• Sonuç bulunamadı

Şizofreni ve bipolar hastalıklarında rol oynayan genlerin araştırılması

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Şizofreni ve bipolar hastalıklarında rol oynayan genlerin araştırılması"

Copied!
94
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

T.C.

KOCAELİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

Şİ

ZOFRENİ VE BİPOLAR HASTALIKLARINDA ROL

OYNAYAN GENLERİN ARAŞTIRILMASI

Biyolog Mavi Deniz SÖZÜGÜZEL

Kocaeli Üniversitesi

Sağlık Bilimleri Enstitüsü Yönetmeliğinin

Tıbbi Biyoloji ABD. Yüksek Lisans Programı İçin Öngördüğü BİLİM UZMANLIĞI (YÜKSEK LİSANS) TEZİ

Olarak Hazırlanmıştır.

(2)
(3)

T.C.

KOCAELİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

Şİ

ZOFRENİ VE BİPOLAR HASTALIKLARINDA ROL

OYNAYAN GENLERİN ARAŞTIRILMASI

Biyolog Mavi Deniz SÖZÜGÜZEL

Kocaeli Üniversitesi

Sağlık Bilimleri Enstitüsü Yönetmeliğinin

Tıbbi Biyoloji AD. Yüksek Lisans Programı İçin Öngördüğü BİLİM UZMANLIĞI (YÜKSEK LİSANS) TEZİ

Olarak Hazırlanmıştır.

Danışman: Prof. Dr. Ali SAZCI

(4)

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ MÜDÜRLÜĞÜ’NE

İşbu çalışma jürimiz tarafından Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı BİLİM UZMANLIĞI (YÜKSEK LİSANS) TEZİ olarak kabul edilmiştir.

Başkan Prof. Dr. Şükrü ÖZTÜRK

Üye Prof. Dr. Ali SAZCI

Üye Prof. Dr. M. Doğan GÜLKAÇ

Üye Prof. Dr. Mustafa YILDIZ

Üye Doç. Dr. Mustafa ÇEKMEN

ONAY

Yukarıdaki imzaların, adı geçen öğretim üyelerine ait olduğunu onaylarım.

..../..../200..

Prof.Dr. Ümit BİÇER

(5)

IV

ÖZET

Şizofreni ve Bipolar Hastalıklarında Rol Oynayan Genlerin Belirlenmesi

Şizofreni ve bipolar hastalığı; benzer epidemiyolojik özelliklere sahip, yaygın ve kronik hastalıklardır. Örneğin her iki hastalığında populasyonda görülme sıklığı %1 oranındadır. Son yıllarda yapılan genetik çalışmalarda da, şizofreni ve bipolar hastalığının örtüşen yanları olduğu tespit edilmiştir. Her iki hastalıkta genetik olarak kompleks bir yapı gösterir ve Mendel tek gen kalıtım modeline uyum göstermezler. Şizofreni ve bipolar hastalıklarında hem genetik hem de çevresel faktörler rol oynamaktadır. Nöronal gelişim ve kontrolünde rol oynayan genlerin incelenmesi bu hastalıkların oluşumunda önemini belirlemek için bu çalışmada sırasıyla şu genler incelenmiştir: BDNF (11p13) (Beyin Kökenli Nörotrofik Faktör) geni nöron gelişiminde, canlılığında ve fonksiyonlarını sürdürmesinde önemli rol oynayan nörotrofin ailesine dâhildir. NOTCH4 (6p21.3) (Notch homolog 4 Drosophila) geni de sinir sistemi gelişiminin farklı aşamalarında rol oynayan bir gendir. CLOCK (4q12) (Circadian Locomoter Output Cycles Kaput) geni ise bu genlerden farklı olarak sirkadiyan ritimlerinin kontrolünde rol oynar.

Tezin amacı, bu genler üzerinde bulunan tek nükleotid polimorfizmlerini (BDNF için rs6265 ve rs27656701, NOTCH4 için rs367398, rs2071282, rs422951 ve rs387071, CLOCK için rs1801260 ve rs2070062) hasta ve kontrol gruplarında karşılaştırıp, gen formlarının hastalıklara göre dağılımı belirlemektir. Bu amaçla DSM-IV’e göre tanı konmuş, şizofreni ve bipolar hastaları ile gönüllü olarak çalışmaya katılan sağlıklı kontrollerden kan toplanmıştır. PCR-RFLP yöntemi kullanılarak 58 şizofrene karşılık, 58 kontrol ile 36 bipolar hastasına karşılık, 36 kontrolün bu polimorfizmler açısından genotiplemesi yapılmıştır. İstatistiksel analize göre hastalarla kontroller arasında allelik ilişki bulunmamıştır. Çalışılan populasyonda NOTCH4 rs2071282 polimorfizmi için herhangi bir mutasyona rastlanmazken, cinsiyetlere göre analiz yapıldığında şizofreni kadın grubunda NOTCH4 rs422951 AA genotipinin genotipinin kadınlarda 5,3 kat risk oluşturduğu tespit edilmiştir. (OR=5,333, %95 Güven aralığı=1,142-24,899, df=1, p=0.026) Şizofreni erkek grubunda ise NOTCH4 rs367398 TT genotipinin 7,1 kat koruyucu olduğu tespit edilmiştir. (OR=0,141, %95 Güven aralığı=0,016-1,232, df=1, p=0.044)

Sonuç olarak BDNF ve CLOCK polimorfizmlerinin şizofreni ve bipolar hastalığına yatkınlık sağlayan bağımsız risk faktörleri olmadığı, NOTCH4 için ise sadece rs422951 polimorfizminin şizofren kadın grubunda risk faktörü olduğu bulunmuştur.

Anahtar kelimeler: Şizofreni, Bipolar Hastalığı, BDNF, NOTCH4, CLOCK, Polimorfizm,

(6)

V ABSTRACT

The Investigation of the Genes Involved in Schizophrenia and Bipolar Disorders

Schizophrenia and bipolar disorder are common chronic illnesses that share several epidemiologic characteristics. For example, both disorders have lifetime risks of %1 worldwide. Recent genetic studies have shown that there is an overlap between schizophrenia and bipolar disorders. Both disorders are genetically complex disorders and do not follow the Mendelian transmission. To find the role of the genes involved in the neuronal development and control of neurons, we investigated the following genes in connection with both disorders: BDNF (11p13) (Brain Derived Neurotrophic Factor) is a member of the neurotrophin family, has been shown to promote neuronal growth, survival and modulates the differentiation of nerve cells in the nervous systems. NOTCH4 (6p21.3) (Notch homolog 4 Drosophila) plays a critical role in the development of the nervous systems at different levels. CLOCK (4q12) (Circadian Locomoter Output Cycles Kaput) gene is an essential regulator of circadian rhythms.

The aim of the thesis was to investigate the relationship of single nucleotide polymorphisms (rs6265 and rs27656701 for BDNF, rs367398, rs2071282, rs422951 and rs387071 for NOTCH4, rs1801260 and rs2070062 for CLOCK) to schizophrenia and bipolar disorder risk in a population-based case-control study. We collected blood from patients with schizophrenia and bipolar disorder diagnosed by the DSM-IV criteria and age and sex-matched voluntary healthy controls. By using PCR-RFLP method we genotyped 58 healthy controls, and 58 schizophrenia patients, 36 healthy controls and 36 bipolar disorder patients. Statistical analysis of the data suggested that there was no allelic association between the cases and healthy controls in both disorders. There wasn’t any mutation for NOTCH4 rs2071282 polymorphism. When patients and healthy controls were stratified according to gender difference, the AA genotype of NOTCH4 rs422951 polymorphism was found to have a 5,3 fold increased risk in women for schizophrenia. (OR=5,333, %95 CI=1,142-24,899, df=1, p=0.026) The TT genotype of NOTCH4 rs367398 polymorphism was found to have a 7,1 fold protective effect in men for schizophrenia. (OR=0,141, %95 CI=0,016-1,232, df=1, p=0.044)

In conclusion, it appears that NOTCH4 rs422951 polymorphism was a risk factor in women for schizophrenia. The other polymorphisms of NOTCH4, BDNF and CLOCK were not independent genetic risk factors for schizophrenia or bipolar disorders.

Keywords: Schizophrenia, Bipolar Disorder, BDNF, NOTCH4, CLOCK, Polymorphism,

(7)

VI

TEŞEKKÜR

Tez çalışmam süresince kıymetli bilgileri, ilgisi ve desteği ile yanımda olan çok değerli hocam ve danışmanım Prof. Dr. Ali SAZCI’ya,

Katkı ve yardımlarından dolayı değerli hocam Prof. Dr. Mustafa YILDIZ’a, Çalışma arkadaşlarım Arş. Gör. Melda YILMAZ, Arş. Gör. Dr. Emel ERGÜL, Arş. Gör. Dr. Gürler AKPINAR, Yrd. Doç. Dr. Murat KASAP ve Arş. Gör. Dr. Aylin KANLI’ya,

Tez çalışmam süresince beni hiç yalnız bırakmayan ve her koşulda yanımda olduğunu bildiğim canım ailem ve dostlarıma teşekkür ederim.

(8)

VII İÇİNDEKİLER ÖZET IV ABSTRACT V TEŞEKKÜR VI İÇİNDEKİLER VII SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ X ŞEKİLLER DİZİNİ XII ÇİZELGELER DİZİNİ XIII 1.GENEL BİLGİ VE İLGİLİ ÇALIŞMALAR 1 1.1.ŞİZOFRENİ 1 1.1.1. Şizofreninin Epidemiyolojisi 1

1.1.2. Şizofreninin Genetik Epidemiyolojisi 2

1.1.3. Şizofreninin Klinik Özellikleri 2

1.1.3.1. Şizofreninin Semptomları 3

1.1.4. Şizofreninin Etiyolojisi 3

1.1.4.1. Nörogelişimsel Nedenler 3

1.1.4.1.1. Erken Beyin Gelişimi 4

1.1.4.1.2. Beyin Yapısı ve Fizyopatolojisi 4

1.1.4.2. Biyokimyasal Nedenler 5

1.1.4.3. Çevresel Nedenler 6

1.1.5. Şizofreni Alt Tipleri 7

1.2. BİPOLAR HASTALIĞI 7

1.2.1. Bipolar Hastalığının Epidemiyolojisi 7

1.2.2. Bipolar Hastalığının Genetik Epidemiyolojisi 8

1.2.3. Bipolar Hastalığının Klinik Özellikleri 8

1.2.3.1. Bipolar Hastalığının Semptomları 8

1.2.4. Bipolar Hastalığının Alt Tipleri 9

1.3. Hastalıklarda Rol Oynayan Genlerin Belirlenmesi 9

1.3.1. Genetik Bağlantı 10

(9)

VIII

1.3.3. İlişkilendirme Çalışmaları 10

1.3.4.Dönüşümsel (Konvergent) Genomik 10

1.3.5. Şizofrenide Rol Oynayan Genler 11

1.3.6. Bipolar Hastalığında Rol Oynayan Genler 11

1.4. Şizofreni ve Bipolar Hastalığında Genetik Örtüşme 14

1.4.1. Epidemiyolojik ve Klinik Benzerlikler 14

1.4.2. Genetik Örtüşme 14

1.5. Tek Nükleotid Polimorfizmleri (SNP) 16

1.6. BEYİN KÖKENLİ NÖROTROFİK FAKTÖR (BDNF) 17

1.6.1. Nörotrofinler 17

1.6.2. Beyin Kökenli Nörotrofik Faktör (BDNF) 18

1.6.3. BDNF Geni Üzerindeki Tek Nükleotid Polimorfizmleri 20 1.6.4. BDNF Polimorfizmlerinin Hastalıklarla İlişkisi 21

1.7. NOTCH HOMOLOG 4 DROSOPHILA (NOTCH4) 26

1.7.1. Notch Homolog 4 –Drosophila- (NOTCH4) 28

1.7.2.NOTCH4 Geni Üzerindeki Tek Nükleotid Polimorfizleri 29 1.8. CIRCADIAN LOCOMOTER OUTPUT CYCLES KAPUT (CLOCK) 31

1.8.1. Memelilerde Clock Gen Döngüsü 32

1.8.2. CLOCK Geni Üzerindeki Tek Nükleotid Polimorfizmleri 34

2.AMAÇ VE KAPSAM 36

3.GEREÇ VE YÖNTEMLER 37

3.1. Gereçler 37

3.1.1. Enzimler ve Primerler 37

3.1.2 Kimyasallar 38

3.1.3. Kullanılan Tampon ve Çözeltiler 38

3.1.3.1. DNA İzolasyon Çözeltileri 38

3.1.3.2.Elektroforez Solusyonları 39

3.1.3.3.Gümüş Boyama Solusyonları 40

(10)

IX

3.1.5. Etik Kurul Onayı 40

3.1.6. Hasta Grubu 41

3.1.7. Kontrol Grubu 41

3.2. YÖNTEMLER 41

3.2.1. Periferik Kandan DNA İzolasyonu 41

3.2.2. DNA Konsantrasyonu ve Saflığının Ölçümü 42

3.2.3. Genotipleme 42

3.2.3.1.Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) 42

3.2.3.1.1. PCR ürünlerinin Poliakrilamid Jel Elektroforezinde Kontrolü 43 3.2.3.2. Restriksiyon Fragman Uzunluğu Polimorfizmi (RFLP) 43 3.2.3.2.1. Kesim Ürünlerinin Poliakrilamid Jel Elektroforezi 44

3.2.3.2.2. Gümüş Boyama 45

3.2.4. İstatistiksel Analiz 46

4. BULGULAR 46

4.1 Genel Bulgular 46

4.2 Cinsiyete Dayalı Bulgular 55

5. TARTIŞMA 65

6. SONUÇ VE ÖNERİLER 72

KAYNAKLAR 73

(11)

X

SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ

BDNF : Beyin Kökenli Nörotrofik Faktör BTA : Başka Türlü Adlandırılamayan CAT : Bilgisayarlı Aksiyel Tomografi CCK : Kolesitokinin

CLOCK : Circadian Locomoter Output Cycles Kaput

COMT : Catechol-O-Metyltransferase (Katekol-O-Metiltransferaz) CRY : Cryptochrome

DISC1 : Disrupted in Schizophrenia 1 Dll : Delta Like Ligand

DRD3 : Dopamin Reseptör 3

DSM-IV : Diagnostic and Statistical Manual, Fourth Edition of Mental Disorders (Ruhsal Bozukluklar Tanı ve İstatistik El Kitabı, 4. Basım) DTNBP1 : Dystrobrevin Binding Protein 1

EDT : Etilen Diamin Tetra Asetik Asit G.A : Güven Aralığı

GABA : Gamma-Amino Bütirik Asit G72 : D-Amino Asit Oksidaz Aktivatör

HLA : Human Leukocyte Antigen (İnsan Lökosit Antijen)

ICD-10 : Tenth Revision of the International Classification of Diseases (Dünya Sağlık Örgütü Sınıflandırılması, 10. Basım)

JAG : Jagged Ligand

MHC : Major Histocompatibility Complex(Büyük Doku Uyumu Kompleksi) MRI : Manyetik Rezonans Görüntüleme

MTHFR : 5,10-Methylene tetra hydrofolate reductase (5,10-Metilen tetra hidrofolat reduktaz)

(12)

XI

NGF : Nerve Growth Factor (Sinir Büyüme Faktörü) NT : Nörotrofin

NOTCH4 : Notch Homolog 4 Drosophila NICD : Intraselüler Bölge

OR : Odds Ratio

PET : Pozitron Emisyon Tomografi PRODH : Prolin Dehidrogenaz 1 P75NR : p75 Nörotrofin Reseptörü

PCR : Polymerase Chain Reaction (Polimeraz Zincir Reaksiyonu) Per : Period

RFLP : Restriction Fragment Lenght Polymorphism (Restriksiyon Fragman Uzunluk Polimorfizmi)

SNP : Single Nucleotide Polymorphism (Tek Nükleotid Polimorfizmi) SCN : Suprakiyazmatik Çekirdekler

SDS : Sodyum Dodesil Sülfat

SPECT : Tek Foton Emisyon Kompütörize Tomografi TEMED : Tetrametiletilenediamin

Trk : Tirozin Kinaz

Df : Degrees of freedom (serbestlik derecesi) χ2 : Chi-square (khi kare)

(13)

XII

ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 1.1: Genel populasyona oranla akrabalarda şizofren olma riski 2

Şekil 1.2: Şizofreni için risk faktörleri 6

Şekil 1.3: Nörotrofinler ve reseptörleri 17

Şekil 1.4: BDNF transkripsiyonu ve sinaps aktivitesi arasındaki ilişki 19 Şekil 1.5: Major Histocompatibility Complex (MHC) içerisinde yer alan

HLA sınıf III bölgesi ve içerdiği genler 26

Şekil 1.6: Memelilerde CLOCK gen döngüsü 33

Şekil 4.1: BDNF geni rs6265 polimorfizmini içeren gen bölgesinin

poliakrilamid jel görüntüsü 61

Şekil 4.2: BDNF geni rs27656701 polimorfizmini içeren gen bölgesinin

poliakrilamid jel görüntüsü 62

Şekil 4.3: NOTCH4 geni rs367398 polimorfizmini içeren gen bölgesinin

poliakrilamid jel görüntüsü 62

Şekil 4.4: NOTCH4 geni rs2071282 polimorfizmini içeren gen bölgesinin

poliakrilamid jel görüntüsü 62

Şekil 4.5: NOTCH4 geni rs422951 polimorfizmini içeren gen bölgesinin

poliakrilamid jel görüntüsü 63

Şekil 4.6: NOTCH4 geni rs387071 polimorfizmini içeren gen bölgesinin

poliakrilamid jel görüntüsü 63

Şekil 4.7: CLOCK geni rs1801260 polimorfizmini içeren gen bölgesinin

poliakrilamid jel görüntüsü 63

Şekil 4.8: CLOCK geni rs2070062 polimorfizmini içeren gen bölgesinin

(14)

XIII

ÇİZELGELER DİZİNİ

Çizelge 1.1: Şizofreni de rol oynayan genlerden bazıları ve fonksiyonları 12

Çizelge 1.2: Bipolar hastalığında rol oynayan genlerden bazıları ve

fonksiyonları 13

Çizelge 1.3: Şizofreni ve bipolar hastalığında rol oynayan genler 15

Çizelge 1.4: Değişik populasyonların şizofreni ve kontrol gruplarında

rs6265 polimorfizminin Valin alleli için dağılımları, Odds Ratio ve %95

güven aralıkları 23

Çizelge 1.5: Değişik populasyonların bipolar ve kontrol gruplarında rs6265

polimorfizminin Val alleli için dağılımları, Odds Ratio ve %95 güven

aralıkları 24

Çizelge 1.6: Değişik populasyonların şizofreni ve kontrol gruplarında

rs27656701 polimorfizminin allelik dağılımları, Odds Ratio ve %95 güven

aralıkları 25

Çizelge 1.7: NOTCH4 geni promotor bölgesinde bulunan polimorfizmlerin

farklı populasyonlara göre sonuçları 30

Çizelge 3.1: Polimorfizmlere göre kullanılan primer dizileri ve enzimler 37

Çizelge 3.2: Polimorfizmlere göre PCR için annealing koşulları, MgCl2

miktarları 43

Çizelge 3.3: Polimorfizmlere göre RFLP için kullanılan enzimler, kesimde

kullanılacak enzim, distile su ve PCR ürünü miktarları 44

Çizelge 3.4: Her polimorfizm için poliakrilamid jel elektroforezi koşulları 45

Çizelge 4.1: Şizofreni hasta ve kontrol gruplarına göre genotip ve allel

dağılımları, χ2, df, p ve %95 güven aralığı içinde Odds Ratio değerleri 47

Çizelge 4.2: Bipolar hasta ve kontrol gruplarına göre genotip ve allel

dağılımları, χ2, df,p ve %95 güven aralığı içinde Odds Ratio değerleri 51

Çizelge 4.3: Şizofreni hasta ve kontrol gruplarının cinsiyetlerine göre

dağılımı 55

Çizelge 4.4: Bipolar hasta ve kontrol grubunun cinsiyetlerine göre dağılımı 55

Çizelge 4.5: Şizofreni için polimorfizmlere göre χ2, df ve p değerleri

(15)

XIV

Çizelge 4.6: Şizofreni için polimorfizmlere göre χ2, df ve p değerleri

(Cinsiyet=Erkek) 56

Çizelge 4.7: Bipolar hastalığı için polimorfizmlere göre χ2, df ve p değerleri

(Cinsiyet=Kadın) 57

Çizelge 4.8: Bipolar hastalığı için polimorfizmlere göre χ2, df ve p değerleri

(Cinsiyet=Erkek) 57

Çizelge 4.9: Şizofreni için kadınlarda NOTCH4 rs422951 polimorfizminin

genotip ve allel dağılımları, p değerleri, %95 güven aralığı içinde Odds

Ratio değerleri 58

Çizelge 4.10: Şizofreni için erkeklerde NOTCH4 rs367398 polimorfizminin

genotip ve allel dağılımları, p değerleri, %95 güven aralığı içinde Odds

Ratio değerleri 58

Çizelge 4.11: PCR ile çoğaltılan BDNF rs6265 polimorfizmini içeren gen

dizisi ve uzunluğu 59

Çizelge 4.12: PCR ile çoğaltılan BDNF rs27656701 polimorfizmini içeren

gen dizisi ve uzunluğu 59

Çizelge 4.13: PCR ile çoğaltılan NOTCH4 rs367398 polimorfizmini içeren

gen dizisi ve uzunluğu 59

Çizelge 4.14: PCR ile çoğaltılan NOTCH4 rs2071282 polimorfizmini

içeren gen dizisi ve uzunluğu 60

Çizelge 4.15: PCR ile çoğaltılan NOTCH4 rs422951 polimorfizmini içeren

gen dizisi ve uzunluğu 60

Çizelge 4.16: PCR ile çoğaltılan NOTCH4 rs387071 polimorfizmini içeren

gen dizisi ve uzunluğu 60

Çizelge 4.17: PCR ile çoğaltılan CLOCK rs1801260 polimorfizmini içeren

gen dizisi ve uzunluğu 61

Çizelge 4.18: PCR ile çoğaltılan CLOCK rs2070062 polimorfizmini içeren

gen dizisi ve uzunluğu 61

Çizelge 4.19: Şizofreni hasta ve kontrol gruplarının yaş ortalamaları 64

Çizelge 4.20: Bipolar hasta ve kontrol gruplarının yaş ortalamaları 64

(16)

1

1.GENEL BİLGİ VE İLGİLİ ÇALIŞMALAR 1.1 ŞİZOFRENİ

Şizofreni; zihinsel, duygusal ve sosyal fonksiyonları etkileyen psikiyatrik bir bozukluktur. Şizofreni tanımı, ilk kez 1893 yılında, Alman psikiyatrist Emil Kraepelin (1856-1926) tarafından dementia praecox (de: ayrı, mentia: akıl, praecox: erken) şeklinde yapılmıştır. Şizofreni kelimesi ise, ilk kez 1908 yılında, İsviçre’li psikiyatrist Eugen Bleuler (1857-1926) tarafından kullanılmıştır. Schizo: bölünme, Phrenia: akıl anlamına gelmektedir. Yani hastalıktaki ana bozukluk, psikolojik süreçler arasında bağlantı kopmasıdır.

Şizofreni, dünyada uzun süreli devamlılığı olan zihinsel hastalıklar arasında ilk on içerisinde yer almaktadır. En önemli semptomları arasında psikoz, ilgisizlik ve bilişsel hasarlar yer almaktadır. Bu semptomlar sonucu hasta sosyal çevresinde, iş, okul, aile hayatında ve kişisel bakımında problemler yaşar (Mueser and McGurk, 2004).

1.1.1 Şizofreninin Epidemiyolojisi

Şizofreni dünya çapında, populasyonun yaklaşık %1’ini etkilemektedir. Görülme sıklığı kadınlar ve erkeklerde eşittir ama genelde kadınlarda daha geç yaşta başlar. Hastalık genellikle ergenlik veya erken yetişkinlik dönemlerinde (15-30 yaş) başlamakla beraber daha geç yaşlarda başlaması da mümkündür. Hastalık ne kadar erken başlarsa, kişilik üzerindeki harabiyet o kadar fazla olmakta, normal bir yaşam sürme şansı da o kadar azalmaktadır.

Farklı ülkeler ve kültürel gruplar arasında dağılım ve görülme sıklığı bakımından önemli varyasyonlar görülmesine rağmen, daha sıkı tanı kriterleri uygulandığında bu varyasyonlar azalmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü’nün (World Health Organization) on farklı ülkede yaptığı çalışmalarda, şizofreni görülme sıklığı oldukça benzer çıkmıştır. Bu çalışma ayrıca gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde şizofreninin klinik belirtilerinin de aynı olduğunu göstermiştir (Mueser and McGurk, 2004).

(17)

2

1.1.2 Şizofreninin Genetik Epidemiyolojisi

Yapılan ayrıntılı genetik epidemiyolojik araştırmalar sonucu hastalığın kalıtımsal olduğu belirlenmiştir. Aile, ikiz ve evlat edinme araştırmaları göstermiştir ki, genel nüfusta %1 olan hastalanma riski, akrabalık derecesiyle yani paylaşılan gen yüzdesiyle ilişkili olarak artmaktadır (Şekil 1.1). Örneğin; tek yumurta ikizlerinden biri şizofren ise, diğer kardeşin hasta olma riski %48 oranında artmaktadır (Faraone et al. 2002; Mueser and McGurk, 2004; Austin J, 2005; Owen MJ, 2005).

Şekil 1.1 Genel populasyona oranla akrabalarda şizofren olma riski (Austin J,

2005)

1.1.3 Şizofreninin Klinik Özellikleri

Dünyada hastalıkları sınıflandırmak için kullanılmakta olan iki çeşit sistem vardır. Bunlar ICD-10 (Tenth Revision of the International Classification of Diseases-1990) ve DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual, Fourth Edition-1994) şeklindedir. Her iki sistemde, semptomları ve hastalığın karakteristik özelliklerini benzer şekilde tanımlasa da, aralarında bazı farklılıklar vardır. En önemli farklılıklar şu şekildedir;

DSM-IV sosyal çevre ve iş alanındaki yetersizlikleri de kapsarken, ICD-10 bunları sınıflandırma ölçütü olarak kullanmaz. Ayrıca DSM-IV için 6 aylık bir hastalık süreci gerekirken, ICD-10’da 1 aylık süreç yeterlidir. Kocaeli Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı’nda DSM-IV tanı ölçütleri kullanılmaktadır.

(18)

3

1.1.3.1 Şizofreninin Semptomları

Şizofreni semptomları 3 alt sınıfta toplanır. Bunlar;

Pozitif semptomlar: Normal bir bireyde olmayan davranış bozukluklarının

artması ile ilgili semptomlardır. Psikotik semptomlar olarak adlandırılabilirler (Sanrılar, varsanılar, dağınık düşünce ve davranışlar gibi).

Negatif semptomlar: Normal bireyde bulunan temel duygusal ve davranışsal

süreçlerde değişik derecelerde kayıplar söz konusudur (Yüz ifadesinin değişmemesi, sosyal ilgilerin kaybı, duygusal yanıtsızlık gibi).

Bilişsel semptomlar: Algısal, bilişsel yeteneklerde ortaya çıkan

bozukluklardır. Dikkat, konsantrasyon, öğrenme ve hafıza ile ilgili süreçlerde problemler oluşur (Karar verme kabiliyetinin azalması, dikkat dağınıklığı, bilgiyi anlama ve yorum yapmada güçlük gibi) (Mueser and McGurk, 2004).

Bunların dışında şizofrenlerde, ilgi kaybı, isteksizlik, aile ve arkadaşlardan uzaklaşma, bazı konularla aşırı ilgilenmeye başlama, uyku düzeninin bozulması, çökkünlük, alınganlık, çabuk sinirlenme, başkalarına ve kendine zarar verme düşüncesi, madde kötü kullanımı gibi durumlar da görülebilmektedir.

1.1.4 Şizofreninin Etiyolojisi

Şizofreni fizyopatolojisini oluşturan etiyolojik süreç ya da süreçler tam olarak bilinmemektedir. Ama yapılan aile, ikiz ve evlat edinme çalışmalarından elde edilen kanıtlar en büyük rolün genetik geçiş olduğunu göstermiştir. Şizofreninin genetik geçişi, Mendel tek gen kalıtım modeline uymamaktadır. Yani hastalığın oluşumunda birden çok genin rol oynadığı düşünülmektedir. Genlerin etkisinin yanında birçok başka etmen hastalık oluşumda yer almaktadır. Şizofreninin nedenleri şu başlıklar altında toplanabilir:

1.1.4.1 Nörogelişimsel Nedenler

Nöronal gelişim psikiyatrik bozukluklarda çok önemli bir süreçtir. Beyinde 100 milyardan fazla sinir hücresi bulunmaktadır. Bunlar nöron veya glial hücre şeklinde düzenlenmişlerdir. Nöronlar, sinaps oluşturma yetenekleri sayesinde beyindeki sinyal mekanizmalarını oluştururlar. Bu bölgelerde nörotransmitterler

(19)

4

salınarak mesajların iletimini sağlarlar. Bu nörotrasnmitterlerden bazıları şizofreni oluşumunda önemli rol oynar (Dopamin, serotonin ve glutamat gibi). Glial hücreler de beynin destekleyici hücreleridir, ayrıca sinyal mekanizmasında da rol oynarlar.

1.1.4.1.1 Erken Beyin Gelişimi

Hafıza, dikkat gibi fonksiyonlar, beynin farklı bölgeleri ile sinir hücreleri arasındaki karmaşık etkileşimlere bağlıdır. Bir nöron 150.000’den fazla mesaj alıp, iletebilir. Embriyonik ve fetal dönemde, beyin gelişiminde oluşan nöronal ilişkilerdeki ve biyokimyasal süreçlerdeki bozukluk hayatın ilerleyen aşamalarında bilişsel ve duygusal problemler olarak ortaya çıkmaktadır. Sinir hücrelerinin gelişimi özellikle hamilelik döneminde çok önemli bir süreçtir. Hamilelik döneminde açlığa, psikolojik bir travmaya, enfeksiyona maruz kalan annelerin çocuklarında şizofreni görülme riski daha yüksektir. Ayrıca çocuklukta merkezi sinir sistemi enfeksiyonu geçiren veya doğum esnasında hipoksi geçiren kişilerde ilerleyen yaşlarda psikoz gelişme riski 5 kat daha fazla görülmektedir (Lang et al. 2007).

1.1.4.1.2 Beyin Yapısı ve Fizyopatolojisi:

Yapılan araştırmalar sonucunda, şizofreninin tüm beyin işlemlerinde olmasa da, bazılarında bozukluğa neden olması sonucu, belirli beyin bölgelerinin ya da nöral döngülerin etkilendiği belirlenmiştir. Görüntüleme yöntemlerinin günümüzde oldukça gelişmesi, bu çalışmaların daha geniş boyutlu olmasını sağlamıştır. Yapısal (örneğin; bilgisayarlı aksiyel tomografi-CAT ve manyetik rezonans görüntüleme-MRI) ya da fonksiyonel (örneğin; pozitron emisyon tomografisi-PET, tek foton emisyon kompütörize tomografi-SPECT, fonksiyonel MRI ve manyetik rezonans spektroskopi) in vivo görüntüleme yöntemleriyle beyin yapısı ve fizyolojisinin daha detaylı görüntülerinin alınması sağlanmıştır. Bu çalışmalardan çıkan bazı sonuçlar şu şekildedir; Şizofrenlerde normal kontrollere oranla anlamlı oranda ventrikül genişlemesi, prefrontal ve frontal kortekslerde kortikal gri madde azalması (Thompson et al. 2001), serebral beyaz madde değişimleri, hipokampus ve talamus gibi limbik sistem yapılarında hacim azalması görülmektedir (Kaplan&Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry).

(20)

5

1.1.4.2 Biyokimyasal Nedenler

Bilgi, nöral döngüler içinde oluşan elektrik sinyalinin bir sinir hücresi aksonu ve sinapslar boyunca diğer bir sinir hücresinin bileşenleri üzerindeki postsinaptik reseptörlere aktarılması yoluyla iletilir. Sinir hücreleri sinyalleri alır, işler ve binlerce diğer hücreye gönderir. Sinyalin sinaps boyunca iletimi ve sinyalin bir hücre içinde işlenmesi karmaşık biyokimyasal olaylara ihtiyaç duyar. Şizofrenideki genel biyokimyasal kavramdan, özgül teorilere geçiş üç temel bilgi kaynağına dayanmaktadır. Birinci kaynak; hücre zarından çekirdeğin genetik materyaline doğru olan hücre içi iletişimin ve beyindeki birçok nörotransmitter sistemi boyunca meydana gelen hücreler arası iletişimin iyice anlaşılmasıdır. İkincisi; davranış ve bilişsel işlevlerin temel farmakolojisi hakkında artan bilgilerdir. Üçüncüsü ise; şizofreni benzeri davranışlar ortaya çıkaran veya şizofreni hastalarındaki semptom şeklini değiştiren ilaçların etki mekanizmasının anlaşılmasıdır (Kaplan&Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry).

Araştırmacılar, tüm bu bilgi kaynaklarından yola çıkarak, 1990’ların ortalarında şizofreninin biyokimyasal/nörokimyasal teorilerini 3 temel alana ayırmışlardır. Bunlar;

1. Beyindeki monoamin mekanizmalarındaki anormal süreçler (Dopamin, serotonin, noradrenalin ve bunların yıkımından sorumlu enzim)

2. Amino asit nörotransmitterleri (Gamma-aminobütirik asit-GABA) inhibitörleri, uyarıcı bir nörotransmitter olan glutamat)

3. Nöropeptidler (Kolesitokinin-CCK) (The Encyclopedia of Schizophrenia and Other Psychotic Disorders).

Şu ana kadar yapılan araştırmalar arasında, en baskın biyokimyasal teori dopamin teorisidir. Dopamin beyinde mezolimbik yolakta görev alan bir nörotransmitterdir. Beyin nöronları arasındaki iletişimi sağlar ve dopamin reseptörlerini aktive eder. Dopamin ayrıca hipotalamustan salgılanan bir nörohormondur. Bu hormonun görevi hipofiz bezinin anterior lobundan prolaktin salgılanmasını inhibe etmektir.

(21)

6

Dopamin reseptörleri D1 ve D2 olmak üzere iki ayrı sınıfa ayrılır. D1 reseptörleri (D1 ve D5) beyinde daha çok kortikal bölgeye dağılmış durumdayken, D2 reseptörleri (D2, D3 ve D4) subkortikal bölgede bulunurlar (Williamson, 2006).

Şizofrenik belirtilerin, beyin dopaminerjik sistemlerinin (özellikle mezolimbik dopamin sistemi) aşırı aktivitesinin (salgılanmasının) sonucu olduğu düşünülür. Dopamin hipotezinin iki temel dayanağı vardır:

1) Psikotik belirtileri ortadan kaldıran nöroleptik ilaçlar, dopaminerjik reseptörleri (özellikle Dopamin2 reseptörlerini) bloke ederek, beyinin dopamin salgılanmasını azaltırlar.

2) Dopaminerjik aktiviteyi arttıran ilaçlar, şizofreniye benzer psikotik belirtilere neden olabilirler (Özellikle pozitif semptomları arttırırlar).

1.1.4.3 Çevresel Nedenler

Şizofreni oluşumu için çevresel nedenler, biyolojik ve psikososyal faktörleri içerir. Doğum öncesi ve sonrası komplikasyonlar, yetersiz beslenme, diyabet gibi biyolojik faktörlerin yanı sıra sosyoekonomik koşullar, etnik köken, meslek gibi sosyal nedenler de hastalığın oluşumda rol oynayabilir. Şekil 1.2’de şizofreni için diğer risk faktörlerinden bazıları görülmektedir (Sullivan PF, 2004; Mueser and McGurk, 2004).

Şekil 1.2 Şizofreni için risk faktörleri (O.R: Odds Ratio, Enf: Enfeksiyon, CNS:

(22)

7

1.1.5 Şizofreni Alt Tipleri

Kişide, teşhis aşamasında belirlenen baskın belirti özelliklerine göre 5 alt tipten bahsedilebilir. Hastalığın ilerleme durumuna bağlı olarak, kişiye farklı teşhisler konulabilir. DSM-1V ölçütlerine göre şizofreninin alt tipleri sırasıyla;

• Paranoid şizofreni

• Dezorganize (hebefrenik) şizofreni • Katatonik şizofreni

• Ayrışmamış şizofreni

• Rezidüel (kalıntı) şizofreni şeklindedir.

Bunların dışında, başka türlü adlandırılamayan (BTA) şizofreni tipi de bulunmaktadır (The Encyclopedia of Schizophrenia and Other Psychotic Disorders).

1.2 BİPOLAR HASTALIĞI

Şizofrenide olduğu gibi, bipolar hastalığının da tanımı ilk önce Alman psikiyatrist Emil Kraepelin (1856-1926) tarafından yapılmıştır. Kraepelin, bipolar hastalarıyla, stabilizatörler keşfedilmeden çok daha önceleri çalışıp, hastalığı 1902’de “manik depresif” psikoz olarak tanımlamıştır. Hastaların manik veya depresif dönemleri olduğunu ayrıca zaman zaman herhangi bir semptom göstermeden normal davranabildiğini belirtmiştir.

Manik-depresif hastalık olarak da bilinen bipolar bozukluk; mani ve depresyon nöbetlerini içeren bir ruh hastalığıdır. Hastanın duygu durumu aniden yükselir, ya çok neşeli olur ya da tam aksine çok üzgün ve ümitsiz kalır. Daha sonra hasta eski durumuna geri döner. Hastalığın etkili bir tedavisi vardır ve hastayı boşanma, iş kaybı, alkol ve madde kötü kullanımı ve intihar gibi sonuçlardan korur.

1.2.1 Bipolar Hastalığının Epidemiyolojisi

Bipolar hastalığının, populasyonda görülme sıklığı %1’dir. Kadın ve erkeklerde genelde aynı oranda görülür (Craddock et al. 2005). Bipolar bozukluk tipik olarak adolesan ya da erken erişkin dönemde başlar ve hayat boyu devam eder. Bipolar hastalık erkeklerde manik nöbetlerle, kadınlarda depresif nöbetlerle başlar.

(23)

8

Kadınlar genellikle depresif fazda, erkekler ise manik fazda daha çok zaman geçirirler. Farklı yaş, etnik grup, sosyal sınıflarda görülebilir. Hastalık ailede devamlılık gösterir. Yani şizofreni gibi bipolar hastalığı da kalıtımsaldır. Ayrıca depresyon vb. durumlar gibi çevresindekileri negatif etkiler. Aile fertleri genellikle ağır davranış bozukluklarıyla savaşmak zorunda kalırlar.

1.2.2 Bipolar Hastalığının Genetik Epidemiyolojisi

Yapılan aile, ikiz ve evlat edinme çalışmaları da bipolar hastalığının da, aynı şizofreni gibi kalıtımsal olduğunu göstermiştir. Paylaşılan gen miktarı ile hastalanma riski doğru orantılı olarak artmaktadır. Örneğin; genel populasyonda %1 olan hastalanma riski, tek yumurta ikizlerinde %40-70 oranında, birinci dereceden akrabalarda %5-10 oranında artmaktadır (Craddock and Jones, 1999).

1.2.3 Bipolar Hastalığının Klinik Özellikleri

Manik depresif olarak da bilinen bipolar bozukluk tanısı konulabilmesi için hastanın hayatı boyunca bir veya daha fazla (depresyon eşliğinde veya değil) mani nöbeti geçirmiş olması gerekmektedir. Geçirilen en son epizot tanı konmasında, alt türlere ayrılmasında belirleyici olmaktadır. Bu hastalarda hastanede yatış oranı yüksek olmakla beraber, %15’lere varan intihar ile ölümler görülmektedir (Craddock and Jones, 1999). Bipolar hastalığını sınıflandırmak için, Kocaeli Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı’nda DSM-IV tanı ölçütleri kullanılmaktadır.

1.2.3.1 Bipolar Hastalığının Semptomları

Bipolar hastalığının semptomları mani ve depresyon olmak üzere iki kümede incelenir:

Manik nöbetin belirtileri:

Manik belirtiler; sinirlilik, aşırı öfke ya da neşe durumları, her zamankinden farklı davranışların bulunduğu dönemler, enerji ve aktivitenin artması, düşünce akışının ve konuşmanın hızlanması, uykuya ihtiyacın azalması, hastanın kendi gücü ve yetenekleri hakkında gerçekçi olmayan inanışlara kapılması, kişinin muhakeme

(24)

9

yeteneğinin azalması, cinsel ilginin artması, madde kötü kullanımı (özellikle kokain, alkol ve uyku ilaçları kullanımı), öfkelendiren ya da her şeye karışan, baştan çıkarıcı davranış biçimleri şeklindedir.

Depresif nöbetin belirtileri:

Depresyon belirtileri; kendini devamlı üzgün ve endişeli hissetme, kötümserlik, ümitsizlik duygusu, suçluluk ve değersizlik hisleri, günlük aktivitelere ilgi ve isteğin azalması, konsantrasyon ve karar vermede güçlük, unutkanlık, yerinde duramama, sinirlilik uyku bozukluğu, iştah ve kilo kaybı ya da kilo alımı, bedensel bir hastalığa bağlı olmayan kronik ağrı, geçmeyen bedensel şikayetler, ölüm ve intihar düşünceleri, intihar girişimi şeklindedir (National Institute of Mental Health- Bipolar Disorder).

1.2.4 Bipolar Hastalığının Alt Tipleri

Kişide, teşhis aşamasında belirlenen baskın belirti özelliklerine göre 5 alt tipten bahsedilebilir. Hastalığın ilerleme durumuna bağlı olarak, kişiye farklı teşhisler konulabilir. DSM-IV ölçütlerine göre bipolar hastalığının alt tipleri sırasıyla;

• Bipolar I • Bipolar II • Bipolar III

• Siklotimik bozukluk (Hızlı döngü)

• Başka yerde sınıflandırılamayan bipolar bozukluk şeklindedir (Maj et al. 2002).

1.3 HASTALIKLARDA ROL OYNAYAN GENLERİN BELİRLENMESİ

Hastalıkta rol oynayan genlerin tespit edilmesinde dört ana yöntem vardır (Owen, 2005). Bunlar:

1) Genetik bağlantı

2) Kromozomal anomaliler 3) İlişkilendirme çalışmaları

(25)

10

1.3.1 Genetik Bağlantı

Genetik bağlantı çalışmalarında, hasta ve ailesi incelenir. Genetik markırlar kullanılarak hasta ve aile bireyleri arasında ortak olan kromozomal bölgeler takip edilir. Eğer böyle bölgeler bulunursa şüpheli genin bu bölgede olduğu düşünülür. Konumsal genetik veya konumsal klonlama kavramı, genlerin fonksiyonlarından ziyade, genomdaki yerlerine odaklanır. Bağlantı bir kez pozitif sonuç verdiyse, insan genom projesindeki bilgiler de kullanılarak, daha ileri çalışmalar yapılabilir.

1.3.2 Kromozomal Anomaliler

Hastalıkla ilişkili kromozomal anomaliler (translokasyon, delesyon vb.) ailelerde kalıtımla aktarılabilir veya populasyon düzeyinde ilişkisi olabilir. Bu da hastalıkla ilişkili genin nerde bulunduğuyla ilgili ipuçları verebilir.

1.3.3 İlişkilendirme çalışmaları

Populasyonda, genetik markırlar yardımıyla hasta ve kontrol grupları karşılaştırılarak, potansiyel bağlantılar saptanır. Bu yöntem hastalığa sebep olan genlerin saptanmasında çok güçlü bir yöntemdir. Bununla beraber, kullanılan genetik markırlar ya gene çok yakın ya da genin üzerinde bulunan değişimleri saptamalıdır. Bu yüzden çalışmaya başlamadan, önceki bilgiler iyi araştırılmalı, genin lokalize olabileceği kısımlar belirlenmelidir. Böylece daha doğru sonuçlar elde edilebilir.

1.3.4 Dönüşümsel (Konvergent) Genomik

Son zamanlarda tüm genlerin dokuya özel ekspresyonunu ölçmek mümkün hale gelmiştir. Bu yöntem kullanılarak hasta ve kontrol grupları karşılaştırılabilir. Sonuçlardan yola çıkarak hangi genin hastalıkta rol aldığı diğer genetik yöntemlerden daha ayrıntılı şekilde belirlenebilir.

(26)

11

1.3.5 Şizofrenide Rol Oynayan Genler

Şizofreni kompleks genetik hastalık olduğundan dolayı, Mendel tek gen kalıtım modelini takip etmez. Genom çapında yapılan genetik bağlantı çalışmaları ile şizofrenide rol oynadığı düşünülen bazı kromozom bölgeleri tespit edilmiştir. Bunlara örnek olarak; İnsan kromozomlarının 1q, 2q, 2p, 3p, 5q, 6p, 6q, 8p, 10p, 11p, 11q, 13q, 14p, 14q, 20q, 20p ve 22q bölgeleri verilebilir (Craddock et al. 2005; Harrison and Weinberger, 2005; Gogos and Gerber, 2006).

Yakın zamanda ise bu bölgelerde bulunan genler, ilişkilendirme çalışmaları ile değerlendirilerek şizofreniyle ilgili olduğu düşünülen genler tespit edilmiştir. Bu araştırmalar sürekli güncellenmekte, her geçen gün yeni genler eklenmektedir. Şizofrenide rol oynadığı düşünülen genlerden bazılarının, lokalizasyon ve fonksiyonları çizelge 1.1’de verilmektedir.

1.3.6 Bipolar Hastalığında Rol Oynayan Genler

Bipolar hastalığı da aynı şizofreni gibi kompleks genetik hastalıktır ve Mendel tek gen kalıtım modelini takip etmez. Bağlantılı olduğu düşünülen kromozom bölgelerinden bazıları; 9p, 10q, 11p, 13q, 14q, 22q olarak gösterilebilir (Craddock et al. 2005, 2006). Bu kromozom bölgelerinden yola çıkılarak yapılan araştırmalar sonucu, bipolar hastalığında rol oynadığı düşünülen genlerden bazıları ve fonksiyonları çizelge 1.2’de verilmektedir.

(27)

Çizelge 1.1 Şizofreni de rol oynayan genlerden bazıları ve fonksiyonları

Gen Tanım Lokus Fonksiyon Referans

NRG1 Neuregulin 1 8p12 Nöron gelişimi ve canlılığı ve sinaptik fonksiyon Gogos and Gerber,2006

DTNBP1 Dystrobrevin binding protein 1 6p22 Uyarıcı sinapslarda glutamat salınımı üzerine presinaptik etki Gogos and Gerber,2006 PRODH Proline dehidrogenaz 1 22q11 L-prolin metabolize edilmesi, glutamat aracılığıyla iletimde etkili Gogos and Gerber,2006 DISC1 Disrupted in schizophrenia 1q42 Hücre iskeleti ve sentromerde görevli, hücre membran reseptör

lokalizasyonu ve sinyal iletimi

Harrison and Weinberger,2005 BDNF Brain derived neurotrophic factor 11p13 Nöron gelişimi nöronal canlılığın devamlılığı ve esnekliği Craddock et al. 2006 COMT Catechol-O-Metiltransferase 22q11 Prefrontal kortekste, ekstraselüler dopamin düzeyinin regülasyonu Sazci et al. 2004 G72 D-Amino acid oxidase activator 13q34 D-amino asit oksidaz aktivitesinde modülatör, glutamat aracılığıyla

iletimde etkili

Gogos and Gerber,2006 MTHFR Methylenetetrahydrofolate

reductase

1p36.3 5,10-metilentetrahidrafolat’ı 5-metiltetrahidrafolat’ a katalizlemesi sonucu, homosisteinin metiyonine dönüşümü –DNA metilasyonuda görevli

Sazci et al. 2003,2005

(28)

Çizelge 1.2 Bipolar hastalığında rol oynayan genlerden bazıları ve fonksiyonları

Gen Tanım Lokus Fonksiyon Referans

NRG1 Neuregulin 1 8p12 Nöron gelişimi ve canlılığı ve sinaptik fonksiyon Craddock and Forty, 2006

DISC1 Disrupted in schizophrenia 1q42 Hücre iskeleti ve sentromerde görevli, hücre membran reseptör lokalizasyonu ve sinyal iletimi

Craddock and Forty, 2006 BDNF Brain derived neurotrophic factor 11p13 Nöron gelişimi, nöronal canlılığın devamlılığı ve esnekliği Craddock and Forty, 2006 COMT Catechol-O-Metiltransferase 22q11 Prefrontal kortekste, ekstraselüler dopamin düzeyinin regülasyonu Craddock and Forty, 2006 G72 D-Amino acid oxidase activator 13q34 D-amino asit oksidaz aktivitesinde modülatör, glutamat aracılığıyla

iletimde etkili

(29)

14

1.4 ŞİZOFRENİ VE BİPOLAR HASTALIĞINDA ÖRTÜŞME 1.4.1 Epidemiyolojik ve Klinik Benzerlikler

Şizofreni ve bipolar hastalığı; benzer epidemiyolojik özelliklere sahip, yaygın ve kronik hastalıklardır. Örneğin her iki hastalığın da populasyonda görülme sıklığı %1 oranındadır. Yani dünyadaki yüz kişiden biri bu hastalıkların birinden etkilenmektedir. Her iki hastalığın da başlama zamanı genellikle erken yetişkinlik (15-30 yaşları arası) dönemindedir. Çocuklukta veya 50 yaşından sonra ortaya çıkma durumuna genelde rastlanmaz.

Şizofreni ve bipolar hastalıklarının her ikisi de DMS-IV ölçütlerine göre benzer özellikler gösterirler. Örneğin; her iki hastalık da ömür boyu devam eder. Kadın ve erkeklerde görülme durumları eşittir ve bu hastalıklarda intihar riski oldukça yüksektir.

Klinik durumlara baktığımızda ise; bipolar hastalığı tekrarlayan depresyon ve mani atakları ile karakterize edilirken, şizofrenide bu tarz zıt kutuplar söz konusu değildir. Bununla beraber şizofreninin bazı negatif semptomları (asosyallik, isteksizlik, düşünme güçlüğü vb.), bipolar hastalığının depresyon semptomlarıyla oldukça benzerdir. Ayrıca şizofreninin bazı pozitif semptomları ise (sanrı, varsanı vb.), bipolar hastalığının mani semptomları ile benzeşmektedir (Berrettini W, 2003).

1.4.2 Genetik Örtüşme

Son yıllarda yapılan genetik çalışmalarda da, şizofreni ve bipolar hastalığının örtüşen yanları olduğu tespit edilmiştir. Her iki hastalık da genetik olarak kompleks bir yapı gösterir ve Mendel tek gen kalıtım modeline uyum göstermezler. Bu hastalıklar için aile, ikiz ve evlat edinme çalışmaları yapılmıştır. Sonuçta her iki hastalığın da genetik olarak aktarıldığı ve oluşum riskinin ailede ve yakın akrabalarda arttığı belirlenmiştir. Örneğin; hastanın çocuklarında risk 10 kat, tek ve çift yumurta ikizlerinde ise %60-80 kat artar (Maier et al. 2006).

(30)

15

Yapılan bağlantı çalışmaları sonucunda ise, her iki hastalıkta da rol oynadığı düşünülen kromozom bölgeleri tespit edilmiştir. Bu bölgelerde en belirgin olanları; 13q, 22q, 6q ve 18q’dur. Sonrasında tek tek genler araştırılmaya başlanmış ve her iki hastalıkta da rol oynadığı düşünülen genlerde örtüşmeler görülmüştür. Çizelge 1.3’de bu genlerden bazıları yer almaktadır (Craddock et al. 2006).

Çizelge 1.3 Şizofreni ve bipolar hastalığında rol oynayan genler (+ sayısı kanıt miktarı ile doğru orantılıdır.)

Tüm bu benzerlikten yola çıkarak, genetik örtüşmenin birden fazla anlamı olduğu söylenebilir. Örneğin;

• Hastalıklardan birisi veya ikisi de etiyolojik ve patofizyolojik olarak heterojendir. Ayrı bir alt tip oluşabilir (Psikotik bipolar hastalığı gibi).

• Her iki hastalık, ortak semptomatik veya nörofizyolojik özelliklere sahip olup, her birinin kendine özgü genetik temeli olabilir.

• Kompleks davranışlar, multipl genlerle belirlenir. Bu genlerdeki oluşan her varyant, çevre ile etkileşip gen ekspresyon kalıplarında değişiklikler yaratabilir. Aynı genetik faktör şizofrenide olduğu kadar bipolar semptomların oluşumunu da tetikleyebilir (Maier et al. 2005).

(31)

16

1.5 TEK NÜKLEOTİD POLİMORFİZMLERİ (SNP)

DNA varyasyonları çeşitli şekillerde görülebilir. Genellikle bu değişimler duplikasyonlar, insersiyonlar, delesyonlar veya transpozisyonlar şeklinde olabilir. Bunların hastalıkla ilişkisi olabilir ya da olmayabilir. Populasyonda tekrarlayan mutasyonlar şeklinde açıklanamayan, yaygın şekilde görülen DNA varyasyonlarına polimorfizm denir (Strachan and Read, 2004). Bir varyasyonun polimorfizm olarak adlandırılabilmesi için, populasyonda en az %1 oranında görülmelidir. DNA dizisinde en sık görülen polimorfizmler, tek nükleotid polimorfizmleridir (SNP:

Single Nucleotide Polymorphism). Her 100-300 baz çiftinde bir görülür. Tek

nükleotid değişimlerine örnek olarak; AAGGCTAA şeklindeki bir dizinin ATGGCTAAA formuna dönüşmesi gösterilebilir. Burada ikinci nükleotidde Adenin>Timin değişimi olmuştur. Bu değişimler kodlama bölgesinde (ekson) veya kodlanmayan bölgelerde (intron, promotor bölgesinde) olabilirler.

Tek nükleotid polimorfizmleri evrimde iyi korunmuşlardır. Nesilden nesile çok fazla değişim göstermezler. Bu sebeple populasyon çalışmalarında takibi daha kolaydır. İnsan DNA dizisinin %99’u aynıdır. DNA dizisi üzerinde bulunan SNP’lerin, hastalığın dış faktörlere (Bakteri, virüs, toksin, kimyasallar, ilaç vb.) nasıl yanıt vereceğinde önemli bir etkisi vardır. Bu sebeple SNP araştırmaları; biyomedikal ve farmakoloji alanlarında, hastalıklara tanı konmasında oldukça önem kazanmıştır (www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome).

1980’li yılların başında DNA polimorfizmleri marker olarak geliştirilmeye başlanmıştır. Bu markerları saptamada kullanılan ilk yöntem restriksiyon fragman uzunluğu polimorfizmidir (RFLP). Değişimi içeren DNA dizisi PCR ile çoğaltılır. Bu değişimin, bir restriksiyon enzimi tanıma bölgesi üzerinde olup olmaması, kesim sonrası oluşacak fragmanların büyüklüklerini belirler.

Dünya üzerindeki tüm nükleotid varyasyonlarının aynı veri tabanında toplanması için, akademik ve endüstriyel birimlerin ortaklığıyla bir konsorsiyum oluşturulmuştur. Bu veri tabanında 12 milyondan fazla varyasyon (tek nükleotid polimorfizmleri, insersiyon/delesyonlar, kısa ardı ardına tekrarlar) bulunmaktadır. Bu site aracılığıyla şimdiye kadar belirlenmiş SNP’lerle ilgili bilgilere ulaşılabilir (NCBI: National Center for Biotechnology Information-dbSNP).

(32)

17

1.6 BEYİN KÖKENLİ NÖROTROFİK FAKTÖR (BDNF) 1.6.1 Nörotrofinler

Nörotrofinler; Sinir Büyüme Faktörü (NGF), Beyin Kökenli Nörotrofik Faktör (BDNF), Nörotrofin-3 (NT-3), Nörotrofin-4 (NT-4), Nörotrofin-5 (NT-5)’i içeren bir salgı proteini ailesine dâhildirler. Bu proteinler fonksiyonlarını, kendilerine özgü reseptörlerine bağlandıklarında gerçekleştirirler. Bütün nörotrofinler, p75 nörotrofin reseptörüne (p75NR) ve kendilerine özgü tirozin kinaz (Trk) reseptörlerine bağlanırlar. Şekil 1.3’de görüldüğü gibi;

• NGF; Trk A reseptörüne

• BDNF ve NT-4/5; Trk B reseptörüne • Nt-3 ise Trk C reseptöüne bağlanır.

(33)

18

Bağlanma sonucu Trk reseptörlerinin dimerizasyon ve otofosforilasyonu gerçekleşir. Böylece aktifleşmiş reseptörler sinyal iletimini başlatır. Bu sinyaller nukleusa geçip, transkripsiyon faktörlerini uyarır ve gen ekspresyonu böylece kontrol edilmiş olur. Ayrıca nörotrofinler, embriyonik dönemde nöronal gelişim ve yetişkin dönemde nöron canlılığının sürdürülmesinden sorumludurlar (Lu, 2003).

1.6.2 Beyin Kökenli Nörotrofik Faktör (BDNF)

BDNF geni ilk olarak Maisonpierre et al. (1991) ile Özçelik ve ark. (1991) tarafından 11. kromozomun kısa kolunda (11p13) belirlenmiş ama daha sonra Hanson et al. (1992) tarafından 11p13 ile 11p14 bantları arasındaki sınırda bulunduğu gösterilmiştir (Neves-Pereira et al. 2002). 66,856 bazdan oluşan bu gen, 11. kromozomun kısa kolu (p) üzerinde; 27.633.016 baz çifti ile 27.699.872 baz çifti arasına lokalize olmuştur. BDNF geni 247 amino asit kodlar. 27.818 Da ağırlığında, monomer ve heterodimerlerden oluşan proteini sentezler. Protein tipi salgı proteinidir. Yani sentezlendikten sonra gerekli bölgeye taşınır.

Timmusk et al. (1993) farede BDNF’nin genomik yapısını çıkartmışlardır. BDNF geni; protein sentezini denetleyen, promotor elementlerine sahip dört kısa 5’ eksona ve olgun BDNF proteinini sentezleyen 1 tane 3’ eksona sahiptir (Skibinska et al. 2004). Ekson 4; en çok akciğer ve kalpte eksprese olurken, ekson 1,2,3 transkriptleri en çok beyinde bulunur. Ekson 3 içeren transkript, hipokampus ve kortekste nöronal aktivite kontrolünde önemli etkiye sahiptir (Lu, 2003). Bu gende çoklu promotorların bulunması, BDNF gen ekspresyonunu, transkripsiyonunu, mRNA stabilitesini, translasyonunu, hücresel taşınım ve dağılımını kontrol eder. Şekil 1.4’de görüldüğü gibi BDNF transkripsiyonu ve sinaps aktivitesi birbiriyle bağlantılı olarak gerçekleşmektedir.

(34)

19

Şekil 1.4 BDNF transkripsiyonu ve sinaps aktivitesi arasındaki ilişki (1-BDNF

transkripsiyonu, 2-BDNF translasyonu, 3- aktifleşmiş sinaps) (Lu, 2003)

Nöronal aktivitenin, sinaptik esneklikte önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Sinaps aktivitesi, esnekliği ve nörotrofik regülasyon arasındaki ilişkinin halen bazı belirlenmemiş kısımları bulunmasına rağmen, araştırmalar büyük bir hızla ilerlemektedir. En baskın hipoteze göre;

Aktivite-bağımlı sinaptik değişimler, nörotrofinler aracılığıyla gerçekleşir. BDNF’yi ele alacak olursak, nöronal aktivite ile BDNF geninin transkripsiyonu, mRNA’sının taşınması, BDNF proteininin dendritlere geçişi ve salgılanması kontrol edilir.

Beynin tecrübe ve çevresel koşullara kendini adapte edip, değiştirme yeteneği uzun ve kısa vadede sinaptik bağlantılara bağlıdır. Nöronal aktivite tarafından sinapsların sayısının ve dayanıklılığının değiştirilebileceği kanıtlanmıştır. Sinapsların aktivite-bağımlı değişimi, beyin gelişiminde kritik rol oynar (Özellikle beynin kognitif fonksiyonlardan sorumlu kısımlarında). BDNF mRNA’sının, felçe uğratılmış deney hayvanlarının hipokampusunde ciddi miktarda artışı, BDNF geninin aktivite-bağımlı transkripsiyonunu ilk destekleyen gözlem olmuştur. Sonrasında BDNF mRNA ekspresyonunun öğrenme ve hafızayla ilişkisinin araştırılması oldukça önem kazanmıştır. Fiziksel aktivite, koşma, diyetsel kısıtlamalar, uyku, sirkadiyan ritmi gibi fizyolojik durumlarda BDNF gen ekspresyonunu etkiler. Bununla beraber

(35)

20

beyinde nöronal aktiviteyi etkileyen çeşitli patolojik durumlarda da (Alzheimer’s, iskemi, depresyon, stres vb.) BDNF mRNA seviyesi etkilenir.

Ayrıca BDNF’nin diğer görevleri de; nöronal canlılık ve farklılaşma, sinaptik iletişim ve esneklik, transmitter sentezi, metabolize edilmesi ve salgılanması, postsinaptik iyon kanalı akışı, dopaminerjik ve serotonerjik nöronların gelişimi ve canlılığının sağlanması şeklinde söylenebilir (Jönsson et al. 2006). BDNF, özellikle Dopamin2 reseptör ailesine dâhil olan D3 reseptörünün ekspresyonunu da kontrol eder. Böylece beynin kortikal bölgesi, BDNF ve dopamin mekanizması arasındaki ilişki oldukça önemlidir (Guillin et al. 2007).

1.6.3 BDNF Geni Üzerindeki Tek Nükleotid Polimorfizmleri

BDNF geni üzerinde, birçok tek nükleotid polimorfizmi bulunmaktadır. Bu polimorfizmler populasyona özgüdür ve hastalıklarla ilişkileri buna göre değişkenlik gösterir. BDNF geni üzerinde bulunan bu polimorfizmlerden özellikle iki tanesinin şizofreni ve bipolar hastalıklarıyla ilişkisi dünya çapında çalışılmıştır. Bunlardan biri rs6265, diğeri de rs27656701 polimorfizmidir.

rs6265 polimorfizmi, 5’ BDNF öncül peptid (proBDNF) dizisi üzerinde bulunur. Bu dizi daha sonra post translasyonel aşamada, proteolitik olarak kesilerek olgun proteini oluşturur. Bu polimorfizmde 196 numaralı nükleotidde Guanin>Adenin değişimi gerçekleştiğinden G196A şeklinde de adlandırılmaktadır. Bu değişiklik sonucu kodonun 66. pozisyonunda valin-metiyonin substitisyonu gerçekleşmektedir. Bu amino asit değişikliği, olgun BDNF proteininin içsel biyolojik aktivitesinde farklılıklar yaratabileceği gibi, hücre içi süreçlerde, BDNF salgılanmasında ve hipokampal fonksiyonlarda hasarlara neden olabilmektedir. Şizofrenlerde de hipokampal bozukluklar söz konusu olduğundan bu polimorfizmin başta şizofrenide olmak üzere, bipolar hastalığı vb. diğer psikiyatrik bozukluklarda incelenmesi gerekmektedir (Egan et al. 2003).

BDNF geninin 5’ kodlamayan bölgesinde bulunan rs27656701 polimorfizmi ise translasyon başlangıç bölgesinden önce -270 numaralı nükleotidde Sitozin>Timin değişimini gerçekleştirdiğinden C270T şeklinde de adlandırılmaktadır. Bu polimorfizm ilk olarak Japon populasyonunda geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile

(36)

21

ilişkili bulunmuştur (Kunugi et al. 2001). Kodlanmayan bölgede bulunmasından ötürü herhangi bir amino asit değişikliği gerçekleştirmez. Ama BDNF gen ekspresyonu bu değişimden etkilenebilir. Böylece BDNF ekspresyonunda meydana gelebilecek herhangi bir değişiklik ile nöronal canlılık, farklılaşma, nöronlar arası sinaptik iletişim ve esneklik, transmitter sentezi, BDNF’nin metabolize edilmesi ve salgılanması, postsinaptik iyon kanalı akışı, dopaminerjik ve serotonerjik nöronların gelişimi ve canlılığının sağlanması gibi aktivitelerde etkilenebileceğinden şizofreni, bipolar gibi psikiyatrik hastalıklarda da incelenmesi oldukça önemlidir.

1.6.4 BDNF Polimorfizmlerinin Hastalıklarla İlişkisi

Şizofrenlerde çizelge 1.4’de görüldüğü gibi, BDNF rs6265 polimorfizmi açısından değişik populasyonlarda meta-analiz yapıldığında 2955 şizofreni ve 4035 kontrol için Metiyonin allelinin bir risk oluşturmadığı belirlenmiştir (OR= 1.00, %95 güven aralığı= 0.89-1.11 ve p= 0,944). Polimorfizmin dağılımı, populasyonlar arasında farklılık gösterse de yine de istatistiksel anlamda bir ilişki ortaya çıkmamaktadır (Kanazawa et al. 2007).

Bipolar için, çizelge 1.5’de görüldüğü gibi 3143 bipolar hasta ve 6347 kontrolden oluşan oldukça büyük bir grup meta-analiz yapıldığında ise şizofreniye oranla daha güçlü bir ilişki var gibi gözükse de (OR= 0.95, %95 güven aralığı= 0.88-1.02 ve p=0.161) ortaya çıkan sonuç istatistiksel olarak anlamsızdır (Kanazawa et al. 2007).

Çizelge 1.6’da görüldüğü gibi, Xu et al. (2007) şizofrenlerde BDNF rs27656701 polimorfizmi açısından 8 değişik populasyon çalışmasını meta-analiz yaparak incelemiştir. Toplamda 1533 hasta, 1748 kontrol elde edilmiştir. 8 grup birbiriyle karşılaştırıldığında önemli bir heterojenite görülmüştür (p<0.001). Daha sonra etnik kökenlere göre sınıflandırılarak 5 Beyaz ırk (Caucasian), 3 Asya çalışması kendi içlerinde karşılaştırılmıştır. 5 Beyaz ırk çalışmasında anlamlı bir heterojenite görülmemesine rağmen 3 Asya çalışması için hala heterojenite mevcuttur (p<0.001). Etnik kökenlerine göre sınıflandırılmış bu çalışmalarda rs27656701 açısından polimorfizmin hastalıkla ilişkisi incelendiğinde ise; Beyaz ırk grubu için OR= 0.736, %95 güven aralığı= 0.476-1.139 ve p= 0.169’dur. Asya grubu

(37)

22

için ise OR= 0.445, %95 güven aralığı= 0.144-1.373 ve p= 0.159’dur. Yani bu polimorfizmin şizofreni ile ilişkisi saptanamamıştır (Xu et al. 2007).

Bipolar hastalığında BDNF rs27656701 polimorfizmi için yapılan çalışmalara örnek olarak; Japon populasyonunda 132 bipolar ile 190 kontrol karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır (p= 0.39) (Nakata et al. 2003).

BDNF rs27656701 polimorfizmin ilişkisi, başka hastalıklarlada çalışılmıştır. Örneğin; iki ayrı çalışmada geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için anlamlı sonuç bulunmuştur. Bunlardan ilkinde; Japon populasyonunda 119 geç başlangıçlı Alzheimer hastası ve 498 kontrol karşılaştırıldığında, hastaların T allelini kontrollere oranla çok daha fazla taşıdıkları saptanmıştır (OR= 3.8, %95 güven aralığı= 1.9-7.4 ve p= 0.00004) (Kunugi et al. 2001). Diğer çalışmada ise Amerika’da Latin kökenli olmayan beyaz populasyonunda, geç başlangıçlı Alzheimer hastalarında T allelilin kontrole oranla çok daha sık görüldüğünü göstermişlerdir (p<0.00001) (Olin et al. 2005). Başka bir çalışmada ise; Amerika’da Latin kökenli olmayan beyaz populasyonda, ailesel Parkinson hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldığında T allelinin hastalarda çok daha fazla olduğu görülmüştür (p= 0.0006) (Parsian et al. 2004).

BDNF rs6265 polimorfizmi ile ilgili çalışılmış diğer hastalıklara örnek olarak Alzheimer hastalığı verilebilir. Japon populasyonunda yapılmış bir çalışmada, hastalarda rs6265 Valin (G) alleli kontrollere oranla daha fazla görülürken (p= 0.028) (Matsushita et al. 2005), Çin’de yapılmış bir başka çalışmada rs6265 ile Alzheimer hastalığı arasında bir ilişki saptanmamıştır (p>0.05) (Bian et al. 2005). Çin populasyonunda yapılan bir başka çalışmada ise, 171 ileri yaş depresyon hastası ile 171 kontrol karşılaştırıldığında, Metiyonin (A) alleli, hastalarda kontrole oranla daha fazla görülmektedir (p= 0.001) (Hwang et al. 2005).

(38)

23

Çizelge 1.4 Değişik populasyonların şizofreni ve kontrol gruplarında rs6265 polimorfizminin Valin alleli için dağılımları, Odds Ratio (Risk oranı) ve %95 güven aralıkları (G.A) (Kanazawa et al. 2007)

Köken Toplam Val alleli OR %95 G.A. Referans

H K H K

Beyaz ırk 203 133 332 218 0.99 0.66-1.48 Egan et al. 2003

Çin (Han) 93 198 85 189 0.92 0.65-1.31 Hong et al. 2003

Japonya 178 332 147 282 0.95 0.73-1.24 Nanko et al. 2003

Beyaz ırk 336 375 565 613 1.18 0.89-1.56 Skibinska et al. 2004

Beyaz ırk 321 350 541 547 1.50 1.13-1.98 Neves-Pereira et al. 2005 Çin (Han) 108 145 117 165 0.90 0.63-1.28 Tan et al. 2005 Beyaz ırk 19 25 31 40 1.11 0.38-3.24 Szeszko et al.

2005

Beyaz ırk 533 1097 842 1777 0.84 0.70-1.00 Schumacher et al. 2005

Beyaz ırk 94 98 156 166 0.88 0.51-1.52 Antilla et al. 2005

Beyaz ırk 210 99 351 160 1.21 0.78-1.87 Gourion et al. 2005

Beyaz ırk 273 580 435 932 0.96 0.74-1.24 de Krom et al. 2005

Beyaz ırk 27 27 46 53 0.11 0.01-0.90 Hashimoto and Lewis, 2006 Çin (Han) 560 576 573 607 0.94 0.80-1.11 Chen et al. 2006 Toplam 2955 4035 4221 5749 1.00 0.89-1.11

(39)

24

Çizelge 1.5 Değişik populasyonların bipolar ve kontrol gruplarında rs6265 polimorfizminin Val alleli için dağılımları, Odds Ratio (Risk oranı) ve %95 güven aralıkları (G.A) (Kanazawa et al. 2007)

Köken Toplam Val alleli OR %95 G.A. Referans

H K H K

Çin (Han) 108 392 118 406 0.89 0.65-1.21 Hong et al. 2003

Japonya 100 190 118 220 0.96 0.67-1.35 Nakata et al. 2003

Beyaz ırk 108 158 166 247 1.11 0.73-1.68 Oswald et al. 2004 Japonya 347 588 412 702 1.01 0.84-1.23 Kunugi et al.

2004

Beyaz ırk 352 375 588 565 1.04 0.78-1.39 Skibinska et al. 2004

Afro-Amerikan 20 20 36 35 0.78 0.19-3.14

Strauss et al. 2004

Beyaz ırk 79 79 120 129 1.41 0.82-2.43 Straus et al. 2004

Beyaz ırk 263 350 417 547 0.93 0.71-1.23 Neves-Pereira et al. 2005

Beyaz ırk 281 1097 456 1778 0.99 0.78-1.26 Schumacher et al. 2005

Beyaz ırk 621 998 1020 1576 0.82 0.68-0.98 Lohoff et al. 2005

Beyaz ırk 864 2100 1418 3404 0.93 0.81-1.08 Green et al. 2006

(40)

25

Çizelge 1.6 Değişik populasyonların şizofreni ve kontrol gruplarında rs27656701 polimorfizminin allelik dağılımları, Odds Ratio (Risk oranı) ve %95 güven aralıkları (G.A) (Xu et al. 2007)

Köken Toplam C alleli T alleli OR %95 G.A. Referans

H K H K H K

Japonya 178 332 339 649 17 15 0.46 0.23-0.93 Hong et al. 2003 Macar 101 68 174 132 28 4 0.19 0.06-0.55 Egan et al.

2003 İtalya 107 111 201 211 13 11 0.81 0.35-1.84 Nanko et al.

2003 Finlandiya 94 98 171 182 17 14 0.77 0.37-1.62 Skibinska et

al. 2004 Polonya 397 380 755 725 39 35 0.93 0.59-1.49 Antilla et al.

2005 Çin 194 187 332 364 56 10 0.16 0.08-0.32 He et al. 2005 İsveç 187 275 354 521 20 29 0.99 0.55-1.77 Neves-Pereira et al. 2005 Çin 275 297 534 574 16 20 1.16 0.60-2.27 Schumacher et al. 2005 Toplam 1533 1748 0.59 0.36-0.96 Xu et al. 2007 Beyaz ırk 647 816 0.74 0.48-1.14 Asya 886 932 0.45 0.14-1.37

(41)

26

1.7 NOTCH HOMOLOG 4 –DROSOPHILA- (NOTCH4)

Genom taramalarında, kromozom 6p’nin şizofreni için şüpheli bir lokus içerebileceği düşünülmüştür. Özellikle büyük doku uyumu kompleksi (Major histocompatibility Complex-MHC) kromozom 6p21 üzerinde bulunması sonrasında bu bölgede şizofreni ile ilgili araştırmalar önem kazanmıştır (Zhang et al. 2004). MHC, tüm omurgalılarda bulunan büyük bir gen ailesidir ve memeli genomunda en çok gen burada bulunur.

İnsanda MHC, kromozom 6’nın kısa kolu üzerindeki p21-31 bantları arasında 3.6 Mb’lık bir kısmı kapsamaktadır. İmmun sistemde ve otoimmunitede çok önemli rolü vardır. MHC’den kodlanan proteinler hücre yüzeyinde eksprese olurlar ve hücreye özgü antijen görevi görürler.

Bu bölge üst üste çakışmayan üç kısımdan oluşur (Sınıf I, II ve III). Şekil 1.7’de görüdüğü gibi; İnsan Lökosit Antijen (Human Leukocyte Antigen-HLA) sınıf III bölgesi diye adlandırılan kısım sınıf I ve II arasında bulunur ve en az 59 gen içermektedir. Bu yüzden bu 3 sınıf arasında en çok gen içeren bölgedir. Ayrıca sınıf III içerisinde yer alan bütün genlerin fonksiyonel olması (pseudogen değil) önemlidir (Matsuzaka et al. 2001).

2000 yılında MHC III. Sınıf bölgesi üzerinde bulunan NOTCH4 geninin şizofreni ile güçlü bir ilişkisi olduğu bulunmuştur (Wei and Hemmings, 2000).

Şekil 1.7 Major Histocompatibility Complex (MHC) içerisinde yer alan HLA

(42)

27

Notch sinyal mekanizması, deniz kestanesinden insana kadar evrimde çok iyi korunmuştur. Özellikle büyümeyi kontrol eden programlarda, apoptosis ve metazoonlarda farklılaşmada çok önemli rolü vardır (Sparrow et al. 2002). Notch sinyal mekanizması, özellikle farklılaşma aşaması için kilit noktası olarak tanımlanabilir. Birçok mekanizma gibi Notch’da birçok farklı organda yer almakla beraber, organların tek olarak olgunlaşmasında da yer alır. Ayrıca Notch sinyal mekanizması birçok farklı dokuda hücre kaderini kontrol eder. Örneğin: Vaskuler sistem, hematopoietik sistem, kas, deri ve pankreasta bulunur. Özellikle sinir sisteminde glial hücre tiplerinin; astrosit, müller glial hücre veya radial glial hücre tiplerinden hangisine farklılaşacağını kontrol eder.

Notch sinyal mekanizması öncelikle Drosophila melanogaster adlı meyve sineklerinde bulunmuştur. Notch adının verilmesinin nedeni ise, bazı Notch allellerinin etkisiyle çentikli kanatlar oluşmasıdır.

Memelilerde 4 adet Notch gen homoluğu vardır. Bunlar sırayla;

NOTCH1: Xenopus’tan insanlara kadar korunmuştur. Presomitik mezoderm’de eksprese olan proteinleri kodlarlar.

NOTCH2: NOTCH1’e komplementer bir ekspresyon modeli gösterir.

NOTCH3: Daha yeni bir filogenetik orijine sahip olan bu gen sadece memelilerde görülür.

NOTCH4: Diğerlerinden birçok yönüyle farklılık gösteren bu gende sadece memelilerde görülür (Bianchi et al. 2006).

NOTCH genleri, Tip I transmembran reseptörlerini kodlarlar. Bu reseptörler gelişim esnasında hücre kaderinin kontrol edilmesinde rol oynarlar. Bu reseptörler birçok farklı hücrede eksprese olurlar ve farklı kesim şekilleri bulunur. Ayrıca bu reseptörler 2 farklı membrana-bağlı ligand türüyle etkileşimde bulunurlar (Hansson et al. 2004). İsimlerini Drosophila’daki kanat fenotiplerinden alan bu ligandlar şu şeklidedir:

• Serrate/Jagged ligand: Kendi içerisinde de ikiye ayrılır; Jagged1 ve Jagged2 • Delta-like ligand: Kendi içerisinde üçe ayrılır; Dll1, Dll3 ve Dll4

(43)

28

Bu ligandlar; NOTCH reseptörlerinin FRINGE glikosilaz ile modifikasyonuna hassaslık derecesine göre farklılık gösterirler. Uzamış glikozil zincirleri NOTCH reseptörüne bağlanırsa JAG’ın bağlanmasını engeller ama Dll’ler bağlanabilir. NOTCH reseptörleri ve ligandlarının ekspresyonları kendi kendini destekleyen ve çapraz inhibitör etkilidir. Organize olmuş dokularda, farklı hücrelerde farklı reseptör veya ligandlar eksprese olabilir (Schulz, 2005).

1.7.1 Notch Homolog 4 -Drosophila- (NOTCH4)

NOTCH4 geni 6. kromozomun kısa kolunun 21.3 numaralı bandı üzerinde bulunur. 33.301 bazdan oluşan bu gen, 6. kromozomun kısa kolu (p) üzerinde; 32.226.521 baz çifti ile 32.229.822 baz çifti arasına lokalize olmuştur. Notch gen ailesi içerisinde bulunan NOTCH4 geni bir promotor bölgesi ve 30 eksondan oluşmaktadır (Li et al. 1998).

Bu gen 209.622 Da ağırlığında olan 2003 amino asitten oluşan proteini kodlar. Bu proteinin yapısı ise; Disülfit bağları ile bağlı C-terminal dizi N(TM) ve N-terminal dizi N(EC) şeklindedir. Bu protein NOTCH4 için transkripsiyon faktörü olan; MAML1, MAML2 ve MAML3 ile etkileşir. Notch4 proteini hücre membranında bulunur. Tek geçişli tip I membran proteinidir. Bir ekstraselüler bölge ve bir intraselüler bölge (NICD) içermektedir. Bu intraselüler bölge proteolitik kesimlerden sonra nukleusa taşınır.

Notch sinyal mekanizmasının yetişkin beyninde de bazı etkileri mevcuttur. NOTCH4 geninin transkriptleri gelişen sinir sistemi içerisinde mevcuttur. Kortekste Notch aktivitesinin artışı ile nöronlar arası bağlantıların sayısı artar ve nöronal büyümeye ara verilir. Bu sinyal ayrıca gamma-aminobutiric asit-ergic nöronların farklılaşmasını da sağlar. Yetişkin hipokampusunde nöroglial kök hücrelerinin devamlılığından da sorumlu olmasıyla beraber sinapsların şeklillenmesinde de rol oynar. Tüm bunlar Notch sinyal mekanizmasının yetişkin sinir sisteminde çok önemli bir rolü olduğunu göstermektedir (Anttila et al. 2004). Nörogelişimle ilişkili bir gen olmasından ötürü özellikle şizofreni için potansiyel bir gen durumundadır.

Referanslar

Benzer Belgeler

Bipolar I, bipolar II ve unipolar bozukluk tanılı ve depresyon döneminde olan 14’er hastanın uyku elektro- ensefalografilerinin (EEG) karşılaştırıldığı bir çalışmada,

Karar verme testi sırasında, manik hastalarda dorsal anterior singulat akti- vitesinde artış, visseromotor duygusal ve davranışssal kontrolde etkili bir bölge olan

Karma atak ve disforik durumlar, depresif atak, hızlı döngülülük, mevsim- sel gidiş, hipotiroidi, migren ve obezite başta olmak üzere bedensel hastalık eştanısı

Hippisley-Cox ve arkadaşları, sigara, beden kitle indeksi, sosyoekonomik düzey, eştanı ve antipsikotikleri de içeren psikotrop kullanımının kontrol edildiği toplum örneklemli

Angst ve Sellaro bipolar bozukluk yaşayan kişilerin, bozukluğun başlangıcından itibaren hayatlarının %20’sini hastanede geçirdiklerini, bipolar atakların % 50’sinin

DM birlikte bulunduğu diğer hastalığı -örneğin bipolar bozukluğu özellikle akut manik dönemleri- yaşam boyu etkileyen önemli bir durumdur.[20] Ruzickova ve

Güftesi ve bestesi kendisi­ ne ait 300'ü aşkın eseriyle gönüllerde taht kuran Arsoy için düzenlenen törende, dualar okundu, anılardan

Baþta lityum olmak üzere duygudurum dengeleyici- lerin bipolar depresyonda iki iþlevi söz konusudur: Antidepresan etkiye katký ve depresyonun hemen ardýndan gerçekleþebilecek