T.C.
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nöroloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Zafer Çolakoğlu
Spinal Musküler Atrofi Tip 3
Olgularında Klinik Durum ve Kas MR
Görüntülemenin Karşılaştırmalı Analizi
UZMANLIK TEZİ
Dr. Tenzile Özkan
İZMİR-2014
Tez Yöneticisi
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim boyunca iyi bir doktor ve nörolog olma yolunda tüm bilgi ve deneyimleri yanı sıra, ilgi ve desteklerini hep hissettiğim başta Ege Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dali Başkanı, sevgili hocam Prof.Dr. Zafer Çolakoğlu olmak üzere tüm değerli hocalarıma;
Tez çalışmam boyunca yardımlarını esirgemeyen, tezin her aşamasında yoğun ilgi ve anlayışını hissettiğim, bilimsel konularda her zaman destekleyici olan, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum, sevgili tez hocam Prof. Dr. Hatice Karasoy’a;
Radyodiagnostik Anabilim Dalından Sayın Doç. Dr. Mehmet Argın’a; Birlikte çalışmaktan zevk aldığım, hep birşeyler öğrendiğim, sevgili asistan arkadaşlarıma;
Kliniğimizde özveriyle çılışan, kıymetli tüm hemşire ve personeline; Bu günlere gelmemde düyük payı olan, hep kalbimde yaşayan babama; Her zaman beni destekleye, sevgili eşim Yüksel Özkan’a;
Yanımda olmadığı zamanlar bile beni hep düşündüklerini bildiğim anneme ve kardeşlerime;
Ve hayatıma geldiğinden beri beni çok mutlu eden kızım Sıla’ya; Bu özel çalışma vesilesi ile teşekkür ederim.
İÇİNDEKİLER
1. GİRİŞ TEMEL BİLGİLER VE AMAÇ
2. GEREÇ VE YÖNTEM
3. BULGULAR
4. TARTIŞMA
5. ÖZET
6. KAYNAKLAR
7. EKLER
KISALTMALAR DİZİNİ
SMA : Spinal Musküler Atrofi
MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme SMN : Survival Motor Neuron
MRC : Medical Research Council
HFMS : Hammersmith fonksiyonel motor skalası GMa : Gluteus Maximus
GMe : Gluteus Medius GMm : Gluteus Minimus AM : Adduktor Magnus AB : Adduktor Brevis IL : İliakus PS : Psoas Pi : Piriformis RF : Rektus Femoris VL : Vastus Lateralis VM : Vastus Medialis Vİ : Vastus İntermedius SA : Sartorius GR : Grasilis SM : Semimembranöz ST : Semitendinöz BF : Biseps Femoris TA : Tibialis Anterior TP : Tibialis Posterior GL : Gastroknemius Llateralis GM : Gastroknemius Medialis SO : Soleus
1. GİRİŞ TEMEL BİLGİLER VE AMAÇ
Spinal musküler atrofi (SMA) ön boynuz motor nöron hücrelerini etkileyen, ilerleyici kas güçsüzlüğü ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. Proksimal SMA ilk kez 1890’lı yıllarda Werdnig ve Hoffman tarafından bebeklerde tanımlanmış olup, bu çocukların spinal kordlarında özellikle servikal ve lomber seviyelerde ön boynuz hücrelerinin kaybı gösterilmiştir. SMA yaklaşık olarak 1/6.000–10.000 canlı doğumda görülen ve 1/40-60 oranında taşıyıcı frekansına sahip en yaygın otozomal resesif hastalıklardan birisidir (1-3).
Proksimal SMA Klinik Özellikleri
SMA başlama yaşı ve şiddetine göre başlıca 3 klinik alt tipte incelenmektedir:
1. SMA Tip 1. (Werdnig-Hoffman Hastalığı).
Klinik ve histopatolojik bulgular doğrultusunda hastalık ilk olarak 19. yüzyılın sonuna doğru (1891-1900) Werdnig ve Hoffmann adlı araştırıcılar tarafından tanımlanmıştır. Bu yüzden Werdnig Hoffman hastalığı olarak da adlandırılır. En ağır ve en sık görülen klinik formdur. Hastaların %50’si 6 aylık olmadan önce tanı alır ve 2 yaşa ulaşmadan yaşamlarını yitirir. Bazen hastalık doğum öncesi başlayabilir. Bazı anneler hamileliklerinin son dönemlerinde bebek hareketlerinin azalmış olduğunu fark edebilirler. Bu bebekler doğduklarında ‘gevşek bebek’ olarak adlandırılırlar. Başlarını kaldıramazlar, hiçbir zaman desteksiz oturamazlar. Yutma ve emmede güçlük çekerler. Bu bebeklerin yüz harekeleri normal, bakışları canlıdır. Beyinleri etkilenmediğinden çevreye ilgilerinde bir bozulma yoktur. Solunum kaslarının etkilenmesi, öksürmede güçlük ve solunum yolu enfeksiyonlarından dolayı iki yıldan fazla
yaşayamazlar. Çoğu hasta ilk bir yıl içinde kaybedilir (1-5).
2. SMA tip II.
Orta şiddetli formdur. Tanı 7-18 ay arası konur. Daha öncesinde bebeğin gelişimi normaldir. Tip 1′deki hızlı kötüleşme burada görülmez. Bu hastalar genellikle desteksiz oturabilirler. Bazıları emekleyebilir veya ayakta durabilir. Fakat çoğu hasta yardımsız ayakta durmayı ve yürümeyi başaramaz. Hastalar
solunum yolu enfeksiyonlarına karşı hassastırlar. Bu hassasiyet solunum kaslarının tutulma durumuna göre değişir. Yutma güçlüğü olabilir, bu nedenle kilo alımı azdır. Omurga eğrilikleri (skolyoz), el, ayak ve göğüs duvarı
anormallikleri sıktır. Eklemlerde, tendon kısalması nedeniyle kontraktür ve hareket kısıtlılığı görülebilir. Çocuğun hayat beklentisi solunum ve yutma fonksiyonlarının etkilenmesi durumuna göre değişir. İyi bakımla erişkin yaşa ulaşabilirler, ama yaşam süresi çoğunda normalden kısadır (1-7).
3. SMA tip III. (Kugelberg-Welander Hastalığı).
Daha hafif klinik formdur. Kugelberg-Walender tarafından 1956’da tanımlanmıştır. Genellikle 3-15 yaş arasında tanı konulur. Wirth ve diğer yazarlara göre hastalık 3 yaşından önce gözlemlenirse Tip 3a SMA, 3 yıldan sonra başlarsa Tip 3b SMA olarak adlandırılır (7). Bu ikisi arasındaki fark yürüme kabiliyetinin olup olmamasıdır. Tip 3a hastaları 20 yaşlarına kadar yürüyebilirken, Tip 3b hastaları tüm hayatları boyunca yürüyebilirler.Hastalık semptomları oldukça heterojendir. İlk belirtiler çok hafif olduğu için gözden kaçabilir. Örneğin, çocuk otururken, emeklerken ve yürürken yavaş olabilir ve aynı yaştaki arkadaşlarıyla benzer fiziksel aktiviteyi göstermeyebilir. Hastalık ilerledikçe kalça ve bacak kaslarındaki kuvvetsizlik koşmayı engeller, sık olarak düşmeler görülür, giderek yürüme güçleşir. Merdiven çıkmakta ve oturdukları yerden kalkmakta zorlanırlar. Bazı hastalarda baldırlarda şişme görülebilir. İlk belirtilerden en az on yıl sonra, genellikle 20-30 yaşlarında tekerlekli iskemleye ihtiyaç duyulabilir. Bu dönemde omurga eğrilikleri (skolyoz) gibi iskelet bozukluklarının belirginleştiği görülür. Yutma ve çiğneme kaslarının güçsüzlüğü nadirdir. Solunum etkilenmesi, tip 1 ve tip 2 deki kadar şiddetli değildir. Solunum kasları etkilenirse yaşamsal tehlike söz konusudur. Çoğunun yaşam süresi normaldir (1,2,6,7).
4. SMA Tip IV (Erişkin tip SMA )
Bu tip SMA 21 yaş sonrası, 30-40 yaşlar arasında başlar fakat 70 yaş dolayında başlayan olgular da bildirilmiştir. Başlangıçgenellikle dördüncü dekadtadır. Başlangıcı ve ilerlemesi sinsidir. Hastalığın ilerlemesinde duraklamalar da tanımlanmıştır. Göreceli selim süreç gösteren bu hastalık klinik, EMG ve
histolojik bulguları açısından Tip III (Kugelberg-Welander) hastalığından ayırt edilemez. Başlangıç yaşı, ayırıcı tanısında en önemli ipucunu teşkil eder. Hastanın yaşam süresi etkilenmez veya çok az etkilenebilir (1-3, 8). Proksimal SMA tipleri arasında en sık görüleni Tip 1 SMA olup olguların yaklaşık % 60 ını oluşturur. Tip 2 SMA %27, Tip 3 SMA %12 ve Tip 4 SMA % 1 lik oranı kapsar. Klinik pratikte hala bu sınıflama kullanılmakla birlikte, bu 4 SMA tipinin birbirinden keskin sınırlarla ayrılamadığı, aynı hastalık yelpazesi içinde birbirinin devamı özellikleri gösterdiği olgulara rastlamak mümkündür (2).
SMA Moleküler Özellikleri
1990 yılında bağlantı analizi yöntemiyle kromozom 5’in uzun kolunda (5q11.2-13.3) SMA gen bölgesi saptanmıştır. 1995’te ise SMN ( survival of motor neuron) geni hastalıktan sorumlu olan gen olarak tanımlanmıştır. SMN geni genomda 2 kopya olarak bulunmaktadır; telomerik bölgede bulunan SMN1 geni ve sentromerik bölgede yerleşik SMN2 geni. Bu iki gende, yalnızca bir tanesi kodlayan bölgede olmak üzere toplam 5 nükleotidlik fark vardır. Her iki gende de 9 ekson, 10 intron bulunmaktadır. Hastaların %98’inde homozigot SMN1 gen mutasyonları izlenmektedir; ancak tüm hastalarda en az bir kopya SMN2 geni bulunmaktadır. SMN2 genini SMN1’den ayıran en önemli özellik 7. eksonun 6. pozisyonundaki sitozinin timine dönüşmesidir. Bu durumda SMN2 geninden üretilen pre-mRNA’da alternatif işlenme sırasında büyük ölçüde ekson 7 atlaması görülür. Dolayısıyla SMN2 geninden %80-90 oranında ekson 7 içermeyen kısalmış, stabil olmayan SMNΔ7 proteini oluşur; ancak bu protein işlevsiz bir proteindir, sentez sonrası kısa sürede yıkılır. SMN2 geninden de %10 oranında sağlıklı işlenme sonucu tam uzunlukta SMN proteini sentezlenir, bu nedenle hastalığın farklı klinik formlarını belirleyen SMN2 geninin kopya sayısıdır. SMN2’nin kopya sayısı arttıkça hastalık kliniği iyileşmektedir. SMA’nın farklı klinik formları genetiğiyle doğrudan ilişkilidir (1-3, 9-12).
Tanı
SMA nadir olarak görülen bir nörolojik hastalıktır, bu nedenle tanı koymakta zorluklar yaşanabilir. SMA’nın infantil formu hızlı progresyon gösterir.
Hipotoni, flask parezi, arefleksi ve fasikülasyon gibi klinik özellikleri gösteren çocuklar dikkatli olarak incelenmelidir, çünkü bu bulgular diğer
nöropatolojilerde de gözlenebilir. Nörolojik muayenede, SMA tip 1’de daha yaygın bir güçsüzlük olmakla birlikte SMA tip 2 ve 3’de güçsüzlüğün proksimal kaslarda olduğu görülür. Özellikle SMA 3’de proksimal kas tutulumunun kas hastalıklarından farklı çok tipik bir dağılımı vardır: Alt
ekstremitelerde uyluk fleksiyonu ve diz ekstensiyonunun erkenden güçsüz hale geldiği, uyluk ekstensiyonunun ise çoğunlukla geç evrelere kadar gücünü koruduğu gözlenir. Bu dağılım, uyluk ekstensiyonunun erkenden güçsüzleştiği distrofilerden farklıdır (13). SMA’lı hastalarda el titremesi çok sık görülür. Güçsüzlüğe bağlı olarak skolyoz gibi vücut deformiteleri ortaya çıkabilir. Elektromiyografide (EMG) SMA’da ön boynuz hastalıkları ile uyumlu bulgular saptanarak kas hastalıklarından ayırdedilebilir. CK değeri normal ya da normalin beş katı kadar olabilir (1,4).
Genel olarak SMA tanısı klinik bulgular ve EMG’de ve nörojenik bulgular temelinde düşünülür. Tanı moleküler olarak SMN 1 geninde exon 7 (ve ± exon 8 ) delesyonunun gösterilmesi ile doğrulanır (9,11).
Tedavi
SMA’nın şu anda etkin bir farmakolojik tedavisi yoktur. Hastalar palyatif önlemler ve destek tedavileriyle yaşamlarını devam ettirmektedirler. Ancak, SMA’nın genetiğindeki çok özel durum tedavisinin mümkün olabileceğinin ipuçlarını vermektedir. Yukarıda da anlatıldığı gibi, normal şartlarda, motor nöronların iyi çalışması için “survival motor nöron” geninden (SMN1) en az bir adet bulunması gerekir, böylece bu genin kodladığı protein yaşamsal miktarda yapılabilir. Deneysel çalışmalarda bazı ilaçlarla SMN2 geninden işlevi kısmen daha iyi olan protein üretilmesi sağlanmıştır. Deneysel hayvan modelleri üzerinde yapılan çalışmalar sayesinde son yıllarda SMA patogenezi, SMN protein işlevleri konularındaki bilgiler hızla artmaktadır. Fare
modellerinin incelenmesinde hastalıkta erken patolojinin motor nöron kaybı değil, nöromusküler bileşkede, pre- ve post-sinaptik yapısal ve işlevsel
bozukluklar olduğu saptanmıştır. Artık SMA motor nöron dışında özellikle Tip 1 SMA da diğer doku ve organ tutulumlarının gösterilmesiyle sistemik bir hastalık olarak kabul edilmektedir. Hastalık mekanizmalarının daha iyi anlaşılması, motor nöron dışında kas gibi diğer dokuları da korumayı hedef alan gelecekte uygulanabilecek tedavi yöntemlerinin SMA hastalarında da etkili olması umulmaktadır (14-20).
SMA Tip 2 ve 3 ile yapılan klinik gidişi izlem çalışmalarında hastalığın yavaş ilerlediği, 12 aylık izlemlerde anlamlı fark saptanmadığı, 5-10 yıl gibi daha uzun sürelerde kas gücü ve motor kapasitede kötüleşmenin ortaya çıktığı gözlemlenmiştir (8,13, 21-26 ). Bu nedenle bu grup hastalarda tedavi
sonuçlarının daha erken ve güvenilir şekilde değerlendirilebilmesi için çeşitli klinik, elektrofizyolojik ve radyolojik ölçme yöntemleri geliştirilip standardize edilmeye çalışılmıştır.
Klinik motor işlevlerin değerlendirilmesinde MRC skalası yanında HFMS, 6 dakika yürüme testi, “time to up and go”, elektrofizyolojik olarak kantitatif motor ünit sayısı tahmini (MUNE) çalışmaları ve izlem sırasındaki değişimler kaydediliş, radyolojik olarak ise ekstremite kasları hatta tüm vücut MR incelemesi ile subkilinik veya hafif tutulumların da belirlenmesi çalışmaları yapılmıştır (27-39). SMA hastalarında yürüme testleri incelendiğinde fatig ile ilişkili değişmeler ve düşmeler olduğu saptanmıştır (35, 40-42).
SMA hastalarında iskelet kası manyetik rezonans görüntülemesiyle (MRG) ilgili az sayıda çalışma vardır. Bu çalışmalarda uyluk ve kruris kaslarında belirgin atrofi ve yağlı degenerasyon izlenirken, adduktor longus kasının göreceli olarak korunduğu gösterilmiştir. SMA tip 1 ve tip 2 tanılı olgularda subkutanöz yağ dokusunda belirgin artış izlenirken, tip 3’te derialtında daha hafif bir tutulumun varlığı izlenmiştir. Bu hasta grubunda, MRG ile yapılan çalışmalarda MR incelemesinin klinik değerlendirme skalaları ile
karşılaştırılmasında uyumlu sonuçlar verdiği; 1 yıllık izlem çalışmasında doğal gidiş çalışmalarına paralel şekilde MRG de anlamlı değişme olmadığı; ve
hastalık progresyonunun noninvaziv olarak izlenmesinde yardımcı bir yöntem olabileceği kanıları doğmuştur (38,39,43-45).
Çalışmamızda poliklinikte SMA tip 3 tanısıyla takip edilen hastaların mevcut motor fonksiyonlarındaki kaybın belirlenmesi, değişik yaş gruplarında ve evrelerinde saptanan klinik muayene bulguları ve kas MRG tutuluş paternleri ile karşılaştırılarak analiz edilmesi amaçlanmıştır. Tedavi olanağı doğduğunda yavaş ilerleyen ve ender görülen bu hastalıkta tedavinin etkisini
değerlendirmede klinik ölçümlerin ve HMSF gibi işlevsel izlem skalalarının kullanımı yanında MR görüntüleme, noninvazif objektif bir yöntem olarak kullanılabileceği düşünülmüştür.
Bu nedenle görüntüleme ile klinik değerlendirme bulgularının birlikte analizi, subklinik kas tutulumunun olup olmadığının araştırılması ve bu
değerlendirmelerin klinik pratikte uygulamaya konulması hedeflenmiştir.
2. GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmamıza Ege Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı Nöromusküler Hastalıklar Polikinliğinde takip edilen Proksimal SMA tanılı hastalar dahil edilmiştir. Çalışmaya alınan tüm hastalara çalışmanın amacı ve yöntemi tüm ayrıntılarla anlatılmış ve katılmaya gönüllü olanların hepsi alınmıştır.
Çalışmamız Helsinki Deklarasyonu’na uygun olarak ve Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulunun onayı doğrultusunda gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya alınma ve çalışmadan dışlama kriterleri aşağıda belirtilmiştir.
Çalışmaya Alınma Kriterleri
Çalışmaya polikliniğimizde takipli, tanıları Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalında yapılan PCR-RFLP yöntemiyle incelenerek (SMN1 geni ekzon 7 ve ± 8 delesyonu) doğrulanmış tip 3 SMA tanılı, hastalık belirtileri 1.5 yaş ve 20 yaş arasında başlamış hastalar dahil edilmiştir.
Hastaların kalça ve alt ekstremite kas MRG’leri retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Hastalarımızın yaş, cinsiyet, hastalık başlangış yaşı
kaydedilmiştir. Tüm hastaların ayrıntılı nörolojik muayenesi yapılmıştır. Ayrıca motor durumları; Hammersmith fonksiyonel motor skalası, Altı dakika yürüme testi, Manuel kas testi ve GSGC skoru ile değerlendirilmiştir.
Çalışmadan Dışlama Kriterleri
Muayene olmayı kabul etmeyen
Çalışmanın herhangi bir aşamasında çalışmaya katılmak istemediğini belirten
Daha öncesi kas MRG tetkiki yapılmamış SMA tanısı genetik ile doğrulanmamış hastalar
çalışma dışı bırakılmıştır.
Uygulanan testler ve ölçekler Manuel kas testi (MRC)
Manuel kas testi: Hastalarda kas gücünün değerlendirmesinde tüm dünyada yaygın olarak kullanılan Medical Research Council (MRC) skalası
kullanılanılmıştır. MRC sistemine göre:
Biz çalışmamızda MRC skalasının modifiye varyantını kullandık (46 ). 0 kas gücü: Test edilen kas hiçbir şekilde hareket veya kasılma gösteremez. 1 kas gücü: Test edilen kas, yerçekimi etkisi kaldırıldığında bile hareketini tamamlayamaz, yalnızca kasılma gösterir.
2 kas gücü: Test edilen kas, ancak yerçekimi etkisi kaldırıldığında hareket edebilir.
3 kas gücü: Test edilen kas, yerçekimine karşı hareket edebilir ancak kendisine uygulanan karşı kuvvete, hiçbir direnç gösteremez.
-4 kas gücü: Test edilen kas, yerçekimine karşı hareketini tamamladıktan sonra, kendisine uygulanan karşı kuvvete, çok hafif direnç gösterip yenilir.
4 kas gücü: Test edilen kas, yerçekimine karşı hareketini tamamladıktan sonra, kendisine uygulanan kuvvete karşı, orta şiddette direnç gösterebilir.
+4 kas gücü: Test edilen kas, yerçekimine karşı hareketini tamamladıktan sonra, kendisine uygulanan kuvvete karşı belirgin direnç gösterebildiği halde yenilir.
5 kas gücü: Test edilen kas, yerçekimine karşı hareketini tamamladıktan sonra, kendisine uygulanan kuvvete karşı, tam bir dirençle karşılık verir.
Kas gücünü değerlendirmeden önce hastanın dinlenmiş olmasına ve muayene sırasında gücünü tam göstermesine dikkat ettik, gereğinde 2-10 dakika gibi sürelerle oturup dinlenmesini bekleyerek testi tekrarladık. Hastaların muayene bulguları ve diğer değerlendirme sonuçları olgu rapor formuna işledik (Ek 1).
Hammersmith fonksiyonel motor skalası
Çalışmamızda Türkiyede Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoterapi ve Rehabilitasyon Bölümünde de kullanılan, orijinal skala kullanıldı.
Hammersmith fonksiyonel motor skalası: Motor yetenekler, hastalığın seyri ve tedaviye olan cevabı hakkında objektif bilgi veren bu skala toplam 20 aktivite içermektedir (28,32). Bu skalada, hastanın her aktivitedeki performansı; yapamaz (0), yardımla yapabilir (1) ve bağımsız yapabilir (2) şeklinde puanlanır; 20 aktiviteden elde edilen değerler toplanarak ‘toplam skor’ oluşturulur (maksimum 40 puan). Kullanılan HFMS skalası Ek 2’ dedir.
Altı dakika yürüme testi
Altı dakika yürüme testi (6 minute walk test): 6 dakika yürüme testi fonksiyonel kapasiteyi değerlendiren en popüler klinik testlerden birisidir. Hastalardan 25 metre uzunluğunda, birer metre aralıklarla işaretlenmiş
koridorda kronometre ile birlikte, verilen komutla başlayıp 6 dakika süresince yürüyebildikleri kadar çok mesafe yürümeleri istedik. Hastalara düşmemek için dikkatli olmaları, koşmaya çalışmamaları, yorulduklarında
yavaşlayabilecekleri, gerekirse durabilecekleri, iyi hissettiklerinde yeniden başlayabilecekleri anlatıldı. Hastaların yürüdükleri ilk birinci dakikada, son 1 dakikada ve toplam 6 dakikadaki yürüme mesafeleri metre olarak kaydettik (35,36).
GSGC skoru
GSGC skoru motor kapasiteyi değerlendiren başka bir yöntemdir (47,48). G-(Gait) Yürüyüş, S- (Stairs) Merdiven Çıkma (4 standart basamak), G-Gower’s manevrası, C-(Chair) Sandalyeden Kalkış. Bu 4 motor işlevi ayrı ayrı hastanın nasıl ve ne kadar sürede grerçekleştirebildiğini değerlendirdik. Skorlama özellikleri Ek 3’te gösterilmiştir.
Kas MRG değerlendirme
Çalışmaya dahil edilen hastalarımızın hepsinde1.5 Tesla MR cihazı ile; spin eko T1 ağırlıklı koronal ve aksiyel plan görüntüler (TR:500, TE: 15), Turbo spin eko T2 ağırlıklı (yağ baskılamalı) aksiyel plan görüntüler (TR: 4500, TE:90), koronal plan STIR sekans (TR:4500 TE:60 TI: 150) kas MRG
protokolüne uygun çekim önceden yapılmıştır. MR görüntüler ekstremite MR değerlendirmede deneyimli Radyodiyagnostik Öğretim Üyesi (Doç. Dr. M. A.) tarafından incelenerek raporlanmıştır. Biz çalışmamızda kalça ve alt ekstremite kas MRG’ larını retrospektif olarak Mercuri skalasını kullanarak yeniden inceledik. Radyodiagnostik Anabilim Dalında Volümetrik ölçüm için gerekli bilgisayar programı olmadığı için kas tutuluşları görsel olarak değerlendirdik. Görsel skala ile kas etkilenmesini 1:normal 4:ağır yağlı degenerasyon olacak şekilde (Şekil 1ve Tablo 1 kriterleri ile) yorumladık; anatomik lokalizasyonu ve göreceli volümü (Şekil 2) dikkate alarak volüm kaybını atrofi olarak değerlendirdik (43-45).
Klinik bulgular ile MR bulgularını karşılaştırabilmek için klinik
değerlendirmeleri MR çekiminden sonra, 1 yıldan daha uzun olmayan zaman dilimi içinde gerçekleştirdik.
Grade 1. Grade 2. Grade 3. Grade 4.
Şekil 1. T1 ağırlıklı MR aksiyel kesitlerde kas etkilenmesine göre grade 1-4 örnekleri.
Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Normal görünüm. Hafif tutulum: Kas hacminin% 30 kaybı. Erken güve yeniği görünümü Orta şiddete tutulumu: Kas hacminin %30-60 kaybı, yağlı dejenerasyon bulguları
Ağır tıtılum: Kas hacminin şiddetli kaybı, belirgin yağlı dejeneasyon
Tablo 1. MR görüntüleme bulgularının grade 1-4 değerlendirme kriterleri (E Mercuri).
İstatistiksel değerlendirme
Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama, standart sapma, medyan, minumum-maksimum, oran ve frekans değerleri kullanılmıştır. Değişkenlerin dağılımı kolmogorov simirnov testi ile kontrol edilmiştir. Nicel verilerin analizinde Mann-Whitney U testi; Korelasyon analizinde spearman analizi kullanıldı. Tekrarlayan ölçülerde wilcoxon testi uyum analizinde kappa uyum testi kullanıldı. Tüm analizler SPSS 22.0 programı kullanılarak yapılmıştır.
Şekil 2. Kalça ve alt ekstremite kaslarının şematik MRG görünümü.
GMa- Gluteus maximus, GMe-Gluteus
medius, GMm-Gluteus minimus, AM-Adduktor Magnus, AB-AM-Adduktor Brevis,
IL-İliakus, PS-psoas, Pi-Piriformis,RF-
Rektus Femoris, VL-Vastus lateralis,VM-Vastus medialis,Vİ-lateralis,VM-Vastus intermedius ,
SA-Sartorius,GR-Grasilis,
SM-Semimembranöz, ST-Semitendinöz , BF-Biseps femoris, TA-Tibialis anterior, TP-Tibialis posterior, PL- Peroneus, GL-Gastraknemius lateralis,
GM-Gastroknemiusmedius, SO-Soleus, FHL-Fleksor hallüsis longus, TFL-Tensor fasciae latae,
3. BULGULAR
Çalışmamıza Ege Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı Nöromusküler Hastalıklar Polikinliğinde takip edilen SMA tanılı 20 hastalara dahil edildi. Çalışmaya alınan hastaların 10’u (50%) erkek, 10’u (50%) kadındı. Hastaların ortalama yaşı 23,2 ± 13,5 ( 6-64 yaş arası) saptandı. Hastalık başlangıç yaşı ortalama 5,5 ± 6,1 (1,5-20 yaş arası) bulundu. Hastalık süresi ortalama 17,67± 10,34 yıl (4,5-49 yıl arası) kadardı. Tablo-2.
Ort ± s.s Med (Min-max) Yaş 23,2 ±13,5 20,5 6,0 - 64,0 Cinsiyet Kız 10 50 %
Erkek 10 50 %
Hastalık başlangıç yaşı 5,5 ± 6,1 2,8 1,5 - 20,0 Hastalık süresi (yıl) 17,67± 10,34 4,5 - 49
Tablo 2: SMA hastalarımızın yaş, cinsiyet, hastalık başlangıç yaşı ve hastalık süreleri.
Hastalarımızın 9’u (45%) desteksiz yürüyebiliyor, 11’i ise desteksiz
yürüyemiyen (tekerlekli sandalyeye bağımlı) (55%) hastalardı. Yürüyebilen hastalarda GSGC skoru hesaplanmıştır. GCGC skoruna göre; G-Yürüyüş, S-Merdiven Çıkma, G- Gower’s manevrası, C-Sandalyeden Kalkış (Şekli /Süresi(m/sn), tüm hastaların ortalama değerleri Tablo 3 te özetlenmiştir.
Hastalarımızda yürüyüş ve merdiven çıkma şekli göreceli az etkilenirken yerden ve sandalyeden kalkma şeklinin daha çok etkilendiği; 10 metre yürüme süresinin göreceli daha uzun olduğu dikkati çekti (Tablo 3, Grafik 1 ve 2).
GSGC Ort.±s.s Med (Min-Mak) G-Yürüyüş şekli Süresi (sn) 2,6 ± 1,2 10,8 ± 5,6 2,7 ± 2,1 7,3 ± 8,2 4,9 ± 1,7 3,5 ± 4,3 3,6 ± 1,3 2,4 ±1,7 2,0 1,0 - 4,0 9,0 6,0 - 22,0 2,0 1,0 - 7,0 4,0 0,0 - 27,0 5,0 2,0 - 7,0 3,0 0,0 - 16,0 4,0 2,0 - 5,0 2,0 1,0 - 6,0 S-Merdiven Çıkma Süresi (sn) G-Yerden Kalkma Süresi (sn) C-Sandalyeden Kalkma Süresi (sn)
Tablo 3. Hastalarımızın GSGC skoru sonuçları.
Grafik 1: GSGC/şekli. Grafik 2: GSGC skoru/süresi
Yürüyebilen hastalarda yapılan 6 dakika yürüme testinde yürüme mesafesi ortalamaları ilk dakikada 73,8 ± 26,1; son dakikada 68,4 ± 21,3 ve toplamda 520,4 ± 164,4 metre bulundu. Altı dakika yürüme testinde ilk dakikada yürüme mesafesi son dakikadan anlamlı (p < 0,05) olarak daha yüksekti. Tablo-4 ve Grafik-3. 0 1 2 3 4 5 G -Y ü rü y ü ş S -M e rd iv e n Ç ık m a G -Y e rd e n K a lk m a C -S a n d a ly e d e n K a lk m a GSGC
Şekli
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 G -Y ü rü y ü ş S -M e rd iv e n Ç ık m a G -Y e rd e n K a lk m a C -S a n d a ly e d e n K a lk m a GSGCSüresi (sn)
6 dakika yürüme testi Median (Min-Mak) Ort. ± s.s P İlk dakika/m Son dakika/m Toplam 6 dk/m 75,0 73,5 598,0 25,0-100,0 27,0-94,0 217,0-695,0 73,8 ± 26,1 68,4 ± 21,3 520,4 ± 164,4 0,005
Tablo 4. Yürüyebilen hastalarda 6 dakika yürüme testi sonuçları.
Grafik 3. Yürüyebilen hastalarda 6 dakika yürüme testi sonuçları.
Manuel kas testlerine (MRC) göre: Üst ekstremite toplam skoru 32,1 ± 5,7;
Sağ taraf toplam skoru 32,0 ± 6,0; Sol taraf toplam skoru 32,2 ± 5,6 olarak saptanmıştır.
Alt ekstremitede MRC toplam skoru 24,9 ± 7,4; Sağ taraf toplam skoru 25,0 ±7,4; Sol taraf toplam skoru 24,8 ± 7,5 saptanmıştır.
Grafik 5. Alt ekstremite toplam ve sağ-sol taraf MRC skorları.
MRC skalası ile klinik değerlendirmede hastaların 12 sinde (% 60) aynı işlevin sağ ve sol taraf arasında farklılık (asimetri) gösterdiği dikkati çekmiştir. MRG ile kasların değerlendirmesinde ise 10 hastada (%50) asimetri gözlenmiştir.
Grafik 6. MRG de değerlendirilen kasların etkilenme oranı, ortalama skorları. Kas MRG’de Mercuri skalasına göre en çok etkilenen kasın iliopsoas olduğu, genelde uyluğun adduktor grup kasları dışında kalça ve uyluk kaslarının tümünün etkilenmiş olduğu, Gluteus maksimusun gluteus medius ve
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 İl ia k u -İ li o p so a s V a st u s L at e ra li s V a st u s İn te rm ed iu s R ek tu s F em o ri s V a st u s M ed ia li s G lu te u s M in P ec ti n e u s S o le u s P ir if o rm is G lu te u s M e d S em im em b ra n ö z S em it e n d in ö z T ib ia li s P o st er io r M R O rt al a m a S k o r B is ep s F em o ri s G lu te u s M a x P er o n eu s G a st ro k n e m iu s… A d d u k B re v i A d d u k M a gn u s S ar to ri u s G a st ro k n e m iu s L a t. G ra si li s T ib ia li s A n te ri o r
minumustan daha az etkilendiği, kruriste soleus kasının en çok etkilenip tibialis anteriorun korunduğu dikkati çekmiştir (Grafik 6).
Grafik 7. MRG de kaslarda atrofi saptanma yüzdesi gösterilmiştir.
Kas atrofisi değerlendirildiğinde yine en çok etkilenen kaslar iliakus-psoas (% 60), vastus lateralis ve vastus intermedius iken en az etkilenen kasların uylukta adduktor grup kaslarla birlikte grasilis (%10) kasları ve kruriste ise tibialis anterior kasları olduğu dikkati çekmiştir (Grafik 7).
Hastaların MRG incelemesinde hiçbirinde T2 ağırlıklı ve STIR sekanslarda ödem bulgusu gözlenmemiştir.
Spearman korelasyon testi ile hastaların yaşı ve hastalık başlangıç yaşı ile GSGC skoru analiz edildi. Hastanın yaşı ile G-Yürüyüş şekli ve süresi, S-merdiven çıkma süresi, C-sandalyeden kalkma şekli ve süresi, G-yerden kalkma şekli ve süresi arasında anlamlı (p > 0,05) korelasyon yoktu. Sadece hastanın yaşı ile S merdiven çıkış şekli arasında anlamlı (p < 0,05) negatif korelasyon saptandı.
Hastalık başlangıç yaşı ile GSGC skoru; S merdiven çıkış süresi, G-yerden kalkma şekli ve süresi, C-sandalyeden kalkma şekli ve süresi arasında anlamlı (p > 0,05) korelasyon yoktu. İstatistiksel analizde hastalık başlangıç yaşı ile G-Yürüyüş şekli ve süresi arasında; ayrıca S merdiven çıkış şekli arasında anlamlı (p < 0,05) negatif korelasyon bulundu.
0,0% 20,0% 40,0% 60,0% İl ia k u -İ li o p so a s G lu te u s M in V a st u s M ed ia li s V a st u s İn te rm ed iu s R ek tu s F em o ri s V a st u s L at e ra li s G lu te u s M a x G lu te u s M e d S em it e n d in ö z P ir if o rm is S em im em b ra n ö z P ec ti n e u s B is ep s F em o ri s S o le u s T ib ia li s A n te ri o r T ib ia li s P o st er io r P er o n eu s G a st ro k n e m iu s L a t. G a st ro k n e m iu s… A d d u k M a gn u s A d d u k B re v i S ar to ri u s G ra si li s Atrofi
Spearman korelasyon testi ile hastaların yaşı, hastalık başlangıç yaşı ile 6 dakika yürüme testi de analiz edildi. Yaş ile altı dakika yürüme testi ilk dakikası ve toplam mesafe arasında anlamlı (p > 0,05) korelasyon yoktu. Yaş ile altı dakika yürüme testi son dakikası arasında anlamlı (p < 0,05) pozitif korelasyon mevcuttu. Hastalık başlangıç yaşı ile altı dakika yürüme testi ilk dakika, son dakika ve toplam mesafe arasında anlamlı (p < 0,05) pozitif korelasyon mevcuttu.
Spearman korelasyon testi ile hastaların yaşı, hastalık başlangıç yaşı ile klinik değerlendirme (üst ve alt ekstremite) toplam skorları, MRG ortalama skoru ve HFMS skorları analiz edildi. Yaş ile üst ekstremite toplam skoru, alt ekstremite toplam skoru, HFMS skoru arasında anlamlı (p > 0,05) korelasyon saptanmadı. Hastalık başlangıç yaşı ile alt ekstremite toplam skoru arasında anlamlı (p > 0,05) korelasyon yoktu. Hastalık başlangıç yaşı ile üst ekstremite toplam skoru, HFMS skoru arasında anlamlı (p < 0,05) pozitif korelasyon mevcuttu. Yaş ve hastalık başlangıç yaşı ile MR ortalama skoru arasında anlamlı (p < 0,05) negatif korelasyon bulundu.
Mann-Whitney U testi ile kadın ve erkek hastaların GSGC skorunda, 6 dakika yürüme testinde ve klinik MRC değerlendirmedeki farklar analiz edildi. Kadın ve erkek hastaların G-Yürüyüş, S-Merdiven çıkma, G-Yerden yalkma, C-Sandalyeden kalkma şekilleri ve süreleri arasında istatistiksel anlamlı (p > 0,05) farklılık olmadığı görüldü.
Kadın ve erkek hastalar arasında altı dakika yürüme testinde ilk dakikada, son dakikada ve toplam yürüme mesafeleri, üst ekstremite toplam skoru, alt ekstremite toplam skoru, HFMS skoru karşılaştırmasında da istatistiksel anlamlı (p > 0,05) farklılık saptanmamıştır. Ancak kadınlarda alt ekstremite toplam skoru erkeklerden anlamlı (p < 0,05) olarak daha düşük bulunmuştur. Mann-Whitney U testi ile yürüyen ve yürümeyen hastalar arasında klinik MRC değerlendirme, MRG ortalama skoru ve HFMS skorları analiz edildi. Yürüme olan hastalarda üst ekstremite toplam skoru, alt ekstremite toplam skoru, HFMS skoru yürüme olmayan hastalardan anlamlı (p < 0,05) olarak daha yüksek saptandı.
Yürüyebilen hastalarda üst ekstremite toplam skoru, alt ekstremite toplam skoru, HFMS skoru yürüyemeyen hastalardakinden anlamlı (p < 0,05) olarak daha yüksekti.
MR ortalama skorlarının yürüyebilen hastalarda yürüyemeyen
hastalardakinden anlamlı (p < 0,05) olarak daha düşük, daha iyi derecede olduğu görüldü.
Klinik Değerlendirme Yürüme-Yok Yürüme-Var P
Ort±s.s. Medyan Ort±s.s. Medyan
Üst ekstremite Toplam 27,6± 2,9 28,5 35,8± 4,6 38,0 0,002
Alt ekstremite Toplam Skor 17,5±1,9 18,0 30,9 ±3,5 31,8 0,000
MR Ortalama Skor 3,36 ±0,4 3,3 2,22± 0,71 2,3 0,000
HFMS 21,6±12,2 18,0 31,6 ±13,1 39,5 0,000
Tablo 5. Yürüyebilen ve yürüyemeyen hastalarda klinik, HFMS ve MR skorlarının karşılaştırması.
Mann-Whitney U testi ile hastaların yaşı, hastalık başlangıç yaşı ile kas
MRG’de atrofisi olan ve olmayanlar analiz edildi. Kalçada gluteus maksimus, gluteus medius, gluteus minumus, adduktor magnus, adduktor brevis, iliakus-iliopsoas, piriformis ve pectineus kaslarında; uylukta rektus femoris, vastus lateralis, vastus medialis, vastus intermedius, sartorius, grasilis,
semimemranöz, semitendinöz ve biseps femoris kaslarında; kururiste tibialis anterior, tibialis posterior, gastroknemius lateralis, gastroknemius medialis, soleus ve peroneus kaslarında atrofi olan ve olmayan hastalar arasında yaş ve hastalık başlama yaşı anlamlı (p > 0,05) farklılık göstermemiştir.
Sadece semitendinöz, tibialis posterior ve peroneus kaslarında atrofi olanlarda hastalık başlama yaşı atrofi olmayanlardan anlamlı (p < 0,05) olarak daha düşük olduğu belirlenmiştir.
Spearman korelasyon testi kullanarak kas gruplarının klinik değerlendirme bulguları ile ilişkili kasların MRG durumu analiz edildi. Uyluk fleksiyonu ile iliakus-psoas, rektus femoris, vastus lateralis, vastus medialis, vastus
intermedius, sartorius, grasilis arasında anlamlı (p < 0,05) negatif korelasyon saptandı. Uyluk fleksiyon skoru düşük (kötü) olan hastalarda bu işleve katkıda bulunan kasların MR skorları da daha yüksek (kötü) bulundu. Benzer şekilde uyluk ekstensiyonu ile bu işleve katkıda bulunan kaslar gluteus maksimus , semimembranöz, semitendinöz ve biseps femoris arasında; uyluk adduksiyonu ile adduktor magnus, adduktor brevis, pectineus ve grasilis arasında ve uyluk abduksiyonu ile gluteus medius, gluteus minimus, sartorius kaslarının MR skorları arasında anlamlı (p < 0,05) negatif korelasyon mevcuttu.
Diz ekstensiyonu ile vastus lateralis, vastus medialis, vastus intermedius MR skorları arasında anlamlı (p < 0,05) negatif korelasyon saptandı. Ancak diz ekstensiyonu ile bu işleve katılan rektus femoris kası MR skorları arasında anlamlı (p > 0,05) korelasyon yoktu.
Diz fleksiyonu ile semimembranöz, semitendinöz ve biseps femoris kasları arasında, ayak plantar fleksiyonu ile gastroknemius lateralis, gastroknemius medialis, soleus ve tibialis posterior kasları arasında, ayak dorsal fleksiyonu ile tibialis anterior kası arasında anlamlı (p < 0,05) negatif korelasyon mevcuttu.
Mann-Whitney U testi ile yürümesi olan ve olmayan hastalarda tek tek MR skorları karşılaştırıldı. Yürüme olmayan hastalarda gluteus maksimus, gluteus medius, gluteus minumus, iliakus-iliopsoas, vastus lateralis, vastus medialis, vastus intermedius, sartorius, grasilis, semimemranöz, semitendinöz, biseps femoris, tibialis anterior, tibialis posterior, peroneus, gastroknemius lateralis, gastroknemius medialis, ve soleus kaslarının MR skoru yürüme olan
gruptakinden anlamlı (p < 0,05) olarak daha yüksek (daha kötü) bulundu. Adduktor magnus, adduktor bervis, pectineus ve rektus femoris kaslarının MR skorları yürüyebilen ve yürüyemeyen hastalarda anlamlı (p > 0,05) farklılık göstermemiştir (Grafik 8).
Kappa uyum testi ile alt ekstremite klinik ve MR da sağ sol simetri olan ve olmayan hastalar arasında anlamlı (p > 0,05) uyum göstermediği bulunmuştur.
Grafik 8. Yürüyebilen ve yürüyemiyen hastalarda kas MR ortalama skorları. 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 G lu te u s M a x G lu te u s M e d G lu te u s M in A d d u k M a g n u s A d d u k B re v i İl ia k u -İ li o p so a s P ir if o rm is P e ct in e u s R e k tu s F e m o ri s V a st u s L a te ra li s V a st u s M e d ia li s V a st u s İn te rm e d iu s S a rt o ri u s G ra si li s S e m im e m b ra n ö z S e m it e n d in ö z B is e p s F e m o ri s T ib ia li s A n te ri o r T ib ia li s P o st e ri o r P e ro n e u s G a st ro k n e m iu s L a t. G a st ro k n e m iu s M e d iu s S o le u s Yürüme-Yok Yürüme-Var
Olgularımızın Alt ekstremite kas T1 ağırlıklı aksiyel MRG örnekleri.
Olgu No: 20. Kalça kaslarında anlamlı patoloji yok.
Olgu No. 18. Kuadriseps grup kaslarda belirgin, asimetrik tutuluş bulguları.
Olgu No. 19. Adduktor kaslarda kısmen korunma ile birlikte uyluk kaslarının tümünde orta-ağır şiddette etkilenme bulguları.
Olgu No. 13. Kruris kasları arasında soleus kasında seçici hafif etkilenme bulguları.
Olgu No. 2. Kruris kasları arasında soleus kasında çok daha belirgin olmak üzere gastroknemiuslar dışındaki tüm kaslarda etkilenme bulguları.
4. TARTIŞMA
Çalışmaya aldığımız SMA tip 3 tanılı 20 hastanın 10’u (50%) erkek, 10’u (50%) kadındı. Hasta alımında özel bir seçme yöntemi kullanılmadı,
kriterlerimizi karşılayan tanısı doğrulanmış ve gönüllü olan hastaların hepsi çalışmaya katıldı. Otozomal resesif kalıtımla geçen ve her iki cinsiyeti etkileyebilen bu hastalıkta kadın erkek eşitliği olağan değerlendirildi.
Hastaların ortalama yaşı 23,2 ± 13,5 ( 6-64 yaş arası), hastalık başlangıç yaşı ortalama 5,5 ± 6,1 (1,5-20 yaş arası), hastalık süresi ortalama 17,67±10,34 yıl (4,5-49 yıl arası) bulunmuştur.
Hastalarımızın 9’u (45%) desteksiz yürüyebiliyor, 11’i ise desteksiz
yürüyemiyen (tekerlekli sandalyeye bağımlı) (55%) hastalardı. Yürüyebilen hastalarda GSGC skoru hesaplanmıştır. Çalışmamızda hastaların yürüyüş ve merdiven çıkma şeklinin göreceli daha az etkilenirken yerden ve sandalyeden kalkma şeklinin daha çok etkilendiği; 10 metre yürüme süresinin göreceli daha uzun olduğu dikkati çekmiştir. GSGC skoru kullanılan diğer çalışmalarda da benzer sonuçlar bildirilmiştir (47-48).
Yürüyebilen hastalarda yapılan 6 dakika yürüme testinde yürüme mesafesi ortalamaları ilk dakikada 73,8 ± 26,1; son dakikada 68,4 ± 21,3 ve toplamda 520,4 ± 164,4 metre bulunmuştur. Altı dakika yürüme testinde ilk dakikada yürüme mesafesinin son dakikadakinden istatistiksel anlamlı olarak (p < 0,05) daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Fizyolojik fatig olarak yorumlanan bu bulgu diğer çakışmalarda da gözlenmiştir (35, 40-42).
Manuel kas testlerine (MRC) göre: Üst ekstremite toplam skoru 32,1 ±5,7; sağ taraf toplam skoru 32,0 ±6,0; sol taraf toplam skoru 32,2 ±5,6 olarak saptanmıştır. Alt ekstremitede MRC toplam skoru 24,9 ±7,4; sağ taraf toplam skoru 25,0 ±7,4; sol taraf toplam skoru 24,8 ±7,5 saptanmıştır. Hastalıkta alt ekstremitede egemen güçsüzlük genel bilgilerimizle uyumlu olarak daha fazla bulunmuştur (13).
SMA tip 3a olarak da sınıflanan erken başlangıçlı olgularda klinik progresyonun daha hızlı ve daha ağır olduğu bilinmektedir. (13,21).
Olgularımızda da hastalık başlangıç yaşı 3 yaş öncesi olan hastaların klinik motor işlev skalaları ve MR bulgularının daha kötü olduğu saptanmıştır. MRC skalası ile klinik değerlendirmede hastaların 12 sinde (% 60) aynı klinik işlevin sağ ve sol taraf arasında farklılık (asimetri) gösterdiği dikkati çekmiştir. Genelde proksimal SMA olgularında alt ekstremitede ve proksimalde hakim güçsüzlük saptanır. Ancak atipik, asimetrik tutuluş gösteren olgular da
bildirilmiştir. Bazen aynı aile içinde ve aynı genetik defektle de değişken klinik tablolara rastlanabilmekte, ek gen modifiye edici etkiler üzerinde
durulmaktadır (2,49).
Son yıllarda kalıtsal kas hastalıklarında saptanan sorumlu genetic defekt sayısının giderek artması; klinik, biyokimyasal, elektrofizyolojik incelemeler ve bazen nonspesifik olan histopatolojik bulguların dahi tanıya yönlendirmede yetersiz kalması nedeniyle, hastalığa özgü tutuluş paterni ve şiddetini
belirlemek amacıyla iskelet kası MR incelemeleri kullanılmaya başlanmış olup kullanım giderek yaygınlaşmaktadır. MRG tek tek bütün kasların
incelenmesiyle hafif veya ağır şiddette kas tutuluşlarının belirlenmesinde yardımcı olur. Değişik sekanslarda incelenen MR ile kastaki ödem,
inflamasyon, yağlı degenerasyo, atrofi ve hipertrofi ayırdedilebilir. Moleküler tanısı belli olan hasta gruplarında yapılan incelemelerde hastalığa özgü
paternler saptanabilirse, bu özellikler ayırıcı tanıyı daraltma ve en olası moleküler teste yönlendirmede yardımcı olabilir (50).
Bazı durumlarda, hastalığın subklinik dönem- erken evresinde veya aynı işlevi gören digger kasların kompanze etmesi nedeniyle klinik muayenede
belirlenemeyen, atlanan localize veya izole kas tutulumları MRG ile saptanabilir (50,51).
SMA Tip 3 hastalarında yapılan MRG inceleme sayısı ve incelenen olgu sayısı çok azdır. Çalışmamızda SMA Tip 3 hastalarının değerlendirilmesine standart kalça ve alt ekstremite MRG incelemeleri de katılmıştır.
Çalışmamızda MRG’de Mercuri skalasına göre en çok etkilenen kasın iliopsoas olduğu, genelde uyluğun adduktor grup kasları dışında kalça ve uyluk
kaslarının tümünün etkilendiği, gluteus maksimusun gluteus medius ve
minumustan daha az etkilendiği, kruriste soleus kasının en çok etkilenip tibialis anteriorun korunduğu dikkati çekmiştir. Kas atrofisi değerlendirildiğinde yine en çok etkilenen kaslar iliakus-psoas (% 60), vastus lateralis ve vastus
intermedius iken en az etkilenen kasların uylukta adduktor grup kaslarla birlikte grasilis (%10) kasları ve kruriste ise tibialis anterior kasları olduğu gözlenmiştir. Hiçbir hastada MRG T2 ağırlıklı ve STIR sekanslarında ödem bulgusu gözlenmemiştir. Bu bulguların literatürde tanımlanan az sayıda çalışma sonuçları ile uyumlu olduğu görülmüştür (38,39,43-45,52 ).
Çalışmamızda MR ortalama skorlarının yürüyebilen hastalarda yürüyemeyen hastalardakinden anlamlı (p < 0,05) olarak daha düşük, daha iyi derecede olduğu görüldü. Bu sonuç hastalığın klinik şiddetiyle MR tutuluş şiddetinin paralel olmasıyla açıklanabilir.
Subklinik izole kas tutuluşu olup olmadığını belirlemek amacıyla, kas gruplarının klinik değerlendirme bulguları ile ilişkili kasların MRG durumu incelendi. Uyluk fleksiyonu skoru düşük (kötü) olan hastalarda bu işleve katkıda bulunan kasların MR skorları da daha yüksek (kötü) bulundu. Benzer şekilde uyluk ekstensiyonu ile bu işleve katkıda bulunan kaslar arasında; uyluk adduksiyonu ve uyluk abduksiyonu ile ilişkili kaslarının MR skorları arasında anlamlı (p < 0,05) negatif korelasyon mevcuttu.
Diz ekstensiyonu, diz fleksiyonu, ayak plantar fleksiyonu ve ayak dorsal fleksiyonu ile ilişkili kaslar arasında da anlamlı (p < 0,05) negatif korelasyon bulundu. Sadece diz ekstensiyonu ile bu işleve katılan rektus femoris kası MR skorları arasında anlamlı (p > 0,05) korelasyon yoktu.
Çalışmamızda yürümesi olan ve olmayan hastalarda tek tek MR skorları karşılaştırıldı. Yürüme olmayan, hastalığı daha ileri evrede ve şiddetli olan hastalarda beklendiği üzere incelenen kalça, uyluk ve kruris kaslarının çoğunda MR skoru yürüme olan gruptakinden anlamlı (p < 0,05) olarak daha yüksek (daha kötü) bulundu. Sadece adduktor magnus, adduktor bervis, pectineus ve
rektus femoris kaslarının MR skorları yürüyebilen ve yürüyemeyen hastalarda anlamlı (p > 0,05) farklılık göstermemiştir. Bu durum literatürde de
tanımlanan, uyluk adductor kas grubunun göreceli korunan veya en son etkilenen kasları olduğu bulgusuyla uyumludur. Diz ekstensörleri arasında rektus femoris kasının göreceli daha az etkilenmiş olması bulgusuna literatürde rastlanmamıştır.
MRG ile kasların değerlendirmesinde ise 10 hastada (%50) asimetri gözlenmiştir. Literatür taramasında yayınlanmış benzer bulguya
rastlanmamıştır. Kappa uyum testi ile alt ekstremitede klinik ve MRG de sağ sol simetri olan ve olmayan hastalar arasında anlamlı (p > 0,05) uyum olmadığı saptanmıştır.
Ayrıntılı kas MRG incelemesinde saptanan kas tutuluş paterni ve tutuluş
şiddeti; klinik ve diğer motor işlevsel skalalarla birlikte SMA Tip 3 hastalarının hastalık ve tedavi sonucu izleminde gereksinim duyulan “hastalık şiddet skoru” geliştirilmesinde katkı sağlayabilir. Bu açıdan daha çok sayıda olgu ile, çok merkezli çalışmalar yapılması gerekmektedir.
5. ÖZET
Spinal musküler atrofi (SMA) tip 3, SMN 1 geni homozigot delesyonu sonucu otozomal resesif kalıtımla ortaya çıkan, çoçukluk çağında 1,5 yaş sonrası ve erişkin yaş öncesi başlayan, proksimal ve alt ekstremite kaslarında simetrik güçsüzlükle karakterize ender bir hastalıktır. Bugün için geçerli etkin tedavisi olmayıp hastalık ilerlemesini önleyici, şiddetini azaltmaya yönelik tedavi çalışmaları devam etmektedir. Çalışmamızda, oldukça heterojen bir grup olan SMA tip 3 hastalarında ilerde tedavi ve doğal gidiş izlemlerinde
kullanılabilecek klinik motor işlev ve radyolojik değerlendirme skalalarını kullanmayı hedefledik.
Dokuzu tekerlekli sandalyeye bağımlı, 11’i yürüyebilen, yarısı erkek olan 20 gönüllü hasta çalışmaya alındı. Bütün hastaların klinik MRC skalası ile ayrıntılı kas gücü değerlendirmesi, HFMS; yürüyebilen hastalarda 6 dakika yürüme testi ve GSGC skorları ile alt ekstremite kas MRG incelemeleri yapılarak bulgularımız istatistiksel olarak analiz yapıldı. Hastalık başlangıç yaşı 3 yaş öncesi olan hastaların klinik motor işlev skalaları ve MR bulgularının daha kötü olduğu saptandı. Hastalarımızın %60 ında klinik olarak, %50 sinde MR bulgularında sağ-sol asimetrisi olduğu dikkati çekti.
Çalışmamızda MRG’de Mercuri skalasına göre en çok etkilenen kasın iliopsoas olduğu, genelde uyluğun adduktor grup kasları dışında kalça ve uyluk
kaslarının tümünün etkilendiği, gluteus maksimusun gluteus medius ve
minumustan daha az etkilendiği, kruriste soleus kasının en çok etkilenip tibialis anteriorun göreceli olarak korunduğu dikkati çekmiştir. Kas atrofisi
değerlendirildiğinde yine en çok etkilenen kaslar iliakus-psoas (% 60), iken en az etkilenen kasların uylukta adduktor grup kaslarla birlikte grasilis (%10) kasları ve kruriste ise tibialis anterior kasları olduğu gözlenmiştir. Klinik motor işlev skorları ile MR skorlarının karşılaştırmasında uyumlu bulgular
saptanmıştır.
MRC, HFMS, 6 dakika yürüme testi, GSGC skoru ve MRG birlikte SMA Tip 3 hastalarının hastalık ve tedavi sonucu izleminde yararlı, uygulanması kolay, noninvaziv hastalık şiddet belirteçleri olarak kullanılabilir.
6. KAYNAKLAR
1- D'Amico A, Mercuri E, Tiziano FD, Bertini E. Spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:71.
2- Monani UR, De Vivo DC. Neurodegeneration in spinal muscular atrophy: from disease phenotype and animal models to therapeutic strategies and beyond. Future Neurol. 2014;9:49-65.
3- Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet 2008;371:2120-33. 4- Baioni MT, Ambiel CR. Spinal muscular atrophy: diagnosis, treament and future prospects. J Pediatr 2010;86: 261-70.
5- Markowitz JA, Singh P, Darras BT. Spinal muscular atrophy: A clinical and research update. Pediatr Neurol 2012;46:1-12.
6-Wirth B, Brichta L, Hahnen E. Spinal Muscular Atrophy: From Gene to Therapy. Semin Pediatr Neurol 2006;13:121-131.
7- Zerres K, Wirth B, Rudnik-Schöneborn S. Spinal muscular atrophy-clinical and genetic correlations. Neuromusc Disord 1997;7:202-207.
8- Dunaway S, Montes J, Ryan PA et al. Spinal Muscular Atrophy Type III: Trying to Understand Subtle Functional Change Over Time-A Case Report. J Child Neurol 2012;27:779-785.
9- Wee CD, Kong L, Sumner CJ. The genetics of spinal muscular atrophies. Cur Opin Neurol. 2010;23:450-458.
10- Lorson CL, Rindt H, Shababi M. Spinal muscular atrophy: mechanisms and therapeutic strategies. Hum Mol Genet 2010;19:111-118.
11- Nurputra DK, Lai PS, Harahap NI et al. Spinal muscular atrophy: from gene discovery to clinical trials. Ann Hum Genet 2013;77:435-63.
12- Dian K. Poh San Lai. Spinal Muscular Atrophy: From Gene Discovery to Clinical Trials. Ann Hum Genet 2013;77:435-463.
13- Deymeer F, Serdaroglu P. Natural history of SMA IIIb. Muscle strength decreases in a predictable sequence and magnitude. Neurology 2008;
71(9):644-649.
14- Mercuri E, Bertini E, Iannaccone ST. Childhood spinal muscular atrophy: controversies and challenges. Lancet Neurol 2012;11:443-452.
15- Wadman RI, Vrancken AF, van den Berg LH, van der Pol WL.
Dysfunction of the neuromuscular junction in spinal muscular atrophy types 2 and 3. Neurology 2012;79:2050-5.
16- Zanetta C, Nizzardo M, Simone C et al. Molecular therapeutic strategies for spinal muscular atrophies: current and future clinical trials. Clin Ther 2014;36:128-40.
17- Hamilton G, Gillingwater TH. Spinal muscular atrophy: going beyond the motor neuron. Trends Mol Med 2013;19:40-50.
18- Arnold WD, Burghes AH. Spinal muscular atrophy: development and implementation of potential treatments. Ann Neurol. 2013;74:348-62.
19- Shababi M, LorsonCL, Rudnik-Schöneborn SS. Spinal muscular atrophy: a motor neuron disorder or a multi-organ disease? J Anat. 2014;224:15-28. 20- Bottai D, Adami R. Spinal muscular atrophy: New findings for an old pathology. Brain Pathol 2013;23:613-622.
21- Zerres K, Rudnik-Schoneborn S, Forrest E, Lusakowska A, Borkowska J, Hausmanowa-Petrusewicz I. A collaborative study on the natural history of childhood and juvenile onset proximal spinal muscular atrophy (type II and III SMA): 569 patients. J Neurol Sci 1997;146: 67–72.
22- Kaufmann P, McDermott MP, Darras BT et al. Observational study of spinal muscular atrophy type 2 and 3: functional outcomes over 1 year. Arch Neurol 2011;68:779-86.
23- Ge X, Bai J, Lu Y, Qu Y, Song F. The natural history of infant spinal muscular atrophy in China: a study of 237 patients. J Child Neurol. 2012;27:471-7.
24- Kaufmann P, McDermott MP, Darras BT et al. Prospective cohort study of spinal muscular atrophy types 2 and 3. Neurology. 2012;79:1889-97.
25- Khirani S1, Colella M, Caldarelli V et al. Longitudinal course of lung function and respiratory muscle strength in spinal muscular atrophy type 2 and 3. Eur J Paediatr Neurol. 2013;17:552-60.
26- Mannaa MM1, Kalra M, Wong B, Cohen AP, Amin RS. Survival probabilities of patients with childhood spinal muscle atrophy. J Clin Neuromuscul Dis 2009;10:85-9.
27- Mercuri E, Messina S, Battini R et al. Reliability of the Hammersmith functional motor scale for spinal muscular atrophy in a multicentric study. Neuromuscul Disord. 2006;16(2):93-8.
28- Main M, Kairon H, Mercuri E, Muntoni F. The Hammersmith Functional Motor Scale for Children with Spinal Muscular Atrophy: a Scale to Test Ability and Monitor Progress in Children with Limited Ambulation. Eur J Paediatr Neurol 2003; 7: 155-159.
29- Krosschell KJ, Maczulski JA, Crawford TO et al. A modified
Hammersmith functional motor scale for use in multi- center research on spinal muscular atrophy. Neuromusc Disord. 2006; 16: 417-26.
30- Mercuri E, S. Messina. Reliability of the Hammersmith functional motor scale for spinal muscular atrophy in a multicentric study. Neuromusc Disord 2006;16:93–98.
31- Glanzman AM, O’Hagen JM, McDermont MP et al. Validation of the Expanded Hammersmith Functional Motor Scale in Spinal Muscular Atrophy Type II and III. J Child Neurol 2011; 26:1499-1507.
32- Mazzone E, De Sanctis R, Fanelli L, et al. Hammersmith Functional Motor Scale and Motor Function Measure-20 in nonambulant SMA patients.
Neuromusc Disord. 2014;24 (4):347-52.
33- O'Hagen JM, Glanzman AM, McDermott MP et al. An expanded version of the Hammersmith Functional Motor Scale for SMA II and III patients. Neuromuscul Disord. 2007 Oct;17(9-10):693-7.
34- Krosschell KJ, Scott CB, Maczulski JA et al. Project Cure SMA.
Reliability of the Modified Hammersmith Functional Motor Scale in young children with spinal muscular atrophy. Muscle Nerve 2011;44:246-51. 35- Montes J, M.P. Mc Dermott. Six-Minute Walk Test demonstrates motor fatigue in spinal muscular atrophy. Neurology 2010;74:833–838.
36- Mazzone E, Bianco F, Main M, et al. Six minute walk test in type III spinal muscular atrophy: a 12month longitudinal study. Neuromuscul Disord.
2013;23:624-8.
37- Dunaway S, Montes J, Garber CE et al. Performance of the timed "up & go" test in spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2013 Dec 24.
38- Sproule DM, Punyanitya M, Shen W et al. Muscle volume estimation by magnetic resonance imaging in spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2011;26:309-17.
39- Sproule DM, Montgomery MJ, Punyanitya M et al. Thigh muscle volume measured by magnetic resonance imaging is stable over a 6-month interval in spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2011;26:1252-9.
40- Montes J, Dunaway S, Garber CE et al. Leg muscle function and fatigue during walking in spinal muscular atrophy type 3. Muscle Nerve 2014;50:34-9. 41- Montes J, Dunaway S, Montgomery MJ et al. Fatigue leads to gait changes in spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2011;43:485-8.
42- Montes J, McIsaac TL, Dunaway S et al. Falls and spinal muscular atrophy: exploring cause and prevention. Muscle Nerve. 2014;47:118-23. 43- Mercuri E, Pichiecchio A, Allsop J et al. Muscle MRI in inherited neuromuscular disorders: Past, present and, future. J Magn Reson Imaging 2007;25: 433-440.
44- Quijano-Roy S, Avila-Smirnow D, Carlier RY, The WB-MRI muscle study group. Whole body muscle MRI protocol: Pattern recognition in early onset NM disorders. Neuromusc Disord 2012;22:S68-S84.
45- Ueno T, Yoshika H, Iwasaki N, Tanaka R, Saida Y. MR findings of spinal muscular atrophy Type II: Sibling cases. Magn Reson Med Sci 2003;2:195-198.
46- Hilton-Jones D, Kissel JT. The clinical assessment and guide to
classification of the myopathies, in Disorders of Voluntary Muscle 8th edition, Cambridge University Press, Cambridge. 2010 p:163-195.
47- Borsato C, Padoan Roberta. Limb-Girdle muscular dystrophies type 2a and 2b: clinical and radiological aspects. Basic Appl Myol 2006;16:17-25.
48- Corrado A, Claudio S. New motor outcome function measures in
evaluation of late-onset pompe disease before and after enzyme replacement therapy. Muscle Nerve 2012;45: 831-834.
49- Kang PB, Krishnamoorthy KS, Jones R.M. Atypical presentations of spinal muscular atrophy type III (Kugelberg–Welander disease). Neuromuscular Disorders 2006;16:492-494.
50- Wattjes MP, Kley RA, Fischer D. Neuromuscular imaging in inherited muscle Diseases. Eur Radiol 2010;20: 2447-24.
51- Sookhoo S, MacKinnon I, Bushby K, Chinnery PF, Birchall D. MRI for the demonstration of subclinical muscle involvement in muscular dystrophy. Clin Radiol 2007;62:160-165.
52- Ueno T, Yoshika H, Iwasaki N, Tanaka R, Saida Y. MR findings of spinal muscular atrophy Type II: Sibling cases. Magn Reson Med Sci 2003;2:195-198.
7. EKLER
EK-1 OLGU RAPOR FORMU
Araştıma adı: Spinal Musküler Atrofi tip 3 Olgularında Klinik Durum ve Kas MR Görüntülemenin Karşılaştırmalı Analizi
Araştırma kodu: Olgu No:
Adı Soyadı: Tarih:
Cinsiyeti : Kadın Erkek Doğum Tarihi: Hastalık başlangıç yaşı:
Manuel kas testi:
Boyun fleksiyonu Boyun ekstensiyonu Sağ Sol Omuz abduksiyonu Omuz adduksiyonu Dirsek fleksiyonu Dirsek ekstensiyonu Elbilek fleksiyonu Elbilek ekstensiyonu
Üst ekstremite kas skoru: Uyluk fleksiyonu Uyluk ekstensiyonu Uyluk abduksiyonu Uyluk adduksiyonu Diz fleksiyonu Diz ekstensiyonu
Ayak bileği dorsal fleksiyonu Ayak bileği plantar fleksiyonu
Alt ekstremite kas skoru:
Hammersmith fonksiyonel motor skala (HFMS):
Altı dakika yürüme testi (6 minute walk test):(Yürüyebilen hastalarda)
İlk 1 dakikada yürüme mesafesi: m.
İlk 5 dakikada “ “ m.
Altıncı daikada “ “ m
GSGC skoru:
G S G C
EK-2 HAMMERSMİTH SMA MOTOR FONKSİYONEL SKALASI
2 puan 1 puan 0 puan Puan 1. Desteksiz Sandalyede Oturma Tek El Desteği ile İki el desteği ile
2.Elleri kullanmadan uzun oturma
Tek El Desteği ile İki el desteği ile 3. Sırtüstünden her iki tarafa
yarım dönme
Tek tarafa(sağ veya sol) dönme
Yapamaz 4.Otururken tek elle başa
dokunma(sağ/sol)
Başın fleksiyonu ile Yapamaz 5. Otururken iki elle başa
dokunma
Başın fleksiyonu ile Yapamaz 6.Sağa yüzüstünden sırtüstüne
dönme
Eli ile iterek Yapamaz 7. Sola yüzüstünden sırtüstüne
dönme
Eli ile iterek Yapamaz 8. Sağa sırtüstünden yüzüstüne
dönme
Eli ile çekerek Yapamaz 9. Sola sırtüstünden yüzüstüne
dönme
Eli ile çekerek Yapamaz 10.Oturmadan yatmaya geçiş Yapamaz Yapamaz 11.Önkollar üzerinde durma-
başını kaldırma
Pozisyonu korur Yapamaz 12. Yüzüstü pozisyonda başını
kaldırma
Yapamaz Yapamaz 13. Emeklemede durma- başını
kaldırma
Pozisyonu korur Yapamaz 14. Yüzüstü dirsek
ekstansiyonda durma-başını kaldırma
Pozisyonu korur Yapamaz
15.Yatış pozisyonundan yan yatışa gelerek oturma
Yüzüstü dönerek oturmaya gelir
Yapamaz 16. Emekleme Zorlanarak emekler ve
başını kaldırır
Yapamaz 17.Sırtüstü pozisyonda başını
kaldırma
Yanlara doğru baş fleksiyonu
Yapamaz 18. Tek elini kullanarak ayakta
durma
Minimal gövde desteği Diz/ kalça desteği 19. 3 sn. den fazla bağımsız
ayakta durma
3 sn. bağımsız ayakta durur
Çok kısa bir süre 20. 4 den fazla adım atma 2-4 adım atma Yapamaz
EK-3 GSGC skoru
(G) Yürüyüş
1- Normal
2- Hafif ördekvari yürüyüş 3- Orta şiddette ördekvari yürüyüş 4- Belirgin ördekvari yürüyüş 5- Desteksiz yürüyemiyor
6- Ayakta durabiliyor, destekle de yürüyemiyor 7- Sandalyeye bağımlı
10 metre yürüme süresi: saniye
(S) Merdiven Çıkma (4 standart basamak) 1- Desteksiz çıkabiliyor
2- Bir eliyle kalçasını destekliyor 3- İki eliyle kalçasını destekliyor
4- Bir eliyle parmaklığa tutunarak çıkıyor 5- İki eliyle parmaklığa tutunarak çıkıyor 6- Sadece birkaç adım tırmanabiliyor 7- Basamakları tırmanamıyor
Basamakları tırmanma süresi: saniye.
(G) Gower’s manevrası
1- Normal
2- Bir eli yerde ilk manevrada kalkıyor 3- İki eli yerde iken ilk manevrada kalkıyor 4- Kalçasını bir eliyle destekleyerek kalkıyor 5- Kalçasını iki eliyle destekleyerek kalkıyor
6- Ancak bir yere tutunarak (masa, sandalye vb.) kalkabiliyor 7- Yerden kalkamıyor
Yerden kalkma süresi: saniye.
(C) Sandalyeden Kalkış
1- Normal
2- Desteksiz, bacakları açarak, zor kalkıyor 3- Bir kalçasından destek alarak kalkıyor 4- İki kalçasından destek alarak kalkıyor
5- Sandalye kolu veya masaya tutunarak kalkıyor 6- Kalkamıyor
EK-4. SMA olgularında alt ekstremite MR bulguları
Olgu No
Kaslar T1sinyal skoru Atrofi
Sol Sağ Pelvis Gluteus maksimus Gluteus medius Gluteus minimus Adduk Magnus Adduk Brevis İliakus-psoas Piriformis Pectineus Uyluk Rektus femoris Vastus lateralis Vastus medialis Vastus intermedius Sartorius Grasilis Semimembranöz Semitendinöz Biseps femoris Bacak Tibialis anterior Tibialis posterior Peroneus Gastraoknemius lateralis Gastroknemius medius Soleus
MR T1 sinyal skoru: 1:Normal 2:Hafif tutulum 3:Orta şiddette tutulum 4: Ağır tutulum . Atrofi Var-1. Atrofi Yok-0.
