katılmaya karar verirse bu olur uygun şekilde kayda geçildi. Gönüllüye, advers olay meydana gelmesi dışında herhangi bir neden göstermeksizin de araştırmadan çekilebileceği belirtildi.

Tüm hastaların bilgileri tek tek hazırlanmış olgu rapor formlarına kaydedilerek dosyalandı. Çalışmada toplanan tüm veriler gizlilik içinde tutuldu. Tüm çalışma tamamlandıktan sonra değerlendirme verileriyle birleştirilerek istatistiksel incelemeye tabii tutuldu. Değerlendirme verilerinin analizi ve yorumlanması kör araştırıcı tarafından yapıldı. Çalışmaya katılan hastaların olgu rapor formu sorumlu araştırmacı ya da yardımcı araştırmacılar tarafından yapıldı. Tüm hastaların bilgileri tek tek hazırlanmış olgu rapor formlarına kaydedilerek dosyalandı. Çalışmada toplanan tüm veriler gizlilik içinde tutuldu. Tüm çalışma tamamlandıktan sonra istatistiksel inceleme yapıldı.

Çalışmaya katılma gönüllülük esasına göre oldu. Hasta ve gönüllülere diledikleri anda çalışmadan çekilme hakkına sahip oldukları yazılı ve sözlü olarak bildirildi. Ayrıca sorumlu veya yardımcı araştırmacıların hastanın yararına veya idari nedenlerden dolayı çalışmaya son verebileği belirtildi. Çalışmayı durdurmaya kimin karar verdiği veya nedeni önemli değildir. Hasta veya sorumlu-yardımcı araştırmacılar çalışmaya devam edemeyeceğine karar verirlerse

(28)

hastanın muayene ve işlemi devam edecektir. Ayrıca gönüllülere her zaman çalışma ile ilgili soru sorma hakkına sahip oldukları da belirtildi.

Epileptik nöbet görülürse anında müdahale için gerekli cihazlar, oksijen ve acil ilaçlar ortamda bulunduruldu. İşlem sırasında manyetik alan yaklaşık 100 desibellik bir ses çıkarır ve nadir de olsa bir kulak çınlaması riski vardır. Bu nedenle kulakların korunması için kulak tıpası kullanıldı.

Çalışma boyunca ‘Helsinki Bildirgesi’ ilkelerine bağlı kalındı. Çalışma İyi Klinik Uygulamalarda açıklanan ilkelere göre yürütüldü.

Çalışmaya katılan her bireyden çalışmanın amaçları, yöntemleri, hedefleri ve olası tehlikeleri açıklandıktan sonra ve çalışmayla ilişkili herhangi bir işlem yapılmasından önce yazılı bilgilendirilmiş onay alındı. Yazılı bilgilendirilmiş onayı belgelemek için Yerel etik kurul tarafından onaylanmış bir onay formu kullanıldı ve her bilgilendirilmiş onay hasta veya yasal olur verme ehliyeti bulunmayan ya da bunu veremeyecek durumda olan bireyler için hastanın kanunen yetkili temsilcisi ve onayı alan kişi tarafından uygun şekilde tarih atılarak imzalandı. İmzalanmış onay formunun bir kopyası hastaya verildi. Araştırmacı ya da yardımcı araştırmacıları çalışmayı girmeyi reddetme ya da herhangi bir zaman herhangi bir nedenden ötürü çalışmadan ayrılma konusunda tamamen serbest bırakıldı. Eğer emniyet ile ilgili yeni bilgiler risk/yarar değerlendirmesinde önemli değişiklikler ile sonuçlanırsa, gerektiği takdirde olur formunun yenilenecek ve güncellendi; bu yeni bilgiler halen tedavi edilmekte olanlar da dahil olmak üzere tüm hastalara verilecek ve çalışmaya devam etmeleri için tekrar olur alındı.

Hasta isimleri saklı tutuldu ve hastaların kimliklerini yetkisiz kişilerden korundu. Hastaların yalnızca Olgu Rapor Formu üzerinde isim-soy isim baş harfleri yazıldı. Hastanın tanınmasını sağlayacak herhangi bir belge tam bir gizlilikle saklandı. İyi Klinik Uygulamalar ve yasal gereklilikler doğrultusunda hastaların dosyalarının incelenmek üzere uygun yasal otorite/otoritelere izin verildi.

Tüm protokol düzenlemeleri, protokolde yapılacak herhangi bir değişikliğin hayata geçirilmesinden önce, hastaların güvenliğini ya da çalışmanın yürütülmesini etkileyebilecek herhangi bir düzenleme için yerel etik kuruldan onay alındı. Acil bir riski bertaraf etmek için değişikliğin gerekli olduğu ya da değişikliğin yalnızca lojistik ya da idari yönlerini kapsadığı durumlar bu kapsamın dışında tutuldu. Bu protokol ve hastaya verilen bütün eklerin (birey bilgilendirme formları ya da bilgilendirilmiş olur almak için kullanılan çalışma tanımları gibi) Yerel Etik Kurula sunuldu. Yerel Etik Kurul onayı alındıktan sonra protokolde yapılan herhangi bir değişikliğin de yerel prosedürlere ve düzenleme gereksinimlerine göre Etik

(29)

Kurula sunuldu. Tüm advers ve ciddi advers olayları etik kurula bildirildi ve yıllık rapor sunuldu. Çalışmanın idaresinin tamamen belgelenebilmesi ve çalışma verilerinin daha sonradan doğrulanabilmesi için yeterli ve doğru kayıtlar tutuldu. Bu belgeler iki ayrı kategori halinde sınıflandırıldı; Araştırmacının çalışma dosyası ve Hastanın klinik kaynak belgeleri. Çalışma dosyasında protokoller/değişiklikler, Yerel Etik Kurul ve ruhsatlandırma otoritesinin onayı ve yazışmalar, örnek bir bilgilendirilmiş olur, ilaç kayıtları, personelin özgeçmişleri ve yetkilendirme belgeleri ve diğer uygun belgeler/yazışmalar vs. bulunduruldu. Ayrıca, çalışmanın sonunda araştırıcı verilerdeki bütün değişiklikler, sorunların çözülmesi için yazışmalar ve değişikliklerin nedenlerini içeren bir audit dizgesini içeren hasta verilerini uygun formatta CD‘de tutuldu, bu da araştırıcının çalışma dosyasında saklandı.

Hastanın klinik kaynak belgeleri(bunlar genellikle projede olgu rapor formlarından bağımsız olan anahtar etkinlik-emniyet parametlerini kaydetmek için önceden tanımlanır) hasta hastane/klinik kayıtlarını, hekimin ve hemşirenin notlarını, randevu defterlerini, orijinal laboratuvar raporlarını, elektrokardiyografi (EKG), elektroensefalografi (EEG), Röntgen, Patoloji ve özel inceleme raporlarını, imzalı bilgilendirilmiş olur formlarını, konsültasyon raporlarını ve kayıt defterlerini içerdi.

Çalışma kayıtları arasında hastayı tanımlayıcı nitelik taşıyanları gizli tutuldu; ancak istisna olarak bu kayıtlar, çalışmanın destekleyicisine, devlet kuruluşlarına verilebilir ve bunlar tarafından denetlenebilir olduğu katılımcılara belirtildi. Araştırmacıya destekleyici tarafından sağlanan bütün bilgiler, başka türlü belirtilmediği takdirde gizli olarak kabul edildi. Rutin dışı işlemlerin masraflarının ve araştırma kapsamında gönüllünün zarar gördüğü durumlarda masrafların destekleyici tarafından karşılandı.

Örneklem büyüklüğü 40 olarak belirlendi. Katılımcılar AD, FTD, sağlıklı gönüllü olmak üzere 3 gruba ayrıldı. İstatistiksel analizler SPSS 25.0 ile gerçekleştirildi. Tüm veriler için tanımlayıcı istatistiksel analizler yapıldı. Değişkenlerin normal dağılışa uygunluğu Kolmogorov-Simirnov testi ile belirlenmiştir. Normal dağılış gösteren değişkenlerin üç veya daha fazla kategori arasında fark gösterip göstermediğinin belirlenmesinde Varyans Analizi (One-Way Anova), normal dağılış göstermeyen değişkenlerin üç kategori arasında fark gösterip göstermediğinin belirlenmesinde Kruskal Wallis Testi uygulandı. Bütün parametreler için duyarlılık ve özgüllük analizleri yapıldı. Yapılan analizlerinde; duyarlılık ve özgüllüğün toplamı > 170 ise klinik olarak yararlı bir gösterge olduğu kabul edildi.

(30)

4.BULGULAR

Çalışmamıza 17 sağlıklı gönüllü, 12 AD, 11 FTD hastası dahil edildi. Katılımcıların 20’si(%50) kadın, 20’si (%50) erkekti. Yaş ortalaması 64.4±10.7 olarak hesaplandı. Katılımcıların 22’si (%55) 65 yaş altında, 18’i (%45) üstündeydi.

Tablo 1: Katılımcıların yaş ortalaması, minimum-maksimum değerleri

N Minimum Maksimum Ortalama Standart

Deviasyon

Yaş 40 49 86 64.45 10.703

Kısaltmalar: N=Toplam sayı

Tablo 2: Katılımcıların yaşa göre dağılımı

Frekans Yüzde

Yaş 65< 22 55.0

66> 18 45.0

Total 40 100.0

Her katılımcının birleşik kas aksiyon potansiyeli (BKAP) amplitüdü ölçüldü. BKAP amplitüdü ortalaması 11.14±4.3 μV/ms olarak saptandı. Minimum değer 3.7 μV/ms, maksimum 20.8 μV/ms olarak belirlendi.

İstirahat motor eşik; istirahat halindeki kasta 50 μV, aktif kasta 200 μV 10 uyarımın 5 inde kas yanıtı elde edilebilen en düşük uyarım şiddetidir (rMT). rMT ortalaması %40.08 ± 9.2 bulundu. Minimum değer %24 olurken, maksimum değer %70 olarak belirlendi.

Maksimal MEP amplitüdü ortalaması 3.94 ± 1.99 μV , minimum değer 0.2 μV, maksimum değer 8.0 μV olarak bulundu.

1 mV MEP yanıtı elde etmek için verilmesi gereken en düşük stimulasyon şiddeti ortalaması %71.87 ± 13.3 olarak saptanırken, minimum değer %45, maksimum değer %100 olarak belirlendi.

Normal dağılımı belirlemek için Kolmogorov-Simirnov Testi uygulandı ve LAI ve LICI değerlerinin normal dağılım gösterdiği, SAI, SICI, ICF değerlerinin ise normal dağılıma uymadığı belirlendi. Bu nedenle bu ölçümlerin analizinde farklı testler kullanıldı. LAI ve LICI için One-Way Anova testi kullanılırken, SAI, SICI ve ICF ölçümleri için Kruskal Wallis

(31)

Testi kullanıldı. Ayrıca tüm verilere homojenite analizi yapıldı ve SICI, ICF, SAI, LAI ve LICI verilerinin homojen dağıldığı saptandı.

Tablo 3: TMS ve EMG ile çalışmada tetkik edilen parametrelerin ortalama, minimum, maksimum değerleri

ORTALAMA N Minimum Maksimum Ortalama St. Sapma

BKAP amp. 40 3.7 20.8 11.14 4.31

rMT (%) 40 24 70 40.08 9.24

Max MEP amp. 40 0.2 8.0 3.94 1.99

1 mV MEP Stimulasyon şiddeti (%) 40 45 100 71.8 13.33 SICI 40 0.36 7.96 2.88 2.02 ICF 40 0.80 9.00 3.37 2.03 LICI 40 0.30 8.48 2.80 1.89 SAI 40 0.30 8.80 2.68 2.03 LAI 40 0.45 5.55 2.24 1.52 SICI-ICF/SAI 40 -2.46 1.69 -0.363 0.77

Kısaltlmalar: N=Toplam sayı, St. Sapma=Standart sapma, BKAP amp=BKAP amplitüdü, Max MEP amp=Maksimal MEP amplitüdü

SICI 1,2,3,5 ms değerlerinin ölçümü yapılarken dual stimulasyon kullanıldı, TMS’den verilen birinci stimulasyon şiddeti istirahat motor eşiğin %70’i olarak belirlendi, ikinci stimulasyon ise 1 mV MEP yanıtı elde etmek için verilmesi gereken en düşük stimulasyon şiddeti olarak belirlendi. Ardısıra verilen 10 stimulasyon sonrasında SICI 1,2,3,5 ms değerlerinin ortalaması 2.88±2.02 mV olarak saptandı. Minimum değer 0.36 mV, maksimum değer 7.96 mV olarak belirlendi. Kontrol grubunda SICI ortalaması 1.73 mV, AD hastalarında SICI ortalaması 3.72 mV, FTD hastalarında SICI ortalaması 3.75 mV olarak saptandı.

(32)

Tablo 4: Beklenen SICI eğrisi

Sağlıklı gönüllüler ve GABAerjik fonksiyon bozukluğu olmayanlarda inhibisyon en belirgin ilk 2 ms’de olmaktadır.

Tablo 5: Çalışmada saptanan SICI’ da normalden sapma eğrisi

Tablo 6: SICI ortalama grafiği

-0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 0 2 4 6 8 10 N o rmald en Sa p ma Gözlemlenen Değer -3 -2 -1 0 1 2 3 0 2 4 6 8 10 Be klenen N o rm al Gözlemlenen Değer

(33)

Yapılan analiz sonucunda SICI 2-4 ms amplitüdü ölçümlerinde kontrol grubu ile FTD hastaları arasında ve kontrol grubu ile AD hastaları arasında anlamlı farklılıklar saptandı. SICI 2-4 ms amplitüdü FTD hastalarında kontrol grubuna oranla anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.019). Aynı zamanda AD hastalarında da SICI 2-4 ms amplitüdü kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.030). Ancak AD hastaları ile FTD hastaları arasında SICI amplitüdü bakımından anlamlı fark saptanmadı (p=0.837). Her iki hasta grubunda da ortalama SICI 2-4 ms amplitüdü, 1’in üzerinde görülmüş ve bu hastalarda kortikal inhibisyon kaybı olduğu saptandı.

Tablo 7: SICI gruplar arası değerlendirmede anlamlılık düzeyleri

SICI p

NK-AD 0.030

NK-FTD 0.019

AD-FTD 0.837

ICF 7, 10, 15 ms ölçümleri yapılırken dual stimulasyon kullanıldı, TMS’den verilen birinci stimulasyon şiddeti istirahat motor eşiğin %70’i olarak belirlendi, ikinci stimulasyon ise 1 mV MEP yanıtı elde etmek için verilmesi gereken en düşük stimulasyon şiddeti olarak belirlendi. Ardısıra verilen 10 stimulasyon sonrasında ICF 7, 10, 15 ms ortalaması 3.37 ± 2.03 mV saptandı. Minimum değer 0.8 mV olurken, maksimum değer 9.0 mV saptandı. Kontrol grubunda ICF ortalaması 2.5 mV , AD hastalarında ICF ortalaması 4.23 mV, FTD hastalarında ICF ortalaması 3.79 mV olarak saptandı.

Tablo 8: Beklenen ICF eğrisi

-2 -1 0 1 2 3 0 2 4 6 8 10 Be klenen N o rm al Gözlenen Değer

Şekil

Şekil 1: TMS ile indüklenen MEP yanıtının korteksten itibaren izlediği yol
Tablo 2: Katılımcıların yaşa göre dağılımı
Tablo 3: TMS ve EMG ile çalışmada tetkik edilen parametrelerin ortalama, minimum,  maksimum değerleri
Tablo 6: SICI ortalama grafiği
+7

Referanslar

Benzer Belgeler

î$ C “Adile Teyze” “Onu çok arıyoruz” diye özlem­ le söze başlıyor Haldun Dormen: “Halk tipi kadını, içimizden birini oynadığına bakmayın siz.. Adile Naşit

Kendisine sarayın üst katında bahçe

This case study was conducted to investigate either the proposed psychological support provided in the application developed, WebRTC, is able to solve

Şizofreni ile ilgili yapılan çalışmalarda şizofreni hastalarının kontrollere göre anlamlı derecede kısa MUP ortalama latenslerine sahip oldukları bulunmuş ve bu

Hastalığın ayırıcı tanısında demansla seyreden has- talıklarla (Alzheimer hastalığı, Lewy cisimcikli demans, vas- küler demans, Pick hastalığı, Huntington

Glutarik asidüri hastalığında ise, idrar organik asit ya da tandem mass analizinde glutarik asit, 3-hidroksi glutarik asit, glutakonik asit ya da glutaril karnitin

Ünite Genel Değerlendirme Sınavı.. ÜNİTE DEĞERLENDİRME SINAVI Soru-1.. Aşağıdaki

Objective: The aim of this study was to identify serum uric acid (UA) concentrations according to disease stage in patients with Alzheimer-type dementia (AD), and to collect