Güncel Gastroenteroloji
Güncel Gastroenteroloji 10/3 269
G‹R‹fi
Yaülanma, çeüitli organ ve sistemlerin normal fonksiyonlarının hem kantitatif hem de kalitatif olarak baskılanmasıyla karakterize yavaü ancak devamlılık gösteren bir süreçtir. ûüphesiz immün sistem de bu isleyiüten etkilenen sistemlerden olup, yaülanma sırasında görülen tüm immünolojik de-ùiüiklikler ‘immunosenescence (yaülanmayla iliüki-li immünolojik deùiüiklikler) olarak adlandırılmak-tadır. Bazı immünolojik parametreler yaülanmayla birlikte deùiüirken bazıları deùiümez. Örneùin do-ùal immün sistem (makrofajlar ve nötrofiller gibi) yaülanma süresince korunmuü görünmektedir, bu-na karüılık kazanılmıü immün yanıtta özellikle T hücreleri ile regüle edilen mekanizmalarda yaüla azalma izlenmektedir.
Batı ülkelerinde 60 yaüın üzerindekilerde mortalite hızı, 25-44 yaü arasındakilere göre 25 kat daha faz-ladır. Yaülı nüfusta ölüm nedenleri bu yaü grubun-dakilerle karüılaütırıldıùında, kanser 43 kat, pnö-moni ve influenza (grip) 89 kat, kalp hastalıùı 92 kat ve inme (stroke) ve kronik akciùer hastalıùı 00 kat daha fazladır. Yaülanmanın mekanizmalarının anlaüılmasıyla ilgili çalıümalarda, bu hastalıklara duyarlılıùın optimal immün fonksiyonda azalma-ya baùlı olduùu ve yaülılıùın sürdürülmesinde im-münitenin anahtar rol oynadıùını göstermektedir. Bu nedenle immün sistemdeki deùiüimlerin daha iyi incelenmesi yaülanmanın daha iyi anlaüılması için de önemli ipuçları verecektir.
Yaülılarda doùal ve kazanılmıü immünitede birçok deùiüiklikler tanımlanmıütır. Tablo ’de bu deùiüik-likler özetlenmektedir.
Doùal úmmünite
Doùal immün sistem, spesifite göstermeyen çeüitli konakçı defans mekanizmalarından oluüur. Bunlar fiziksel ve kimyasal bariyerler, refleksler, hücresel elemanlar, inflamasyon ve antibakteriyel peptitle-rin üretimini içeren lokal yanıtlardır. Doùal ve ka-zanılmıü immün sistemin farklı iülevleri olsa da, pa-tojenlere karüı organizmanın optimum düzeyde ko-runmasında, aralarındaki iliüki anahtar rol oynar. Antikora baùlı opsonizasyon ve antijen sunumun-daki hücre-hücre etkileüimi gibi sitokin sinyalizas-yonu ile fagositoz kolaylaütırılır. Yaüla birlikte kaza-nılmıü immünite azalırken, kronik inflamasyona baùlı doùal immün yanıtta artıü görülmektedir. Cilt, solunum, gastrointestinal ve genitoüriner sis-tem epitel tabakası gibi fiziksel bariyerlerin etkinli-ùinin azalmasıyla birlikte yaülı organizmaların en-feksiyonlara teması da artmaktadır. Bu sistemler içinde sindirim sistemi, mikroorganizmalara en faz-la maruz kafaz-lan sistemdir. Farklı mikrop türlerinin yüzlercesi devamlı bulunur ve bir kompleks, yani dinamik bir ekosistem oluütururlar. Bu mikroflora-nın içeriùi, konakçının genotipi, diyet ve çevresel faktörlerden etkilenmektedir. Gastrointestinal siste-me mikrobiyal ekosistemin yerleümesi ve çevresel antijenlerle teması, immün sistemin eùitiminde kri-tik öneme sahiptir. Mikrobiyal ekosistem, fizyolojik ve eùitici fonksiyonlarına ilaveten patojenik türle-rin çoùalması ve yerleümesini önleyerek bir bari-yer gibi de davranabilir. Baribari-yer etkisini çeüitli asit salgıları, besinlerle yarıüı ve gastrointestinal siste-min niüleri (oyukları) oluüturur. Koruyucu
bifido-Yafllanma ve ‹mmun
Sistem
Nuran TÜRKÇAPAR
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi Klinik ‹mmünoloji ve Romatoloji Bilim Dal›, Ankara Güncel Gastroenteroloji
270 Eylül 2006
bakteri türleri yaüla birlikte dramatik olarak azal-maktadır. Bu durum patojenik türlerin yerleümesi-ne uygun ortam saùlar. Yaüla birlikte mikrobiyal floranın da deùiütiùi gösterilmiütir; anaerobik po-pulasyonda azalma olurken, enterobakterilerde artıü olmaktadır. Yaüa baùlı mikrobiyal floranın de-ùiümesinde, anoreksiya, azalmıü pankreatik sek-resyon ve anorektal fonksiyonlarda azalmanın katkısı olduùu düüünülmektedir.
Yaülanma okside ve agrege olmuü proteinlerin bi-rikimine neden olmaktadır. Proteolitik sistemin sı-nırlı olması veya bu ürünleri iüleyememesi de, bunların kritik seviyeye ulaümasıyla immün yanıtı uyarabilir. Artmıü glikolizasyon son ürünleri, çeüitli hücre yüzey reseptörlerine baùlanır ve bu resep-törler makrofajlar üzerinde de bulunmaktadır. Hücreler bu ürünlere proinflamatuar sitokinlerin sentezinde artıüla yanıt verirler. Fagositoz ile hücre içine alınan hedef, toksik enzimlerin ve reaktif ok-sijen radikallerinin salınımı ile harap edilirler. Yaü-lanma ile doùal immünite fonksiyonlarındaki azal-ma kazanılmıü immüniteden baùımsız olarak da geliüebilir. Bazı aksini söyleyen çalıümalar olsa da
natural killer (NK) (doùal öldürücü) hücre aktivite-sinde yaüla önemli azalma izlenmez. Buna karüın fagositoz kapasitesi, reaktif oksijen radikallerinin ve nötrofillerin hücre içi öldürme aktivitesi ya ülan-mayla birlikte bozulmaktadır. Benzer üekilde yaü-lanma makrofajlardaki fonksiyon bozukluùuyla da iliükilidir. Ancak yine de nötrofiler ve makrofaj-lardaki fonksiyon bozukluùunun nedeni hala tam olarak açıklıùa kavuümuü deùildir.
Kazanılmıü úmmünite
Kazanılmıü immünite lenfositlerin 3 tipine dayanır; B hücreleri, sitotoksik T hücreleri ve yardımcı (hel-per) T hücreleridir. B hücreleri istilacının üzerindeki spesifik epitoplara baùlanarak yok edilmesini ko-laylaütıran antikorları üreterek immün sisteme kat-kıda bulunur. Sitotoksik T hücreleri, membranların-da infektif ajanla ilgili yüzey antijenlerini bar ındı-ran enfekte konakçı hücrelerinin öldürülmesini yönlendiren ve onu tanımlayan reseptörleri taüır-lar. Yardımcı T hücreleri, direkt etkileüerek B hücre-leri ve sitotoksik T hücrehücre-lerine yardım ederler ve aynı zamanda salgıladıkları sitokinler yoluyla im-mün hücrelerin yönlendirilmesini ve
proliferasyo-Hücre Tipi Parametre Yaüla úliükili Deùiüiklikler T hücreleri Timus Puberteden sonra küçülür
Dolaüanların sayısı ve oranı Azalır veya deùiümez Hafıza fenotipi Artar
Gecikmiü tip hipersensitivite reaksiyonu Azalır Sitotoksisite Azalır Proliferatif yanıt Azalır Sitokin Üretimi
IL-2 Azalır
IL-4 Artar veya deùiümez IL-6 Artar veya deùiümez IL-0 Azalır veya deùiümez IFN-ϒ Artar, azalır veya deùiümez B hücreleri Dolaüanların sayısı ve oranı Deùiümez
Spesifik antijenlere karüı antikor üretimi Azalır Otoantikor üretimi Artar NK hücreleri Dolaüanların sayısı ve oranı Artar
Bazal veya uyarılmıü aktivite Deùiümez LAK hücreleri Uyarılmıü aktivite Azalır Antijen sunan hücreler Dolaüanların sayısı ve oranı Deùiümez
Fagositoz Azalır veya deùiümez Sitokin Üretimi Azalır
nunu (çoùalmasını) saùlarlar. Yardımcı T hücrele-ri, antijen sunan hücrelerce antijenin alınıp, küçük parçacıklara ayrılıp, iülendikten sonra hücre yüze-yine taüınarak sınıf II major histokompatibilite kompleksi (MHC II) ile kendisine sunulan antijenle-re karüı immün yanıt verirler. Kazanılmıü immün sistemin hafızasının olması, baülangıçta enfeksi-yonlara karüı naif T hücrelerinden oluüan, geniü ef-fektör hücre havuzundan az sayıda hafıza hücrele-rine dönüüen hücrelerce sürdürülür. Yabancı anti-jenle tekrar karüılaüıldıùında, uykudaki bu hafıza hücreleri çoùalır ve effektör hücrelere dönüüürler. Böylece ilk karüılaümadaki naire hücrelerden da-ha hızlı yanıt geliüir. Yaüla immün fonksiyonun azalması, fonksiyonel immün hücrelerin sayıları kadar kazanılmıü immün yanıttaki herhangi bir basamaktaki deùiüikliklerle de azalabilir.
Farklı yaülardaki organizmaların immün hücreleri-nin sayı ve tiplerinin incelenmesiyle, bu hücrelerin immün fenotipik özelikleri araütırılmıütır. Bu çalıü-malarda; lenfosit topluluùunun yaülanmayla bir-likte deùiütiùi gözlenmiütir. Yaülanma ile naire T hücrelerinin hafıza hücrelerine olan oranı azal-maktadır. Bu durum ömür boyu yabancı antijenle-re temasın artması ve naire T hücrelerinin üretimi-nin azalmasından dolayı, hafıza T hücrelerinin sa-yısının artmasıyla iliükili olabilir. Yaülanmayla len-fopoez desteùini saùlayan timusun küçülmesine raùmen, bu teori son çalıümalarla desteklenme-mektedir. Naire/hafiza oranının önemi ancak bazı çalıümalarda desteklenmektedir. úmmün sistemin hemostazı için enfeksiyon iyileütikten sonra çoùa-lan T hücrelerinin apopitoza gitmesi gereklidir. Ka-lori kısıtlaması yapılan hayvanlarda yaüam süresi ve viral immünite üzerine olumlu etkileri ve tümör insidansında azalma izlenirken naire T hücre sayı-sı ve apopitoz seviyelerinin korunduùu gözlenmiü-tir. Üstelik uzun süre yaüayan Snell cüce farelerin-de hafıza hücrelerinin sayısında artıü izlenmemiütir. Düüük CD4 ve CD8 hafıza hücrelerine, yüksek CD4 naire hücrelere ve düüük CD4/P-glikoprotein sevi-yeli hücrelere sahip farelerin, daha uzun ya üadık-ları gösterilmiütir.
Lenfosit alt gruplarındaki deùiüikliklerin yanı sıra, immün hücreler proliferatif yanıtta azalma, sitokin üretiminde deùiüim ve yanıtsızlık, antijen tanınma-sında azalma ve sinyal iletiminde bozukluklar ta-nımlanmıütır. Yaülılarda lenfositlerin mitojenik uya-rılara yanıtları azalmıütır. Hafıza hücreleri havuzu arasında azalmıü proliferasyon kapasitesi, daha önce karüılaüılmıü olaylara immün yanıtta fonksi-yonel olarak azalmaya neden olabilir. Bu tahmin
yaülı hayvanların fazlasıyla hafıza hücrelerinin ol-masına raùmen, tekrarlayan enfeksiyonlarla mü-cadelede daha az etkili olmasıyla desteklenmek-tedir.
Yaülanmayla üretilen sitokinlerin ve onlara yanıt veren resöptörlerin etkilenmesiyle immün fonksi-yonların da bozulması mümkündür. Çoùu çalıü-mada yaüla iliükili olarak T hücrelerinin bölünme-leri ve sonuç olarak hücresel immüniteyi uyaran sinyalizasyon sitokini interlökin-2 (IL-2)’de azalma bildirilmiütir. Benzer üekilde IL-2 reseptörlerini taüı-yan hücrelerin oranlarında da azalma olurken, re-septör sayısı ve affinitesinde azalma olmamakta-dır. Genellikle yaülanmayla birlikte T helper hücre-lerindeki sitokin profilinin Th’den [interferon gam-ma (IFN-ϒ) ve 2] Th2 (4, 5, 6, 0 ve IL-3) tipine deùiütiùi kabul edilmektedir. Yaüa baùlı immün hücrelerinin daùılımlarındaki deùiüiklikte de sitokin profilindeki bu deùiüikliklerin önemli rol oynadıùı düüünülmektedir.
Bir enfeksiyöz antijenin doùru tanınması, immün sistemin en hayati görevidir. MHC/peptidin T hüc-re hüc-reseptörlerine baùlanması, fosforilasyon/defos-forilasyon kaskadları, kalsiyum konsantrasyonun-da deùiüim, hücre iskeletinin yeniden organizasyo-nu, spesifik genlerin transkripsiyonu ve hücre bö-lünmesini içeren hücre içi olaylarla karakterize T hücre aktivasyonunu baülatır. T hücre aktivasyo-nunun ilk birkaç dakikası içinde, çeüitli proteinlerin ve lipid kinazların aktivitesi artar. Yaüa baùlı ola-rak bu kinazların aktivitesindeki deùiüim, hem ye-ni yerleüimlerinde hem de iüledikleri maddelerde bozukluküeklindedir. T hücre aktivasyonuyla ilgili tüm hücre içi olaylarda, kalsiyumun yer de ùiütir-mesi ve hücre iskeletinin yeniden organizasyonu-nun yaülı hücrelerde bozulmuü olması beklenme-yen bir üey deùildir.
Antikora baùlı yanıt da yaülanmayla birlikte de-ùiümektedir. B hücrelerinin aktivasyon için T hel-per hücrelerine baùımlılıùı, bu yanıt üzerine yaü-lanmanın direkt etkisinin bir sonucudur. Çoùu aüı-larda antijene baùlı antikor üretiminde olduùu gi-bi, yabancı antijenlere spesifik doùal serum anti-korlarının miktarı yaüla birlikte azalmaktadır. Bu fenomen, B hücresinden oluüan antikorların farklı yöne kaymasıyla iliükilidir. Otoantijenlere karüı oto-antikor üretimi arttıùından dolayı, total immünglo-bülin seviyesi deùiümez. Ayrıca yaülıların küçük bir bölümünde, yabancı antijene özgü antikorlar, farklı ve azalmıü affinite gösteren izotiplere aittir. Bu deùiüikliklerin yaüla iliükili olarak B hücre deùiüimi-nin direkt bir sonuç mu, yoksa antijen sunan
relerle iliükili bir indirekt sonuç mu olduùu bilinme-mektedir. Son çalıümalarda yaülı foliküler dendritik hücrelerin antijen yakalama ve sunumunda azal-manın gösterilmesi ile sonuncu görüü desteklen-mektedir.
Sonuç olarak yaülanma ile immünite arasındaki iliüki daha iyi anlaüıldıkça, immunosenescence’in modülasyonuyla yaülanmayla artan hastalıklar da azalacaktır.
KAYNAKLAR
1. Caruso C, Lio D, Cavallone L, Franceschi C. Ageing, lon-gevity, inflammation and cancer. Ann N Y Acad Sci 2004; 1028:1-13.
2. Castle SC. Clinical relevance of age-related immune dysfunction. Clin Infect Dis 2000; 31:578-85.
3. Chakravarti B, Abraham GN. Ageing and T-cell-medi-ated immunity. Mech Ageing Dev 1999; 108:183-206. 4. Chandra RK. Nutrition and immune system: an
intro-duction. Am J Clin Nutr 1999; 66:460-3.
5. DeVeale B, Brummel T, Seroude L. Immunity and ageing: the enemy within? Ageing Cell 2004; 3:195-208. 6. Franceschi C, Bonafe M, Valensin S, Olivieri F, De Luca
M, Ottaviani E, De Benedictis G. Inflamm-ageing. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci 2000; 908:244-54.
7. Fulop T, Larbi A, Douziech N, Levesque I, Varin A, Herbe-in G. CytokHerbe-ine receptor signalHerbe-ing and ageHerbe-ing. Mech Age-ing Dev 2006; 127:526-37.
8. Fulop T, Larbi A, Wikby A, Mocchegiani E, Hirokawa K, Pawelec G. Dysregulation of T-cell function in the elderly: scientific basis and clinical implications. Drugs Ageing 2005; 22:589-603.
9. Garcia GG, Miller RA. Age-dependent defects in TCR-trig-gered cytoskeletal rearrangement in CD4+ T-cells. J Im-munol 2002; 169:5021-7.
10. Gomez CR, Boehmer ED, Kovacs EJ. The aging innate im-mune system. Curr Opin Immunol 2005; 17:457-62. 11. Huang H, Patel DD, Manton KG. The immune system in
aging: roles of cytokines, T cells and NK cells. Front Bios-ci 2005; 10:192-215.
12. Herndler-Brandstetter D, Scwaigger S, Veel E, Fehrer C, Cioca DP, Almanzar G, et al. CD25-axpressing CD8+ T cells are potent memory cells in old age. J Immunol 2005; 175:1566-74.
13. Leng SX, Yangm H, Walston JD. Decreased cell prolifera-tion and altered cytokine producprolifera-tion in frail older adults. Aging Clin Exp Res 2004; 16:249-52.
14. Linton PJ, Dorshkind K. Age-related changes in lymphocyte development and function. Nat Immunol 2004; 5:133-9.
15. Murasko DM, Gardner EM. Immunology of Aging. In: Hazzard WR, Blass JP, Halter JB, Ouslander JG, Tinetti ME (Eds). Principles of Geriatric Medicine and Gerontology. 5. Edit. [Chapter 3; Principles of Gerontology. Part 1]. New York: Mc Graw-Hill Companies, 2003; p: 35-52. 16. Pawelac G, Hirokawa K, Fulop T. Altered T cell signaling
in ageing. Mech Ageing Dev 2001; 122: 1613-37. 17. Plowden J, renshaw-Hoelscher M, Engleman C, Katz J,
Sambhara S. Innate immunity in aging: impact on mac-rophage function. Aging Cell 2004; 3:161-7.
18. Stout RD, Suttles J. Immunosenescence and macrophage functional plasticity: dysregulation of macrophage func-tion by age-associated microenvironmental changes. Im-munol Rev 2005; 205:60-71.
19. Weksler ME. Changes in the B cell repertoire with age. Vaccine 2000; 18: 1624-8.
