T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI
ANABİLİM DALI
Tez Yöneticisi Prof. Dr. İrfan ÇİÇİNGASTROİNTESTİNAL STROMAL TÜMÖRLERİN
DEMOGRAFİK, KLİNİK VE PATOLOJİK
ÖZELLİKLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Elif MEREV
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim süresince desteğini, zamanını, güleryüzünü esirgemeyen, tez hocam Prof. Dr. İrfan Çiçin‘e, tezimdeki vakaların patolojik değerlendirmesinde değerli zamanını bana ayıran Yrd. Doç. Dr. Ebru Taştekin‘e, bilgi ve tecrübeleriyle bana yol gösteren tüm hocalarıma, birlikte çalıştığım asistan arkadaşlarıma, yetişmemde büyük özveri sahibi olan aileme, her koşulda yanımda olan eşim Dr. Hakan Fatih Merev‘e ve varlığı ile bizi mucizelere inandıran kızım İpek‘e teşekkür ederim.
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ………...1 GENEL BİLGİLER………..3 GEREÇ VE YÖNTEMLER………...23 BULGULAR………25 TARTIŞMA……….52 SONUÇLAR………59 ÖZET………61 SUMMARY……….63 KAYNAKLAR………....65 EKLERSİMGE VE KISALTMALAR
5-FDG : 5-Flurodeoksiglukoz
AFIP : “Armed Forces Institute of Pathology‖, ―Armed Forces Patoloji Enstitüsü‖ AJCC : “American Joint Committe on Cancer‖, ―Amerikan Birleşmiş Kanser Komitesi
BBA : Büyük Büyütme Alanı
BT : Bilgisayarlı Tomografi
DOG-1 : “Discovered on GIST-1‖, ―GİST-1 üzerinde keşfedilmiş‖
ECOG : “Eastern Cooperative Oncology Group‖, ―Ortak Doğu Onkoloji Grubu‖ EGİST :Ekstragastrointestinal Tümör
EUS : Endoskopik Ultrasonografi GİS : Gastrointestinal Sistem
GİST : Gastrointestinal Stromal Tümör
GSK : Genel Sağkalım
HSK : Hastalıksız Sağkalım
IGF-2 : “İnsulin Like Growth Faktör 2‖, ―İnsulin Benzeri Büyüme Faktörü 2‖ İCH : İnterstisyel ―Cajal‖ Hücreleri
MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme
NCCN : “National Comprehensive Cancer Network‘‘, ―Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı‖ NIH : “National Institute of Health‘‘, ―Ulusal Sağlık Enstitüsü‖
NÜS : Normalin Üst Sınırı
PDGF : “Platelet-Derived Growth Factor‖, ―Platelet Bağımlı Büyüme Faktörü‖ PDGFRA : “Platelet-Derived Growth Factor Alfa‖, ―Platelet Bağımlı Büyüme Faktörü Alfa‖
PET : Pozitron Emisyon Tomografisi
PKC : Protein Kinaz C
PSK : Progresyonsuz Sağkalım
SDH : Süksinat Dehidrogenaz
SDHB : Süksinat Dehidrogenaz alt grup B SDHC : Süksinat Dehidrogenaz alt grup C SDHD :Süksinat Dehidrogenaz alt grup D
TNM :“TNM Classification of Malignant Tumours‖, ―Malign Tümörlerde TNM VEGF :“Vasküler Endotelyal Growth Factor‘, ―Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü‖
1
GİRİŞ VE AMAÇ
Gastrointestinal stromal tümör (GİST)‗ler gastrointestinal traktın en sık rastlanan mezenkimal tümörleridir (1). Toplumdaki sıklığı kesin olarak bilinmemekle birlikte Avrupa‘da her yıl milyon nüfus başına ortalama 15 kişide hastalığın ortaya çıktığı görülmektedir (2). GİST‘ler geniş bir yaş aralığında görülebilirken en sık 60‘lı yaşlarda tespit edilirler (3).
Gastrointestinal stromal tümörler barsak duvarındaki gastrointestinal peristaltizmi düzenleyen bir ‗pacemaker‘ olarak görev yapan interstisyel cajal hücrelerinden (İCH) gelişir, musküler tabakadan başlar ve gastrointestinal traktın herhangi bir bölümünde yeralabilir (1,4,5). Bu tümörlerin üçte ikisi midede bulunur, 2. sıklıkta ise ince barsağı tutarlar. GİST‘ler abdominopelvik kavite ve retroperitoneal alan gibi gastrointestinal traktın dışından da gelişebilir. Bunlara ekstragastrointestinal tümörler (EGİST) denir ve genelde daha agresif seyrederler (6,7).
Klinikleri çok değişkendir. Benign seyirlileri olduğu gibi yaygın ve uzak metastazlarla da seyredenleri mevcuttur. Prognozun ana belirteçleri; tümörün çapı (cm), 50 büyük büyütme alanındaki (BBA) mitoz sayısı ve anatomik lokalizasyondur. 2 cm‘den küçük GİST‘lerin genellikle benign olduğu kabul edilir. Barsak GİST‘leri aynı boyut ve mitoz sayısındaki mide GİST‘lerine göre daha kötü seyreder (8).
İlaç tedavisindeki ilerlemelere karşın cerrahi rezeksiyon her zaman GİST tedavisinin en önemli elemanıdır. Yaygın metastazlar veya lokal ilerleme nedeniyle total eksizyon yapılamayacak olan, genel durumu cerrahiye izin vermeyen hastalarda ve hasta açısından
2
morbidite ve mortalitesi yüksek cerrahi işlemler gerekiyorsa cerrahi yerine ilaç tedavisi tercih edilmelidir (9). GİST‘lerde pratik uygulamaya giren ilk moleküler hedefli ilaç c-kit reseptörü tirozin kinazın özgün inhibitörü imatinib mesilattır (1,10). Tedavinin takibi için tedavi öncesi bilgisayarlı tomografi ve/veya pozitron emisyon tomografisi çekilmelidir. Tedavi sonrasında da 3-6 ay aralıklarla oral ve intravenöz kontrastlı bilgisayarlı tomografi çekilmelidir. İlaç tedavisi sonrasında tümör gelişimi durabilir, gerileyebilir veya tümör tamamen ortadan kalkabilir (9).
Bu çalışmadaki amacımız Trakya Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı‘nda izlenen, tedavi ve takibi yapılan GİST vakalarının tanı anındaki demografik, klinik, patolojik özelliklerini, prognostik faktörlerini, tedavi seçimlerini ve klinik seyirlerini gözden geçirmek, literatür bulguları ile karşılaştımak, GİST‘lere yaklaşımımızı değerlendirmek ve iyileştirmektir.
3
GENEL BİLGİLER
GASTROİNTESTİNAL STROMAL TÜMÖR
Gastrointestinal stromal tümörler (GİST) gastrointestinal kanalın en sık görülen mezenkimal tümörleridir. GİST‘ler sarkomların %5-10‘unu oluşturur. İntestinal bölgedeki miyenterik pleksusta bulunan ―pacemaker‖ hücreler olan interstisyel ―cajal‖ hücreleri (İCH) ve prekürsörlerinin neoplastik transformasyonu sonucu gelişirler (1,2,5).
Tarihçe
Gastrointestinal stromal tümörler ilk defa 1983 yılında, gastrointestinal kanal ve mezenterde spesifik histolojik ve immunohistokimyasal özellikleri olan tümörler olarak tanımlandı (11). 1998 yılında GİST‘lerin patogenezinde KIT mutasyonu gösterildi. Tirozin kinaz reseptör mutasyonunun saptanması ile de tirozin kinaz reseptör antagonisti olan imatinib mesilat tedavide yerini almıştır (1,10).
Epidemiyoloji
Gastrointestinal stromal tümörler nadir olarak görülürler. Avrupa‘da insidansının 1.5/100 000/yıl olduğu tahmin edilmektedir. Bu rakam sadece klinik olarak tanı konulmuş GİST‘leri içermektedir. Otopsi serilerinden GİST‘lerin daha çok sayıda olduğu gözlenmiştir (2).
‗‗Surveillance, Epidemiology, and End Result Program‘‘ kayıtlarına göre yapılan bir çalışmada Amerika Birleşik Devletleri‘nde 1992-2000 yılları arasındaki insidans 6.8/1000000/yıl olduğu gösterilmiştir (12). Otopsi sırasında ya da başka sebeplerle yapılan gastrektomiler sırasında insidental olarak GİST‘lere rastlandığından bu değerler gerçeği
4
yansıtmamaktadır. Almanya ve Japonya‘da yapılan çalışmalarda mikro GİST‘lerin (1-10 mm) 50 yaşından sonra %35 hastada bulunduğu gösterilmiştir (13,14).
En sık görüldüğü yaşlar 60-65 yaş olmakla birlikte geniş bir yaş aralığında görülebilir. Nadir de olsa kadın cinsiyet predominansı, KIT ve ‗‗platelet-derived growth factor alfa‘‘ (PDGFRA) mutasyonu yokluğu, gastrik multisentrik lokalizasyon ve lenf nodu metastazları ile giden çocukluk çağı GİST‘leri de mevcuttur (3).
Genellikle sporadik olmakla birlikte nörofibromatozis tip 1, Carney triad, Carney Stratakis sendromlarına da eşlik edebilir (15-21).
İlişkili olduğu sendromlar:
Carney triad sendromu: Gastrik GİST, ekstraadrenal paraganglioma ve pulmoner kondromlar ile seyreder. KIT ve PDGFRA mutasyonları izlenmez. Farklı yaş gruplarında görülebilir ve bu nedenle de ‗‗wild‘‘ tip pediatrik GİST‘lerden ayırımı zordur (9,22).
Nörofibromatozis tip 1: Özellikle ince barsakta bulunan, multisentrik olarak da görülebilen ‗wild‘ tip GİST‘lerdir. Bu tümörler genellikle KIT veya PDGFRA mutasyonu taşımamaktadır. NF1 geni tarafından kodlanan nörofibrominin fonksiyon kaybı RAS protonkogeninin hiperaktivasyonuna yol açar (15).
Carney Stratakis sendromu: Süksinat dehidrogenaz (SDH) enziminin B (SDHB), C (SDHC) ve D (SDHD) alt gruplarının ‗‗germline‘‘ mutasyonlarına bağlı oluşan paraganglioma ve birden fazla odakta GİST‘ler ile seyreden sendromdur (18,23).
Gastrointestinal stromal tümörlerin Etyopatogenezi ve Moleküler Biyolojisi Gastrointestinal stromal tümörlerin sıklıkla KIT protoonkogenindeki mutasyonlarla ilgili olduğu, 1998 yılında Japonya‘da Hirota ve arkadaşları tarafından gösterildi (1). Dördüncü kromozomun uzun kolunda (4q) yer alan KIT protoonkogeni; 145 kDa ağırlığında ve glikoprotein yapıda olan transmembran KIT reseptör tirozin kinazı (CD 117) kodlar (24-26). Reseptör tirozin kinaz ailesinin bir üyesi olan KIT, ligandı bağlandığında aktive olan ‗‗stem cell‘‘ faktördür, ailenin diğer reseptörleri ve ‗‗platelet derived growth factor‘‘ (PDGF) ile yakın ilişki gösterir. Reseptörün aktivasyon-fosforilasyon kaskadını harakete geçirerek farklı hücre tiplerinde farklı transkripsiyon faktörlerini aktifleştirir. KIT; mast hücreleri, bazı hematopoetik sistem hücreleri, melanositler, gastrointestinal kanalın ‗‘cajal‘‘ hücreleri tarafından eksprese edilir (25,26).
5
KIT gen ürünü CD 117 (c-kit) tip III tirozin kinaz reseptörü olup, bazı hücrelerde sinyal iletiminin düzenlenmesinde rol alır, PDGF, ―vasküler endotelyal growth factor‖ (VEGF) ve koloni uyarıcı faktör 1 gibi diğer transmembran proteinlerle ilişkilidir (26).
c-kit reseptörün ligandı, reseptörün ekstrasellüler kısmına bağlandığı zaman homodimerizasyona ve reseptörün kinaz aktivitesinin induksiyonuna yol açar. Bu indüksiyon homodimerik yapıdaki reseptörün tirozin kinaz artıklarının otofosforilasyonuna sebep olur. Bu fosforilasyon; apopitozisin baskılanıp proliferasyonun arttığı hücre içi sinyal kaskatlarının aktifleşmesine sebep olur (27, 28). Bu reseptör ligand etkileşmesi özellikle gastrointestinal kanalda progenitör hücrelerin İCH‘e dönüşmesi ve hematopoezis, gametogenezis, melanogenezis gibi spesifik hücrelerin farklılaşması açısından çok önemlidir (16,28-30).
Oligomerizasyon ve fosforilasyon gibi yapısal değişikliklere sebep olan mutasyonlar sonucu reseptör tirozin kinaz, ligand bağımsız aktive olur (1,31). KIT genindeki mutasyonlar soucu oluşan tirozin kinaz aktivasyonu, kontrolsuz hücre çoğalması ve malign dönüşüme yol açar (32,33). Bunların sonucunda İCH hiperplazisi ve GİST oluşur (33). Aktive edici KIT mutasyonları GİST‘lerin %90‘dan fazlasında saptanmıştır (32). Bu mutasyonlar c-kit reseptörünün farklı fonksiyonel bölgelerini etkileyebilir. Sıklıkla ekzon 9 (%10-18), ekzon 11 (%57-71), ekzon 13 (%1-4) ve ekzon 17‘de (%1-4) ortaya çıkar (33-35). c-kit ile boyanmayan GİST‘lerden bazıları KIT mutasyonu içerebilirken, c-kit ile boyanan GİST‘lerden bazıları KIT mutasyonu içermez, onun yerine bu tümörlerin %35‘i PDGFRA geninde aktive edici mutasyonlar olduğu gösterilmiştir (36). Ekzon 12 (GİST‘lerin %1-2‘sinde), ekzon 14 (%1‘den azında), ekzon 18‘de (%2-6) PDGFRA mutasyonları saptanmıştır (32). c-kit pozitif olmayan (GİST‘lerin %5 kadarını oluşturan ve c-kit ile boyanmayan vakalar) ve KIT protoonkogeninde mutasyon taşımayan vakalardaki onkogenezisten PDGFRA mutasyonları sorumlu olabilir (37,38,39), (Şekil 1).
6
Şekil 1. GİST’lerde KIT ve PGFRA genlerindeki ekzon mutasyonu sıklıkları (39)
KIT ve PDGFRA mutasyonu olmayan sporadik ve sendromik GİST vakalarında SDH kompleksinde inaktivasyona sebep olan mutasyonlar bulunmuştur. Sporadik GİST‘li çocuklarda ve Carney Stratakis sendromu ile birlikte bulunan GİST‘lerde SDH enziminin B,C,D alt gruplarını kodlayan genlerde somatik ve germline mutasyonlar tanımlanmıştır (40).
Klinik Özellikler
Gastrointestinal stromal tümörler özefagustan anüse kadar gastrointestinal sistemin (GİS) her yerinden gelişebilirler. En sık midede (%50), daha sonra ince barsakta (%25) görülürler. Kolorektal (%10), omentum/mezenter (%7), özefagus (%5) ve nadiren de gastrointestinal kanaldan bağımsız olarak abdomende veya retroperitonda (%3) ortaya çıkabilirler. Buralarda görülen tümörler EGİST olarak adlandırılmaktadır (6,7).
Rastlantısal olarak tespit edilen 2cm ve 2cm‘den daha küçük GİST‘ler genellikle asemptomatiktir. Semptomatik olanlarda yerleşim yerlerine göre karın ağrısı, gastrointestinal kanama, anemi, karında kitle, dispeptik yakınmalar ve disfaji gibi şikayetler görülebilir. Bazen acil gastrointestinal şikayetler ve akut batın gibi tablolarla da karşılaşılabilir (batın içi kanama, obstruksiyon, perforasyon gibi) (41,42). İntestinal obstruksiyona yol açan tümörlerde %25-40 olarak ateş görülebilir. Çok nadir olarak da hastalarda paraneoplastik olarak ‗insulin like growth faktör 2‘ (IGF-2) salgılanmasına bağlı hipoglisemi semptomları gelişebilir (43).
7
En sık karaciğer ve peritona metastaz yaparlar. Nadiren lenf nodlarına da metastaz yapan GİST‘ler bildirilmiştir. Diğer metastaz bölgeleri deri, kemik, yumuşak doku ve akciğerlerdir. Diğer sarkomların en sık metastaz yeri olan akciğere nadiren metastaz yaparlar. Metastaz yapma sıklığı cerrahiden 5 yıl sonra azalmaktadır (44-46).
Pediatrik Gastrointestinal Stromal Tümör
Tüm GİST‘lerin %1-2‘sini oluşturan pediatrik GİST‘ler genellikle yaşamın 2. dekadında ve sıklıkla kadınlarda görülürler. Yalnızca midede görülen bu tümörler multisentrik olabilirler ve lenf nodu invazyonu yapabilirler. Sadece %10-15‘inde KIT ve PDGFRA mutasyonu saptandığından ‗wild‘ tip GİST olarak adlandırılırlar (3,15,16,27,37,40,47).
Wild tip Gastrointestinal Stromal Tümörler
‗Wild‘ tip GİST‘ler KIT ve PDGFRA mutasyonu yokluğu ile karakterizedir (28). Bu sebebeple standart GİST tedavisinde yer alan imatinib ve sunitinibin bu grup üzerinde daha az etkili olduğu görülür. %85-90 sıklığında çocuklarda , %10-15 sıklığında erişkinlerde görülür (13,48). Patogenezinde süksinat dehidrogenaz enziminin alt gruplarının‗germline‘ mutasyonu sorumlu tutulmaktadır. Özellikle SDH B ve SDH C alt gruplarında görülen ‗germline‘ mutasyonlar sonucunda SDH protein sentezi azalır veya yok olur (20,58). SDH protein ekspresyonunun azalmasının klinik duruma etkisi tanımlanamamakla beraber, yapılan bir çalışmada ‗wild‘ tip GİST‘lerin %12‘sinde SDH enzimi altgruplarının ‗germline‘ mutasyonları gösterilmiştir (40,47). Genellikle ince barsak yerleşimli olan erişkin ‗wild‘ tip GİST‘lerin %7-13‘ünde BRAF ekzon 17 V600E mutasyonu saptanmıştır (49,50).
Tanı
Anamnez ve fizik muayene değerlendirmesi yapıldıktan sonra GİST şüphesi olan hastalara kontrastlı abdominopelvik bilgisayarlı tomografi (BT) ve/veya manyetik rezonans görüntüleme (MRG) yapılmalıdır. Akciğere nadiren yayılım gösterdiklerinden rutinde akciğer tomografisi gerekli değildir ve PA akciğer grafisi genellikle yeterlidir (6).
Bilgisayarlı Tomografi ve Manyetik Rezonans Görüntüleme: Başka bir sebeple yapılan endoskopi sırasında tesadüfen küçük bir mukozal lezyon olarak GİST tespit edilmiş olsa bile ekstraluminal büyüme olup olmadığını, tümörün boyutunu ve metastaz yapıp yapmadığını anlamak için kontrastlı abdominopelvik BT ve/veya MRG yapılmalıdır.
8
Kontrastlı abdominal BT‘de GİST‘in görüntüsü düzgün sınırlı, kontrast tutan solid kitle şeklindedir. 15 cm‘den büyük tümörlerde egzofitik büyümeden dolayı tümörün kaynağını belirlemek zor olabilir (6).
Üst GİS Endoskopi: Midede kitle saptandığında yapılan üst gis endoskopi lezyonun karakterini tanımlamada yardımcı olabilir. Standart tekniklerle alınan endoskopik biyopsiler doğru tanı için yeterli materyal sağlayamayabilir (51).
Endoskopik Ultrasonografi (EUS): Endoskopik ultrasonografi leiyomyomları diğer submukozal lezyonlardan (lipom, özefagogastrik varis, lenfoma, karsinoid, polip gibi) ayırmak için kullanılan en iyi metodtur (52,53). Leiyomyomu leiyomyosarkomlardan ayırmada da yardımcıdır. Malign karakterli tümörler normal dokuyu aşar, kistik komponent içerir. Benign karakterli tümörlerin boyutları genellikle 30 mm‘nin altında, sınırları düzgün ve ekojeniteleri homojendir (54).
EUS Eşliğinde İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi: Gastrointestinal stromal tümör tanısını kesinleştirmek için biyopsi materyali şarttır ancak cerrahi olarak çıkartılabilir tümörlerde tümörün kapsül bütünlüğünün bozulması ve tümör hücrelerinin ekilme riskinden dolayı ince iğne aspirasyon biyopsisi önerilmez. Sadece opere edilemeyen veya riskli bir cerrahi olacağı düşünülen GİST şüpheli olgularda tanıyı kesinleştirmek ve neoadjuvan tedavi planlamak için gereklidir. GİST‘lerin histolojik malignite kriterlerinin en önemlilerinden olan mitoz, ince iğne biyopsisi ile alınan sitolojik preparatlarda genelde net olarak değerlendirilemez. Bu nedenle biyopsi materyallerinde prognostik faktör olarak mitozdan yararlanılamaz (55).
Pozitron Emisyon Tomografisi (PET): 5-Flurodeoksiglukoz (5-FDG) ile yapılan PET, GİST gibi yüksek glukoz kullanan tümörleri tanımlamada çok sensitiftir ancak spesifik değildir. GİST‘te 5-FDG ile yapılan PET‘in sensitivitesi %86 olarak raporlanmıştır (56,57).
Patolojik Özellikler
Makroskopik ve Mikroskopik Patoloji: İnsidental olarak rastlanan milimetrik nodullerden 35 cm‘lik büyük pedinküllü kitlelere kadar geniş klinikopatolojik spektrum göstermekle birlikte ortalama boyutları 5 cm‘dir. Tümörler genellikle gastrointestinal duvarda
9
submukozal, intramural veya subserozal yerleşir ve sıklıkla serozal yüzeyden abdominal kaviteye doğru büyür. Çok nadiren hem serozaya hem de lümen içine doğru büyüme görülür ve bu kum saati izlenimini verir (58,59). Genellikle iyi sınırlıdırlar. Özellikle çapı büyük olan tümörlerde santral nekroz, kanama veya kistik dejenerasyon sıktır. Genellikle mukoza bütünlüğü tamdır. Gastrointestinal sistem kanaması olanlarda ülserasyon görülebilir (59). Histolojik olarak 3 alt tipe ayrılırlar: spindle hücreli tip (%70), epiteloid hücreli tip (%20) ve mikst tip (%10) (6,19,60). Spindle hücreli GİST‘lerin alt tipleri; sklerozan spindle hücreli, palisadlı vakuollü alt tip, hipersellüler alt tip ve sarkomatöz spindle hücreli alt tiptir. Epiteloid hücrelinin alt tipleri; sklerozan epiteloid varyant, diskoheziv epiteloid, hiperselüler epiteloid ve sarkomatoz epiteloidden oluşmaktadır. Epiteloid morfoloji PDGFRA mutasyonu ve agresif tümör davranışı ile ilişkili bulunmuştur (61).
Cerrahi sırasında alınan tümör dokusu %4 tamponlanmış formalin solusyonunda bekletilmelidir. Molekuler analizi engellediğinin gösterildiğinden beri bouin fiksasyon solusyonu kullanılmamaktadır (9).
İmmunohistokimyasal Boyanma: Gastrointestinal stromal tümörler genellikle tanıda yararlanabilinen immunohistokimyasal boyanma özellikleri gösterirler. CD 117/c-kit %95, CD 34 %60-70 ve düz kas aktini %30-40 oranında pozitiftir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda Ki-67 ve ‗discovered on GIST-1‘ (DOG-1)‘in de GİST‘lerin değerlendirilmesinde önemli bir yere sahip olduğu gösterilmiştir. Tüm mezenkimal tümörlerde olduğu gibi GİST‘ler de vimentin pozitiftir ancak özgül olmadığı için tanıda kullanılmaz. Genellikle desmin, keratin ve S-100 proteini negatiftirler (Desmin ve keratin %1-2 oranında pozitif olabilirken S-100 proteini %5 oranında pozitif saptanabilir.) (58,59,62,63,64). S-100 pozitifliği gastrik GİST‘lerde ince barsak GİST‘lerine göre daha sıktır (57,64).
1) CD 117/c-kit: Gastrointestinal stromal tümörlerin %95‘i CD 117/c-kit pozitif boyanırlar (26,128). Genellikle de güçlü ve diffüz stoplazmik boyanma gösterirler (1,33,63,65,66).
Mastositom, seminom, akciğerin küçük hücreli kanseri ve ekstramedüller miyeloid tümörler c-kit pozitifliği gösteren diğer tümörlerdir. Abdominal ya da gastrointestinal tümörlerden metastatik malign melanom, nöroblastom, ewing sarkom, anjiosarkom, clear cell sarkom c-kit pozitifliği gösterebilir (6). Yapılan bir çalışmada tiroid papiller karsinomların % 86‘sında da c-kit pozitifliği saptanmıştır (26).
10
2) DOG-1: Bir gen olarak 11. kromozomdaki 11q13 lokusunda tanımlanmıştır. Bu lokus kanserlerde sıklıkla amplifiye olan bir bölgedir. KIT mutasyonu olmayan, PDGFRA mutasyonu olan GİST‘lerin imatinibe cevap vermeleri nedeni ile diğer histolojik tiplerden ayırılması gerekir. Böyle GİST‘leri ayırmada DOG-1 bir belirteç olarak kullanılabilir (65).
Biyolojik fonksiyonu net olarak bilinmemekle birlikte DOG-1‘in immunreaktif mast hücrelerinde de bulunması, reseptör kinaz tip III sinyal iletim yolunda bir role sahip olabileceği ve immunreaktivitenin belirgin olarak plazma membranında lokalize olması sebebi ile henüz sınıflandırılmamış iyon taşıyıcısı ailesinin bir üyesi olabileceği üzerinde durulmuştur (66,67).
3) Ki-67: Ki-67 protein ekspresyonu, hücre proliferasyonu ile ilşkilidir. Bu protein hücre siklusunun tüm aktif fazlarında (G1,S,G2 ve M) eksprese edilirken istirahat fazı olan G0‘da eksprese edilmez.Ki-67‘nin kanser ve normal hücreler de dahil prolifere olan tüm hücrelerde bulunması onu hücre populasyonunun büyüme oranının değerlendirilmesinde mükemmel bir belirleyici haline getirmiştir. Bir çok çalışmada Ki-67‘nin GİST‘in malignite potansiyelini değerlendirmede yardımcı olduğu belirtilmektedir (36,68-72). Mitotik indeks tümör hücrelerinin sadece M evresini yansıtırken, Ki-67; hücrelerin G1, S,G2 evrelerini de tanımlayabildiğinden GİST‘lerin malignitesini değerlendirmede objektif bir kriter olarak daha uygun bulunmuştur (73). Ki-67‘nin metastaz ve rekurrens riskini değerlendirmede de yararlı olduğunu düşündüren yayınlar mevcuttur (74,75).
4) CD 34: Pozitifliği tümörün gastrointestinal sistemdeki lokalizasyonuna göre değişmekle birlikte %50-90 arasındadır. C-kit veya DOG-1‘e göre daha az spesifik ve sensitiftir. Mide GİST‘lerinin %80-85‘inde, ince barsak GİST‘lerinin %50‘sinde pozitif saptanır. Spindle hücreliler epiteloid hücrelilere göre daha sık CD 34 pozitif boyanma gösterirler (34).
5) Protein Kinaz C (PKC) Teta: Yeni keşfedilmiş bir protein kinaz olan protein kinaz C teta; c-kit sinyal sisteminde yeralır ve sinyal transduksiyonu, nöronal differansiayon ve T hücre aktivasyonunda rol oynar (61,76,77). Yapılan çalışmalarda GİST‘lerde diğer sarkomlardan farklı olarak PKC tetanın overekpresyonu gösterilmiştir (77-79). Aynı zamanda PKC teta ekspresyon kaybının, KIT ekspresyon inhibisyonuna sebep olduğu ve bu nedenle GİST‘lerin c-kit ile boyanmadığı öne sürülmüştür (77).
11
Prognostik Faktörler
Gastrointestinal stromal tümörlerde prognoza etki eden faktörler; tümörün boyutu, lokalizasyonu (Gastrik GİST‘ler ince barsak GİST‘lerine ve rektal GİST‘lere göre daha iyi prognoza sahiptir.) ve mitoz sayısıdır. Mitotik indeks tümörün en çok proliferasyon gösteren alanında sayılmalı ve her 5mm2‘lik alan başına hesaplanarak dikkate alınmalıdır (8). Bunlara
ilave olarak cerrahi sınır pozitifliği ve tümörün rüptüre olması da prognozu etkileyen diğer faktörlerdir. Prognozu kötü yönde etkilediğinden dolayı cerrahi öncesi veya cerrahi sırasında tümörün rüptüre olup olmadığı mutlaka kayıt edilmelidir (9). Tüm GİST‘lerin potansiyel olarak malignite riski olduğundan, lezyonları rekürrens ve metastaz rölatif riski yönünden klinikopatolojik risklerine göre kategorize etmek hasta yönetiminde daha çok yarar sağlayacaktır (61,80,81).
Risk sınıflaması için genellikle ana prognostik faktörler olan tümör boyutu, lokalizasyonu ve mitotik indeksi içeren ‗‘Armed Forces Institute of Pathology‘‘ (AFIP) risk sınıflaması kullanılır (19,61). Bu sınıflama, ‗‘2002 National Institute of Health‘‘ (NIH) konsensus kriterlerine göre farklırisk gruplarını belirlemede daha başarılıdır. Bu düşünce yüksek risk kategorisindeki GİST‘lerin diğerlerinden daha kötü prognoz gösterdiği, çok düşük risk ve düşük risk kategorisindeki GİST‘lerin çok iyi prognoz gösterdiği bir epidemiyolojik çalışma ile de desteklenmiştir. Birçok çalışmada NIH konsensus sınıflamasının orta risk kategorisinin kötü prognozlu hastaları ayıramadığı izlenmiştir (82). Bu faktörleri risk değerlendirmede kullanırken mitotik indeks ve tümör boyutunun doğrusal grafiği olmayan değişkenler olduğunu bilmemiz ve ona göre yorumlamamız gerekmektedir (Tablo 1=NIH, Tablo 2=AFIP kriterleri).
12
Tablo 1. National Institute of Health (NIH) 2002 Konsensus Risk Sınıflaması (80)
Risk Tümör çapı Mitotik oran
Çok düşük risk <2 cm <5/50 BBA
Düşük risk 2-5 cm <5/50 BBA
Orta derece risk <5 cm 6-10/50 BBA
5-10 cm <5/50 BBA
Yüksek risk 5-10 cm >5/50 BBA
>10 cm Herhangi bir mitotik oran
13
Tablo 2. Mide ve ince barsak GİST’lerinde tümöre bağlı ölüm ve metastaz oranları*
AFIP Risk Sınıflaması (9)
Grup Mitotik Oran
Boyut Hastalık Progresyon Riski(%)
Mide Duodenum Jejenum/İleum Rektum
1 <5/50BBA <2 cm Yok (0) Yok (0) Yok (0) Yok (0)
2 >2 cm <5cm Çok düşük (1.9) Düşük (8.3) Düşük (4.3) Düşük (8.5) 3a >5cm <10cm
Düşük (3.6) Yetersiz veri Orta (24) Yetersiz veri
3b >10cm Orta (12) Yüksek
(34**)
Yüksek (52) Yüksek**
(57***)
4 >5/50BBA <2 cm Yok*** **** 50*** Yüksek
(54)
5 >2 cm
<5cm
Orta (16) Yüksek (50) Yüksek (73) Yüksek (52)
6a >5cm
<10cm
Yüksek (55)
Yetersiz veri Yüksek (85) Yetersiz veri 6b >10cm Yüksek (86) Yüksek (86**) Yüksek (90) Yüksek (71**)
* Daha önceden yayınlanmış uzun süreli 1055 gastrik, 629 ince barsak, 144 dudodenal ve 11 rektal GİST vakası takibi yapılan çalışmalar baz alınmıştır (83,84,85).
**3a, 3b, 6a ve 6b grupları vaka sayısının azlığından dolayı duodenal ve rektal GİST‘lerle kombine edilmiştir. *** Çok az sayıda vaka bulunmaktadır.
**** Çalışmalarda bu kategoriye ait vaka bulunmamaktadır.
Cerrahi sırasında ya da spontantümör rüptürü çok kötü prognoz kriteri olduğundan, varlığı durumunda diğer prognostik faktörlerin değerlendirilmesi önemini yitirir (9). Adjuvan terapi ile tedavi edilmemiş çok sayıda GİST vaka serilerinde prognoz değerlendirilmesi
14
açısından farklı yol haritaları da geliştirilmektedir. Bu çalışmalarda tümör rüptürü tümör lokalizasyonu ile birlikte değerlendirilirken, mitotik indeks ve tümör boyutu da doğrusal grafiği olmayan değişkenler olarak prognostik faktörlere dahil edilmiştir (83). Standardize kriterlerin yanısıra bu çalışmaların sonuçlarının da geçerli olabileceği gösterilmiştir (9).
Gastrointestinal stromal tümörlerde ‗‘TNM Classification of Malignant Tumours‘‘ (TNM) evrelemesi önerilmez (9). 2010 yılında Cancer Staging Manual 7. Baskısında yayınlanan, AFIP serilerinden elde edilen verilere göre ‗‘American Joint Committe on Cancer‘‘ (AJCC) ve ‗‘International Union Against Cancer‘‘ (UICC) tarafından oluşturulan GİST‘ler için TNM evreleme sistemi Tablo 3‘te gösterilmiştir. Bu evreleme sistemine göre T ve N açıklamaları tüm hastalık lokalizasyonlarına göre aynı olmasına rağmen evreleme grupları primeri mide, omentum ve ince barsak, özefagus, kolorektal, mezenter olanlara göre ayrılmıştır (86), (Tablo 3=TNM sınıflaması).
Tablo 3. GİST TNM Sınıflaması (86)
Mide GIST İçin TNM Sınıflaması ( Primer, Soliter Omental GIST )
Evre T N M Mitotik Oran 50
BBA Evre IA T1,T2 N0 M0 <5 Evre IB T3 N0 M0 <5 Evre II T2,T2 N0 M0 >5 T4 N0 M0 <5 Evre IIIA T3 N0 M0 >5 Evre IIIB T4 N0 M0 >5
Evre IV Herhangi Bir T N1/Herhangi
Bir N M0/M1
Herhangi Bir Oran
İntestinal GIST için TNM Sınıflaması ( Özefagus, Kolon, Rektum, Mezenter ve Diğer Az Görülen Bölgeler)
15
Tablo 3. Devamı
Evre T N M Mitotik Oran 50
BBA Evre IA T1,T2 N0 M0 <5 Evre II T3 N0 M0 <5 Evre IIIA T1 N0 M0 >5 T4 N0 M0 <5 Evre IIIB T2,T3,T4 N0 M0 >5
Evre IV Herhangi Bir T N1/Herhangi
Bir N M0/M1
Herhangi Bir Oran
T-Primer Tümör
TX Belirlenemeyen
T0 Primer Tümör Kanıtı Yok
T1 Tümör ≤2 cm
T2 Tümör >2 cm <5 cm
T3 Tümör >5 cm <10 cm
T4 Tümör >10 cm
N-Rejyonel Lenf Nodu
NX Belirlenemeyen
N0 Lenf Nodu İnvazyonu Yok
N1 Lenf Nodu İnvazyonu Var
M-Uzak Metastaz
M0 Metastaz Yok
16
Hastalık seyri ile ilişkili olabilen en sık görülen genotipler herhangi bir risk sınıflamasına dahil edilmemiştir (9).‖National Comprehensive Cancer Network‖ (NCCN) c-kit immunohistokimyasal boyamasını ve eğer negatifse mutasyon analizini GİST şüphesi olan tüm vakalarda önermektedir. C-kit pozitif GİST‘ler için rutin genotip tayini önerilmemektedir. KIT ve PDGFRA mutasyonlarının yokluğunda BRAF ve SDH mutasyon analizlerini içeren daha geniş mutasyon analizleri yapılmalıdır (8, 58).
Gastrointestinal stromal tümörlerin %80‘inde KIT geninde mutasyon vardır. En sık ekzon 11, daha az sıklıkla da 9, 13, 17 etkilenir. Ekzon 9 mutasyonlarının agresif fenotiple ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu mutasyona sahip olan hastalar standart doz imatinib (400mg/gün) tedavisine göre yüksek doz imatinibe (800 mg/gün) daha iyi cevap verirler (8, 87-90). Ekzon 11 mutasyonu saptanan hastalar diğerlerine göre imatinib tedavisine daha iyi yanıt verirler (8, 91). PDGFRA geni üzerindeki D842V dışındaki mutasyonların çoğu imatinibe iyi yanıt verir. KIT ve PDGFRA mutasyonları görülmeyen ileri evre GİST‘lerde sadece küçük bir grup hasta imatinib tedavisinden fayda görür. Tedaviye dirençli metastatik GİST‘ler genellikle KIT ve PDGFRA‘daki imatinib dirençli mutasyonların sonucudur. İmatinib dirençli ya da imatinibi tolere edemeyen vakalarda sunitinib tedavisi önerilir. İmatinib ve sunitinible tedavi sırasında progrese olan hastalara regorafenib tedavisi önerilir (8).
Ayrıca yapılan bir çalışmada 32 adet tedavi görmemiş mide ve ince barsak GİST‘lerinin taze frozen cerrahi materyal örnekleri oligonükleotid mikroarray yöntemi kullanılarak analize edildi. Gen ekspresyon analizi grupları tutarlı bir şekilde tümör yerine, metastaz sıklığına ve klinik sonuçlarına göre gruplara ayrıldı. Değişik olarak eksprese edilen genlerden CD 26 (T hücre aktivasyon antijeni) daha düşük sağkalım ile ilişkili bulundu (92).
Tedavi
Gastrointestinal stromal tümör tedavisinde patolog, radyolog, cerrah ve tıbbi onkologdan oluşan bir ekip tarafından multidisipliner bir yaklaşım gerekir (9).
Lokalize Hastalık: Lokalize GİST‘lerde standart tedavi yöntemi lenf nodu diseksiyonu olmaksızın tümörün cerrahi eksizyonudur. Eğer uygun anatomik bölgelerdeki tümörler için (büyük kurvatur veya mide ön duvarında, jejenum ve ileumda) laparoskopik eksizyon planlanıyorsa teknik olarak özellikle tümör psödokapsülünün korunması ve tümör
17
hücrelerinin peritona dökülmesinden kaçınılması amacı ile tüm onkolojik cerrahi prensipler dikkate alınmalıdır (8,93). Laparoskopik yaklaşım, büyük tümörü olan hastalarda çok yüksek yineleme riski ile de ilişkili olan rüptür ihtimalinden dolayı genellikle önerilmez. Hedef R0 (Eksizyon hattında hiç tümör hücresi izlenmez, tüm cerrahi sınırlar negatif) komplet tümör eksizyonudur (9).
R0 eksizyonun major fonksiyonel sekellere yol açacağının düşünüldüğü, preoperatif medikal tedaviden fayda görmeyen ya da preoperatif medikal tedavi verilemeyen vakalarda karar, hastanın da fikri sorularak R1 (Cerrahi sınırda mikroskopik tutulum mevcut) eksizyondan yana alınabilir. R1 eksizyonun sağkalıma olumsuz etkileri ispatlanmamıştır ve bu yaklaşım özellikle düşük riskli tümörler için doğrudur (9).
Eğer R1 eksizyon gerçekleştirildiyse, major fonksiyonel sekellere yol açması beklenmeyen vakalarda re-eksizyon bir seçenek olabilir(9). Cerrahi sınırda mikroskopik tutulum izlenen tümörlerde genelde re-rezeksiyon endikasyonu yoktur (8).
Yineleme riski, mevcut risk sınıflamalarında da tanımlandığı gibi önemlidir. Yüksek riskli hastalarda yapılan, 3 yıllık adjuvan imatinib tedavisi ile 1 yıllık imatinib tedavisinin karşılaştırıldığı randomize çalışmalarda, 3 yıllık imatinib tedavisinin genel sağkalım (GSK) ve hastalıksız sağkalım (HSK) üzerinde 1 yıllık tedaviye göre daha avantajlı etkilerinin olduğu görülmüştür (94). Bundan önce plasebo-kontrollu yapılan bir çalışmada, makroskopik olarak tam rezeksiyon yapılmış 3cm‘in üzerindeki lokalize GİST‘lerde 1 yıllık imatinib tedavisinin HSK‘ı uzattığı gösterilmiştir (84). Bu nedenle yüksek yineleme riskine sahip hastalarda standart tedavi 3 yıllık adjuvan imatinib tedavisidir. Adjuvan tedavi düşük riskli hastalarda verilmemelidir. Orta riskli hastalarda ortak bir görüş yoktur (95).
Adjuvan tedavi kararında mutasyon analizleri önemlidir. PDGFRA mutasyonu olanların üçte ikisinde görülen D842V mutasyonu olarak adlandırılan ekzon 18 mutasyonu varlığında imatinib ve sunitinibe in vitro ve in vivo şartlarda yanıt yoktur. PDGFRA-D842V mutasyonu varlığında hiçbir adjuvan tedavi verilmemesi konusunda bir konsensus oluşturulmuştur. İleri evre, KIT ekzon 9 mutasyonu içeren GİST‘lerde daha yüksek doz imatinib (800 mg/gün) kullanılmasını destekleyen çalışmalardan edinilen bilgiye göre bu genotipteki vakalarda klinisyenler genellikle adjuvan tedavi dozunu 800 mg/gün olarak ayarlamayı tercih etmektedirler (10, 96, 97). Wild tip GİST‘lerde adjuvan tedavi verilip verilmemesi hakkında, imatinibe daha düşük sensitiviteleri olması, özellikle sendromik GİST‘lerin kendilerine has özellikleri olması sebebi ile bir konsensus bulunmamaktadır. Alt grup analizlerinin yapıldığı randomize çalışmalar güvenli kanıtlar ortaya koyamayacak kadar
18
sınırlıdır. Son derece nadir görülen pediatrik GİST‘lerdeki en iyi uygulamayı tanımlamada kesin bir görüş yoktur (9).
Cerrahi sırasında tümörün rüptüre olduğu vakalarda, tümör hücrelerinin peritoneal boşluğa dökülmesi söz konusu olduğundan sonradan mikroskopik peritoneal hastalık gelişebilir. Bu tip hastalar peritoneal yinelemeaçısından büyük risk altındadır. Bu nedenle bu hastalara imatinib tedavisi verilmelidir. Fakat optimal tedavi süresi bilinmemektedir (9).
R0 eksizyona uygun olmayan vakalarda ya da major fonksiyonel sekellere sebep olabilecek cerrahiler öncesinde, tümör yükünü azaltmak (sitoredüksiyon) amacı ile preoperatif imatinib başlangıç tedavisi önerilmektedir (98, 99). Ayrıca cerrahın, örneğin tümörün kanama ve rüptür riskinin azalması sebebi ile sitoredüksiyon sonrası daha güvenli opere edeceğini ya da örneğin rektal GİST‘lerde sfinkter koruyucu cerrahi yapmak gibi sitoredüksiyon sonrası multivisseral rezeksiyon gerekmeyeceğini düşündüğü durumlarda da preoperatif imatinib başlangıç tedavisi verilebilir (8, 9). Genellikle tümörün tedaviye maksimum cevabı verdiği 6-12 ay içerisindecerrahi yapılır. Mutasyon analizi; dirençli ya da daha az duyarlı genotipleri (örn PDGFRA D842V mutasyonu) saptayıp, bunların imatinible tedavi edilmemesi ve KIT ekzon 9 mutasyonlu hastaları tespit edip bunların uygun doz imatinible tedavi edilmesi açısından çok önemlidir. Erken tümör yanıt değerlendirmesi zorunlu olduğundan cerrahi, tedaviye yanıt vermeyen tümörlerde geciktirilmemelidir. Özellikle mutasyon analizi yapılmayan vakalarda fonksiyonel görüntüleme ile birkaç hafta içinde hızlıca erken tümör yanıt değerlendirme yapılabilir. İmatinibin cerrahiden ne kadar önce kesilmesi gerektiğine dair çok sınırlı veriler bulunmaktadır. Cerrahiden 2-3 gün önce kesilmesi güvenlidir ancak cerrahi sonrasında hasta klinik olarak iyileştikten sonra vakit kaybetmeden tekrar başlanmalıdır (9).
Anlamlı morbidite riski ile cerrahi sınırlar negatif olarak rezeke edilebilecek GİST‘lerde önerilen preoperatif imatinib başlangıç dozu 400 mg/gün‘dür. KIT ekzon 9 mutasyonu saptanmış hastalarda günlük dozun 800 mg/gün‘e çıkarılması faydalı olabilir. Hastanın toleransına göre günde 2 kez 400 mg verilebilir. Postoperatif imatinib dozu 400 mg/gün‘dür. İmatinib yağ içeriği düşük bir yemekle birlikte ve büyük bir bardak suyla birlikte alınmalıdır (8).
İmatinib tedavisi alan hastalarda CYP3A4 inhibitörlerinden uzak durulmalıdır. Eğer hasta güçlü bir CYP3A4 inhibitörü kullanıyorsa imatinib doz modifikasyonu önerilir (8).
Plazma bilirubin seviyelerinin normalin üst sınırının (NÜS) 3 katından fazla olduğu durumlarda ya da karaciğer enzimlerinin>NÜS×5 olduğu durumlarda (bilirubinlerin
19
<NÜS×1.5, karaciğer enzimlerinin de <NÜS×2.5 inene kadar), hepatotoksisite, ödem gibi hematolojik olmayan yan etkiler görüldüğü durumlarda yan etkinin giderildiği zamana kadar (yan etkilerin yaygınlık derecesine göre tedavi sürdürülebilir), mutlak nötrofil sayısı <1×108/L ve/veya plateletlerin <50×108/L (mutlak nötrofil sayısı >1,5×108/L, platelet >75×108/L olana kadar) imatinib tedavisine ara verilmelidir (8).
İmatinib dozu böbrek hasarı olan hastalarda başlangıçta %50 azaltılır, hasta tolere ettikçe doz zamanla arttırılabilir. Karaciğer enzim yüksekliği sebebi ile ilaca ara verilip sonrasında tekrar başlanan hastalarda ilaç dozu %25 azaltılmalıdır. Hematolojik yan etkilerden sonra ilaç tekrar başlanırken doz 300 mg/gün‘e düşülmelidir (8).
Metastatik Hastalık: Lokal ileri opere edilemeyen hastalar ve metastatik hastalarda standart tedavi imatinibdir (100, 101). Aynı zamanda bütün lezyonları cerrahi olarak çıkarılmış metastatik hastalarda da standart tedavi imatinibdir. İmatinib, metastatik hastalarda primer tedavi olsa da imatinib refrakter hastalarda ve lokal ileri ya da preoperatif imatinib öncesi opere edilemeyip imatinibe iyi yanıt veren hastalarda cerrahi tedavi endike olabilir (8).
Amerika Birleşik Devletleri‘nde PDGFRA geni ekzon 18 mutasyonu içeren metastatik GİST hastalarında yapılan spesifik D842V inhibitörü olan ‗crenolanib besylate‘ (CP-868,596) ve PDGFRA inhibitörü bir monoklonal antikor olan IMC-3G3 ile yapılan faz 2 çalışmalar devam etmektedir (102,103).
İmatinib başlangıç dozu 400 mg/gündür. KIT ekzon 9 mutasyonu saptanmış hastalarda günlük dozun 800 mg/gün‘e çıkarılmasının progresyonsuz sağkalım (PSK) üzerine olumlu etkileri görüldüğünden bu altgrupta standart tedavi 800 mg/gündür (9). İmatinib 400 mg/gün altında hastalık progrese oluyorsa, ilaç yan etkilerine rastlanılmadığı durumlarda ilaç dozu 800 mg/gün‘e çıkılabilir (8). İmatinib tedavisine ara verildikten sonra hemen hemen tüm vakalarda, hatta öncesinde tüm lezyonların cerrahi olarak çıkarıldığı durumlarda bile hızlı tümör progresyonu görüldüğünden tedaviye ara vermeden devam edilmelidir (104).
İmatinib başlandığı zaman hasta tedaviye uyumun önemi, olabilecek yan etkiler, ilacın diğer ilaçlarla ve yemeklerle etkileşimi hakkında uyarılmalıdır. Yan etkilerin uygun bir şekilde kontrolu sağlanarak ilaç dozunun başlanan dozda kalması amaçlanmalıdır. Yaygın ve persistan toksisite durumlarında ilaç dozu azaltılabilir veya ilaca ara verilebilir (9).
Tedavinin erken fazlarında tümör yanıt değerlendirmesini yakından takip etmek gerekir. Tedavi boyunca sekonder progresyon riski devam ettiğinden hastalar sürekli takip altında olmalıdır. Bununla birlikte tümörün tedaviye yanıt verdiği durumlarda, özellikle
20
yineleme riskinin belirgin olarak azaldığı; 5 yıldır tedaviye yanıtlı olduğu bilinen tümörlerde takip aralıkları 3 ile 6 ay açılabilir (9).
Retrospektif çalışmalar imatinibin suboptimal plazma düzeylerinin daha kötü sonuçlarla ilişkili olduğunu göstermiştir (105). İmatinib plazma düzeylerinin değerlendirilmesi şu durumlarda gerekebilir: (i) imatinible birlikte major ilaç etkileşimlerine sebep olabilecek ilaç kullananlar (ii) beklenmeyen toksisiteler gelişen hastalar (iii) 400mg/gün ile progrese olan ve dozun 800 mg/gün‘e çıkarıldığı hastalar
Rezidüel metastatik hastalığın tam eksizyonunun iyi prognozla ilişkili olduğu ve hastaların imatinibe iyi yanıt verdiği gösterilmiştir, fakat bu yanıtın cerrahiye mi hasta seçimine mi bağlı olduğu gösterilememiştir (106, 107). Randomize çalışmalarda uygulanabilir bir yol desteklenemediğinden tedavide cerrahiyi seçmek, hastanın isteği de göz önünde bulundurulup bireyselleştirilerek alınmış bir karar olmalıdır (9).
Literatürde progrese hastalığın cerrahi eksizyonu önerilmemektedir fakat kitle içi nodul gibi sınırlı progresyon durumlarında yapılan cerrahinin, progresyonsuz dönemde ikinci basamak sunitib tedavisi ile aynı etkilerinin olduğu görülmüştür. Bu nedenle cerrahi, imatinib tedavisi altında sınırlı progresyonu olan hastalarda palyatif bir seçenek olabilir. Ablazyon gibi cerrahi olmayan lokal tedaviler de bir seçenektir (9).
İmatinib dirençli mutasyonu olanlar dışında 400 mg/gün imatinib ile progrese olan vakalarda standart tedavi; ilaç dozunu 800 mg/gün‘e çıkarmaktır (101, 108). Doz yükseltilmesi, özellikle başlangıçta yüksek doz ilaç verilmeyen KIT ekzon 9 mutasyonu olan vakalarda, zamanla ilaç farmakokinetiğinin değişikliğe uğradığı ya da sekonder molekuler değişikliklerin olduğu vakalarda yararlı olur (109). İmatinib altında progrese olan hastalarda yanıt değerlendirme kriterleri kullanılarak görüntülemelerdeki yanlış progresyon ihtimali dışlanmalıdır. Bunun dışında hastanın tedaviye uyum göstermemesi ya da imatinible beraber aldığı medikal tedaviye bağlı ilaç etkileşimleri ihtimalleri de göz önünde bulundurulmalıdır (9).
İmatinible progrese olan vakalarda ya da nadir de olsa imatinibin tolere edilemediği, uzman önerisi ile yan etkiler sebebi ile tedavi başlanan hastalarda standart ikinci basamak tedavi sunitinibtir (110). Sunitinibin 50 mg/gün ‗4 hafta devam-2 hafta ara‘ rejimi ile kullanılmasının PSK‘da olumlu etkisi olduğu ispatlanmıştır. Yapılan çalışmalarda sürekli düşük doz (37.5 mg/gün) oral tedavi rejiminin etkili ve tolere edilebilir olduğu ispatlanmıştır. Fakat ikisinin karşılaştırıldığı resmi olarak yapılmış randomize klinik çalışmalar yoktur. Bu nedenle bu rejimler hastaya göre seçilmelidir (111).
21
Sunitinib tedavisi alan hastalarda beraberinde CYP3A4 enzim sistemini indükleyen ya da inhibe eden bir medikal tedavi alınıyorsa ilaç dozunun modifikasyonu önerilir. 50 mg/gün sunitinib ile tedavi edilen hastaların, beraberinde güçlü CYP3A4 inhibitörleri almaları gerekiyorsa doz 37.5 mg/gün‘e düşürülür. 37.5 mg/gün aralıksız tedavi rejimi altında olan hastaların beraberinde güçlü CYP3A4 inhibitörleri almaları gerekiyorsa sunitinib dozu günlük minimum doz olan 25 mg/gün‘e düşürülmelidir. 50 mg/gün sunitinib ile tedavi edilen hastaların beraberinde güçlü CYP3A4 aktivatörleri almaları gerekiyorsa doz 87.5 mg/gün‘e çıkarılmalıdır. 37.5 mg/gün aralıksız tedavi rejimi altında olan hastaların beraberinde güçlü CYP3A4 aktivatörleri almaları gerekiyorsa sunitinib dozu 62.5 mg/gün‘e çıkarılmalıdır. İlaç prospektüsünde, yapılan invitro çalışmalarda sunitinibin major sitokrom enzimleri ile inhibe ya da aktive olmadığı yazmaktadır. Sunitinib yemeklerle ya da aç karnına alınabilir (8).
Sunitinib tedavisinin başarısız olduğu durumlarda, regorafenib tedavisinin PSK‘ı uzattığı plasebo-kontrollu randomize bir çalışmada ispatlanmıştır (112). İmatinib ve sunitinibe yanıtsız hastalarda 3. basamak hedefe yönelik tedavi olarak regorafenib önerilmektedir (9).
Önerilen regorafenib tedavi rejimi 3 hafta 160 mg/gün devamı, 1 hafta ara verme şeklindedir. İlaç düşük yağ içerikli bir yemekle birlikte alınmalıdır (örneğin yağ içeriği <%30 olan bir kahvaltı ile birlikte). Regorafenib kullanan hastalarda güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve aktivatörlerinden kaçınılmalıdır. Bu ilaçların kullanılması gerektiği durumlarda regorafenib ilaç dozu modifikasyonu önerilir (8).
İmatinib altında progrese olan hastaların bazen aynı ilaçla tekrar tedaviden fayda görebildiğine dair anekdotal kanıtlar bulunmaktadır. Aynı şekilde bir anti tirozin kinaz ajan ile tedaviyi devam ettirmek progresif hastalıkta bile (eğer diğer seçenekler uygun değilse) progresyonu yavaşlatabilir. Bu nedenle anti tirozin kinaz ajan ile tedavinin devamı veya daha önce kullanılan ajanla tekrar tedavi progrese hastalarda birer seçenektir. Bununla birlikte klinik çalışmaların dışında anti tirozin kinaz ajanlarının kombine kullanılması potansiyel toksisiteleri sebebi ile önerilmemektedir (9).
Yanıt Değerlendirme
Hastaların çoğunda antitümör aktivite tümörde küçülme ile kendini gösterir. Bazı hastalarda ise sadece BT‘de tümör yoğunluğunda azalma görülebilir ya da tümör yoğunluğunda görülen bu değişiklikler tümör boyutundaki küçülmeden daha belirgin olabilir. Tümörün radyolojik görüntüsündeki bu değişiklikler tedaviye yanıt şeklinde yorumlanmalıdır. Hatta BT‘de tümör dansitesinin azaldığının görüldüğü bazı durumlarda tümör boyutunun
22
biraz artması tümör yanıtının göstergesi olabilir (113,114). Yeni lezyonların izlenmesi tümör dansitesinin azalmasına bağlı olarak tümörün daha belirgin hale gelmesine bağlı olabilir. Bu yüzden BT/MRG‘de tümör boyutu ve yoğunluğunun ikisi birden tedaviye yanıt kriteri olarak değerlendirilmelidir. 5-FDG ile yapılan PET‘in erken tümör yanıt değerlendirmesinde çok duyarlı olduğu ispatlanmıştır. Şüpheli vakalarda ya da preoperatif sitoredüksiyon tedavisi sonrasında olduğu gibi erken tümör yanıt tahminlerinin önemli olduğu durumlarda yararlı olabilir. Ancak GİST‘lerin küçük bir kısmının 5-FDG tutmadığı unutulmamalıdır (9).
Diğer taraftan tümör progresyonu her zaman tümör boyutunda değişiklikle kendini göstermeyebilir. Tümör dansitesinde artış progresyona ait bir gösterge olabilir. Tipik bir progresyon kriteri de ‗kitle içinde nodül‘dür. Tedaviye yanıt vermeyen dokunun hiperdens görülmesi sonucu oluşur (9).
Radyolojik Takip
Cerrahi olarak tedavi edilmiş lokalize hastalığın optimal rutin takibi ile ilgili yayınlanmış veriler yoktur. Yineleme en çok karaciğer ve peritona olur. Kemik lezyonları da dahil diğer metastaz bölgeleri oldukça nadirdir. Tümörün mitotik hızı muhtemelen yinelemedeki büyüme hızını da etkilemektedir. Mitoz sayısı, tümör boyutu ve tümör lokalizasyonuna dayanan risk değerlendirmesini kullanmak rutin takip çizelgesini belirlemede yardımcı olabilir. Yüksek riskli hastalar genellikle adjuvan tedaviden sonraki 1-2 yıl içerisinde nüksederler. Düşük riskli hastalar daha geç nüks edebileceği gibi daha kısa sürede nüks etmeleri de mümkündür. Bu yüzden rutin takip programları uygulandıkları kurumlara göre değişiklik gösterir. Optimal takip planı bilinmemektedir. Örneğin bazı kurumlarda yüksek riskli hastalar adjuvan tedavi aldıkları 3 yıl boyunca 3-6 ayda 1 BT veya MRG ile ve ilacın yan etkilerini kontrol altında tutabilmek için klinik olarak çok sıkı bir şekilde takip edilir. Kontrendikasyon olmadıkça adjuvan tedavi kesildikten sonraki 2 yıl içinde her 3 ayda 1, sonrasında adjuvan tedavi kesildikten sonraki 5 yıl tamamlanana kadar 6 ayda 1, sonraki 5 yılda da yılda 1 takip edilmektedir (9).
Düşük riskli hastalar için en yararlı takip planı bilinmemekle birlikte bu hastalar 5 yıl boyunca 6-12 aylık aralıklarla BT veya MRG ile takip edilebilir (9).
Çok düşük riskli GİST‘lerde büyük olasılıkla rutin takip gerekmez. Fakat riskin sıfır olmadığının da unutulmaması gerekir (9).
X ışını maruziyetini de hesaba katarsak abdominal MRG, takipte BT‘nin iyi bir alternatifi olabilir (9).
23
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Bu çalışma Hasta Hakları Yönetmeliğine ve etik kurallara uygun olarak planlandı. Çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alındı. (Ek-1)
Çalışmaya Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde Ocak 1997 ile Aralık 2014 tarihleri arasında histopatolojik olarak GİST tanısı almış 68 hasta dahil edildi. Hastaların 40 tanesinin Trakya Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı tarafından takip ve tedavisi yapılmıştı. Kalan 28 hastanın yalnızca konsultasyon şeklinde Trakya Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı‘nda histopatolojik değerlendirmesi yapılmıştı. Hastaların verilerine patoloji raporlarından ve hasta dosya kayıtlarından ulaşıldı.
Trakya Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı tarafından takip edilen 40 hastanın dosyaları retrospektif olarak incelenerek yaş, cinsiyet gibi temel demografik bilgileri, sigara alkol kullanıp kullanmadıkları, ek hastalıklarının olup olmadığı, başvuru şikayetleri, tanı konulduğu andaki performans durumları, evreleri, tanı konulduktan sonra cerrahi müdahale yapılıp yapılmadığı, medikal tedavilerin verilip verilmediği, medikal tedavi verildiyse süresi, verilen tedaviye yanıtları, nüks ya da progresyon varlığı, progresyon şekilleri, progrese oldularsa tedavi başlandıktan sonra progresyona kadar geçen süreleri, tedavi sırasında gelişen komplikasyonlar, metastaz olup olmadığı, metastaz varsa yeri ve hastaların son durumları kaydedildi. Veri toplanması sırasında Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı arşiv kayıtları dışında diğer hastane dosyalarından ve Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi otomasyon sisteminden faydalanıldı. Hastaların son durumları hakkında bilgi edinmek için Sağlık Bakanlığı Ölüm Bildirim Sisteminden yararlanıldı.
24
Trakya Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı tarafından takipli 40 hasta ve Trakya Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı tarafından biyopsi ve cerrahi materyalleri incelen 28 hastanın makroskopik olarak tümörlerine ait primer lokalizasyon bölgesi, boyut, kanama, nekroz ve ülserasyon varlığı, mikroskopik olarak mitotik indeks, CD117, DOG 1, PDGFRA, CD 34, desmin, S-100, NSE pozitifliği olup olmadığı, Ki-67 indeksi ve risk grupları kaydedildi. Mitoz sayısı 50 BBA (Büyük Büyütme Alanı)‘da sayıldı. Hastaların risk sınıflamasında AFIP kriterleri, hastaların evrelenmesinde TNM evreleme sistemi kullanıldı.
İstatistik: Hastaların klinik ve demogafik özelliklerinin değerlendirilmesi tanımlayıyıcı istatistik yöntemleri kullanılarak yapılmıştır. Tümörün ilk patolojik tanısı ile hastalığın ilk yineleme (lokal/bölgesel, uzak) arasında geçen süre hastalıksız sağkalım (HSK), metastatik hastalıkta patolojik tanıdan tedavi altında progresyone kadar geçen süre progresyonsuz sağkalım (PSK), ilk tanı ile ölüm tarihine kadar geçen süre genel sağkalım (GSK) süresi olarak hesaplandı. Takip süresi ilk tanı tarihi ile son kontrol veya ölüm tarihi arasındaki süreler dikkate alınarak belirlendi. Sağkalım hesapları Kaplan-Meier yöntemi ile yapıldı. Log-rank testi ile sağkalım ile ilişkili prognostik öneme sahip histopatolojik, klinik ve tedavi özellikleri belirlendi. Yineleme ile ilişkili olabilecek faktörler tek değişkenli analizle araştırıldı. Parametrik olmayan değişkenlerin birbiri ile ilişkileri Ki-kare test ile araştırıldı. Parametrik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırılması student testi ile yapıldı. İstatistiksel analizler SPSS 20 (Lisans No: 102406642) versiyon paket programı kullanılarak yapıldı. P<0.05 değeri istatiksel olarak anlamlı kabul edildi.
25
BULGULAR
Çalışmaya 68 hasta alındı. Hastaların ortalama yaşı 60.6 ± 10.6 (min. 32, max. 84) idi. Otuz yedi (%54.4) hasta erkek, 31 (%45.6) hasta kadındı. Yirmi altı (%38.2) hasta karın ağrısı, 2 (%2.9) hasta dispeptik yakınmalar, 2 (%2.9) hasta halsizlik, 2 (%2.9) hasta karında şişlik, 2 (%2.9) hasta kilo kaybı, 1 (%1.5) hasta tedaviye dirençli anemi, 1 (%1.5) hasta yutma güçlüğü ile başvurmuştu. Bir (%1.5) hastada karın ağrısı, GİS kanama ve kilo kaybı mevcuttu. Altı (%8.8) hastaya GİS kanama, 4 (%5.9) hastaya batın içi kanama, 1 (%1.5) hastaya da ileus tablosu ile tanı konulmuştu. Dört (% 5.9) hastanın tanı sırasında aktif yakınması yoktu, başka nedenlerle yapılan cerrahi eksplorasyonlar sırasında rastlantısal olarak tanı konulmuştu. On altı (%23.5) hastanın tanı sırasındaki şikayeti bilinmiyordu (Tablo 4).
26
Tablo 4. GİST’lerde tanı şikayeti sıklık yüzdeleri
Tanı Şikayeti Sıklık
Karın ağrısı 26 (%38.2)
GİS kanama 6 (%8.8)
Batın içi kanama 4 (%5.9)
Dispeptik yakınmalar 2 (%2.9) Halsizlik 2 (%2.9) Karında şişlik 2 (%2.9) Kilo kaybı 2 (%2.9) Anemi 1 (%1.5) Yutma güçlüğü 1 (%1.5)
Karın ağrısı, gis kanama, kilo kaybı 1 (%1.5)
İleus 1 (%1.5)
Aktif yakınma yok 4 (%5.9)
Bilinmiyor 16 (%23.5)
TOTAL 68 (%100)
Çalışmaya alınan 68 hastanın 16‘sının (%23.5) sigara öyküsü mevcuttu. Otuz üç (%48,5) hastada sigara öyküsü yoktu. Beş (%7.4) hastada alkol öyküsü mevcuttu. Kırk dört (%64.7) hastada alkol öyküsü yoktu ve 19 (%27,9) hastanın sigara-alkol öyküsü bilinmiyordu. Çalışmaya aldığımız hastalar ek hastalık açısından incelendiğinde 35 ( %51.5) hastada ek hastalık yoktu. Dört (%5.9) hastada hipertansiyon, 1 (%1.5) hastada koroner arter hastalığı mevcut iken, 1 (%1.5) hastada hipertansiyon ve diyabet, 2 (%2.9) hastada hipertansiyon, diyabet ve koroner arter hastalığı beraberliği mevcuttu. Bir (%1.5) hastada kronik hepatit B enfeksiyonu mevcuttu. Bir (%1.5) hastada GİST‘le birlikte mesane kanseri, 1 (%1.5) hastada
27
midede diffüz büyük B hücreli lenfoma, 3 (%4.5) hastada kolon kanseri mevcuttu. GİST‘le birlikte kolon kanseri de olan 1 (% 1.5) hastada aynı zamanda hipertansiyon, 1 (% 1.5) hastada aynı zamanda hipertansiyon diyabet ve koroner arter hastalığı mevcuttu. On dokuz (% 27.9) hastada ek hastalık varlığı bilinmiyordu.
Hastalar ―Eastern Cooperative Oncology Group‖ (ECOG) performans skoruna göre değerlendirildi. Otuz iki (% 47.1) hasta performans durumuna göre ECOG 0, 13 (% 19.1) hasta ECOG 1, 2 (% 2.9) hasta ECOG 2, 1 (% 1.5) hasta ECOG 3‘tü. Yirmi (% 29.4) hastanın performans durumu bilinmiyordu.
Elli yedi (% 83.8) hastaya cerrahi girişim yapılmış, 11 (% 16.2) hastaya cerrahi girişim yapılmamıştı. Cerrahi girişim yapılan 57 hastanın 31‘ine (% 54.5) küratif cerrahi, 6 (% 10.5) hastaya palyatif cerrahi yapılmıştı. Cerrahi girişim yapılan 20 (% 35) hastanın metastaz durumu bilinmiyordu.
Yirmi dokuz (% 42.6) hastada tümör yerleşim yeri ince barsak, 25 (% 36.8) hastada mide, 5 (% 7.4) hastada kolon, 4 (% 5.9) hastada retroperiton, 3 (% 4.4) hastada batın içiydi. Bir (% 1.5) hastada tümör hem mide hem de kolonda, 1 (% 1.5) hastada hem ince barsak hem de rektumda idi (Tablo5).
Tablo 5. GİST’lerin primer yerleşim yerleri sıklık yüzdeleri
Primer Odak Sıklık İnce barsak 29 (%42.6) Mide 25 (%36.8) Kolon 5 (%7.4) Retroperiton 4 (%5.9) Batın içi 3 (%4.4) Mide ve kolon 1 (%1.5)
İnce barsak ve rektum 1 (%1.5)
TOTAL 68 (% 100)
Çalışmaya alınan 68 hastanın 8‘i (%11.8) TNM evreleme sistemine göre evre 1, 3 (%4.4) hasta evre 2, 18 (26.5) hasta evre 3, 17 (%25) hasta evre 4‘tü. Yirmi iki (%32.4)
28
hastanın evresi bilinmemekteydi.On üç (%19.1) hastada tanı sırasında metastaz varken, 33 (%48.5) hastada metastaz yoktu. Yirmi iki (%32.4) hastada tanı sırasında metastaz varlığı bilinmemekteydi. Metastazı olan 13 hastanın 11‘inde (%84.6) karaciğer metastazı mevuttu, 1 (%7.7) hastada cilt metastazı, 1 (%7.7) hastada da karaciğerle birlikte periton metastazı mevcuttu.
Hastaların tümörleri makroskopik olarak incelendiğinde; 34 (%50) hastanın tümöründe kanama mevcuttu, 9 (%13.2) hastanın tümöründe kanama yoktu, 25 (%36.8) hastanın tümöründeki kanama durumu bilinmiyordu. Otuz sekiz (%55.9) hastanın tümöründe nekroz mevcuttu, 16 (%23.5) hastanın tümöründe nekroz yoktu, 14 (%20.6) hastanın tümöründeki nekroz durumu bilinmiyordu. On dokuz (27.6) hastanın tümöründe ülserasyon mevcuttu, 14 (%20.6) hastanın tümöründe ülserasyon yoktu, 35 (%51.5) hastanın tümöründeki ülserasyon durumu bilinmiyordu.
Hastaların tümörleri immunohistokimyasal açıdan incelendiğinde; 52 (%76.5) hastanın tümöründe CD 117 boyanması mevcuttu, 6 (%8.8) hastada CD 117 boyanması yoktu, 10 (%14.7) hastada tümörün CD 117 boyanma durumu bilinmiyordu. Kırk iki (%61.8) hastanın tümöründe CD 34 boyanması mevcuttu, 16 (%23.5) hastada CD 34 boyanması yoktu, 10 (%14.7) hastada tümörün CD 34 boyanma durumu bilinmiyordu. Üç (%4.4) hastanın tümöründe desmin boyanması mevcuttu, 57 (%83.8) hastada desmin boyanması yoktu, 8 (%11.8) hastada tümörün desmin boyanma durumu bilinmiyordu. On (%14.7) hastanın tümöründe S 100 boyanması mevcuttu, 46 (%67.6) hastada S 100 boyanması yoktu, 12 (%17.6) hastada tümörün S 100 boyanma durumu bilinmiyordu. Tümörlerinde DOG-1 boyanma durumuna bakılan 17 hastanın 15‘inde (%88.2) DOG-1 boyanması mevcuttu, 2 (%11.8) hastada DOG-1 boyanması yoktu. Dokuz hastanın tümöründe PDGFR boyanma durumuna bakılmıştı, 9‘unun (%100) tümöründe de PDGFR boyanma mevcuttu.
Hastaların risk sınıflaması AFIP kriterlerine göre yapıldı. Otuz dokuz (%57.4) hasta AFIP kriterlerine göre yüksek riskli, 8 (%11.8) hasta düşük riskli, 6 (%8.8) hasta orta riskli, 2 (%2.9) hasta çok düşük riskliydi. Üç (%4.4) hastada risk yoktu. On (%10.4) hastanın risk durumu bilinmemekteydi.
Hastaların Ki 67 indeksi ortalama %15.4 ± 15.2 (ortanca %10, min. %0, max. %60) idi. Ortalama tümör boyutu 10.2 ± 5 cm (ortanca 9.5 cm, min. 1 cm, max. 24 cm) idi. 50 BBA‘da değerlendirilen mitoz sayısı ortalama 18.3 (ortanca 9.5, min. 0, max. 126) idi.
29
Hastaların 50 BBA‘daki mitoz değerleri, tümör boyutları ve Ki-67 indeksleri ile cinsiyet, metastaz durumu, tümörün makroskopik özellikleri, immunohistokimyasal boyanma özellikleri, nüks durumu ile arasındaki ilişkileri incelendi.
Erkek hastalarda mitoz değeri ortalama 22.0 ± 27.2 olarak bulundu. Kadın hastalarda mitoz değeri ortalama 13.7 ± 14.6 olarak bulundu (p=0.15). Erkek hastalarda tümör boyutu ortalama 10.8 ± 4.9 cm olarak bulundu. Kadın hastalarda tümör boyutu ortalama 9.4 ± 5.3 cm olarak bulundu (p=0.32). Erkek hastalarda Ki 67 indeksi ortalama %17.4 ± 16.6 olarak bulundu. Kadın hastalarda Ki 67 indeksi ortalama %13.1 ± 13.6 olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmamıştır (p=0.35).
Tanı anında metastazı olan hastalarda mitoz değeri ortalama 29.6 ± 37.7 olarak bulundu. Tanı anında metastazı olamayan hastalarda mitoz değeri ortalama 15.3 ± 15.4 olarak bulundu (p=0.27). Tanı anında metastazı olan hastalarda tümör boyutu ortalama 13.5 ± 4.4 cm olarak bulundu. Tanı anında metastazı olmayan hastalarda tümör boyutu ortalama 8.8 ± 4.7 cm olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmıştır (p=0.01). Tanı anında metastazı olan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama % 20.5 ± 15.2 olarak bulundu. Tanı anında metastazı olmayan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama % 14.0 ± 15.6 olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmamıştır (p=0.27).
Tümöründe kanama olan hastalarda mitoz değeri ortalama 18.7 ± 24.3 olarak bulundu. Kanama olmayan hastalarda mitoz değeri ortalama 17.3 ± 13.3 olarak bulundu (p=0.87). Kanama olan hastalarda tümör boyutu ortalama 9.5 ± 5.3 cm olarak bulundu. Kanama olmayan hastalarda tümör boyutu ortalama 6.2 ± 2.7 cm olarak bulundu (p=0.18). Kanama olan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama %14.8 ± 15.2 olarak bulundu. Kanama olmayan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama %18.0 ± 17.5 olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmamıştır (p=0.61).
Tümöründe nekroz olan hastalarda mitoz değeri ortalama 21.0 ± 23.6 olarak bulundu. Nekroz olmayan hastalarda mitoz değeri ortalama 7.2 ± 9.9 olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmıştır (p=0.005). Nekroz olan hastalarda tümör boyutu ortalama 10.8 ± 5.0 cm olarak bulundu. Nekroz olmayan hastalarda tümör boyutu ortalama 5.6 ± 3.0 cm olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmıştır (p=0.009). Nekroz olan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama % 16.3 ± 15.2 olarak bulundu. Nekroz olmayan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama % 11.4 ± 14.7 olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmamıştır (p=0.34).
Tümöründe ülserasyon olan hastalarda mitoz değeri ortalama 23.5 ± 28.1 olarak bulundu. Ülserasyon olmayan hastalarda mitoz değeri ortalama 12.3 ± 16.5 olarak bulundu
30
(p=0.19). Ülserasyon olan hastalarda tümör boyutu ortalama 7.8 ± 4.2 cm olarak bulundu. Ülserasyon olmayan hastalarda tümör boyutu ortalama 6.6 ± 2.6 cm olarak bulundu (p=0.46). Ülserasyon olan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama % 15.1 ± 11.9 olarak bulundu. Ülserasyon olmayan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama % 13.6 ± 18.3 olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmamıştır (p=0.80).
Tümöründe CD 117 boyanması olan hastalarda mitoz değeri ortalama 14.7 ± 14.2 olarak bulundu. CD 117 boyanması olmayan hastalarda bakılan mitoz değeri ortalama 51.1 ± 50.6 olarak bulundu (p=0.13). CD 117 boyanması olan hastalarda tümör boyutu ortalama 9.9 ± 5.3 cm olarak bulundu. CD 117 boyanması olmayan hastalarda tümör boyutu ortalama 14.0 ± 3.3 cm olarak bulundu (p=0.14). CD 117 boyanması olan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama % 14.3 ± 13.9 olarak bulundu. CD 117 boyanması olmayan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama % 26.0 ± 25.1 olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmamıştır (p=0.14).
Tümöründe desmin boyanması olan hastalarda mitoz değeri ortalama 23.6 ± 32.3 olarak bulundu. Desmin boyanması olmayan hastalarda mitoz değeri ortalama 18.2 ± 23.0 olarak bulundu (p=0.70). Desmin boyanması olan hastalarda tümör boyutu ortalama 10.0 ± 8.4 cm olarak bulundu. Desmin boyanması olmayan hastalarda tümör boyutu ortalama 10.2 ± 5.2 cm olarak bulundu (p=0.94). Desmin boyanması olan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama % 31.5 ± 40.3 olarak bulundu. Desmin boyanması olan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama % 14.5 ± 13.8 olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmamıştır (p=0.13).
Tümöründe S-100 boyanması olan hastalarda mitoz değeri ortalama 18.0 ± 22.7 olarak bulundu. S-100 boyanması olmayan hastalarda mitoz değeri ortalama 18.7 ± 24.4 olarak bulundu (p=0.93). S-100 boyanması olan hastalarda tümör boyutu ortalama 10.3 ± 5.0 cm olarak bulundu. S-100 boyanması olmayan hastalarda tümör boyutu ortalama 10.4 ± 5.7 cm olarak bulundu (p=0.97). S-100 boyanması olan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama %26.2 ± 23.6 olarak bulundu. S-100 boyanması olmayan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama %15.2 ± 14.5 olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmamıştır (p=0.16).
Tümöründe DOG-1 boyanması olan hastalarda mitoz değeri ortalama 19.0 ± 14.4 olarak bulundu. DOG-1 boyanması olmayan hastalarda mitoz değeri ortalama 64.5 ± 86.9 olarak bulundu (p=0.59). DOG-1 boyanması olan hastalarda tümör boyutu ortalama 8.3 ± 5.2 cm olarak bulundu. DOG-1 boyanması olmayan hastalarda tümör boyutu ortalama 12.5 ± 3.5 cm olarak bulundu (p=0.33). DOG-1 boyanması olan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama % 19.5 ± 16.5 olarak bulundu. DOG-1 boyanması olmayan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama % 19.0 ± 15.5 olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmamıştır (p=0.96).
31
Tümöründe CD 34 boyanması olan hastalarda mitoz değeri ortalama 12.9 ± 14.4 olarak bulundu. CD 34 boyanması olmayan hastalarda mitoz değeri ortalama 28.3 ± 33.6 olarak bulundu (p=0.11). CD 34 boyanması olan hastalarda tümör boyutu ortalama 9.5 ± 4.6 cm olarak bulundu. CD 34 boyanması olmayan hastalarda tümör boyutu ortalama 11.9 ± 6.5 cm olarak bulundu (p=0.19). CD 34 boyanması olan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama %13.4 ± 13.1 olarak bulundu. CD 34 boyanması olmayan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama %22.3 ± 22.1 olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmamıştır (p=0.13).
Nüksü olan hastalarda mitoz değeri ortalama 17.2 ± 14.2 olarak bulundu. Nüksü olmayan hastalarda mitoz değeri ortalama 14.3 ± 16.7 olarak bulundu (p=0.66). Nüksü olan hastalarda tümör boyutu ortalama 11.8 ± 3.8 cm olarak bulundu. Nüksü olmayan hastalarda tümör boyutu ortalama 6.5 ± 3.0 cm olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmıştır (p=0.01). Nüksü olan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama %15.5 ± 13.5 olarak bulundu. Nüksü olmayan hastalarda Ki 67 indeksi ortalama %13.7 ± 15.7 olarak bulundu. Aradaki fark anlamlı saptanmamıştır (p=0.81).
Metastatik hastalarda cinsiyet, sigara-alkol öyküsü, tümörün makroskopik özellikleri ve immunuhistokimyasal özellikleri incelendi.
Metastaz durumu bilinen 26 (% 56.5) hasta erkek, 20 (% 44.5) hasta kadındı. Dokuz (%34.6) erkek hasta metastatikti, 17 (% 65.4) erkek hastada metastaz yoktu. Dört (% 20.0) kadın hasta metastatikti, 16 (% 80.0) kadın hastada metastaz yoktu.
Metastaz durumu bilinen 46 hasta sigara öyküsüne göre karşılaştırıldı. On üç (% 28.3) hastada sigara öyküsü mevcuttu, 30 (% 65.2) hastada sigara öyküsü yoktu. Sigara içen 13 hastanın 5‘i (% 38.5) metastatikti, 8 (% 61.5) hastada metastaz yoktu. Sigara içmeyen 30 hastanın 5‘i (% 16.7) metastatikti, 25 (% 83.3) hastada metastaz yoktu. Metastaz durumu bilinen 3 (% 6.5) hastanın alkol öyküsü bilinmiyordu.
Metastaz durumu bilinen 5 (%10.9) hastada alkol öyküsü mevcuttu, 38 (% 82.6) hastada alkol öyküsü yoktu. Alkol alan 5 hastanın 1‘i (%20.0) metastatikti, 4 (% 80.0) hastada metastaz yoktu. Alkol almayan 38 hastanın 9‘u (% 23.7) metastatikti, 29 (% 76.3) hastada metastaz yoktu. Metastaz durumu bilinen 3 (% 6.5) hastanın alkol öyküsü bilinmiyordu.
Metastaz durumu bilinen 24 (% 52.1) hastada kanama mevcuttu, 9 (% 19.6) hastada kanama yoktu. Kanama olan 24 hastanın 5‘i (% 20.8) metastatikti, 19 (% 79.2) hastada metastaz yoktu. Kanama olmayan 9 hastanın 1‘i (% 11.1) metastatikti, 8 (% 89.9) hastada metastaz yoktu. Metastaz durumu bilinen 13 (% 28.3) hastanın tümörlerindeki kanama durumu bilinmemekteydi.
