Atipik opioid analjezik: Tramadol
Kader Keskinbora *, Ifl›k Ayd›nl› *
(*) ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, A¤r› Bilim Dal›
(*) Istanbul Universty Cerrahpasa Medical Faculty, Department of Anesthesiology, Pain Clinic Baflvuru adresi:
Dr. Kader Keskinbora, ‹.Ü., Cerrahpafla T›p Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, A¤r› Bilim Dal›, Aksaray, 34303 ‹stanbul e-posta: kader@istanbul.edu.tr Tel: (0 212) 414 33 07
Correspondence to:
Kader Keskinbora, M.D., Istanbul Universty Cerrahpasa Medical Faculty, Department of Anesthesiology, Pain Clinic, Istanbul, TURKEY e-mail: kader@istanbul.edu.tr Tel: (+90 212) 414 33 07
REVIEW
DERLEME
SUMMARY
An atypical opioid analgesic: Tramadol
Tramadol, a centrally acting analgesic, consists of two enantiomers, both of which contribute to analgesic activity via different mechanisms. (+) Tramadol and the metabolite (+) -O- desmethyl-tramadol (M1) are agonists of the mu opioid receptor. (+) Tramadol also stimulates presinaptic release of serotonin and inhibits serotonin reuptake weheres (-) tramadol inhibits norepinephrine reuptake. Thus tramadol enhances inhibitory effects on pain
transmission both by opioid and monoaminergic mechanisms. The complementary and synergistic actions of the two enantiomers improve the analgesic efficacy and tolerability profile of the racemate. Following oral administration the bioavailability of tramadol is high and with new slow release preparations twice daily administration enables effective pain control. The recommended maximum daily dose of tramadol is 400 mg/day. Tramadol is characterised by low plasma protein binding and quite extensive tissue distribution. Elimination is primarily by the hepatic route (metabolism by CYP2D6) and partly by the renal route. It is effective in different types of moderate-to-severe acute and chronic pain, including neuropathic pain, low back pain, osteoarthritis pain and breakthrough pain. It also causes fewer opioid-type adverse effects, e.g. nausea, drowsiness, vomiting, dry mouth and constipation. Although trials in literature demonstrate stimulating effects of tramadol, there are also trials suggesting immune-supressive effects that are lesser than morphine. Owing to its pharmacological properties, tramadol is more appropriate than NSAIDs for patients suffering from gastrointestinal and renal problems. Besides its proven clinical efficacy tramadol is a safe drug as respiratory depression, cardiovascular side effects, drug abuse and dependence are of minor clinical relevance, unlike some other opioids.
Key words: Tramadol, pharmacology, cancer pain, noncancer pain
ÖZET
Tramadol santral etkili sentetik bir analjeziktir. Her biri farkl› mekanizmaya sahip iki enantiomerden oluflan bir rasemik kar›fl›md›r [(+/-) tramadol: (+) tramadol, (-) tramadol]. (+) Tramadol ve metaboliti O-desmetiltramadol (M1), opioid agonist etkiye sahiptir. (+) Tramadol ayn› zamanda serotoninin presinaptik sal›n›m›n› artt›r›p, geri al›n›m›n›n inhibisyonuna sebep olurken, (-) tramadol noradrenalinin geri al›n›m inhibisyonuna yol açmaktad›r. Böylece tramadol opioid ve monoaminerjik mekanizmalar›n her ikisi ile birlikte a¤r› iletiminin inhibisyonunu artt›r›r. Enantiomerlerin tamamlay›c› ve sinerjistik etkileri rasemik tramadolün analjezik etkinli¤ini ve tolerebilitesini artt›r›r. Oral uygulama sonras› biyoyaralan›m›n›n yüksek olmas›, yeni yavafl sal›n›ml› preperatlar›n etkin a¤r› kontrolü sa¤lamas›n› mümkün k›lm›flt›r. Önerilen maksimum günlük dozu 400mg’d›r. Plasma proteinine ba¤lanmas› düflük, doku da¤›l›m› yüksektir. Eliminasyonu esas olarak karaci¤er ile (CYP2D6 yolu ile), k›smen de böbrekler ile olmaktad›r. Nöropatik a¤r›, bel a¤r›s›, osteoartrite ba¤l› a¤r› ve breakthrough gibi çeflitli orta ve fliddetli akut ve kronik a¤r› tiplerinde etkindir. Tramadolün en s›k görülen yan etkisi bulant›-kusma, a¤›z kurulu¤u, konstipasyon ve sersemliktir. Immun sistemi stimüle etti¤ine dair çal›flmalar oldu¤u gibi tam aksi olarak morfinden daha az olmakla beraber immunsupressiv etkisinin oldu¤unu ileri süren çal›flmalar da vard›r. Farmakolojik özellikleri ile ve di¤er opioidlerden farkl› olarak ba¤›ml›l›k, solunum depresyonu ve hemodinamik yan etkilerinin daha az olmas› ile tramadol, özellikle
gastrointestinal ve renal problemi olan hastalarda NSA‹‹’lere emniyetli bir seçenektir. Anahtar kelimeler: Tramadol, farmakoloji, kanser a¤r›s›, kanser d›fl› a¤r›
Girifl
T
ramadol hidroklorid (1RS, 2RS)-2-[(dimetila- mino)metil]-1-(3-metoksifenil)-siklohekso-nal HCl, santral etkili, sentetik bir amino)metil]-1-(3-metoksifenil)-siklohekso-naljezik- analjezik-tir (fiekil 1) (Raffa 2003). Analjezik s›n›flamas›nda zay›f opioid grubunda yer alan tramadol asl›nda hem opioid hem de nonopioid etki mekanizmas›-na sahip çift etkili ilginç bir ilaçt›r. Zay›f µ-opioid reseptör agonist etkisine ek olarak noradrenalin (NA) ve serotoninin (5-HT) presinaptik geri al›n›-m›n› inhibe etmekte, ayn› zamanda 5-HT’nin sal›-n›m›n› stimüle etmektedir (Raffa 1992). Böylece endojen analjezi sistemini hem opioid agonist me-kanizma ile hem de monoaminerjik etkisi ile po-tansiyelize etmektedir. Bu özelli¤i ile tramadolün, analjezik/adjuvan etkiyi bir arada içerdi¤i düflünü-lebilir. Bu iki mekanizma ile elde edilen additif et-kinin, antinosisepsiyonda belirgin, yan etkide da-ha az olmas›, tramadolün orta-fliddetli kanser ve kanser d›fl› akut ve kronik a¤r›n›n tedavisinde yayg›n kullan›m›n›n nedeni olmufltur (Bamigbade 1998).Geliflimi
Tramadol, Almanya’da 60’l› y›llar›n bafl›nda spaz-molitik-antihistaminik etkili olmas› amac› ile gelifl-tirilen yeni bir ajan üzerinde yap›lan çal›flmalar s›-ras›nda, bu ajan›n antinosiseptif akti.v.itesinin ve santral sinir sistemi (SSS) etkisinin var oldu¤unun fark edilmesi ile keflfedilmifltir. Ancak kullan›ma geçifli yaklafl›k iki dekad› bulmufltur. ‹lk olarak 1977’de ampul formu, 1980’de de oral formu Al-manya’da kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Öncelikle
sa-dece zay›f opioid olarak nitelenmifltir. Kronik a¤r› tedavisindeki kullan›m›nda düflük tolerans ve ba-¤›ml›l›k potansiyeli göstermesi, 80’li y›llarda di¤er zay›f opioidlerin aksine normal reçete edilmesini sa¤lam›flt›r. Bu arada pek çok ülkede yayg›n ola-rak kullan›lmaya bafllanm›flt›r. 90’l› y›llar›n bafl›n-da tramadolün analjezik etkinli¤inin naloksan ile k›smen bloke edilmesinin gösterilmesi, ek olarak nonopioid mekanizman›n da varl›¤›na dikkatleri çekmifltir (Raffa 2003, Bamigbade 1998).
Farmakoloji
Tramadol, her biri farkl› mekanizmaya sahip iki enantiomerden oluflan bir rasemik kar›fl›md›r [(+/) tramadol]: (+) tramadol, (-) tramadol (fiekil 2). Her bir enantiomer farmakolojik olarak aktiftir ve analjezik etkinlikte pay sahibidir. (+) tramadol ve metaboliti O-desmetiltramadol (M1), opioid ago-nist etki ve serotonin geri al›n›m inhibisyonuna sebep olurken, (-) tramadol noradrenalinin geri al›n›m inhibisyonuna yol açmaktad›r (Raffa 1993, 1992). Analjezik etkinlikte (+) tramadol, (-) trama-dolden 10 kat daha aktiftir (Goeringer 1997).
Etki Mekanizmalar›
Antinosiseptif EtkiOpioid Mekanizma
Tramadol opioid agonist etkisini mü opioid resep-törlerine zay›f, delta ve kappa opioid reseptörleri-ne daha da zay›f olarak göstermektedir (Raffa 2003, 1992) (Tablo 1). Mü reseptör affinitesi kode-inden 10 kez, dekstrapropoksifenden 60 kez ve morfinden 6000 kez daha azd›r (Raffa 1992).
oid analjezik etkinlik esas olarak ana molekülün aktif metaboliti olan O-desmetil tramadol (M1) ile sa¤lan›r. M1 metabolitinin µ-reseptör affinitesi ana molekülden 200 kat daha fazlad›r (Lee 1993).
Monoaminerjik Mekanizma
Tramadol, serotoninin geri al›n›m›n› inhibe eder-ken ayn› zamanda presinaptik direkt sal›n›m›n› da art›r›r. Molekülün bu etkisi (+) enantiomerde be-lirgindir. Buna karfl›n (-) enantiomer NA geri al›n›-m›n› daha fazla inhibe eder (Raffa 2003, 1992) (Tablo 1). Bu monaminlerin geri al›n›m mekaniz-mas›n› bloke edici etkisi ile tramadol, santral si-napslarda NA ve 5-HT’nin seviyelerinin yükselme-sine yol açar (Dayer 1997). Tramadolün mono-aminerjik sisteme etkisi opioid etkinli¤in görüldü-¤ü konsantrasyonda olmaktad›r (0.5-50µM) (Ba-migbade 1998). Bu etkinlik de ayn› opioid sisteme olan etkisi gibi düflük derecededir.
Antinosiseptif etkiden tüm mekanizmalar›n so-rumlu oldu¤u hem hayvanda hem de insanda ya-p›lan çal›flmalarda gösterilmifltir. Naloksan ile tra-madolün analjezik etkisi sadece %31 geri döndü-rülebilmifltir (Grafik 1) (Raffa 2003, 1992, Collart 1993). Di¤er taraftan alfa-2-adrenoreseptör anta-gonisti olan yohimbin ile ve 5-HT antaanta-gonisti olan ritanserin ile de antinosiseptif etki k›smen gideri-lebilmifltir (Desmeules 1996, Raffa 1992).
Antidepresan Tip Etki
Tramadolün monoaminerjik etkisi antidepresan ilaçlar ile benzerdir. Farelerde zorlu yüzme testi kullan›larak yap›lan bir çal›flmada (+/-) tramadol, (+) tramadol ve (-) tramadolün antidepresan etki-si s›nanm›fl ve (+/-) tramadol ve (-) enantiomeri-nin doza ba¤l› olarak immobiliteyi anlaml› azaltt›-¤› (antidepresan tip etki), buna karfl›n (+) enanti-omerin azaltmad›¤› saptanm›flt›r (Rojas 1998).
Tra-madolün antidepresan benzeri etkisinin seratoni-nerjik etkinlik ile de¤il, noradreseratoni-nerjik sisteme et-kisi ile oldu¤u ileri sürülmektedir. Tramadolün an-tidepresan benzeri özelli¤i imipraminden çok da-ha zay›ft›r (Raffa 2003) (Tablo 1). Kronik kulla-n›mda olas› antidepressan etkisinin klinik anlam-l›l›¤›n›n s›nanmas› için insan çal›flmalar›na gerek-sinim vard›r.
Lokal Anestezik Etki
Son y›llarda tramadolün propofol enjeksiyon a¤r›-s›nda belirgin azalmaya neden oldu¤u (Pang 1999) ve ayr›ca intradermal olarak verildi¤inde de lokal anestezik etki gösterdi¤i ileri sürülmüfltür (Pang 1998). Bu bulgular tramadolün bilinen mev-cut mekanizmalar›na ek olarak farkl› etkilerinin (lokal anestezik - periferik etki) oldu¤unu düflün-dürmektedir (Tsai 2001). Ancak perinöral uygula-malarda lokal anestezik etkinin klinik olarak bir anlam tafl›mad›¤›, duyusal ve motor blo¤u art›rma-d›¤› belirtilmektedir (Mannion 2005, Robaux 2004)
Tablo 1: Tramadolün, enantoimerlerinin, aktif metabolitinin (M1) ve
di¤er bilefliklerin in vitro aktiviteleri: Ki (µM) de¤erleri *.
Bileflik µ - - 5-HT NA Morfin 0.00034 0.092 0.57 - -Kodein 0.2 5.1 6.0 - -‹mipramin 3.7 12.7 1.8 0.021 0.0066 Tramadol 2.1 57.6 42.7 0.99 0.78 (+) Enantiomer 1.3 62.4 54.0 0.53 2.51 (-) Enantiomer 24.8 213 53.5 2.35 0.43 (±) M1 0.0121 0.91 0.24 5.18 1.52
* Ki de¤eri ne kadar düflük olursa, reseptör afinitesi o kadar büyüktür.
Grafik 1: Tramadolün oluflturdu¤u
antinosisepsiyonun farelerde naloksan ile k›smen inhibe edilmesinin (üst e¤ri), kodein (orta e¤ri) ve
Etki Mekanizmalar› Aras›ndaki Sinerji
Rasemik tramodolün efektif dozunun (ED50), enantiomerlerinin ED’sinin basit toplamlar›ndan daha düflük oldu¤u s›çanlarda gösterilmifltir (Raf-fa 1993). Bu da ana molekülün (rasemik trama-dol) içerdi¤i enantiomerleri aras›nda tamamlay›c› ve sinerjik iliflkinin var oldu¤u fleklinde yorumlan-m›flt›r. Bir baflka ifade ile tramadolün analjezik et-kisi, her bir entiomerin ayr› ayr› sa¤lad›¤› etkilerin toplam›ndan daha büyüktür.
Buna karfl›n, yan etki bak›m›ndan enanantiomer-lerin birbirleri ile antagonist etkileflim içinde oldu-¤u ileri sürülmektedir (Raffa 1993). Enantiomerle-rin bu özelli¤i, opioidlere has yan etkileEnantiomerle-rin, trama-dolde daha az görülmesine neden olmakta ve tra-madolü di¤er opioidlere göre daha emniyetli k›l-maktad›r. Ancak 12 y›ll›k klinik deneyimin sunul-du¤u bir derlemede tramadol kullan›m›nda görü-len yan etkilerin daha ziyade tramadolün opioid etkisine ba¤l› oldu¤u bildirilmifltir (Kabel 2005).
Farmakokinetik
EmilimRasemik tramadol oral uygulama sonras› ince ba-¤›rsaktan h›zl› ve hemen hemen tamamen emilir (% 95-100). Biyoyararlan›m tek doz uygulamada ortalama % 70’tir (Lintz 1986). Emilim ve biyoya-rarlan›m aras›ndaki bu % 30 fark, ilk geçifl meta-bolizmas›n›n oldu¤unu gösterir (Liao 1992). Tek-rarlanan oral dozlarda biyoyararlan›m 36 saat son-ra % 100’e ulaflmaktad›r. Rektal uygulamada % 78 olan biyoyararlan›m, intramusküler (i.m.) uygula-mada % 100’dür (Lee 1993). Oral formun analjezik akti.v.itesi 1 saat içinde bafllamakta, en yüksek plazma konsantrasyonuna kapsül formunda 2 sa-atte, yavafl sal›n›ml› formunda 5 saatte eriflmekte-dir (Raffa 2003, Bamigbade 1998).
Da¤›l›m
Dokulara (özellikle beyin, akci¤er, karaci¤er, böb-rek gibi kanlanmas› yüksek organlara) kolay ve yüksek oranda geçen tramadolün oral ve intrave-nöz (i.v.) uygulama sonras› da¤›l›m volümü (Vd) 2.7 l/kg’d›r (Raffa 2003, Bamigbade 1998). Plaz-mada % 20 oran›nda proteine ba¤lan›r. Plasenta-dan % 1 oran›nda geçerken, anne sütüne geçifl % 0.1’dir (Duthie 1998, Bamigbade 1998).
Metabolizma
Tramadol karaci¤erde sitokrom p450 enzim siste-mi taraf›ndan demetilasyon (faz I; N- ve O- deme-tilasyon) ve konjugasyon (faz II; glukorinidasyon
veya sulfatasyon) ile metabolize edilir. Toplam 11 metaboliti vard›r. M1 metaboliti tek aktif metabo-littir. M1 metabolitinin oluflumu için (O-demeti-lasyon) sitokrom p450 sisteminin izoenzimi olan spartein oksijenaz (CYP2D6) gereklidir. CYP2D6 izoenzimi s›ra d›fl› genetik polimorfizm gösterir ve beyaz ›rk insanlar›n›n % 10’unda, Asya’l›lar›n % 1’inde yoktur. Bu enzim eksikli¤ine neden olan bir çok mutasyon tan›mlanm›flt›r. Mutasyonlar›n en s›k nedeni 2D6 genindeki k›r›klard›r. 2D6 ge-ninin her iki kopyas›nda da mutasyon olan kifliler-de (zay›f metabolize ediciler), 2D6 enzimi ile me-tabolize olan pek çok ilac›n (amitriptilin, beta-blo-ker, antiaritmikler, kodein, serotonin geri al›n›m inhibitörleri) seviyesi normalden on kat daha yük-sektir (Max 2001). Bu kiflilerde tramadolün M1 metaboliti oluflturulamad›¤›ndan analjezik etkinli-¤inin azald›¤› gösterilmifltir (Poulsen 1996). Popü-lasyonun % 8-20’inde tramadole cevap arzu edilen düzeyde olmayabilir (Ross 2000).
Eliminasyon
Tramadolün % 30’u de¤iflmeden, % 60’› metabolit-lerine dönüflerek böbreklerden, % 1’den daha az› safra yoluyla, geri kalan› ise d›flk› ile at›l›r. Tek doz i.v. veya oral tramadolün plasma yar›lanma ömrü (t1/2) 5.1±0.8 saat (Dayer 1994, Liao 1992) iken, M1 metabolitinin t1/2’si 9 saatten fazlad›r. Günde 4 kez (6 saat ara ile) 100 mg Tramadol te-davisinin 48’inci saatinde ana bileflik ve M1 meta-boliti plazmada yaklafl›k 2 kat birikir.
Karaci¤er sirozunda veya renal yetersizlikte ana bilefli¤in ve M1 metabolitinin eliminasyonu azala-ca¤›ndan tramadolün dozunu yar›ya indirmek ve doz aral›¤›n› iki kat›na ç›karmak gerekir. Kreatinin klerans<30 ml/dak olan hastalarda toplam günlük tramadol dozu 200 mg’› (50-100mg/12 saat) aflma-mal›d›r. Dializ plazma tramadol konsantrasyonu-nu belirgin olarak etkilemez. Dializden 4 saat son-ra tson-ramadol ve M1 metabolitinin at›lma oson-ran› % 7’den daha azd›r (Bamigbade 1998, Dayer 1994, Tegeder 1999). Bu nedenle dializ hastalar› dialize girmeden önce ola¤an dozlar›n› kullanabilirler. Hepatik ve renal fonksiyonun yafla ba¤l› azalmas› nedeni ile tramadolün biyoyararlan›m› ve yar›lan-ma ömrü yafll› hastada art›fl gösterir (Lee 1993). Bu nedenle yafll› hastada düflük dozla bafllay›p, yavafl doz art›r›ma prensibi benimsenmelidir (Shipton 2000).
Metabolizasyonunu sa¤layan sitokrom p450 en-zim akti.v.itesi, çocuklarda 1 yafl üstünde eriflkin düzeyine ulaflmaktad›r (Leeders 1997). Bir yafl üzeri çocuklarda tramadolün farmakokinetik
para-metreleri sa¤l›kl› genç eriflkinlerinkine benzerdir (Payne 2002). Tramadolün yenido¤anda famako-kineti¤i ve klinik uygulamas› hakk›nda bilgi biri-kimi yeterli de¤ildir. Bu konuda çal›flmalara ihti-yaç vard›r.
Sistem Etkileri
Tramadol içerdi¤i enantiomerlerin k›smen birbir-lerini antagonize etmeleri nedeni ile genelde iyi tolere edilir. Opioid komponentine ba¤l› yan etki-ler bulant›, kusma, konstipasyon, yorguluk, uyku hali; monoaminerjik komponentine ba¤l› yan etki-ler bafl a¤r›s›, sersemlik, a¤›z kurulu¤u, terlemedir (Shipton 2000).
Schnitzer’in tramadol ile kronik bel a¤r›l› hastalar-da yapt›¤› çal›flmahastalar-da, bulant› % 16.8, sersemlik % 14.5, somnolans % 14.2, bafl a¤r›s› % 11.8 olarak bulunmufltur (Schnitzer 2000). Diyabetik nöropa-tili 34 hastada yap›lan plasebo kontrollü çal›flma-da tramadol grubunçal›flma-da 28 hastaçal›flma-da s›kl›k s›ras› ile yorgunluk, a¤›z kurulu¤u, sersemlik, terleme, bu-lant›, konstipasyon, idrar zorlu¤u gibi yan etkiler görülmüfltür (Sindrup 1999).
Çeflitli akut ve kronik a¤r› sendromlu 3068 hasta-y› kapsayan aç›k, çok-merkezli bir çal›flmada tra-madolün emniyeti s›nanm›flt›r. Bu çal›flmada 2502 hastada hiçbir yan etki görülmezken, di¤er hasta-larda yan etki olarak baflta koordinasyon bozuklu-lu¤u (% 6.3) ve bulant› (% 5.4) olmak üzere top-lam yan etki oran› % 16.1 olarak saptanm›flt›r (Cossmann 1987). Tramadol, güçlü analjezikler ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, yan etkilerinin daha düflük ol-du¤u ve bu yan etkilerin de birço¤unun önlenebi-lir veya kolayl›kla tedavi edilebiönlenebi-lir oldu¤u yönün-de yönün-de¤erlendirilmektedir (Shipton 2000, Dayer 1997, Lehman 1997). Çocuklarda daha da az yan etki olufltu¤u bildirilmektedir (Ratcliffe 1994).
Gastrointestinal Sistem
Bulant› ve kusma s›kl›kla görülen yan etkilerdir. Di¤er opioidler gibi kemoreseptör trigger bölgesi-ni uyarmas› ile olmaktad›r.
Tramadolün konstipasyon etkisi morfine göre da-ha azd›r. Tramadolün intestinal uyar›c› etkisi bü-yük ölçüde periferik enterik opioid ve serotoner-jik sistem üzerinden olmaktad›r. Morfin ise bu et-kisini büyük ölçüde santral düzeyde yapmaktad›r. Bu fark tramadolün daha az konstipasyona yol aç-ma nedeni olarak yorumlanaç-maktad›r (Bamigbade 1998). Tramadolün, dihidrokodeine göre de
gast-rointestinal fonksiyonlar› daha az etkiledi¤i sap-tanm›flt›r (Wilder-Smith 2001).
Oddi siffinkterinin düz kas fonksiyonunu etkile-medi¤i hayvan çal›flmas›nda gösterilmifltir (Staritz 1986).
Solunum Sistemi
Tramadol tedavisinde solunum depresyonu tera-pötik dozlarda yok denecek kadar düflüktür. Tra-madol ve morfinin solunum depresyon etkisi pos-toperatif a¤r› tedavisi ile ilgili birçok çal›flmada karfl›laflt›r›lm›flt›r. i.v. 50 mg tramadolün i.v. 5 mg morfin ile karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada morfin grubunda klinik olarak anlaml› desatürasyon gö-rülürken, tramadol grubunda oksijen saturasyo-nunda belirgin azalma olmam›flt›r (Houmes 1992). Ayn› dozlar›n uyguland›¤› di¤er bir çal›flmada ise her iki grupta da transkütan oksijen satürasyonu ve pECO2 de¤erlerinde fark oluflmad›¤› ve solu-num depresyonu görülmedi¤i saptanm›flt›r (Tryba 1992). Petidin ile efl dozlarda (0.6 mg/kg) karfl›la-t›r›ld›¤› plasebo kontrollü bir çal›flmada petidin solunum depresyonuna yol açarken, tramadol bu dozda plaseboya benzer etki göstermifltir (Tarkki-la 1998).
Tramadolün solunum depresyonu oluflturma ola-s›l›¤›n›n düflük oldu¤unu gösteren bir çok çal›fl-maya karfl›n, bildirilen çok az say›da solunum depresyonu olgusu vard›r. Renal yetersizlikte bil-dirilmifl bir olgu vard›r (Barnung 1999). Bir di¤er olgu da 600 mg/24 saat i.v. tramadol infüzyonu sonras› görülmüfltür (Maier 1994). Postoperatif dö-nem bu olas›l›k için riskli addedilebilir ve özellik-le yafll› hasta ve yüksek doz dikkati gerektirir (Stamer 2003).
Kronik kanser ve kanser d›fl› a¤r› tedavisinde tra-madol ile bildirilen solunum depresyonu olgusu bulunmamaktad›r (Schnitzer 2000, Grond 1992). Tramadol larenks akti.v.itesini doza ba¤l› olarak deprese etmektedir (Bamigbade 1998). Antitussif etkinin naloksan ile antagonize edilememesi, mo-noaminerjik etkinli¤in sonucu oldu¤unu düflün-dürmüfltür. Santral serotonerjik etkili ilaçlarda da antitussif etkinin olmas› bu sav› desteklemektedir. Bronkospazm, sadece di¤er haz›rlay›c› faktörlerin eflli¤inde bildirilmifltir (Bamigbade 1998).
Kardiyovasküler Sistem
Periferik vazodilatasyona ba¤l› hipotansiyon nadir de olsa, özellikle i.v. uygulama sonras› görülebilir.
K›sa-yavafl i.v. infüzyon (20 dakika sürede) fleklin-de uygulama ile bu yan etki önlenebilir.
Miyokard enfaktüsünde (MI) ve angina pektoriste aritmi, taflikardi, ventriküler fibrilasyon bildirimifl-tir. Kardiyak indeks anlaml› ölçüde azaltmaktad›r. Bu hasta grubunda tramadol yerine kardiyak etki-leri iyi bilinen geleneksel opioidetki-lerin kulan›lmas› önerilmektedir (Bamigbade 1998).
Ürogenital Sistem
Tramadol di¤er opioidler gibi düz kas kontraksi-yonuna sebep olarak idrar retansikontraksi-yonuna yol aça-bilmektedir. Bu olas›l›¤›n postoperatif dönemde morfin ile benzer oldu¤unu gösteren çal›flmalar olmas›na karfl›n, daha az oldu¤unu ileri süren ça-l›flma da mevcuttur (Bamigbade 1998, Vickers 1995). Kronik kanser d›fl› a¤r›l› hastalarda yap›lan bir çal›flmada tramadol, 34 hastan›n 6’s›nda idrar retansiyonuna sebep olmufltur (Sindrup 1999). Bu yan etkisi opioid reseptör sitimülasyonu ve mono-amin geri al›m inhibisyonunun ortak etkisine ba¤-lanmaktad›r (Pandita 2003, Meyboom 1999)
Santral Sinir Sistemi
Tramadolün toksik dozlarda kullan›m›n›n konvül-ziyona neden oldu¤u, hayvan ve insan çal›flmala-r›nda bildirilmifltir. Bu yan etki opioid etkisinden çok, monoaminerjik mekanizma ile meydana gel-mektedir. Bu mekanizmada özellikle dopaminin rolü oldu¤u ileri sürülmektedir (Gasse 2000). Di-¤er taraftan tramadolün normal dozlarda da kon-vülziyona yol açabilece¤i bildirilmifltir. Ancak te-rapötik dozlarda tramadolün kendisi tek bafl›na konvülziyon için yüksek risk oluflturmamaktad›r (Shipton 2000). Bu olas›l›k haz›rlay›c› faktörlerin varl›¤›nda söz konusudur. Tramadolün yüksek dozda (i.v./oral) uygulanmas›, epilepsi anamnezi-nin varl›¤›, konvulsiyon efli¤ini düflüren ilaçlar (monoamininoksidaz inhibitörleri-MAO‹, trisiklik antidepresanlar-TSAD, serotonin selektif geri al›-n›m inhibitörleri-SSRI) ile beraber kullaal›-n›m›, ha-z›rlay›c› faktörler olarak de¤erlendirilmektedir (Ian 2005, Budd 1999). Bu nedenle epileptik has-talarda kullan›lmamal›, konvülziyon efli¤ini düflü-ren ilaçlar ile beraber kullan›lmas› gerekti¤inde dikkatli olunmal›d›r.
‹mmün sistem
Baflta opioidler olmak üzere analjezik ilaçlar›n im-mün fonksiyonlar› inhibe edebildiklerine dair lite-ratürde kan›tlar vard›r. Morfin, immün sistemde
supraspinal olarak nöral immün hücrelerde (glia hücrelerinde) ve periferdeki immün hücrelerde (lenfosit, monosit) bulunan µ-3-reseptörlerine ba¤lanarak immünsupressif etkisini gösterir (Wel-ters 2003, Markman 1995). Morfin, özellikle akut ve kronik a¤r› tedavisinin bafllang›c›nda, lenfosit proliferasyonunu, do¤al öldürücü hücre (natural killer - NK) aktivitesini, makrofaj fonksiyonlar›n› ve interlökin üretimini azaltmaktad›r (Welters 2003, Mellon 1998). Oysa bir zay›f opioid olan tra-madolün di¤er opioidlerden farkl› olarak ‹mmün supressif etkisinin olmad›¤›, hatta NK hücrelerinin aktivitesini, lenfosit proliferasyonunu ve interlö-kin-2 üretimini artt›rd›¤› ileri sürülmektedir (Sacer-dote 1997).
Son y›llarda yap›lan çal›flmalarda monoaminerjik ilaçlar›n (antidepresanlar) direkt veya indirekt ola-rak immün sistemi etkiledikleri ileri sürülmektedir (Mossner 1998). TSAD’lar›n NK hücrelerinin akti-vitesini inhibe ettikleri (Xiao 1996), SSRI’lar›n (flu-oksetin, paroksetin) ise NK hücre aktivitesini art-t›rd›¤› belirlenmifltir (Sacerdote 1997, Frank 1999). Bu ön bilgi tramadolün immün sistem üzerine olan etkisinde serotoninerjik aktivitesinin (anti-depressan ilaçlara benzer etki) rol oynayabilece¤i-ni düflündürmüfltür (Sacerdote 1997). Bu hipotez-den hareketle ayn› çal›flmac›lar 1999 y›l›nda sero-toninerjik antagonist (metergoline) kullanarak, tramadolün immün sistem üzerindeki etkisinde serotoninerjik sistemin kat›l›m›n› farelerde test et-mifllerdir (Sacerdote 1999). Bu çal›flmada tramado-lün immün sistemi stimüle edici özelli¤inden rase-mik kar›fl›m›ndaki serotoninerjik komponent olan (+) enantiomerinin sorumlu oldu¤u saptanm›flt›r. Tramadolü, analjezik etkinli¤inde di¤er opioidler-den farkl› k›lan bu farmakodinamik profili, immün sistem üzerine olan etkisinde de kendini göster-mektedir (Sacerdote 2000).
Yine ayn› araflt›rmac›lar daha sonra kanserli hasta-lar›n akut postoperatif a¤r› tedavisinde tramadol ile morfinin immün sistem üzerine etkilerini karfl›-laflt›rm›fllard›r (Sacerdote 2000). Bu çal›flmada tra-madol ile morfinin immün sistem üzerine farkl› et-ki ettiklerini insanda da göstermifller ve suprese olmufl NK hücre aktivitesinin ve lenfosit prolife-rasyonunun normal seviyesine dönmesinin trama-dol grubunda daha h›zl› oldu¤unu gözlemlemifl-lerdir. Bu gözleme dayanarak tramadolün, im-münsupresyonun belirgin oldu¤u cerrahi sonra-s›nda a¤r› tedavisinde morfine iyi bir seçenek ola-bilece¤ini ileri sürmüfllerdir. Hatta daha sonra ya-p›lan bir çal›flmada tramadolün cerrahi stresin se-bep oldu¤u metastatik yay›l›m h›z›n› önleyebile-ce¤i de gösterilmifl ve bu sonuç, tramadolün
me-tastatik yay›l›m kontrolünde rol oynayan NK hüc-re aktivitesini art›rmas›na ba¤lanm›flt›r (Gaspani 2002).
Buna karfl›n Tsai ve Won siyatik sinir hasar› olufl-turulan farelerde tramadolün NK hücre akti.v.ite-sinde de¤ifliklik yapmad›¤›n›, splenosit proliferas-yonunda ise azalmaya yol açt›¤›n› saptam›fllard›r (Tsai ve Won 2001). Bir di¤er çal›flmada da trama-dolün immün supresif etkisinin oldu¤u ve bu et-kinin doza ve sitokin düzeyine ba¤l› oldu¤u an-cak morfine göre daha zay›f oldu¤u belirtilmifltir (Qian 2005).
Allerji
Di¤er opioidlerde oldu¤u gibi tramadole ba¤l› anaflaktik reaksiyon oran› düflüktür (1/700000) (Bamigbade 1998).
Hemopoetik Sistem
Tramadolün hemopoetik sistem üzerine etkisi bu-lunmamaktad›r. Bu özelli¤i, klinikte kanser ve kanser d›fl› a¤r›n›n kontrolünde NSA‹‹’lere tercih edilmesinin nedeni olmaktad›r (Blumstein 2005). Özellikle riskli hasta grubunda (ileri yafl, ülser anemnezi) ve/veya uzun süre a¤r› tedavisi gerek-tirenlerde gündeme gelen bir çözümdür.
Fetusa Etki
Tramadolün in vivo koflullarda non-mutajenik ol-du¤u ve germinal hücrelere zarar vermedi¤inden dolay› kal›tsal anormalliklere ve neoplastik olu-flumlara neden olmad›¤› düflünülmektedir (Ship-ton 2000, Bamigbade 1998).
Afl›r› Doz Tramadol
Afl›r› doz tramadol al›n›m›nda beklenen bulgular farmakolojik etkinin devam›d›r. Yedi zehirlenme merkezinde prospektif olarak yap›lan 1 y›ll›k de-¤erlendirmede (87 olguda) bildirilen en s›k yan etkiler; nörolojik (letarji, ajitasyon, sersemlik, kon-vülziyon, koma, solunum depresyonu), kardiyo-vasküler (taflikardi, hipertansiyon) ve gastrointes-tinal (bulant›, kusma) sistem bulgular›d›r. Orta de-recede toksisite durumunda opioid etkilerden çok, hafif serotonin sendromu ile ilgi bulgular (ajitasyon, konfüzyon, taflikardi, hipertansiyon) ön planda olmaktad›r (Carrig 1997).
Çocuklarda 100mg suppozituar tramadolün yan-l›fll›kla kullan›m› ile bildirilmifl iki olguda (5
hafta-l›k ve 6 ayhafta-l›k bebekler) apati, miozis, koma, solu-num depresyonu ve konvülziyon görülmüfltür. Her iki olgu da diazepam ve naloksan ile tedavi edilmifllerdir. Ayn› flekilde 66 yafl›nda bir hastaya k›sa sürede (yaklafl›k 3 saat) ve yüksek doz trama-dol (679 mg) i.v. infüzyon ile intraoperatif olarak verilmifl ve 6 saat sonra sersemlik, miozis ve res-piratuar depresyon oluflmufl, yapay solunum ge-rekmifltir (Carrig 1997).
Tolerans, Fiziksel ve Psikolojik
Ba¤›ml›l›k
Ba¤›ml›l›k
Tramadolün farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri nedeni ile tolerans ve ba¤›ml›l›¤a yol açma olas›l›¤› düflüktür (Dayer 1997). Olas›l›¤›n 1:100000’den az oldu¤u bildirilmifltir (Budd 1999, FDA Committee 1998). Bu olas›l›¤›n düflük olma-s›nda, µ-reseptörlerine afinitesinin ve etkinli¤inin zay›f olmas›n›n, noradrenelin geri al›n›m›n› bloke etmesinin ve etkisinin yavafl bafllamas›n›n pay sa-hibi oldu¤u ileri sürülmektedir (Shipton 2000). Epidemiyolojik verilerde, kontrollü klinik çal›flma-larda ve klinik deneyimlerde ba¤›ml›l›¤›n düflük oldu¤unun saptanmas› da bu görüflü destekle-mektedir (Schug 1999, Dayer 1997, Gibson 1996, Budd 1994) Özellikle psikolojik ba¤›ml›l›k için ca-zip bir madde olmad›¤› belirtilmektedir (Bamig-bade 1998). Madde ba¤›ml›lar›nda 75-150-300 mg tramadol, 15-30 mg morfin ve plasebo ile rando-mize çiftkör çapraz bir çal›flmada karfl›laflt›r›lm›fl-t›r. Bu çal›flmada tramadolün sadece 300mg’› ti-pik subjektif etkileri ve miosiz oluflturmas› nede-ni ile bir opioid olarak ay›rd edilmifl, fakat morfin ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda keyif verici bulunmam›flt›r (Preston 1991). Ayn› flekilde yoksunluk sendro-munun da klinik olarak belirgin olmad›¤› yap›lan çal›flmalarda gösterilmifltir (Bamgbade 1998, Mi-randa 1998). Literatürde bildirilen az say›da olgu nedeni ile madde ba¤›ml›l›¤› hikayesi veya mey-li olan hastalarda özel dikkatle kullan›lmas› öne-rilmektedir (Budd 1999, Raffa 2003).
Tolerans
Tramadole tolerans geliflimi, farelerde morfin ile karfl›laflt›r›lmal› olarak ED50 ve doz-cevap e¤risi de¤erlendirilerek irdelenmifltir. Morfinin ED50 ¤eri 16 kez sa¤a kayarken, tramadolün ED50 de-¤eri 2 kez sa¤a kaym›flt›r. Bu sonuç tramadole
to-lerans gelifliminin çok düflük düzeyde oldu¤unu göstermektedir (Bamigbade 1998).
Uygulama Formlar› ve Uygulama Yollar›
Tramadol oral (damla 2.5 mg, kapsül-50 mg ve yavafl sal›n›ml› tablet-100 mg), rektal (suppozitu-ar-100 mg), parenteral olarak i.v.-i.m. (ampul-100 mg), intraartiküler (i.a.) uygulanmaktad›r. Önerilen dozu 200-400 mg/gün’dür. Tavan de¤eri (maksimum 400 mg/gün) olan bir ilaçt›r.
Oral Uygulama
Tramadol oral olarak, kapsül formunda 50-100 mg/4-6 saat, retard formunda 100-200mg/12 saat kullan›lmas› önerilir. Kapsül formunun etkisinin bafllamas› 20-40 dakika iken yavafl sal›n›ml› table-tin etkisinin bafllamas› 60 dakikay› bulmaktad›r. Her iki formun etkinli¤i ayn›d›r. Tolere edilmesi-nin de ayn› oldu¤unu ileri süren çal›flmalar mev-cuttur (Sorge 1997, Hummuel 1996). Ancak 730 hekimin 3153 hastada gerçeklefltirdi¤i, yavafl sal›-n›ml› tablet uygulamas›n›n de¤erlendirildi¤i bir çal›flmada ciddi yan etki oran› % 28.2 olarak bu-lunmufltur (Nossol 1998). Bu yüksek yan etki ora-n› gereken günlük ortalama dozun afl›lmas›na ba¤lanm›flt›r. Bu nedenle ideal olan analjezik kul-lan›m ilkelerinde belirtildi¤i gibi k›sa etkili kapsül formuyla önce doz titrasyonun yap›lmas› ve sap-tanan (kifliye özgü etkin ve tolere edilebilen) gün-lük dozun yavafl sal›n›ml› tablet ile uygulanmas›-na geçilmesidir (Radbruch 2002). Bu takdirde, ge-reken doz afl›lmad›¤› için, retard tabletin yavafl sa-l›n›m›n›n sa¤layaca¤› avantajlardan (stabil kon-santrasyon, az yan etki) ve kullan›m kolayl›¤›ndan (doz aral›¤›n›n uzamas›, az tablet say›s›) faydala-n›lm›fl olur. Tramadolün parasetamol ile kombine haz›r oral preparat› (37,5 mg tramadol + 325 mg parasetamol) baz› ülkelerde vard›r.
Tramadolün damla formu da bulunmaktad›r. Ço-cuklarda ve yafll›larda doz titrasyonu için çok uy-gundur. Ülkemizde henüz bulunmayan suppozi-tuar formun (100 mg) analjezik etkiye bafllama za-man› 90 dakikad›r. Bioyararlan›m› % 80’dir (Ba-migbade1998). Kronik kullan›mda tercih edilen bir uygulama yolu de¤ildir.
Parenteral Uygulama
i.v. dozu 1-2 mg/kg’dir. Yan etkileri (özellikle ge-çici hemodinamik problemler) azaltmak için, uy-gulaman›n 2-3 dakika gibi bir sürede yavafl yap›l-mas› literatürde önerilse de, emniyetli olan 50-100
mg tramadolün 100 ml serum fizyolojik içinde 20-30 dakikada infüzyon olarak verilmesidir. Bu doz 6 saat ara ile tekrarlanabilir. Tavan de¤eri (400 mg tramadol /gün) içeren infüzyonun 24 saatlik za-man diliminde devaml› olarak i.v. uygulanmas› da yayg›n bir uygulamad›r. Tramadolün subkütan uyguland›¤›nda da etkin oldu¤u gösteren çal›flma-lar bulunmaktad›r (Hopkins 1998).
Rejyonal Uygulama Spinal
Spinal uygulamada (intratekal-i.t.) analjezik etkin-li¤i, 1986’da hayvanda deneysel olarak ortaya konduktan sonra, epidural (ep.) yoldan kullan›m› ile ilgili olarak postoperatif a¤r› tedavisi amaçl› çok say›da çal›flma yap›lm›flt›r (Demiraran 2005, Turker 2005, Wilder Smith 1998, Chrubasic 1988, Bernatzky 1986). Tramadolün ep. uygulanma li-sans› bulunmamaktad›r. Klinikte ep. analjezik ola-rak olumlu sonuçlar bildirilmesine ra¤men epidu-ral nörotoksisiteyi s›nayan bir çal›flma bulunma-maktad›r. Klinikte nörotoksisite lehine bir bulgu saptanmamas›, bu yönde negatif bir etkisinin ol-mad›¤›n› düflündürebilir. Ancak bu çal›flmalar›n k›sa süreyi (postoperatif 48-72 saat) kapsad›klar› göz önünde tutulmal›d›r. Tavflanda yap›lan bir ça-l›flmada intratekal tramadolün nörotoksik olabile-ce¤i ileri sürülmüfltür (Gürsoy 2001). Nörotoksisi-te olas›l›¤›n›n henüz tam aç›kl›¤a kavuflmam›fl ol-mas› nedeni ile tramadolün uzun süreli ep. veya ‹T uygulanmas›nda çekinceli olunmal›d›r.
‹ntraartiküler
Tramadol, intraartiküler (i.a.) kullan›m›na da ait li-sans› olmamas›na ra¤men, hem artroskopik cerra-hi sonras›nda hem de kronik a¤r›da uygulan-m›flt›r. Bir kronik a¤r› örne¤i olan osteoartritte plesaboya göre daha üstün oldu¤u saptanan int-raartiküler tramadol, morfin ile karfl›laflt›r›ld›¤› postoperatif çal›flmada daha az etkin olarak bu-lunmufltur (Budd 1996, Likar 1995). Bu durum akut enflamasyonda henüz periferik opioid resp-törlerin oluflmad›¤› yönünde yorumlanm›flt›r.
Perinöral
Tramadolün perinöral etkinli¤ini destekleyen ça-l›flmalar›n sonuçlar› çeliflkilidir. Lokal anestezi¤e ilave edilen tramadolün, doza ba¤l› olarak braki-al pleksus anestezisinin süresini uzatt›¤›n› belirten çal›flman›n yan›s›ra (Kapral 1999), anestezi kalite-sini (sensoryal ve motor blo¤u) art›rmad›¤› ancak
postoperatif analjezi kalitesini art›rd›¤›n› ileri sü-ren çal›flma da vard›r (Robaux 2004). Ayr›ca bir di¤er çal›flmada da psoas kompartman blo¤unda levobupivakaine ilave edilen tramadolün periferik analjezik etkisinin olmad›¤› belirtilmektedir (Man-nion 2005).
Akut A¤r› ve Tramadol
Postoperatif A¤r›da Kullan›m›Tramadol postoperatif a¤r›n›n kontrolünde uzun y›llardan beri kullan›lmaktad›r (Krimmer 1986). Önceleri postoperatif dönemde 24 saatlik zaman diliminde devaml› i.v. infüzyon yöntemi ile uygu-lanm›flt›r (Dauber 1992, Striebel 1992). Tramado-lün yan etki emniyeti sunmas›, bu yöntemle güç-lü opioidlere göre monitorizasyon gerektirmeme-si, koopere olmayan hastada dahi uygulanabilir olmas›, özel personel e¤itimi gerektirmemesi, kli-nikte yayg›n kullan›m›n›n nedeni olmufltur (Spa-cek 1999). Özellikle abdominal giriflimlerde meta-mizol ile kombinasyonu uzun y›llardan beri uygu-lanmaktad›r. Bu iki analjezi¤in kombinasyonunun (tramadol:metamizol) additif analjezik etki sa¤la-d›¤›; 1:1 oran›nda (1:12 mg) kombine edildiklerin-de sinerjistik etkilefltikleri son y›llarda yap›lan bir çal›flma ile doz-cevap e¤risi de¤erlendirilerek gösterilmifltir (Montes 2000).
Akut a¤r›da i.v. tramadol infüzyonu ile olumlu so-nuçlar bildiren çal›flmalara ra¤men, etkinli¤inin optimal düzeyde olmad›¤›n› ileri süren çal›flmalar da mevcuttur (Dauber 1992, Striebel 1992). Posto-peratif erken dönemde etkinin yavafl bafllamas› ve tavan de¤ere sad›k kal›nma zorunlulu¤u yetersiz kalmas›n›n nedeni olarak gösterilmifltir (Stamer 2003). Bu sak›ncalar göz önünde tutularak günü-müzde kifliye özgü a¤r› tedavisini mümkün k›lan HKA yöntemi kullan›larak tramadol s›nanma yo-luna gidilmifltir. Stamer’in bat›n cerrahisi olgula-r›nda çift kör, plasebo ve aktif ilaç (morfin) kont-rollü yapt›¤› çal›flmada tramadol etkin olarak de-¤erlendirilmifltir (Stamer 1997). HKA yöntemi ile yap›lan di¤er bir çal›flmada tramadol, petidin, morfin, fentanil gibi güçlü opioidlerin efl de¤er dozlar› ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Bu çal›flmada trama-dolün güçlü opioidlere efl de¤er analjezi sa¤lad›-¤›, daha az yan etki oluflturmas› nedeni ile güven-lik s›n›rlar›n›n daha genifl oldu¤u sonucuna var›l-m›flt›r (Özyalç›n ve ark. 1997). Son olarak yap›lan bir çal›flmada HKA ile uygulanan morfin analjezi-sine tramadol infüzyonunun eklenmesinin posto-peratif analjezi kalitesini art›rd›¤› ve morfin gerek-sinimini azaltt›¤› gösterilmifltir (Kocabafl 2005).
Genel olarak postoperatif dönemde yap›lan çal›fl-malarda tramadolün kuvvetli opioidlere göre da-ha az solunum depresyonu yapt›¤›, dada-ha az se-dasyona yol açt›¤› ve intestinal motiliteyi daha az etkiledi¤i birçok çal›flmada belirtilmifltir (Bloch 2002, Lempa 1999, Winder-Smith 1999, Dauber 1992). Tramadolün analjezik etkinli¤inin yeterli olmas›, solunum depresyonu ve hipoksi riskinin azl›¤› toraks cerrahisinde de kullan›m›na yol aç-m›flt›r (Erolçay 2003, James 1996). Öte yandan tra-madolün MSS’de katakolamin düzeyini art›rmas› nedeni ile konvülziyon efli¤ini düflürme olas›l›¤›, beyin cerrahisi olgular›nda çekinceli kal›nmas›n› gerektirir gibi görünse de, kraniotomi cerrahisi geçirmifl hastalarda yap›lan çift kör, prospektif, randomize bir çal›flmada tramadol, kodein ile kar-fl›laflt›r›lm›fl ve analjezik etkinlik olarak kodeinden üstün oldu¤u saptanm›fl ve konvülziyon da görül-memifltir (Lalwani 1995). Buna karfl›n bulant›, kusma gibi vital olmayan yan etkilerin varl›¤› çe-flitli oranlarda hemen hemen tüm çal›flmalarda bil-dirilmifltir. Önceki çal›flmalarda yüksek oranda saptanan bu yan etkiler (bulant› % 30-33, kusma % 10-15) son y›llardaki çal›flmalarda daha düflük (% 19) bulunmufltur (Vickers 1992, Stamer 1997). Bu sonuç tramadolün yükleme dozunun anestezi bitiminden önce intraoperatif dönemde uygulan-mas›n›n bulant› kusma olas›l›¤›n› azaltt›¤› yönün-de yorumlanm›flt›r (Pang 2000, Stamer 2003). Vital parametreleri az etkilemesi, son y›llarda gi-derek önem kazanan günübirlik cerrahi sonras› evde a¤r› tedavisinde kullan›m›n› gündeme getir-mifltir. Ancak tramadol, metamizol ve parasetamol ile karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada en etkili analjezi-yi sa¤lamakla beraber bulant›, kusma, bafl a¤r›s›, sersemlik ve sedasyon gibi istenmeyen yan etkile-re metamizol ve parasetamolden daha fazla sebep olmufltur (Rawal 2001).
Tramadolün postoperatif titreme tedavisinde etkin oldu¤u bir çok çal›flmac› taraf›ndan gözlemlen-mifltir (Bamigbade 1998, de Witte 1998). Rando-mize, plasebo kontrollü, çift kör bir çal›flmada postoperatif titremeyi gideren ideal tramadol do-zunun 1mg/kg oldu¤u saptanm›flt›r (de Witte 1997). Tramadolün bu etkisinin nonopioid etki mekanizmas›n›n bir sonucu oldu¤u ileri sürül-mektedir (de Witte 2002). Güçlü titreme önleyici özelli¤i olan analjezik nefopam›n (Rosa 1995) et-ki mekanizmas›n›n 5-HT ve NA al›n›m›n›n inhibis-yonuna dayanmas› (Tresnak-Rustad 1981), ayn› etki mekanizmas›na sahip tramadolün de bu me-kanizma ile titremeyi giderdi¤ini düflündürmüfltür (de Witte 1997). Naloksan ile tramadolün titreme-yi önletitreme-yici etkisinin sadece k›smen giderilmesi bu
hipotezi desteklemektedir (de Witte 1998). Posto-peratif titremeyi azalt›c› etkisinde tramadolün se-rebral alfa-2 adrenoseptörler ile etkilefliminin rol oynad›¤› ileri sürülmektedir (Krause 1999).
Çocukta Postoperatif Kullan›m
Tramadol postoperatif a¤r› tedavisi amac› ile ço-cuklarda da kullan›lmaktad›r. ‹ngilterede 12 yafl›n alt›nda ve bir çok ülkede de 1 yafl›n alt›nda kulla-n›m› lisansl› olmamas›na ra¤men yap›lan çal›flma-larda tramadolün iyi tolere edildi¤i, emniyetli ve etkin oldu¤u saptanm›flt›r (Bamigbade 1998). Hat-ta çocuklarda yan etkilerin eriflkine göre daha az oldu¤u bildirilmifltir (Ratcliffe 1994). En yüksek 8 mg/kg/gün olmak üzere, 6 saat ara ile 1-2 mg/kg i.v. tramadol postoperatif a¤r› tedavisinde öneri-len dozdur (Finkel 2002a). i.v. 1-2 mg/kg trama-dolün, i.v. 0.1 mg/kg morfin ile karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada analjezik etkinlik benzer olarak bulun-mufl, kusma oran› morfinden daha düflük (% 75’e karfl› % 40) saptanm›flt›r (Engelhardt 2003). Postoperatif pediatrik hastalarda tramadol oral olarak da uygulanm›flt›r. Çift kör randomize, çok merkezli bir çal›flmada morfin-HKA’dan oral teda-viye geçiflte 1-2 mg/kg oral tramadolün etkinli¤i ve yan etkileri 7-16 yafl hastalarda s›nanm›fl ve 2 mg/kg alan grupta ek analjezi ihtiyac›, 1 mg/kg alan gruba göre % 50 daha az bulunmufltur. Bu çal›flmada bildirilen yan etkiler kusma (% 10), bu-lant› (% 9), kafl›nt› (% 7), döküntü (% 4)’dür (Fin-kel 2002b).
Eriflkinde oldu¤u gibi ep., i.t. uygulama lisans› ol-mamas›na ra¤men çocuklarda tramadol tek bafl›-na veya bupi.v.akaine eklenerek kaudal ep. yol-dan uygulanm›flt›r (fienel 2001, Murthy 2000, Bat-ra 1999, Russell 1998, Prosser 1997). Çal›flmalar›n tümünde kaudal ep. tramadol etkin bulunmas›na ra¤men kaudal ep. tramadolün farmakokineti¤ini s›nayan Murthy, ep. tramadolün sistemik absorp-siyonunu i.v. tramadoldenden sadece % 17 daha düflük bulmufl ve ep. tramadolün enteral ve pa-renteral kullan›ma göre bir avantaj getirmedi¤ini savunmufltur (Murthy 2000).
Etkisinin yavafl bafllad›¤› (yaklafl›k 1 saat) (Prosser 1997) ve analjezik etki süresinin bupivakaine gö-re daha uzun oldu¤u saptanm›flt›r (Batra 1999). Ancak bupivakain ile kombinasyonunu irdeleyen çal›flmalarda sonuçlar›n çeliflkili oldu¤u görül-mektedir. Prosser, her iki ilac›n beraber kullan›l-mas›n›n bir avantaj sa¤lamad›¤›n› ileri sürmüfltür (Prosser 1997). fienel ise kombinasyonun, tek ba-fl›na kullan›mdan daha etkin ve daha uzun
süre-li analjezi sa¤lad›¤›n› besüre-lirtmifltir (fienel 2001). Öte yandan kaudal ep. tramadolün sa¤lad›¤› postope-ratif analjezi kalite ve süre olarak kaudal ep. mor-fine benzer bulunmufltur (Özcengiz 2001).
‹ntraoperatif Tramadol Kullan›m›
Tramadolün intraoperatif kullan›m› ile ilgili ilk bil-giler, uyan›kl›k ve hat›rlamaya sebep oldu¤u yö-nündedir (Lehmann 1985). Ancak bu çal›flmada tramadolün baflar›s›zl›¤›, anestezi tekni¤ine (O2-N2O-opioid) ba¤lanm›flt›r. Daha sonraki çal›flma-larda tramadolün, isofloran ile birlikte kullan›m›n-da EEG ile yap›lan ölçümlerde uyan›kl›¤a sebep olmad›¤› gözlemlenmifltir (Coetzee 1996).
Di¤er Akut A¤r›l› Durumlar
Renal kolik, travma, akut disk hernisi, akut herpes zoster gibi akut a¤r›l› durumlarda etkin oldu¤u bi-linmektedir (Keskinbora 2002, Pekel 2002, Nico-las 1999).
Travaydaki gebede i.m./i.v.. uygulamalar›n etkili, anne ve yeni do¤an için emniyetli oldu¤u bildiril-mifl olmakla beraber (Bamigbade 1998), günü-müzde do¤um analjezisi için ep. lokal aneste-zik+fentanil/sufentanil uygulamas›n›n yayg›nlafl-mas› ile sistemik tramadol uygulayayg›nlafl-mas›n›n anlam› kalmam›flt›r. Ayr›ca henüz nörotoksisitesi kesin-leflmemifl olan tramadolün gebede ep. kullan›lma-mas›na özen gösterilmelidir.
Tramadol olas› kardiyovasküler yan etkileri nede-ni ile akut miyokard infarktüsü ve unstabil angi-nada kullan›lmamal›d›r (Bamigbade 1998).
Kronik A¤r› ve Tramadol
Opioidlerin kanser d›fl› kronik a¤r›da kullan›mlar› uzun y›llar tart›flmal› kalm›flt›r. Ancak art›k günü-müzde gerek zay›f opioidler için, gerekse güçlü opioidler için do¤ru hastada ve do¤ru dozda kul-lan›lmas› koflulu ile böyle bir çekince kalmam›flt›r. Opioidler Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün (DSÖ) 1986 y›l›nda belirledi¤i “Analjezik Kullan›m ‹lkeleri” do¤rultusunda yayg›n olarak kullan›lmaktad›r. Tramadol önceleri, bir zay›f opioid olarak II. ba-samakta yerini alm›fl ve solunum depresyonu, konstipasyon, ba¤›ml›l›k gibi olas› opioid yan et-kilerinin az olmas› ile iyi bir seçenek olmufltur. Daha sonralar› saf opioid olmay›p, nonopioid et-ki mekanizmas›na da sahip oldu¤unun aç›kl›¤a kavuflmas› ile kronik a¤r›da özellikle tercih edil-mifltir.
Kanser D›fl› A¤r›
Nonopioid komponentine ra¤men, tramadol yine de “kanser-d›fl› a¤r›da opioid kullan›m ilkelerine” sad›k kal›narak uygulanmal›d›r. Öncelikle hasta-n›n a¤r›s›hasta-n›n tan›s› (organik köken) belirlenmeli, di¤er tedavi yöntemleri deneniyor veya denenmifl olmal›, hastan›n psikolojik bir problemi olmamal› ve a¤r› tramadole cevap vermelidir.
Tramadol di¤er tedavilere paralel olarak multidi-sipliner yaklafl›m›n tamamlay›c› bir ö¤esi olarak kullan›labilece¤i gibi, tüm alternatif tedaviler de-nendi¤i halde analjezi yetersiz ise de gündeme gelmelidir. Temel tedavilere eklenen tramadol ile sa¤lanan ek yarar ile hastan›n aktif yaflama döne-bilmesi sa¤lanabilmektedir. K›saca risk-fayda ora-n› fayda lehine ise uzun süreli tedavide kullaora-n›la- kullan›la-bilir.
Uygulanacak doz hastan›n günlük aktivitesini en-gellememeli, yaflam kalitesini düzeltmelidir. Bu-nun için a¤r› sa¤alt›m› sa¤lan›ncaya kadar tavan de¤eri s›n›rlar› içinde doz yavafl yavafl art›r›larak dikkatle titre edilmelidir. Doz titrasyonu için ön-celikle k›sa etkili formlar ile bafllanmal›, etki ve yan etkiler izlenmeli, yan etki yapmayan, etkin günlük toplam gereksinim saptand›ktan sonra uzun sal›n›ml› formlar ile tedaviye devam edilme-lidir. Bunun için yak›n takip (s›k kontrol) özellik-le tedavi bafllang›c›nda önemlidir.
Kronik a¤r›n›n tedavisinde tramadolden al›nan olumlu sonuçlar, iki ayr› analjezik etki mekaniz-mas›n›n birbirini tamamlamas›na dayand›r›lm›flt›r (Aronson 1997, Garcia 1997).
Tramadol nöropatik a¤r› (diyabetik nöropati, postherpetik nevralji), somatik a¤r› (osteoartirit, fibromiyalji), visseral a¤r› (kronik pakreatit) gibi birçok kanser d›fl› kronik a¤r›l› durumlarda etkin olarak kullan›lmaktad›r.
Osteoartrit
Osteoartritli hastalarda tramadolün diklofenak ile k›yasland›¤› çift kör, randomize, çarpraz karfl›lafl-t›rmal› bir çal›flmada tramadolün NSA‹‹’lere alter-natif veya ek olarak kullan›m›n›n a¤r› kontrolünü sa¤layabilece¤i belirtilmifltir (Pavelka 1998). Bu çal›flman›n yazarlar› tramadolün, osteoartritin enf-lamatuar komponentinin az oldu¤u, NSA‹‹’lerin etkisinin yetersiz oldu¤u, NSA‹‹ tedavisi s›ras›nda ani artan a¤r› oldu¤u ve yan etki nedeniyle NSA-‹‹’lerin kullan›lamad›¤› durumlarda düflünülmesi gerekti¤ini savunmufllard›r. Oysa Amerikan Geri-atri Toplulu¤u ayn› y›lda “kronik opioid tedavisi alan birçok hastan›n, uzun dönem günlük NSA‹‹
alan hastalardan daha az yaflam› tehdit eden riske sahip olduklar›n› ve opiofobi nedeni ile hastalar›n s›k›nt›ya sokulmamalar› gerekti¤ini” bildirmifltir (American Geriatric Society 1998). Bu görüfl yay-g›n olarak kabul görmüfltür (Blumstein 2005). A¤-r› tedavisinin sürekli olma gereklili¤i göz önünde tutulursa, NSA‹‹’lerin uzun süreli uygulanmas›n›n getirece¤i negatif etkiler (hipertansiyon, konjestif kalp yetmezli¤i, peptik ülser), güçlü opioidlere göre daha az yan etkisi (solunum depresyonu, konstipasyon) olan tramadolü her iki ilaç grubu-na karfl› emniyetli bir seçenek haline getirmekte-dir (Katz 1996).
Fibromiyalji
Fibromiyalji sendromu olan hastalarda yap›lan bir çal›flmada tek doz tramadol, plasebodan daha et-kin ve plasebo kadar iyi tolere edilmifltir (Biasi 1998). Daha sonraki bir di¤er çal›flmada paraceta-mol ile kombinasyonunun fayda sa¤lad›¤› belirtil-mifltir (Bennett 2003).
Diyabetik Nöropati
Tramadol, Harati ve arkadafllar›n›n diyabetik nö-ropatili hastalarda yapt›¤› çok-merkezli, çiftkör randomize çal›flmada plasebodan anlaml› olarak daha etkin bulunmufltur. Çal›flmac›lar tramadolü az yan etkileri (antikolinerjik yan etki, somnolans) nedeni ile özellikle yafll› hastalarda iyi tolere edi-lemeyen trisiklik antidepressanlara veya antikon-vülzanlara bir seçenek olarak nitelemifllerdir (Ha-rati 1998). Ayn› flekilde Sindrup ve arkadafllar› kronik a¤r›l› polinöropatide tramadolün a¤r›, pa-restezi ve allodini sa¤alt›m›nda etkin oldu¤unu saptam›fllard›r. Çal›flmalar›nda % 50’den fazla a¤r›-s› azalan hasta say›a¤r›-s›n› (number needed to treat-NNT) tramadol için 4.3 olarak bulmufllard›r. Di¤er çal›flmalarda NNT’nin antidepresan için 3.0, kar-bamezepin için 3.3 olarak saptanm›fl olmas›, Sind-rup ve arkadafllar› taraf›ndan tramadolün bu ilaç-lardan sadece çok az düflük etkili oldu¤u fleklin-de yorumlanm›flt›r. Buna dayanarak tramadolün nöropatik a¤r›da, TSAD ve antikonvülzanlara kontraendikasyon varsa ve yafll› hastalarda tercih edilebilece¤ini savunmufllard›r (Sindrup 1999). Diyabetik nöropati tramadolün kanser d›fl› kronik a¤r›da en s›kl›kla uyguland›¤› a¤r› sendromudur (Erdine 1996).
Bel A¤r›s›
Kronik kanser d›fl› a¤r›da bir di¤er kullan›m alan› bel a¤r›l› hastalard›r. Schnitzer, kronik bel a¤r›l›
380 hastada 3 dönemli yapt›¤› çal›flmada tramado-lü, plaseboyla karfl›laflt›rm›flt›r. Çal›flman›n ilk dö-neminde mevcut tedavileri b›rakt›r›lan hastalara, ikinci dönemde 50 mg - 400 mg tramadol titre edi-lerek uygulanm›flt›r. Yan etki görülmeyen ve ya-rar sa¤lanan hastalarda (254 hasta: % 80 hasta) randomizasyon ile tramadole devam edilmifl (200-400 mg/gün) veya plaseboya geçilmifltir. Dört haf-tal›k III. dönem sonunda tramadolün, doza ba¤l› olarak plaseboya göre a¤r›y› anlaml› ölçüde azalt-t›¤› ve yaflam kalitesini yükseltti¤i saptanm›flt›r (Schnitzer 2000). Bir di¤er çal›flmada kronik bel a¤r›s›nda düflük doz tramadolün düflük doz para-setamol ile kombinasyonu (37.5 mg trama-dol + 325 mg parasetamol) s›nanm›fl ve plasebo-dan üstün bulunmufltur (Ruoff 2003). Ayn› kom-bine preparat, kodein-parasetamol (30mg kode-in+ 300mg parasetamol) kombinasyonu ile karfl›-laflt›r›ld›¤›nda benzer analjezik etkili ve daha iyi tolere edilebilir bulunmufltur (Mullican 2001).
Di¤er Kronik A¤r› Sendromlar›
Tramadolün huzursuz ayak sendromunda etkin oldu¤u ve bu etkinli¤inin farmakodinamik özel-liklerine ba¤l› olabilece¤i ileri sürülmüfltür. Hu-zursuz ayak sendromu geleneksel ilaçlarla kontrol alt›nda tutulamad›¤›nda tramadolün denenmesi önerilmifltir (Lauerma 1999).
Kanser A¤r›s›
Birçok kanser a¤r› sendromunda DSÖ’nün öner-di¤i analjezik kullan›m ilkelerine göre kullan›ld›-¤›nda tramadolün etkin oldu¤u yap›lan çal›flma-larla gösterilmifltir (Bamigbade 1998). Son y›llarda kanserli hastalarda bilinen tavan de¤erin üzerinde (600 mg’a kadar) de kullan›labilece¤i ileri sürül-mektedir (Grond 1999). Kanser a¤r›s› tramadol te-davisi ile kontrol alt›nda iken, ilac›n yetersiz hale gelmesinin tramadolün etki kayb›ndan de¤il, tü-mörün ilerlemesine ba¤l› olarak a¤r› art›fl›ndan ol-du¤u bilinmelidir. Bu durumdaki hastada zay›f opioid olarak tramadol görevini yapm›flt›r. Di¤er taraftan tramadol ön tedavisi alan hastada güçlü opioide geçifl daha sorunsuz olacakt›r. Kanser a¤-r›l› çocuklarda da tramadol emniyetle kullan›labil-mektedir (Pekel 1999).
‹laç Etkileflimi
Karbamazepin ve simetidin gibi hepatik enzim in-düksiyonu yapan ilaçlar ile birlikte kullan›ld›¤›n-da tramadolün dozunun yükseltilmesi gerekti¤i
yap›lan çal›flmalarda saptanm›flt›r (Lee 1993). Kar-bamazepin, tramadolün plazma konsantrasyon ve eliminasyon yar›lanma ömrünü anlaml› olarak azaltmaktad›r. Karbamazepin alan hastalarda tra-madolün etki süresi ve analjezik etkinli¤i azalabi-lir. Simetidin ise tramadolün farmakokineti¤ini de¤ifltirmekle beraber, bu de¤iflim doz ayarlanma-s› gerektirecek ölçüde de¤ildir.
Tramadolün antikoagülanlar (warfarin, kumadin) ile olan etkileflimi henüz tam anlam›yla aç›kl›¤a kavuflmam›flt›r (Boeijinga 1998, Sabbe 1998). Özellikle oral antikoagülanlar ile beraber kullan›l-d›¤›nda INR (International Normalized Ratio) de-¤erini uzatabilece¤i ak›lda tutulmal›d›r (Budd 1998).
Yukar›da da belirtildi¤i gibi tramadol özel etki mekanizmas› nedeni ile antidepressanlar ile etki-leflmektedir: SSRI’ler ve TCA’lar ile beraber kulla-n›ld›¤›nda konvülziyona ek olarak serotonin sendromu olas›l›¤› da ak›lda tutulmal›d›r. Sertralin ile bildirilmifl bir serotonin sendromu olgusu mev-cuttur (Mason 1997). Monoamin oksidaz inhibi-törleri ile kullan›lmas› kontrendikedir. Ancak MA-OI tedavisini kestikten iki hafta sonra tramadol verilebilir.
Tramadolün gabapentin ile kombinasyonunun hem sistemik hem de spinal uygulamada sinerjis-tik etki gösterdi¤i s›çanlarda saptanm›flt›r (Grana-dos-Soto 2005)
Sonuç olarak, çoklu etki mekanizmas›, güçlü etki-si, ciddi yan etki olas›l›¤›n›n azl›¤› ve düflük ba-¤›ml›l›k potansiyeli ile tramadol, kanser d›fl› ve kanser kökenli akut veya kronik a¤r›n›n kontro-lünde hem hastane ortam›nda hem de ev tedavi-sinde emniyetle uygulanabilecek bir analjeziktir.
Kaynaklar
American Geriatric Society Panel on Chronic Pain in Older Persons: The management of chronic pain in older persons. J Am Geratric Soc 1998; 46: 635-651.
Aronson MD: Nonsteroidal anti-inflamatory drugs, traditional opioids, and tramadol: contrasting therapies for the treatment of chronic pain. Clin Ther 1997; 19: 420-432.
Bamigbade TA, Langford RM: The clinical use of tramadol hydrochloride. Pain Rewiews 1998; 5: 155-182.
Barnung S.K, Treschow M, Borgbter FM: Respiratory depression following oral tramadol in a patient with impaired renal function. Pain 1999; 71: 111-112.
Bennet RM, Fibromyalgia. In, Melzack R, Wall PD, editors. Handbook of Pain Management, London: Churchill Livingston, 2003. pp. 95-109.
Bernatzky G, Jurna I: Intrathecal injection of codein, buprenorphine, tilidine, tramadol and nefopam depresses the tail-flick response in rats. Eur J Pharmacol 1986; 120: 75-80.
Biasi G, Manca S, Manganelli S, Marcolongo R: Tramadol in the fibromyalgia syndrome: a controlled clinical trial versus placebo. Int J Cli Pharmacol Res 1998; 18: 13-19.
Bloch MB, Dayer RA, Hejike SA, James MF: Tramadol infusion for postthoracotomy pain relief: A placebo- controlled comparison with epidural morphine. Anaesth Analg 2002; 94: 523-528. Blumstein H, Gorevic PD: Rheumatologic illnesses: treatment
strategies for older adults. Geriatrics 2005; 60: 28-35.
Boeijingea JK, van Megan E, van den Ende R, Cohen AF: Lack of interaction between tramadol and coumarins. J Clin Pharmacol 1998; 38: 966-970.
Budd K: Chronic pain-challenge and response. Drugs 1994; 47 (Suppl 1):33-38.
Budd K: The analgesic effect of tramadol hydrochloride when administered intra-articularly (absract). VIIIth World Congress on Pain 1996; 229.
Budd K, Langford R: Tramadol revisited. Editorial II. British J Anaesthesia 1999; 82: 493-495.
Carrig B: Tramadol HCL. Clinical Toxicology Review 1997; 20: 2. Chrubasic J, et al: Study of the analgesic efficacy of peridural
tramadol after abdominal surgery. Schmerz-Douleur-Pain 1988; 9: 12-18.
Coetzee JF, Maritz JS, du Toit JC: Effect of tramadol on depth of anaesthsia. Br J Anaesth 1996; 76: 415-418.
Collart L, Luthy C, Favario-Constantin C, Dayer P: Daulity of the analgesic effect of tramadol in humans. Schweiz Med Wochenscr 1993; 123: 2241-2243.
Cossman M, Wilsmann KM: Treatment of Prolonged Pain. Assessment of the efficacy and safety of repeated administration of tramadol (Tramal). MMW 1987; 129: 851-854.
Dauber A, Ure BM, Neugebauer E, Schmitz S, Troidl H: Zur inzidenz postopertiver schmerzen auf chirurgischen normalstationen. Anaesthesist 1992; 81: 737-741.
Dayer P, Collart L, Desmeules J: The pharmacology of tramadol. Drugs 1994; 47: 3-7.
Dayer P., Desmeules J, Collart L: Pharmacology of tramadol. Drugs 1997; 53: 18-24.
Demiraran Y, Kocaman B, Akman RY: A comparison of the postoperative analgesic efficacy of single-dose epidural tramadol versus morphine in children. Br J Anaesth 2005; 19 [Epub ahead of print]
Desmoules JA, Piquet V, Collat L, Dayer P: Contribution of monoaminergic modulation to the analgesic effects of tramadol. Br J Clin Pharmacol 1996; 3: 249-247.
de Witte J, Deloof T, de Veylder J, Housmans PR: Tramadol in the treatment of postanesthetic shivering. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41: 506-510
de Witte J, Kim JS, Sesler DI, Bastanmehr H, Bjorksten AR: Tramadol reduces the sweating, vasoconstriction, and shivering thresholds. Anesth Analg 1998; 87: 173-179
de Witte J, Sesler DI: Perioperative shivering: Physiology and pharmacology. Anaesthesiology 2002; 96: 467-484.
Duthie DJR: Remifentanil and tramadol. Br J Anaesth 1998; 81: 51-57 Engelhardt T, Steel E, Johnston G, Veitch DY: Tramadol for pain relief in children undergoing tonsillectoy: a comparison with morphine. Paediatr Anaesth 2003;13: 249-252
Erdine S, Yücel A, Özyalç›n S: Efficacy of tramadol hydrochloride in chronic painful diabetic neuropathy: A double-blind placebo controlled study. (abstract). VIIIth World Congress on Pain 1996
Erolçay H, Yuceyar L: Intravenous patient controlled analgesia after thorocotomy: a comparison of morphine with tramadol. Eur J Anaesth 2003; 20: 141-146.
FDA Committee. FDC Reports (Pink Sheet). Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology 1998; 60: 4-5.
Finkel JC: Oral anlgesic use in children. Pediatric Anesthesiology Congress. 10 March 2002a
Finkel JC, Rose JB, Schmitz ML: An evaluation of the efficacy and tolerability of oral tramadol hydrochloride tablets for the treatment of postsurgical pain in children. Anaesth Analg 2002b; 94: 1469-1473.
Frank MG, Hendricks SE, Johnson DR, Wieseler JL, Burke WJ: Antidepressants augment natural killer cell activity: in vivo and in vitro. Neuropsychobiology 1999;39: 18-24.
Garcia J, Altman RD: Chronic pain states: pathophysiology and medical therapy. Semin Arthritis Rheum 1997; 27: 1-16. Gaspani L, Bianchi M, Limiroli E, Panarei EA, Sacerdote P: The
analgesic drug tramadol prevents the effects of surgery on natural killer cell activity and metastatic colonization in rats. J Neuroimmunol 2002; 129: 18-24.
Gasse C: Incidence of first-time idiopathic seizures in users of tramadol. Pharmacotherapy 2000; 20: 629-634.
Gibson TP: Pharmacokinetics, efficacy, safety of analgesia with a focus on tramadol HCL. Am J Med 1996; 101 (1A): 47S-53S. Goeringer KE, Logan BK, Christian GD: Identification of tramadol
and its metabolites
in blood from drug-related deaths and drug-impaired drivers. J Anal Toxicol 1997; 21: 529-537.
Granados-Soto V, Argüelles CF: Synergic Antinociceptive Interaction between Tramadol and Gabapentin after Local, Spinal and Systemic Administration. Pharmacology 2005; 74: 200-208 Grond S, Radbruch L, Meuser T, Loick G, Sabatowski R, Lehmann K.
A: High-dose tramadol in comparison to low-dose morphine for cancer pain relief. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 174-179. Gürsoy S, Kafal› H, Kunt N: Tavflanlarda intratekal uygulanan
tramadol hidrokloridin risk ve faydalar›n›n belirlenmesi. A¤r› 2001; 13: 2-3.
Harati Y, Gooch C, Swenson M, Edelman S, et al: Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50: 1842-1846
Hopkins D, Shipton EA, Potgieter D, et al. The comparison of tramadol and morphine by subcutaneous PCA. Canadian J of Anaesthesia 1998; 45: 435-442
Houmes RJ, Voets MA, Verkaaik A: efficacy and safety of tramadol versus morphine for moderate and severe postoperative pain with special regard to respiratory depression. Anesh Analg 1992; 74: 510-514.
Hummuel T, Roscher S, Pauli E: Assesment of analgesia in man: tramadol controlled release formula vs. tramadol standart formulation. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51 () 31-38
Ian WB: Tramadol and seizures. MJA 2005; 182: 595-596.
James MF, Sylvia AM, Gordon PC: Intravenous tramadol versus epidural morphine for postthoracotomy pain relief: a placebo-controlled double-blind trial. Anesth Analg 1996; 83: 87-91. Kabel JS, van Puijenbroek EP: Side effects of tramadol: 12 years of
experience in the Netherlands. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149: 754-757.
Kapral S, et al: Tramadol added to mepivacaine prologs the duration of an axillary brachial plexus blockade. Anaesh Analg 1999; 88: 853.
Katz WA: Pharmacology and clinical experience with tramadol in osteoarthritis. Drugs 1996; 52: 39-47.
Keskinbora K, Pekel AF, Ayd›nl› I: Analgesics and antidepressant treatment in acute herpes zoster. (abstract). Xth World Congress on Pain 2002; 1256-P172.
Kocabafl S, Karaman S, Uysallar E, F›rat V: The use of tramadol and morphine for pain relief after abdominal hysterectomy. Clin Exp Obstet Gynecol 2005; 32: 45-48.
Krause T, Tonner PH, Scholz J, Schweers S, Schulte am Esch J: Interaction of tramadol with cerebral alpha 2-adrenoceptors: Possible role in attenuation of postoperative shivering. (abstract). Anesthesiology 1999; 91: A-388.
Krimmer H, Pfeiffer H, Arbogast R, Sprotte G: Die kombinierte Infusionsanalgesie-ein alternatives Konzept zur postoperativen Schmerztherapie. Chirurg 1986; 57: 327-329.
Lalwani K, Payne N, Jacks T: A comparison of the efficacy of tramadol and codein phosphate for post-op analgesia in patients undergoing major neurosurgical procedures-preliminary results. Neuroanaesthetic Society of Great Britain and Ireland, Dundee 1995.
Lauerma H, Markkula J: Treatment of restless legs syndrome with tramadol: an open study, J.Clin.Psychiatry 1999; 60: 241-244. Lee CR, McTavish D, Sorkin EM: Tramadol: a priliminary review of
its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in acute and chronic pain states. Drugs 1993; 46: 313-340.
Leeder JS, Keorns GL: Pharmacogenetics in pediatric. Implications for practice. Pediatr Clin North Am 1997; 44: 55-77.
Lehmann KA, Horrichs G, Hoeckle W: Tramadol as an intraoperative analgesic. A randomised double-blind study with placebo. Anaesthesist 1985; 34: 11-19.
Lehmann KA: Tramadol in acute pain. Drugs 1997; 53: 25-33. Lempa M, Köhler L: Postoperative pain relief in the morbidity obese
patient: feasibility study of a combined dipyrone/tramadol infusion. Acute Pain 1999; 2: 172-175.
Liao S, Hill JF, Nayak RK: Pharmacokinetics of tramadol following single and multiple oral doses in man. Pharmaceutical Research 1992; 9: 308.
Likar R, Mathiaschitz K, Burtscher M, Stettner H: Randomised, double-blind, comparative study of morphine and tramadol administered intra-articularly for postoperative analgesia following arthroscopic surgery. Clin Drug Invest 1995; 10: 17-21. Lintz W, Barth H, Osterloh G, Schmidt-Böthelt E: Bioavailability of enteral tramadol formulations. Arzneimittel- Forschung/Drug Research 1986; 36: 1278-1283.
Maier C, Kibbel K, Mercker S: Posoperative Schmerztherapie auf allgemeinen Krankenpflegestationen. Anaesthesist 1994; 43: 385-397.
Mannion S, O’Callaghan S, Murphy DB, Shorten GD: Tramadol as adjunct to psoas compartment block with levobupivacaine 0.5%: a randomised double-blinded study. Br J Anaesth 2005; 94: 352-356.
Markman MH, Bilfinger TV, Stefano GB: Human granulocytes contain an opiate alkaloid-selective receptor mediating inhibition of cytokine-inducid activation and chemotaxis. J Immunol 1995; 154: 1323-1330.
Mason BJ, Blackburn KH: Possible serotonin syndrome associted with tramadol and sertralin coadministration. Ann Pharmacother 1997; 31: 175-177.
Max MB, Gilrorn IH: Antidepressants, muscel relaxans, and N-Methyl-D-Aspartate antagonists.. Bonica 2001 1713.
Mellon RD, Bayer BM: Evidence for central opioid receptors in the immunomodulatory effects of morfine: review of potential mechanism(s) of action. J Neuroimmunol 1998; 83: 19-28. Meyboom RH, Brodie-Meijer CC, Diemont WL, Van Puijenbroek EP:
Bladder dysfunction during the use of tramadol. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1999; 8: 63-64.
Miranda HF, Pinardi G: Antinociception, tolerance, and physical dependence comparison between morphine and tramadol. Pharmacol Biochem Behav 1998; 61: 357-360.
Montes A, Warnwr W, Puig MM: Use of intravenous patient-controlled analgesia for the documentation of synergy between tramadol and metamizol. Br J Anaesth 2000; 85: 217-223. Mossner R, Lesch KP: Role of serotonin in the immune system and
neuroimmune interaction. Brain Behav Immun 1998; 12: 249-271.
Mullican WS, Lacy JR: Tramadol/acetaminophen combination tablets and codeine/acetaminophen combination capsules for the management of chronic pain: a comparative trial. Clin Ther 2001; 23: 1429-1445
Murthy BV, Pandya KS, Booker PD, Murray A, Lintz W, Terlinden R.: Pharmacokinetics of tramadol in children after i.v. or caudal epidural administration. Br J Anaesth 2000; 84: 346-349. Nicolas TJA, Rigabert MM, Banon PV, Valdelvira NP, Perez AM:
Intramuscular ketorolac compared with subcutaneous tramadol in the initial emergency treatment of renal colic. Arch Esp Urol 1999; 52: 435-437.
Nossol S, Schwarzgold M, Stadler Th: Treatment of pain with sustained-release tramadol 100, 150, 200 mg: results of a post-marketing surveillance study. Int J Clin pract 1998; 52: 115-121. Özyalç›n S, Yücel A, Erdine S: Postoperatif analjezide tramadol,
petidin, morfin ve fentanil ile intravenöz PCA. Türk Anest Rean Mec 1997; 25: 207-213.
Özcengiz D, Gündüz M, Özbek H, Ifl›k G: Comparison of caudal morphine and tramadol for postoperative pain in children undergoing inguinal herniorrhaphy. Paediatr Anaesth 2001; 11: 459-464.
Pang WW, Mok MS, Chang DP, Huang MH: Local anesthetic effect of tramadol, metocopramide, and lidocaine following intradermal injection. Reg Anesth Pain Med 1998; 23: 580-583. Pang WW, Mok MS, Chang DP, Huang MH: The peripheral analgesic
effect of tramadol in reducing propofol injection pain: a comparison with lidocaine. Reg Anesth Pain Med 1999; 24: 246-249.
Pang WW, Mok MS, Huang S, Hung CP, Huang MH: Intraoperative loading attenuates nausea and vomitting of tramadol patient-controlled analgesia. Can J Anaesth 2000; 47: 968-973. Pandita RK, Pehrson R, Christoph T, Friderichs E, Andersson KE:
Actions of tramadol on micturition in awake, freely moving rats. Br J Pharmacol 2003; 139: 741-748.
Pavelka K, Peliskova Z, Stelilikova H, Ratcliffe S: Intraindividual differences in pain relief and functional improvement in osteoarthritis with diclofenac or tramadol. Clin Drug Invest 1998; 16: 421-429.
Payne KA, Roelofse JA, Shipton EA: Pharmacokinetics of tramadol drops for postoperative pain relief in children aged 4 to 7 years-a pilot study. Anesth Prog 2002; 49: 109-112.
Pekel AF, Ayd›nl› I, Keskinbora K, Y›ld›z ‹: Tramadol in cancer pain of Children.(abstract). XVIIIth Annual ESRA Congress. The International Monitor 1999; 11: 71.
Pekel AF, Keskinbora K, Ayd›nl› I: Management of low back pain, a noninvasive approach with antidepressants.(abstract). Xth World Congress on Pain 2002; 120-P116
Poulsen L, Arendt-Nielsen L, Brosen K, Sindrup SH: The hypoalgesic effect of tramadol in relation to CYP2D6. Clin Pharmacol Ther 1996; 60: 636-644.
Preston KL, Jasinski DR, Testa M: Abuse potential and pharmacological comparison of tramadol and morphine. Drug Alcohol Depend 1991; 27: 7-17.
Prosser DP, Davis A, Booker PD, Murray A: Caudal tramadol for postoperative analgesia in paediatric hypospadias surgery. British Journal of Anaesthesia 1997; 79: 293-296.
