‹letiflim / Correspondence:
Dr. Umut Kalyoncu. Antakya Devlet Hastanesi, Romatoloji Bölümü, Antakya, Hatay. Tel: 0533 421 25 97 • e-posta: umutk@hacettepe.edu.tr
Ç›kar çak›flmas› / Conflicts of interest:Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir. / No conflicts declared. Bu yaz›n›n özeti 2008 Ulusal Romatoloji Kongresi’nde sunulmufl, Ekim 2008 tarihinde bildiri özeti olarak bas›lm›flt›r.
MEFV varyant›n›n serum lipid düzeyleri üzerine etkisi
The influence of MEFV variantions on serum lipid profileUmut Kalyoncu1, Ifl›lay Kalan2, Berivan Bitik2, Funda Pepedil2, Engin Y›lmaz3, Ömer Karada¤1,
fiule Aprafl Bilgen1, Sedat Kiraz1, ‹hsan Ertenli1, Meral Çalgüneri1, Ali Akdo¤an1
1Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Ünitesi, Ankara; 2Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Ankara; 3Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, T›bbi Biyoloji Ünitesi, Ankara
Araflt›rma / Research Article
Gelifl tarihi / Received: fiubat / February 3, 2011 Kabul tarihi / Accepted: A¤ustos / August 30, 2011
Summary
Objective: The serum level of HDL cholesterol (HDL-C) and
ApoA1 are decreased in patients with familial Mediterraen fever. The objective of this study was to assess influence of MEFV varia-tions on serum lipid profile.
Methods: The 8864 MEFV variations were assessed between July
1999 to August 2008, retrospectively. The age, sex, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, leukocyte, fibrinogen, HDL-C, LDL-C, TC and triglyceride levels were noted. The people were classified according to inflammation status as either "non-inflammatory group" or ""non-inflammatory group". All patients were screened for 10 common MEFV variations.
Results: Seven hundred forty eight people (57% female) were
appropriate for the assessment. The mean age was 36±12 SD years. Five hundred twenty one people (69.5%) were in “non-inflammatory group”. In the non-“non-inflammatory group, MEFV neg-ative people had higher HDL-C levels compared to MEFV homozy-gote or compound heterozyhomozy-gote [58.9±17.9 vs 50.7±14.5, p<0.001] people. MEFV negative people also had high HDL-C [58.9±17.9 vs 54.5±13.3, p=0.024], and TC levels [108.6±80.5 vs 116.7±76.9, p=0.037] than MEFV heterozygote people. M694V homozygote people had more prominent dyslipidemic lipid profile; mean serum HDL-C level was 45.1±12.6 mg/dl.
Conclusions: The MEFV homozygote, compound heterozygote or
heterozygote people had low HDL-C, LDL-C and TC serum levels compared to MEFV negative people. MEFV variations may be one of the reasons of low serum HDL-C levels in the Turkish population.
Key words: MEFV variation, lipid profile, M694V homozygote
variation, dyslipidemia, dyslipidemia Özet
Amaç: Ailesel Akdeniz atefli (AAA) hastalar›nda, yüksek dansiteli
li-poprotein-kolesterol (YDL-kolesterol) ve ApoA1 düzeyindeki düflük-lük daha önce gösterilmifltir. Bu çal›flmada AAA ile iliflkili MEFV var-yant›n› genetik olarak tafl›yor olman›n lipid profili üzerine olan etki-sinin belirlenmesi amaçlanm›flt›r.
Yöntem: Temmuz 1999 ve A¤ustos 2008 tarihleri aras›nda T›bbi
Biyoloji Ünitesinde MEFV varyant› çal›fl›lm›fl olan 8864 hastan›n ve-rileri geriye dönük olarak hastane otomatik laboratuar sistemin-den incelenmifltir. En az bir defa lipid profili çal›fl›lm›fl ve efl zaman-l› en az iki akut faz belirtecine bak›lm›fl olan hastalar incelemeye al›nm›flt›r. Hastalar›n yafllar›, cinsiyeti, eritrosit sedimentasyon h›z›, C-reaktif protein, lökosit ve fibrinojen düzeyleri, yüksek yo¤unluk-lu lipoprotein-kolesterol, düflük yo¤unyo¤unluk-lukyo¤unluk-lu lipoprotein-kolesterol, total kolesterol ve trigliserid düzeyleri kaydedilmifltir. Akut faz de-¤erlerine göre, hastalar iki gruba ayr›lm›flt›r. En az iki akut faz be-lirteci normal s›n›rlar içerisinde ise “inflamasyonu olmayan grup” ve en az bir akut faz düzeyi normal düzeyin üzerinde olan hasta-lar da “inflamasyonu olan grup” ohasta-larak adland›r›lm›flt›r.
Bulgular: En az bir defa lipid profili çal›fl›lm›fl 748 hastan›n (% 57’si
kad›n) ortalama yafllar› 36±12’dir. Hastalardan 521’i (%69.5) “infla-masyonu olmayan grup” içerisindeydi. ‹nfla“infla-masyonu olmayan grup-ta MEFV varyant› -/- olan hasgrup-talarda YDL-K düzeyleri MEFV varyant› homozigot veya birleflik heterozigot olanlara göre daha yüksekti [58.9±17.9 mg/dl'ye karfl› 50.7±14.5 mg/dl, p<0.001]. MEFV varyan-t› -/- olan bireylerde MEFV varyanvaryan-t› heterozigot olanlara göre YDL-K [58.9±17.9 mg/dl'ye karfl› 54.5±13.3 mg/dl, p=0.024] daha yüksek ve total kolesterol [108.6±80.5 mg/dl'ye karfl› 116.7±76.9 mg/dl, p=0.037] daha düflüktü. M694V varyant› homozigot olan bireylerde çok daha belirgin dislipidemik lipid profili vard› ve ortalama YDL-K düzeyi 45.1±12.6 mg/dl olarak saptand›.
Sonuç: MEFV varyant› homozigot, birleflik heterozigot veya
hete-rozigot olan bireylerde dislipidemik de¤ifliklikler MEFV varyant› ne-gatif olan bireylere göre daha belirgindir. Türk populasyonunda saptanan düflük serum YDL-K düzeyinin bir sebebi de MEFV var-yant tafl›y›c›l›¤› olabilir.
Anahtar sözcükler: MEFV varyant›, lipid profili, M694V
homozi-got varyant, dislipidemi
RAED Dergisi 2011;3(3-4):37-42 doi:10.2399/raed.11.007
2011 © Yay›n haklar› Romatoloji Araflt›rma ve E¤itim Derne¤i (RAED)'e aittir. Her hakk› sakl›d›r. Deomed Yay›nc›l›k taraf›ndan yay›mlanmaktad›r. Copyright © 2011 Society for Education and Research in Rheumatology. All rights reserved. Published by Deomed Publishing, Istanbul.
Ailesel Akdeniz atefli (AAA) tekrarlayan atefl ve serozit ataklar›yla karakterize, otozomal resesif oto-inflamatuar bir hastal›kt›r. AAA ile iliflkili mutasyon 16. kromozomda 16p13.3 lokalizasyonunda bulunur ve “MEFV”
(MEditer-ranean FeVer) olarak sembolize edilmektedir. MEFV
ge-ninde 10 ekzon bulunmaktad›r ve 781 aminoasitten olu-flan pyrin isimli bir proteini kodlamaktad›r.[1]
Pyrin özel-likle granülositlerde eksprese olmaktad›r ve inflamasyo-nun negatif düzenleyicisi oldu¤u düflünülmektedir. AAA hastalar›nda atak dönemlerinde belirgin inflamatuar ce-vap ortaya ç›kmaktad›r. Öte yandan AAA hastalar›nda kli-nik olarak ataks›z dönemlerinde ve asemptomatik birinci derece akrabalar›nda da düflük düzeyde inflamasyonun devam etti¤i gösterilmifltir.[2]
‹lk olarak saptand›¤› 1997 y›l›ndan beri MEFV genin-de 200’ün üzeringenin-de varyant tan›mlanm›flt›r ve gün geçtik-çe yeni varyantlar tan›mlanmaya devam etmektedir.[1,3]
Populasyon temelli çal›flmalar› içeren bir meta-analizde Türk AAA hastalar›nda en s›k gösterilen varyantlar s›kl›k-la fluns›kl›k-lard›r; M694V (%43), M680I (%13), V726A (%12), M694I (%7) ve E148Q (%3).[4]
M694V varyant›n›n ciddi hastal›k ve erken hastal›k bafllang›c› ile iliflkili oldu¤u gös-terilmifltir. Farkl› etnik gruplarda M694V homozigot var-yant›n amiloidozis geliflimi aç›s›ndan önemli bir risk fak-törü oldu¤u saptanm›flt›r.[5]
Romatoid artrit (RA)[6]
ve sistemik lupus eritematoz (SLE)[7]gibi kronik inflamatuar hastal›klarda yüksek
dan-siteli lipoprotein-kolesterol (YDL-K), düflük dandan-siteli li-poprotein-kolesterol (DDL-K) ve total koleterol (TK) düzeylerindeki düflüklük ve h›zlanm›fl ateroskleroz uzun süredir bilinmektedir. Grubumuz taraf›ndan AAA hasta-lar›nda, ilk kez, endotel disfonksiyonu[8]
ve daha sonra AAA hastalar›nda ve asemptomatik birinci derecede akra-balar›nda YDL-K ve apolipoprotein A1 düzeylerindeki düflüklük gösterilmifltir.[9]
Bu çal›flman›n amac› MEFV varyant› tafl›yan bireylerin lipid profilleri üzerindeki etki-sinin belirlenmesidir.
Hastalar ve Yöntem
Çal›flma grubuHacettepe Üniversitesi T›bbi Biyoloji Ünitesinde Temmuz 1999 ve A¤ustos 2008 tarihleri aras›nda MEFV varyant› çal›fl›lm›fl 8864 kiflinin veri taban› bu çal›flmada kullan›lm›flt›r. Yafllar› 16’dan küçük olan, rektal, kemik ili¤i, deri alt› veya gingival biyopsi ile amiloidoz tan›s› ko-nulmufl, günde 500 mg ve üzerinde proteinürisi olan ve diabetes mellitus öyküsü olan hastalar de¤erlendirmeye al›nmam›flt›r. Lipid profili incelemesi yap›lmam›fl hastalar ve en az iki akut faz reaktan› çal›fl›lmam›fl hastalar da ça-l›flmadan d›fllanm›fllard›r. MEFV varyant› çal›fl›lm›fl 8864 birey içerisinde MEFV -/- olan gruptan, yafl ve cinsiyet
olarak efllefltirilmifl 125 birey kontrol grubu olarak al›n-m›flt›r. Çal›flma ve kontrol grubuna al›nan tüm bireyler klinik olarak AAA hastas› olup olmad›¤› dikkate al›nma-dan de¤erlendirmeye al›nm›flt›r.
Verilerin toplanmas›
T›bbi Biyoloji Ünitesi veri tab›ndaki kiflilerin labora-tuar bilgileri, yafl ve cinsiyetleri A¤ustos 2008 tarihinde Hacettepe Üniversitesi Merkez Laboratuar bilgisayar›n-dan geriye dönük olarak incelenmifltir. Akut faz reaktan› olarak eritrosit sedimentasyon h›z› (ESH), C-reaktif tein (CRP), lökosit, fibrinojen ve e¤er varsa günlük pro-tein at›l›m› ve açl›k glukoz düzeyleri kaydedilmifltir. Lipid profili olarak YDL-K, DDL-K, trigliserit (TG) ve TK kullan›lm›flt›r. E¤er kiflilerin lipid profilleri birden fazla defa çal›fl›lm›fl ise inflamasyonu olmayan dönemdeki lipid profilleri, lipid profili çal›fl›ld›¤› dönemde akut faz yan›t-lar› hep yüksek ise ilk lipid profili not edilmifltir.
Çal›flman›n tan›mlar›
Kifliler laboratuar de¤erlendirmesindeki inflamasyon durumuna göre, en az ikisi olmak üzere tüm akut faz ya-n›tlar› normal hastalar “inflamasyonu olmayan grup”, en az bir akut faz de¤eri normalin üzerinde hastalar ise “inf-lamasyonu olan grup” içerisinde s›n›flanm›flt›r. Amerikan Kalp Cemiyetine göre YDL-K düzeylerinin erkeklerde 40 mg/dl, kad›nlarda 50 mg/dl ve alt›nda olmas› yetiflkin tedavi paneli (adult treatment panel [ATP] III) final rapo-runa göre kardiyovasküler risk faktörü, serum YDL-K düzeyleri 60 mg/dl ve üzerinde olmas› ise negatif kardi-yovasküler risk faktörü olarak tan›mlanm›flt›r.[10,11]
MEFV allelinin birisinde varyant saptanmas›na “hete-rozigot MEFV”, ayn› varyant›n iki allelde olmas› “homo-zigot MEFV” ve farkl› varyantlar›n iki allelde olmas› da “birleflik heterogot MEFV” olarak s›n›fland›r›lm›flt›r. E¤er her iki allelde de varyant saptanmam›fl ise “MEFV negatif” denilmifltir.
MEFV gen s›ralama analizi
Tüm hastalar en s›k 10 MEFV varyant› aç›s›ndan ta-ranm›flt›r. Tüm hastalar›n kanlar› EDTA içeren tüplere al›nm›fl ve standart metod ile lenfositlerden DNA eks-traksiyonu yap›lm›flt›r. MEFV varyant› belirlenmesi ama-c›yla reverse hibridizasyon yöntemi (FMF StripAssay, Vi-ennaLab, Vienna, Austria) kullan›lm›flt›r. Ekzon 2’de E148Q, ekzon 3’de P369S, ekzon 5’de F479L ve ekzon 10’da M680I, M694V, M694I, K695R, V726A, A744S, R761H varyantlar› çal›fl›lm›flt›r.
‹statistik
Verilerin da¤›l›m›n› belirlemek amac›yla one-sample Kolmogonov-Smirnov testi kullan›lm›flt›r. Veriler
ortala-ma±standart sapma olarak sunulmufltur. Gruplar aras›n-daki farklar›n saptanmas› amac›yla ANOVA testi, katego-rik de¤iflkenler için ki-kare testi, nümekatego-rik veriler için stu-dent t-testi veya Mann-Whitney U-testi kullan›lm›flt›r. Veriler SPSS 11.0 program›nda analiz edilmifltir.
Bulgular
Veritaban›ndaki 8,864 hastan›n 4,991’inin (%56.3) en az bir allelinde varyant vard›. Bunlardan 748 (%57’si ka-d›n) kifli çal›flmaya alma için uygundu (fiekil 1). Tüm gru-bun ortalama yafl› 36±12 olarak saptand›. Gruplar›n de-mografik verileri, akut faz reaktanlar› ve lipid profilleri
Tablo 1’de gösterilmifltir. ‹nflamasyonu olan grupta
bek-lendi¤i gibi ESH, CRP ve lökosit de¤erleri inflamasyonu olmayan grup ve MEFV -/- kontrol grubuna göre daha yüksekti; inflamasyonu olmayan grup ve MEFV -/- kon-trol grubu aras›nda fark yoktu. MEFV -/- konkon-trol grubu biraz daha genç ve kad›n hastalardan oluflmakla birlikte gruplar aras›nda fark saptanmad› (Tablo 1). ‹nflamasyonu olan grupta inflamasyonu olmayan gruba ve MEFV -/-kontrol grubuna göre YDL-K düzeyi belirgin olarak dü-flüktü; s›ras›yla 46±14, 53±14 ve 59±18, p<0.001. Gruplar aras›nda DDL-K ve TG aç›s›ndan fark yoktu. Öte yandan inflamasyonu olan grupta TK düzeyleri inflamasyonu ol-mayan gruba göre daha düflük düzeylerde saptan›rken MEFV -/- kontrol grubuyla benzer farkl›l›k saptanmad› (Tablo 1).
Bir allelinde MEFV varyant› pozitif olan kiflilerin var-yant da¤›l›m› flu flekildeydi: M694V (n=389, %52), E148Q (n=135, %18), M680I (n=120, %16), V726A (n=45, %6), P369S (n=23, %3), R761H (n=15, %2), F749I (n=7, %1), K695R (n=7, %1) ve M694I (n=7, %1).
fiekil 1. Çal›flma düzeni.
‹nflamasyon (-) ‹nflamasyon (+) MEFV-/- P grup (n=521) grup (n=227) grup (n=125) Yafl (y›l) 36±12 35±12 33±11 0.056 Kad›n (%) 59 52 50 0.053 ESH (mm/st) 8±6* 28±19*# 8±5# <0.001 CRP 0.3±0.2* 3.3±4.1*# 0.3±0.2# <0.001 Lökosit (mm3) 6.8±1.8* 8.0±3.1*$ 6.8±1.6$ <0.001 Fibrinojen 352±92 453±105 328±63 0.141 YDL-K 53±14*$ 46±14*# 59±18#$ <0.001 DDL-K 103±35 99±33 97±35 0.196 TK 175±42£ 165±39£ 170±42 0.01 Trigliserit 118±72 114±60 108±80 0.484
Lipid sonuçlar›, CRP ve fibrinojen mg/dl olarak ifade edilmifltir. Veriler ortalama ve standart sapma olarak gösterilmifltir. CRP: C-reaktif protein; DDL-K: Düflük dan-siteli lipoprotein kolesterol; ESH: Eritrosit sedimentasyon h›z›; TK: Total kolesterol;
YDL-K: Yuksek dansiteli lipoprotein kolesterol. p= Tüm grup ANOVA veyaχ2
de-¤erleri. *: 0.001, #: <0.001, $: 0.001, £: 0.002
‹nflamasyonu olmayan kifliler
‹nflamasyonu olmayan grubun (n=521) lipid profilleri
Tablo 2’de gösterilmifltir. MEFV varyant› homozigot ve
birleflik heterozigot olan bireylerde MEFV varyant› hete-rozigot veya negatif olan bireylere göre daha düflük YDL-K, DDL-K ve TK serum düzeyleri vard› (Tablo 2). Lipid profilleri cinsiyete göre farkl›l›k göstermekteydi ve erkek-lerde daha belirgin dislipidemi vard›. Serum YDL-K dü-zeyleri MEFV varyant› negatif bireylerde [erkeklerde 52.5±17.5 mg/dl'ye karfl› kad›nlarda 61.8±16.9 mg/dl, p=0.018], MEFV varyant› heterozigot bireylerde [erkek-lerde 48.4±11.7 mg/dl'ye karfl› kad›nlarda 58.2±14.4 mg/dl, p<0.001], MEFV varyant› homozigot veya birleflik heterozigot bireylerde [erkeklerde 43.8±10.5 mg/dl'ye karfl› kad›nlarda 56.2±14.8 mg/dl, p<0.001] ve M694V ho-mozigot bireylerde [erkeklerde 40.0±11.0 mg/dl'ye karfl› kad›nlarda 51.3±11.7 mg/dl, p<0.001] erkeklerde kad›nla-ra göre daha düflük düzeylerde saptand›.
‹nflamasyonu olan kifliler
‹nflamasyonu olmayan grupta 227 (%30,5) kifli vard› (fiekil 1). YDL-K [43±13 mg/dl karfl› 50±14 mg/dl, p<0.001], DDL-K [95±31 mg/dl karfl› 107±36 mg/dl, p=0.009] ve TK düzeyleri [160±38 mg/dl karfl› 175±40 mg/dl, p=0.006] MEFV varyant› homozigot veya birleflik heterozigot bireylerde MEFV varyant› heterozigot olan-lara göre daha düflüktü.
M694V homozigot bireyler
M694V (%52) varyant› en s›k saptand› ve 69 (%13.2) kiflide M694V homozigottu. Inflamasyonu olmayan grup-ta YDL-K, DDL-K ve TK düzeyleri M694V homozigot bireylerde, MEFV negatif, M694V heterozigot veya M694V birleflik heterozigot bireylere göre daha düflüktü (Tablo 3). Benzer flekilde inflamasyonu olan grupta da
YDL-K [40±11 mg/dl'ye karfl› 48±14 mg/dl, p=0.001], DDL-K [86±28 mg/dl'ye karfl› 104±33 mg/dl, p<0.001] ve TK düzeyleri [147±35 mg/dl'ye karfl› 172±38 mg/dl, p<0.001] M694 homozigot olan bireylerde di¤erlerine gö-re daha düflüktü.
MEFV negatif bireylerin 32’si (%26), M694V homo-zigot bireylerin 37’si (%54) ATP III kriterlerine göre kardiyovasküler risk alt›ndayd› (p<0.001). Ayr›ca M694V homozigot bireylerin 15’inde (%21.7), M694V homozi-got olmayan bireylerin 48’inde (%7.1) YDL-K düzeyi 35 mg/dl ve alt›ndayd› (p<0.001). Öte yandan YDL-K düze-yi 60 ve üzerinde olan birey say›s› MEFV varyant› nega-tif olan bireylerin 55’inde (%44), M694V homozigot bi-reylerin ise 19’unda (%15) saptand› (p<0.001).
Tart›flma
Bizim bildi¤imiz kadar›yla bu çal›flma MEFV varyan-t›n›n serum lipid profili üzerinde etkisini gösteren ilk ça-l›flmad›r. Bu çal›flmada YDL-K, DDL-K ve TK düzeyle-ri en az bir MEFV varyant› tafl›yan bireylerde, tafl›mayan-lara göre daha düflük oldu¤u gösterilmifltir. Bu de¤ifliklik-ler M694V homozigot bireyde¤ifliklik-lerde çok daha belirgindir. M694V homozigot bireylerde negatif kardiyovasküler et-kisi olan dislipidemik de¤ifliklikler daha belirgin olarak saptanm›flt›r.
Serum lipid de¤ifliklikleri kronik inflamatuar hastal›k-lar olan SLE ve RA’da daha önce gösterilmifltir.[6,7]
AAA ataklar halinde seyreden bir hastal›k olmakla birlikte MEFV varyant› heterozigot ve homozigot hastalarda ataks›z dönemde de subklinik ve kronik inflamasyonun devam etti¤i daha önceki çal›flmalarda gösterilmifltir.[2]
Düflük TK, DDL-K, YDL-K ve yüksek trigliserit düzey-leri inflamatuar hastal›klar›n karakteristik lipid de¤ifliklik-leridir.[12]Bu de¤ifliklikler içerisinde YDL-K
düzeylerin-MEFV düzeylerin-MEFV düzeylerin-MEFV homozigot p negatif heterozigot veya birleflik (n=125) (n=256) heterozigot (n=265) YDL-K 59±18*& 55±13$& 51±15*$ <0.001
DDL-K 97±35 108±36£€ 98±33£ 0.003
TG 109±81 117±77 119±67 0.55
TK 171±42μ 182±42#μ 169±42# 0.002
Lipid sonuçlar› mg/dl olarak ifade edilmifltir. Veriler ortalama ve standart sapma olarak gösterilmifltir. DDL-K: Dufluk dansiteli lipoprotein kolesterol; TG: Trigliserid; TK: Total kolesterol; YDL-K: Yuksek dansiteli lipoprotein kolesterol. p= Tüm grup ANOVA veya χ2degerleri. *<0.001,$:0.003,£:0.002, #:0.001,&:0.046,£:0.021,μ:0.039
Tablo 2. ‹nflamasyonu olmayan grupta MEFV varyant›na göre lipid profili.
MEFV M694V M694V ve di¤er M694V P negatif homozigot MEFV varyant› heterozigot (n=125) (n=69) (n=107) (n=123) YDL-K 59±18*€ 45±13*$# 51±15# 52±14$€ <0.001
DDL-K 97±35* 87±33*£& 98±33& 105±32£ <0.001
TG 109±81 112±57 119±67 118±64 0.49 TK 171±42* 153±41*$& 169±42& 176±42$ <0.001
Lipid sonuçlar› mg/dl olarak ifade edilmifltir. Veriler ortalama ve standart sapma olarak gösterilmifltir. DDL-K: Dufluk dansiteli lipoprotein kolesterol; TG: Trigliserid;
TK: Total kolesterol; YDL-K: Yuksek dansiteli lipoprotein kolesterol. p= tüm grup
ANOVA veya χ2degerleri. *<0.001, $<0.001, £<0.001, #: 0.001, &<0.001, £:=0.043
Tablo 3. ‹nflamasyonu olmayan grupta M694V varyant›na göre lipid profili.
deki düflüklük en s›k bulgudur. Bizim çal›flma grubumuz-da grubumuz-da literatürle benzer flekilde inflamasyonu olan grupta özellikle YDL-K olmak üzere TK düzeylerinde inflamas-yonu olmayan gruba göre daha belirgin düflüklük görül-müflken, DDL-K ve TG düzeylerinde SLE ve RA’da gö-rülebilen de¤ifliklikler saptanmam›flt›r. ‹nflamasyonun li-pid profili üzerindeki potansiyel etkisi göz önüne al›narak bu retrospektif incelemede kiflilerin laboratuar olarak ataks›z dönemdeki lipid de¤erleri ilk olarak seçilmifl ve de¤erlendirmeye al›nm›flt›r. Beklendi¤i gibi YDL-K dü-zeyleri laboratuar olarak inflamasyonu olan grupta daha düflük olmakla birlikte kesitsel olarak inflamasyonun ol-mad›¤› grupta da düflük bulunmufltur. In vitro ve hayvan modellerinde gösterildi¤i gibi pyrin proteini caspase 1 ve interlökin 1‚ yola¤›n›n inhibitörü olarak etki göstermek-tedir. MEFV varyant› ise interlökin 1‚ üretiminde yüksel-meye neden olmaktad›r.[13]
Sarov-Blat ve ark.'n›n yak›n zamanda gösterdi¤i gibi YDL-K serum düzeyi düflük ki-flilerde oldukça yüksek düzeyde interlökin 1‚ ekspresyonu vard›r.[14]
Böylece interlökin 1‚ veya bilemedi¤imiz di¤er sitokinler MEFV varyant› pozitif olan bireylerde dislipi-demik de¤iflikliklere neden olabilir.
Dislipidemik de¤iflikliklerin kronik inflamatuar hasta-l›klarda h›zlanm›fl aterosklerozdan sorumlu oldu¤u bir-çok çal›flmada ortaya konulmufltur.[15]
AAA hastalar›nda da bozulmufl endotel fonksiyonu, karotis arterinde artm›fl in-tima media kal›nl›¤›, koroner kan ak›m› rezervinde azal-ma gibi ateroskerozun erken belirteçleri gösterilmifl-tir.[8,16-19]Bizim yapt›¤›m›z bir çal›flmada endotel fonksiyon
bozuklu¤unun en belirgin olarak M694V homozigot has-talarda oldu¤u gösterilmiflti.[8]
Yak›n zamanda AAA hasta-lar›nda ve ilginç olarak klinik olarak asemptomatik birin-ci derece yak›nlar›nda düflük serum YDL-K ve ApoA1 ol-du¤u gösterilmifltir.[9]
Herhangi bir AAA semptomu ol-mayan akrabalarda da YDL-K düzeylerindeki düflüklük bizlere bu dislipidemik de¤iflikliklerin genetik kökeni ola-bilece¤ini düflündürmektedir. Bu teorimizi test etmek amac›yla oldukça genifl bir grupta MEFV varyant›n›n li-pid profilleri üzerindeki etkisini inceledik. Asemptomatik AAA akrabalar›nda saptad›¤›m›z sonuçlara benzer olarak bu çal›flmada da MEFV varyant› homozigot özellikle de M694V homozigot bireylerde belirgin dislipidemik de-¤ifliklikler saptand›. Ayr›ca oldukça genifl bir grupta ATP III raporuna göre aterosklerotik YDL-K düzeyleri özel-likle M694V homozigot kiflilerde oldu¤u görülmüfltür. Türk Kalp Çal›flmas›nda (Turkish Heart Study) Türki-ye’de yaflayan bireylerde oldukça düflük YDL-K düzeyle-ri saptanm›flt›r.[20]
‹lginç olarak Almanya’da yaflayan Türk-lerde de benzer de¤iflikliklerin devam etti¤i görülmüfl-tür.[20]
Bu veriler düflük serum YDL-K seviyesinin Türk-lerin genetik bir özelli¤ini yans›tt›¤›n› düflündürmektedir.
Araflt›rmac›lar düflük YDL-K de¤iflikliklerini sigara içici-li¤i, hepatik lipaz aktivitesi veya ATP ba¤layan transpor-ter A1’de olan polimorfizmlerle aç›klam›fllard›r.[21-23]
Fark-l› bir bak›fl aç›s›yla de¤erlendirildi¤inde Türklerin beflte birinde MEFV varyant tafl›y›c›l›¤› vard›r.[24]
Bizim çal›fl-mam›za göre Türk populasyonunda belirlenmifl olan dü-flük YDL-K düzeyinin bir nedeni de yüksek MEFV var-yant tafl›y›c›l›¤› olabilir.
Bu çal›flman›n baz› limitasyonlar› vard›r. Çal›flman›n retrospektif karakterde olmas›ndan dolay› lipid profilinin de¤erlendirildi¤i dönemdeki AAA klinik bulgular›, hasta-l›k ciddiyet skoru bu çal›flmada de¤erlendirilmemifltir. MEFV varyant› pozitif olan kiflilerin hasta m› yoksa tafl›-y›c› m› oldu¤u da belirlenmemifltir. Kolflisin AAA’da inf-lamasyonun bask›lanmas›nda ve belki de dolayl› olarak li-pid profili üzerinde etkisi olabilecek bir ilaçt›r. Bu çal›fl-mada hastalar›n ilaç kullanma durumu ve ilaç dozlar› da belirtilmemifltir. Bir di¤er k›s›tl›l›k da tüm hastalarda tüm akut faz reaktanlar› de¤erlendirilmemifl olmas›d›r, en az iki akut faz cevab› olan hastalar çal›flmaya al›nm›flt›r. Ay-r›ca rutin klinik uygulamada çal›fl›lmayan serum amiloid A düzeyleri bu çal›flmaya al›nmam›flt›r. Bu nedenle infla-masyonu olmayan grup olarak de¤erlendirilen hastalar›n bir k›sm› belki de ayr›nt›l› inceleme sonras›nda inflamas-yonu olan gruba dahil edilebilirdi. Son olarak Henoch-Schönlein purpuras› ve spondiloartrit gibi AAA ile birlik-te olabilecek di¤er kronik inflamatuar hastal›klar da so-nuçlar› etkilemifl olabilir. Tüm bu k›s›tl›l›klar›na ra¤men oldukça yüksek hasta say›s› nedeniyle bu çal›flman›n ileri-de yap›lacak kesitsel/prospektif çal›flmalar için yol göste-rece¤i düflünülebilir.
Sonuç olarak dislipidemik de¤ifliklikler en az bir alle-linde MEFV varyant› tafl›yan kiflilerde, özellikle de erkek-lerde ortaya konulmufltur. Bu sonuçlara göre Türk popu-lasyonundaki düflük YDL-K düzeylerinin bir nedeni s›k MEFV tafl›y›c›l›¤› olabilir. En belirgin de¤iflikli¤in oldu-¤u M694V homozigot erkek bireyler h›zlanm›fl ateroskle-roz aç›s›ndan ele al›nmal› ve ileri incelemeler bu hasta grubunda yap›lmal›d›r.
Kaynaklar
1. International FMF Consortium. Ancient missence mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997;90:797-807.
2. Lachmann HJ, fiengül B, Yavuzflen TU, et al. Clinical and sub-clinical inflammation in patients with familial Mediterranean fever and in heterozygous carriers of MEFV mutations. Rheumatology (Oxford) 2006;45:746-50.
3. http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/index.php
4. Papadopoulos VP, Giaglis S, Mitroulis I, Ritis K. The popula-tion genetics of familial Mediterranean fever: a meta-analysis study. Ann Hum Genet 2008;72:752-61.
5. Ben-Cherit E, Backenroth R. Amyloidosis induced, end stage renal disease in patients with familial Mediterranean fever is highly associated with point mutations in the MEFV gene. Ann Rheum Dis 2001;60:146-9.
6. van Halm VP, Nielen MM, Nurmohamed MT, et al. Lipids and inflammation: serial measurements of the lipid profile of blood donors who later developed rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:184-8.
7. Borba EF, Bonfa E. Dyslipoproteinemias in systemic lupus ery-thematosus: influence of disease, activity, and anticardiolipin antibodies. Lupus 1997;6:533-9.
8. Akdogan A, Calguneri M, Yavuz B, et al. Are familial Mediterranean fever (FMF) patients at increased risk forather-osclerosis? Impaired endothelial function and increased intima media thickness are found in FMF. J Am Coll Cardiol 2006;48:2351-3.
9. Candan Z, Akdogan A, Karadag O, et al. Effect of MEFV mutations on serum lipid levels. Ann Rheum Dis (EULAR) 2008; P181.
10. http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/106/25/3143 11. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ, et al. American Heart
Association. Evidence-based guidelines for cardiovascular dis-ease prevention in women. Circulation 2004; 109:672-93 12. Sattar N, McCarey DW, Capell H, McInnes IB. Explaining
how "high-grade" systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003;108:2957-63. 13. Bertin J, DiStefano PS. The PYRIN domain: a novel motif
found in apoptosis and inflammation proteins. Cell Death Differ 2000;7:1273-4.
14. Sarov-Blat L, Kiss RS, Haidar B, et al. Predominance of a proinflammatory phenotype in monocyte-derived macrophages from subjects with low plasma HDL-cholesterol. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1115-22.
15. Haskard DO. Accelerated atherosclerosis in inflammatory rheumatic diseases. Scand J Rheumatol 2004;33:281-92.
16. Peru H, Altun B, Do¤an M, et al. The evaluation of carotid intima-media thickness in children with familial Mediterranean fever. Clin Rheumatol 2008;27:689-94.
17. Caliskan M, Gullu H, Yilmaz S, et al. Impaired coronary microvascular function in familial Mediterranean fever. Atherosclerosis 2007;195:e161-7.
18. Sari I, Karaoglu O, Can G, et al. Early ultrasonographic mark-ers of atherosclerosis in patients with familial Mediterranean fever. Clin Rheumatol 2007;26:1467-73.
19. Tavil Y, Oztürk MA, Ureten K, et al. Assessment of aortic wall stiffness in patients with Familial Mediterranean Fever. Joint Bone Spine 2008;75:280-5.
20. Mahley RW, Palao¤lu KE, Atak Z, et al. Turkish Heart Study: lipids, lipoproteins, and apolipoproteins. J Lipid Res 1995; 36:839-59.
21. Bersot TP, Vega GL, Grundy SM, et al. Elevated hepatic lipase activity and low levels of high density lipoprotein in a nor-motriglyceridemic, nonobese Turkish population. J Lipid Res 1999;40:432-8.
22. Mahley RW, Pépin J, Palao¤lu KE, et al. Low levels of high density lipoproteins in Turks, a population with elevated hepat-ic lipase. High density lipoprotein characterization and gender-specific effects of apolipoprotein e genotype. J Lipid Res 2000;41:1290-301.
23. Hodo¤lugil U, Williamson DW, Huang Y, Mahley RW. Common polymorphisms of ATP binding cassette transporter A1, including a functional promoter polymorphism, associated with plasma high density lipoprotein cholesterol levels in Turks. Atherosclerosis 2005;183:199-212.
24. Yilmaz E, Ozen S, Balc› B, et al. Mutation frequency of Familial Mediterranean Fever and evidence for a high carrier rate in the Turkish population. Eur J Hum Genet 2001;9:553-5.
