Biyoaktif yeni benzimidazol aren rutenyum organometalik bileşiklerinin sentezi ve karakterizasyonu

(1)

T.C.

DÜZCE ÜNİVERSİTESİ

FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

BİYOAKTİF YENİ BENZİMİDAZOL AREN RUTENYUM

ORGANOMETALİK BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ VE

KARAKTERİZASYONU

ENES HAKKI ULUÇAY

YÜKSEK LİSANS TEZİ

KİMYA ANABİLİM DALI

DANIŞMAN

DOÇ. DR. ERSİN ORHAN

(2)

T.C.

DÜZCE ÜNİVERSİTESİ

FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

BİYOAKTİF YENİ BENZİMİDAZOL AREN RUTENYUM

ORGANOMETALİK BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ VE

KARAKTERİZASYONU

Enes Hakkı ULUÇAY tarafından hazırlanan tez çalışması aşağıdaki jüri tarafından Düzce Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı’nda YÜKSEK LİSANS

TEZİ olarak kabul edilmiştir. Tez Danışmanı

Doç. Dr. Ersin ORHAN Düzce Üniversitesi

Jüri Üyeleri

Doç. Dr. Ersin ORHAN

Düzce Üniversitesi _____________________

Doç. Dr. Mecit AKSU

Düzce Üniversitesi _____________________

Doç. Dr. Hasan ÇABUK

Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi _____________________

(3)

BEYAN

Bu tez çalışmasının kendi çalışmam olduğunu, tezin planlanmasından yazımına kadar bütün aşamalarda etik dışı davranışımın olmadığını, bu tezdeki bütün bilgileri akademik ve etik kurallar içinde elde ettiğimi, bu tez çalışmasıyla elde edilmeyen bütün bilgi ve yorumlara kaynak gösterdiğimi ve bu kaynakları da kaynaklar listesine aldığımı, yine bu tezin çalışılması ve yazımı sırasında patent ve telif haklarını ihlal edici bir davranışımın olmadığını beyan ederim.

3 Temmuz 2020

(4)

TEŞEKKÜR

Yüksek lisans öğrenimimde, çalışma konusunun karar verilmesinde, arıştırmamın hazırlanma sürecinde, her aşamada bilgilerini ve değerli zamanını esirgemeyerek bana her fırsatta yardımcı olan çok değerli hocam Doç. Dr. Ersin ORHAN’ a en içten dileklerimi belirterek teşekkür ve şükranlarımı sunarım.

Tez çalışmam boyunca bilgi konusunda her türlü desteğini gösteren, Doç. Dr. Ümit ERGUN’a şükranlarımı sunarım.

Desteklerini daima hissettiğim bu günlere gelmemde ve bu başarıları elde etmemde her zaman yanımda olan değerli ailem Babam Zekeriya ULUÇAY ve Annem Kadriye ULUÇAY’a sonsuz teşekkür ederim.

Mali desteklerinden dolayı Düzce Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri (Proje no: 2017.05.03.620) birimini şükranlarımı sunarım.

3 Temmuz 2020 Enes Hakkı ULUÇAY

(5)

İÇİNDEKİLER

Sayfa No

ŞEKİL LİSTESİ ... ix

ÇİZELGE LİSTESİ ... xi

KISALTMALAR ... xii

SİMGELER ... xiii

ÖZET ... xiv

ABSTRACT ... xv

1. GİRİŞ ... 1

1.1.ORGANOMETALİK BİLEŞİKLERİN ANTİ KANSER AJANI OLARAK SENTEZLENMESİ ... 2

1.2. AREN RUTENYUM KOMPLEKSLERİ İLE BİYOAKTİF AJANLAR SENTEZİ ... 5

1.3. ANTİ KANSER ÖZELLİKLİ RUTENYUMLU BİLEŞİKLER ... 7

1.4. YARI SANDVİÇLİ ORGANOMETALİK KOMPLEKSLER ... 7

1.4.1. KATALİZÖR ... 12

1.4.1.1 Biyolojik katalizör ... 12

1.4.1.2 Kimyasal katalizör ... 17

1.4.2. DNA VE PROTEİNLER İLE ETKİLEŞİMLER19 1.4.3. BİYOSENSÖR ... 23

2. MATERYAL VE YÖNTEM ... 28

2.1. BAŞLANGIÇ MADDELERİNİN SENTEZLENMESİ ... 28

2.1.1. [Rutenyum(p-simen)klorür]2 (1) Sentezi ... 28

2.1.2. (1-(1H-benzo[d] imidazol-2-il)-N-(benziliden)metanamin) (2) Sentezi ... 29

2.1.3. (1-(1H-benzo[d] imidazol-2-il)-N-(2-Hidroksibenziliden)metanamin) (3) Sentezi... 30

2.1.4. (1-(1H-benzo[d] imidazol-2-il) -N-(4-metoksibenziliden)metanamin) (4) Sentezi... 30

2.1.5. (1-(1H-benzo[d] imidazol-2-il)-N-(4-brombenziliden)metanamin) (5) Sen- tezi ... 31

2.1.6. (1-(1H-benzo[d] imidazol-2-il)-N-(4-klorbenziliden)metanamin) (6) Sente- zi ... 31

2.1.7. (1-(1H-benzo[d] imidazol-2-il)-N-(4-iyotbenziliden)metanamin) (7) Sente- zi ... 32

2.2. BİYOAKTİF YENİ SANDVİÇ TİPİ BENZİMİDAZOL AREN RUTENYUM ORGANOMETALİK MADDELERİN SENTEZİ ... 33

2.2.1. [(η6_{-p-simen)Ru(1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(benziliden)} _metana min)Cl]CI (8) Sentezi ... 33

2.2.2. [(η6_{-p-simen)Ru(1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(2-Hidroksibenziliden)} metanamin)Cl]CI (9) Sentezi ... 34

(6)

2.2.3. [(η6_{-p-simen)Ru(1 -(1H-benzo[d]imidazol-2-il) -N- (4-metoksibenziliden)}

metanamin)Cl]CI (10) Sentezi ... 35

2.2.4. [(η6_{-p-simen)Ru(1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il) -N- (4-brombenziliden) me} tanamin)Cl]CI (11) Sentezi ... 36

2.2.5. [(η6_{-p-simen)Ru(1 -(1H-benzo[d]imidazol-2-il) -N- (4-klorbenziliden) me} tanamin)Cl]CI (12) Sentezi ... 37

2.2.6. [(η6_{-p-simen)Ru(1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il) -N-(4-iyotbenziliden) meta} namin)Cl]CI (13) Sentezi ... 38

2.3. TG DENEYLERİ ... 38

3. BULGULAR VE TARTIŞMA ... 40

3.1. [(η6_{-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(BENZİ} LİDEN)METANAMİN)CI]CI (8) YAPISININ KAREKTERİZASYONU ... 41

3.2. [(η6_{-p-SİMEN) RUTENYUM (1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(2-HİD} ROKSİBENZİLİDEN)METANAMİN)CI]CI (9) YAPISININ KAREKTERİZAS-YONU ... 43

3.3. [(η6_{-p-SİMEN)RUTENYUM (1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL) -N-(4-ME} TOKSİBENZİLİDEN)METANAMİN)CI]CI (10) YAPISININ KAREKTERİ-ZASYONU ... 45

3.4. [(η6_{-p-SİMEN)RUTENYUM (1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL -2- İL) -N} -(4-BROMBENZİLİDEN)METANAMİN)CI]CI (11) YAPISININ KAREKTERİ-ZASYONU ... 47

3.5. [(η6_{-p-SİMEN)RUTENYUM (1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL -2- İL) -N-} (4-KLORBENZİLİDEN)METANAMİN)CI]CI (12) YAPISININ KAREKTERİ-ZASYONU ... 49

3.6. [(η6_{-p-SİMEN)RUTENYUM (1- (1H-BENZO[D]İMİDAZOL -2- İL) -N-} (4-İYOTBENZİLİDEN)METANAMİN)CI]CI (13) YAPISININ KAREKTERİ-ZASYONU ... 51

3.7. (8, 9, 10, 11, 12, 13) KOMPLEKSLERİNİN UV-VIS ÖZELLİKLERİNİN İNCELENMESİ ... 53

3.8. (8, 9, 10, 11, 12, 13) BİLEŞİKLERİNİN TERMAL ANALİZ ÖZELLİKLERİNİN İNCELENMESİ ... 53

4. SONUÇLAR VE ÖNERİLER ... 59

5. KAYNAKLAR ... 60

6. EKLER ... 72

6.1. EK 1: [(η6 -p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(BENZİLİDEN) METANAMİN) CI]CI (8) 1_{H-NMR SPEKTRUMU} ₇₂

6.2. EK 2: [(η6 -p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(2-HİDROKSİBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (9) 1_H-NMR SPEKTRU-MU 73

6.3. EK 3: [(η6 -p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-METOKSİBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (10) 1_H-NMR SPEKTRU-MU 74 6.4. EK 4: [(Η6-P-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-BROMBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (11) 1H-NMR SPEKTRUMU 75 6.5. EK 5: [(Η6-P-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-

(7)

(4-KLORBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (12) 1_{H-NMR SPEKTRUMU . 76}

6.6. EK 6: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-İYOTBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (13) 1_{H-NMR SPEKTRUMU ... 77}

6.7. EK 7: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(BENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (8) 13_{C-NMR SPEKTRUMU ... 78}

6.8. EK 8: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(2-HİDROKSİBENZİLİDEN) METANAMİN) CI]CI (9) 13_C-NMR

SPEKTRUMU ... 79

6.9. EK 9: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-METOKSİBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (10) 13_C-NMR

6.10. EK 10: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-BROMBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (11) 13_C-NMR

SPEKTRU-MU ... 81

6.11. EK 11: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-KLORBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (12) 13_C-NMR

6.12. EK 12: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-İYOTBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (13) 13_C-NMR

6.13. EK 13: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(BENZİLİDEN) METANAMİN) CI]CI (8) ESI-MS SPEKTRUMU ... 84

6.14. EK 14: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(2-HİDROKSİBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (9) ESI-MS

6.15. EK 15: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-METOKSİBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (10) ESI-MS

6.16. EK 16: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-BROMBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (11) ESI-MS SPEKTRU-MU ... 87

6.17. EK 17: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-KLORBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (12) ESI-MS SPEKTRU-MU ... 88

6.18. EK 18: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-İYOTBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (13) ESI-MS SPEKTRUMU 89

6.19. EK 19: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(BENZİLİDEN) METANAMİN) CI]CI (8) IR SPEKTRUMU ... 90

6.20. EK 20 : [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(2-HİDROKSİBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (9) IR SPEKTRUMU . 91

6.21. EK 21: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-METOKSİBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (10) IR SPEKTRUMU 92

6.22. EK 22: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-BROMBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (11) IR SPEKTRUMU ... 93

6.23. EK 23: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-KLORBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (12) IR SPEKTRUMU ... 94

6.24. EK 24: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-İYOTBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (13) IR SPEKTRUMU ... 95

6.25. EK 25: [(η6

(8)

6.26. EK 26: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(2-HİDROKSİBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (9) UV-VIS

6.27. EK 27: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-METOKSİBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (10) UV-VIS

6.28. EK 28: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-BROMBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (11) UV-VIS SPEKTRU- MU ... 99

6.29. EK 29: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-KLORBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (12) UV-VIS SPEKTRU- MU ... 100

6.30. EK 30: [(η6

-p-SİMEN)RUTENYUM(1-(1H-BENZO[D]İMİDAZOL-2-İL)-N-(4-İYOTBENZİLİDEN) METANAMİN)CI]CI (13) UV-VIS SPEKTRU-MU ... 101

(9)

ix

ŞEKİL LİSTESİ

Sayfa No Şekil 1.1. Uluslararası Kanser Ajansı (IARC) tarafından yayınlanan GlOBOCAN

2012 verilerine göre deri kanseri hariç Türkiye’nin durumu. ... 1

Şekil 1.2. a) Cisplatin b) Karboplatin c) Pikoplatin d) Satraplatin e) Iproplatin f) Oksaplatin g) Lobaplatin h) Heptaplatin ı) Nedaplatin ... 3

Şekil 1.3. a) Sandviç b) Yarı sandviç c) Çok katlı d) Eğik. ... 8

Şekil 1.4. Piyasadan temin edilen aren rutenyum kompleksler. ... 8

Şekil 1.5. Mononükleer aren rutenyum komplekslerinin sentezi. ... 9

Şekil 1.6. Supramoleküler kimyada yapı taşları olarak yarım sandviç kompleksi ... 10

Şekil 1.7. Piyano tabure görünümlü aren-rutenyum kompleksleri. ... 11

Şekil 1.8. Kloro köprülü aren rutenyum (II) bileşiği. ... 11

Şekil 1.9. Organometalik RuII, OsII, RhIII ve IrIII yarı sandviç kompleksleri. ... 12

Şekil 1.10. Aren rutenyum içeren standart bir katalitik çevrimin şematik gösterimi. .... 12

Şekil 1.11. Biyotin türevi aren rutenyum komplekslerinin moleküler yapısı. ... 13

Şekil 1.12. Demir-nikel hidrojenaz aktif bölgesini taklit etmek için ogo tarafından geliştirilen dinükleer aren rutenyum nikel kompleksi. ... 14

Şekil 1.13. Papaya proteinaz ile etkileşimler için maleimid ve kloroasetamid aren rutenyum komplekslerinin moleküler yapıları (bipy = 2,2’-bipiridin, phen= fenantrolin). ... 14

Şekil 1.14. İnsan karbonik anhidraz ile etkileşime girebilen bir sülfonamid türevi olan ligand içeren bir aren rutenyum kompleksinin moleküler yapısı. ... 15

Şekil 1.15. Sadler tarafından geliştirilen katalitik olarak aktif aren rutenyum kompleksinin moleküler yapıları. ... 15

Şekil 1.16. Suss-Fink tarafından geliştirilen nötr dithiolato ve katyonik trithiolato köprülü aren rutenyum kompleksleri. ... 16

Şekil 1.17. Tiyazol aren rutenyum kompleksleri. ... 16

Şekil 1.18. Rodyum aracılığı ile amid oluşumu reaksiyon düzeneği. ... 18

Şekil 1.19. Rodyum aracılığı ile amid oluşumu reaksiyon denklemi. ... 18

Şekil 1.20. Yarı sandviç rodyum kompleksleri. ... 19

Şekil 1.21. CT DNA'ya interkalasyon gösteren aren rutenyum kompleksi. ... 20

Şekil 1.22. G-dört kutuplarını stabilize edebilen aren rutenyum kompleksleri. ... 21

Şekil 1.23. Bir etakriik asit grubu içeren aren rutenyum kompleksleri. ... 21

Şekil 1.24. Tip II topoizomerazı inhibe edebilen iki aren rutenyum kompleksi. ... 22

Şekil 1.25. Plektin proteinini hedefleyebilen aren rutenyum kompleksleri. ... 22

Şekil 1.26. Tiyofen-2-karboksaldehidetiyosemikarbazon (TSC). ... 23

Şekil 1.27. [(η6-p-simen)RuClTSCN–S]Cl (1) ile [Ru(CO)CI (PPh3)2TSCN-S] (2) bileşiklerinin molekül yapısı. ... 23

Şekil 1.28. Kompleks 1 (a) ve Kompleks 2 (b) potansiyel tarama elektro birikintileri. ... 24

Şekil 1.29. Biyosensör tepkisi üzerinde tarama sayısı etkisi ED-1/ Gox biyosensörü (50x10-3 M sodyum asetat tamponu, pH 4.0, 25 C, -0.9V). ... 25

Şekil 1.30. Biyosensör yanıtına pH'nın etkisi ED-1/Gox biyosensör (50x10-3 M sodyum asetat tampon maddesi, 25°C, -0.9 V). ... 26

Şekil 1.31. ED-1/GOx biyosensörü (a) ve ED-2/GOx biyosensörü (b) glikozunun saptanması için kalibrasyon eğrileri (50×10−3 M, sodyum asetat tamponu, 25 °C, -0.9 V). ... 26 Şekil 1.32. Ticari içeceklerde ED-1/GOx biyosensörü ve spektrofotometrik yöntem

(10)

x

kullanılarak toplam glikozun sonuçları. ... 27

Şekil 2.1. [Rutenyum(p-simen)klorür]2 (1) sentezine ait reaksiyon. ... 28

Şekil 2.2. (1-(1H-benzo[d] imidazol-2-il)-N-(benziliden)metanamin) (2) sentezine ait reaksiyon. ... 29

Şekil 2.3. (1-(1H-benzo[d] imidazol-2-il)-N-(benziliden)metanamin) (3) sentezine ait reaksiyon. ... 30

Şekil 2.4. (1-(1H-benzo[d] imidazol-2-il)-N-(4-metoksibenziliden)metanamin) (4) sentezine ait reaksiyon. ... 30

Şekil 2.5. (1-(1H-benzo[d] imidazol-2-il)-N-(4-brombenziliden)metanamin) (5) sentezine ait reaksiyon. ... 31

Şekil 2.6. (1-(1H-benzo[d] imidazol-2-il)-N-(4-klorbenziliden)metanamin) (6) sentezine ait reaksiyon. ... 31

Şekil 2.7. (1-(1H-benzo[d] imidazol-2-il)-N-(4-iyotbenziliden)metanamin) (7) sentezine ait reaksiyon. ... 32

Şekil 2.8. [(η6-p-simen)Ru(1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il) -N- (benziliden) metana min)Cl]CI (8) sentezine ait reaksiyon. ... 33

Şekil 2.9. [(η6-p-simen)Ru(1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(2-Hidroksibenziliden) metanamin)Cl]CI (9) sentezine ait reaksiyon. ... 34

Şekil 2.10. [(η6-p-simen)Ru(1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(4-metoksibenziliden) metanamin)Cl]CI (10) sentezine ait reaksiyon. ... 35

Şekil 2.11. [(η6-p-simen)Ru(1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il) -N-(4-brombenziliden) metanamin)Cl]CI (10) sentezine ait reaksiyon. ... 36

Şekil 2.12. [(η6-p-simen)Ru(1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(4-klorbenziliden) me- ta namin)Cl]CI (12) sentezine ait reaksiyon. ... 37

Şekil 2.13. [(η6-p-simen)Ru(1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(4-iyotbenziliden) me- tanamin)Cl]CI (13) sentezine ait reaksiyon... 38

Şekil 2.14. Shimadzu DTG 60H-DSC 60 cihazı. ... 39

Şekil 3.1. Biyoaktif yeni sandviç tipi benzimidazol aren rutenyum komplekslerinin sentezi 8-13. ... 40

Şekil 3.2. (8) no’lu bileşiğin molekül yapısı. ... 41

Şekil 3.8. (8,9,10,11,12, 13) biyoaktif bileşiklerinin CH3CN içindeki (1x10-4 M) konsantrasyonda komplekslerin UV-VIS spektrumları. ... 53

Şekil 3.9. (8) no’lu biyoaktif bileşiğin termal analiz sonuçları. ... 54

Şekil 3.13. (12) no’lu biyoaktif bileşiğin, termal analiz sonuçları. ... 57

(11)

xi

ÇİZELGE LİSTESİ

Sayfa No

Çizelge 3.1. Sentezdeki fonksiyonel grupların tanımlanması. ... 40

Çizelge 3.2. (8) no’lu bileşiğin 1H ve 13C NMR analiz sonuçları. ... 42

Çizelge 3.3. (8) bileşiğine ait renk, erime noktası, % verim ve ESI-MS sonuçları. ... 42

Çizelge 3.4. (9) no’lu bileşiğin, 1H ve 13C NMR analiz sonuçları. ... 44

Çizelge 3.6. (10) no’lu bileşiğin, 1H ve 13C NMR analiz sonuçları. ... 46

(12)

xii

KISALTMALAR

CDCl3 Dötoro kloroform CH3CN Asetonitril CV Siklik Voltametre DMSO Dimetilsülfat

DTA Diferansiyel Termal Analiz

ED Elektrokimyasal Birleşme

Et2O Dietileter

EtOH Etanol

E. N. Erime Noktası

ESI-MS Elektrosprey İyonizasyon Kütle Spektrometresi

H2O Su

IR Kızıl Ötesi

MeOH Metanol

mL Milimetre

mM Milimolar

NMR Nükleer Manyetik Rezonans

TGA Termogravimetrik Analiz Spektrometresi

UV-VIS Ultraviyole görünür

(13)

xiii

SİMGELER

cm-1 Dalga sayısı d Dublet hυ Elektromanyetik ışın M Molar

MHz Megahertz (saniye başına bir milyon devir) m Multiplet nm Nanometre s Singlet sep Septet t Triplet o_{C Santigrat derece} Δ Isı δ Kimyasal kayma q Kuartet

ε Molar absorpsiyon katsayısı λ Dalgaboyu

(14)

xiv

ÖZET

BİYOAKTİF YENİ BENZİMİDAZOL AREN RUTENYUM

ORGANOMETALİK BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ VE

KARAKTERİZASYONU

Enes Hakkı ULUÇAY

Düzce Üniversitesi

Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı Yüksek Lisans Tezi

Danışman: Doç. Dr. Ersin ORHAN Temmuz 2020, 101 sayfa

Aren rutenyum kompleksleri uzun süredir bilinmektedir. Sentezlenen ilk aren rutenyum kompleksi, biyo-organomealik kimyanın ortaya çıkmasına kadar, katalizör olarak kullanılmaktaydı. Biyo-organometalik kimya ile biyolojik olarak aktif oldukları bulundu. Bu çalışmada [(η6-p-simen)Ru(M)Cl]CI genel formülüne sahip olan biyoaktif benzimidazol aren rutenyum organometalik bileşikleri, 6 farklı aldehit bileşiğinin 2-(aminometil)benzimidazol dihidroklorür(ambm2.HCI) bileşiği ile reaksiyona sokulmasının ardından, [Ru(p-simen)klorür]2 eklenmesi ile hazırlandı. Biyoaktif

benzimidazol aren rutenyum organometalik bileşiği UV-VIS, IR, ESI-MS spektroskopisi,

1_H,13_{C NMR spektroskopisi teknikleriyle karakterize edildi. Biyoaktif yeni benzimidazol}

aren rutenyum organometalik bileşiklerinin Diferansiyel termal analiz (DTA) ve Termogravimetrik analiz (TGA) teknikleri ile ölçümleri yapıldı, ölçüm verileri incelendi.

Anahtar Kelimeler: Aren rutenyum, Benzimidazol, Organometalik kimya, Termal

(15)

xv

ABSTRACT

SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF BIOACTIVE NEW

BENZIMIDAZOLE ARENE RUTHENIUM ORGANOMETALIC COMPOUNDS

Enes Hakkı ULUÇAY Düzce University

Graduate School of Natural and Applied Sciences, Department of Chemistry Master of Science Thesis

Supervisor: Assit. Prof. Dr. Ersin ORHAN July 2020, 101 pages

Arene ruthenium complexes have long been known. The first synthesized arene ruthenium complex was used as a catalyst until the emergence of bio-organometalic chemistry. They were found to be biologically active by bio-organometallic chemistry In this study, [(η6_{-p-cymene)Ru(M)Cl]CI bioactive benzimidazole arene ruthenium}

organometalic compounds, reacting six different aldehyde compounds with 2-(aminomethyl)benzimidazole dihydrochloride, followed by the addition of the corresponding [Ru(p-cymene)chloride]2. The bioactive benzimidazole arene ruthenium

organometallic compound was characterized by standard techniques including UV-VIS, IR, ESI-MS spectroscopy and 1H, 13C NMR spectroscopy. Bioactive new benzimidazole arene ruthenium organometallic compounds were measured by Differential Thermal Analysis (DTA) and Thermogravimetric Analysis (TGA) techniques.

Keywords: Arene ruthenium, Benzimidazole, Organometalic chemistry, Thermal

(16)

1

1. GİRİŞ

Kanserden ölümlerin büyük bir kısmı orta ve düşük gelirli ülkelerde görülmektedir. Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) ve Küresel Kanser Gözlemevi (GLOBOCAN) verilerinin 2012 yılındaki tahminlerine göre, dünya nüfusunun tahmini % 82, az gelişmiş ülkeler baz alındığında nüfustaki büyüme ve yaşlanmaya bağlı hastalık yükünün dünya genelinde artaması beklenmektedir.

Dünyada erkeklerin % 20’sinden, kadınların % 16’sınden biri kanser olmakta, erkeklerin % 12 si ile kadınların % 9 u kanser nedeniyle ölmektedir. Türkiye’de hastalıktan dolayı ölüm nedenlerinin ikinci sırasında, % 19.6’lık oranla kanser gelmektedir. Bu sıralamanın 2030 yılına kadar, birinci sırada olacağı öngörülmektedir [1].

Erkek Kadın

Dünya 204.9 165.2

IARC’a üye 24 ülke 235.4 192.1

AB (28 ülke) 311.3 241.4

ABD 347.0 297.4

Türkiye 220.3 156.8

Şekil 1.1. Uluslararası Kanser Ajansı (IARC) tarafından yayınlanan GlOBOCAN 2012 verilerine göre deri kanseri hariç Türkiye’nin durumu.

2014 yılı verilerine göre; Türkiye’de yaşa standardize, kanser hızı kadınlarda yüz binde 156.8 iken erkeklere bakıldığında bu oran yüz binde 220.3 olarak görülmektedir (Şekil 1.1) [2].

(17)

2

1.1.ORGANOMETALİK BİLEŞİKLERİN ANTİ KANSER AJANI OLARAK SENTEZLENMESİ

Birçok ilaç molekülü doğada “organik” olmasına rağmen, terapötik uygulamalarda, periyodik tabloda özellikle metal olan elementler alternatif kompleksler sunar. Modern tıpta organik birimler içermeyen ve şu anda kullanılan önde gelen ilaçlardan en iyi ilk metal bazlı kemoterapi ilacı sisplatindir. İtalyan Kimyager Michele Peyrone tarafından Sisplatin, 1845 yılında keşfedilmiştir. Bu bileşik sonrasında "Peyrone’nin klorürü" olarak bilinmekte idi. 1893 yılında Alfred Werner sisplatinin yapısını açıkladı. 1965 yılında biyolojik özelliği, biyofizikçi olan Dr. Barnett Rosenberg tarafından, hücre bölünmesini inhibe ettiği keşfedildi. Rosenberg, Escherichia coli bakterilerinin gelişiminin elektrik alanındaki tepkilerini test etmekteydi. Ortamda sisplatin yerleştirildiğinde, bakterilerin bölünmesini yavaşlattığı tespit edildi ve bunun elektrik alan yerine platin elektrot nedeniyle gerçekleştiğini bulundu. 1960'larda, sisplatin Barnett Rosenberg’in ilacı olarak bilinmekteydi. Sisplatinin, cis-diamminedichloroplatinum(II)'un antikanser özelliklerinin 1965 yılında keşfedilmesi, biyometalik kimyada hayat değiştiren en önemli buluş olmuştu. 1968 yılında sisplatin farelerde etkin olmuştur. 1971 yılında, Ulusal kanser kurumu tarafından ilk klinik deneme başarılı oldu. Bu keşif nedeniyle, platin içeren bileşikler antikanser tedavilerindeki etkileri bakımından araştırılmıştır. Sisplatin hızla ortaya çıkmış ve günümüzde de en yaygın kullanılan antikanser ilaçlarından biri haline gelmiştir. Dünyada, platin bazlı antikanser ilaçlarından, 2 milyar dolarlık ilacın satıldığı ve tüm kanser hastalarının yarısının sisplatin ile tedavi gördüğü bildirildi. Testis ve yumurtalık gibi çok çeşitli katı kanserlerin tedavisinde kullanılmaktadır. Çalışmalar, sisplatinin antikanser aktivitesini birden fazla yere saldırarak başarı gösterdiğini doğrulamıştır. Sisplatin, insanlarda ilaç olarak kullanılması FDA tarafından 1978 yılında onaylanan ilk platin-antineoplastikin bileşiğidi. 1979 yılında, İngiltere ve diğer birçok Avrupa ülkesi sisplatin kullanımı onayladı. İsviçreli kimyager Alfred Werner, 1913 yılındaki bileşimin karekterizasyonu hakkında çalışmalarından dolayı Nobel Ödülü kazınmıştı [3]-[12].

Kanser tedavisinde kullanılan, platin içeren organometalik kemoterapi ajanların bazıları aşağıdaki Şekil 1.2 verildi [13], [14].

(18)

3 Pt Cl H₃N H₃N Cl Pt O H3N H3N O O O N Pt H₃N Cl Cl NH Pt O O Cl Cl H3N Pt OH OH Cl Cl NH2 NH2 Pt H2 N N H2 O O O O e) a) b) c) f) d) Pt CH3 O g) H₂ N NH2 Na O O CH3 O O O h) Pt H3C H3C O O O I)

Şekil 1.2. a) Cisplatin b) Karboplatin c) Pikoplatin d) Satraplatin e) Iproplatin f) Oksaplatin g) Lobaplatin h) Heptaplatin ı) Nedaplatin

Günümüzde platin içeren antikanser ilaçları (Cisplatin, Karboplatin, Pikoplatin, Satrapalatin, Iproplatin, Oksaplatin, Lobaplatin, Heptaplatin, Nedaplatin), çeşitli kanserlerin (yumurtalık, baş, boyun vb.) tedavisinde kullanılmaktadır.

Cisplatin, DNA ile kovalent çapraz bağlar oluşturarak kanser yapısının çoğalmasını inhibe eder, bu da sarmal yapısını bozar, onarım ve çoğalmayı önler, programlanmış hücre ölümü ile sonuçlanır [15]. Sisplatin, ana oluğun yüzeyindeki bazlığı ve konumu nedeniyle, esas olarak guanin bazının N-7 atomu vasıtasıyla DNA ile kovalent olarak bağlanır [16] [17]. Bir sisplatine bağlı dubleks DNA segmentinin X-ışını kristalografik çalışmaları, sisplatinin guanine kovalent bağlanmasının, DNA çift sarmalının bozulmasına ve ana oluğa doğru bükülmesine neden olduğunu ortaya koydu [18]. Sisplatinin neden olduğu bozulma, platin lezyonunun 5 tarafındaki şeker kalıntılarının büzülmesine neden olan şeker fosfat omurgasının sıkışmasına yol açar. Bu çarpıtmalar, DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu inhibe eder [16]-[23]. Sisplatin

(19)

4

birkaç farklı kanseri tedavi etmek için kullanılmasına rağmen, bir antikanser ajanı olarak kullanımının sınırlamaları vardır [24].

Sisplatinin ardından, karboplatin (sis-diamminesiklobütandikarboksilatoplatin (II)) ve oksaliplatin ((R, R-sikloheksan-1,2-diamineoksalatoplatin (II)) dahil olmak üzere ikinci ve üçüncü nesil ilaçlar, ABD Gıda ve İlaç tarafından onaylanmıştır. Antikanser ilaç olarak uygulamalar (FDA) [25]-[27], ikinci nesil platin ilacı olan karboplatinin etki mekanizması sisplatine çok benzer olmasına rağmen, sisplatinden daha düşük sistemik toksisite gösterir. Karboplatinin daha düşük toksisitesi, sisplatin üzerindeki cis- klorürlere kıyasla siklobutan dikarboksilat ligandın daha yavaş hidrolizine olmasına bağlanmıştır [28]. Dünyada yumurtalık kanseri tedavisinde paklitaksel ile birlikte karboplatin kullanılmaktadır [29]. Karboplatin, sisplatin dirençli hücre hatlarına karşı herhangi bir ek aktivite göstermez ve sisplatin gibi, tedavi edilebilecek kanser türünü sınırlayan tümör direncine sahiptir [30]-[33].

Üçüncü nesil platin ilacı olan Oksaliplatin, sisplatin ve karboplatin yan etkilerini azaltmak için tasarlanmıştır. Bir bidentat 1,2-diaminosikloheksan (DACH) ligand ve bir ayrılma grubu olarak şelatlayıcı oksalat içerir. DACH ligandının daha yüksek lipofilikliği, sisplatin ve karboplatin ile karşılaştırıldığında pasif oksaliplatin alımının artmasına neden olur. Oksalat ligandının şelatlayıcı doğası, oksaliplatinin reaktivitesini azaltır ve bu nedenle yan etkileri azaltır [25]. Sisplatine benzer şekilde, oksaliplatin, guanin bazlarıyla veya guanin ve adenin bazları arasında çapraz bağlar oluşturur, ancak DACH ligandının büyüklüğü nedeniyle DNA üzerinde farklı konformasyonel bozulmalara neden olur. Oksaliplatin dünya çapında kullanım için onaylanmıştır ve sisplatin ve karboplatine karşı direnç gösteren yumurtalık ve metastatik kolorektal kanserler için ikincil bir tedavi yöntemi olarak kullanılır. Oksaliplatinin yan etkileri arasında nörotoksisite, hematolojik toksisite ve gastrointestinal sistem toksisitesi bulunur [25], [34]-[36].

Platin bazlı ilaçlar yaygın kullanılmasına rağmen, yüksek toksisite, platin direnci, sınırlı aktivite ve istenmeyen yan etkilerin olması farklı geçiş metali antikanser ilaçları arayışına neden olmaktadır. Tümörlerde gözlenen spesifik direnç mekanizmaları ile sisplatin kullanımı sınırlıdır. Ayrıca, böbrek toksisitesi, bulantı, kusma, işitme kaybı, düşük beyaz kan hücresi sayımı ve kemik iliği depresyonu gibi yan etkileri vardır. Bu sınırlar, daha iyi anti tümör aktivitesi ve daha az yan etkisi olan diğer metal bazlı ilaçları keşfetmek için bu alanda daha fazla araştırma yapılmasına yönlendirmektedir. Sisplatinin antikanser özelliklerinin keşfinden sonra, [cis-PtCl2(NH3)2] ve ilişkili kompleksler, yeni metal içeren

(20)

5

antikanser ilaçların geliştirilmesine yönelik araştırmaların artışını sağlamıştır. Rutenyum kompleksleri düşük toksisite ve yüksek antitümör aktivitesi gösterdiklerinden dolayı ümit verici olmaktadır [37]-[43].

Rutenyum komplekslerinin, erişilebilir oksidasyon durum aralığı, ligand değişim hızı, biyolojik ortamdaki sulu çözünürlüğü ve stabilitesi, Ru'nun serum proteinleri de dahil olmak üzere birçok biyolojik moleküle bağlanırken demiri taklit etme kabiliyeti tibbi uygulamalarda kullanılmasına olanak sağlamaktadır [44]-[48].

Farklı Metal iyonları arasından rutenyumun özellikle yarı sandviç tasarımlı aren rutenyum bileşiklerinin üzerine odaklandık. Bunun sebepleri; Rutenyum için Ru (II) (d6, diyamanyatik) ve Ru (III) (d5, paramanyetik) oksidasyon durumu mevcuttur. Pt (II) 'nin kare-düzlemsel geometrisinin aksine, her iki oksidasyon durumunda, Ru iyonu oktahedral geometrisi sonucu altı koordinelidir, azot ve kükürt ligandları için iyi afiniteye sahiptir. Bu nedenle, özellikle birçok rutenyum bileşiği çok az toksik olduğundan ve bazı rutenyum bileşiklerinin kanser hücreleri için oldukça seçici olduğu gösterildiğinden, platine benzer bir alternatif olarak kabul edilmektedir [49]-[52].

Bu çalışmada [(η6-p-simen)Ru(M)Cl]CI genel formülüne sahip olan biyoaktif benzimidazol aren rutenyum organometalik bileşikleri sentezlendi. Biyoaktif benzimidazol aren rutenyum organometalik bileşikleri 1_{H NMR spektroskopisi, UV-VIS,}

IR, ESI-MS spektroskopisi yöntemleri kullanılarak karakterize edildi. Ayrıca sentezlenen bileşiklerin termal bozunma ölçümleri, DTA VE TGA teknikleri ile yapılarak ölçüm verileri incelendi.

1.2. AREN RUTENYUM KOMPLEKSLERİ İLE BİYOAKTİF AJANLAR SENTEZİ

Aren rutenyum kompleksleri, homojen ve heterojen kataliz aktivitesinde etkili katalizörler oldukları için kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır [53]. Biyo-organometalik kimyanın ortaya çıkması sonucu, rutenyum (III) komplekslerinin devam eden başarısına paralel olarak, organometalik rutenyum arenlerin kanser önleyici faaliyetlerini detaylandıran raporların sayısında çarpıcı bir artış olmuştur. Bu organometalik bileşikler çözelti içindeki stabiliteleri ve sentezlenebilme kolaylığı göz önüne alındığında cazip bir seçenektir. Çekirdek organometalik kompleksler, kanser önleyici faaliyetlerini artırabilen 'uyarlanmış tasarımlar' ile kolayca değiştirilebilir. Bugüne kadar umut verici araştırma

(21)

6

bulgularına dayanarak, rutenyum-aren kompleksleri, yeni nesil metal bazlı antikanser ajanları için yapısal bir platform sağlayabilir [54]-[57].

Rutenyum kompleksleri, ayrıca biyosensör çalışmalarında redoks mediatörleri olarak ölçüm yapma yetenekleri bulunmaktadır. Histidin kalıntılarıyla redoks mediatörleri, bir ligand değişim reaksiyonu ile redoks proteinlerine bağlanırlar [58]. Araştırmalarda modifiye edilen enzimler, doğal enzime kıyasla gelişmiş elektron transfer hızları göstermektedir. İyi geçirgenlik ve yüksek tekrarlanabilirlik avantajları sebebiyle biyomoleküllerin immobilizasyonu için yararlı bileşikler olarak kullanılmaktadır [59]. İlk aren rutenyum komplekslerinin 1967'de sentezlenmesinden bu yana, çeşitli gruplar, bu kompleks ailesinin kimyasını, yapısal çeşitliliği nedeniyle, aren ligandının işlevselleştirilebilme yolları ile ilgili olarak çok yönlü sistematik olarak araştırılmaktadır. Katalizör, kimyasal ve fotokimyasal sensör, biyoloji ve supramoleküler kimya gibi alanlarda çalışmalar yapılmaktadır. Aren rutenyum komplekslerinin supramoleküler kimyaya ve biyolojiye yönelik son gelişmelere odaklanılmıştır. Aren rutenyum kompleksleri, kimyasal ve fotokimyasal sensörler olarak, tıpta ve hücre içinde ilaç taşınması için uygulamalarla çeşitli supramoleküler yapılar oluşturabilir [60]-[63]. Çeşitli organik ligandlarla aren rutenyum komplekslerinin oluşumu, suda veya organik çözücülerde çözünürlük özellikleri, fizyolojik ve katalitik koşullar altında yüksek stabiliteleri nedeniyle, bu kompleksler kataliz ve biyolojide sıklıkla kullanılır. Ayrıca, çeşitli organik reaksiyonlar ve organonitrillerin ve alkinlerin, Diels-Alder reaksiyonlarının, alken metatezlerinin hidratlanması gibi (enantiyoselektif) dönüşümler için iyi katalizör olarakda işlev görebilirler [60], [64].

Alkenlerin hidrojenlenmesi, ketonların ve iminlerin asimetrik transfer-hidrojenasyonu ve alkollerin oksidasyonu içinde kullanılmaktadır. Aren rutenyum kompleksleri ayrıca çeşitli hastalıklara, özellikle kansere karşı potansiyel ilaçlar olması nedeniyle farmasötikler olarak kullanılır. Ek olarak, hidrofobik ilaçların hücrelerin içinde taşınmasına hizmet edebilirler. Kataliz ve biyolojideki uygulamaların yanı sıra, bu kompleksler fotokimyasal sensörler olarak ve metal bloklar, metal kafesler, dikdörtgenler, tüpler gibi değişik tip supramoleküler yapıların oluşumunda yapı taşları olarak kullanılır [65].

(22)

7

Aren rutenyum kompleksleri, kataliz ve kanser uygulamaları, kimyasal ve fotokimyasal sensörler, metaloligandlar, çeşitli organometalik ve süpramoleküler yapıların oluşum yapı taşlarıdır [66]-[70].

1.3. ANTİ KANSER ÖZELLİKLİ RUTENYUMLU BİLEŞİKLER

Rutenyum bileşiklerinin antikanser özellikleri hakkında hem koordinasyon hem de organometalik kimyada yoğun bir şekilde çalışılmaktadır. Platin (II) kompleksleri, Rutenyum (II) ve rutenyum (III) komplekslerinin ligand değişim kinetiğine benzerdir. Ligand değişimi biyolojik aktivitenin önemli bir belirleyicisidir, çünkü çok az metal ilacı biyolojik hedefe modifiye edilmeden ulaşır, bazı değişim reaksiyonları uygun terapötik özellikleri indüklemek için gerekli olsa da diğerleri ilacın deaktivasyonu ve detoksifikasyonuna yol açabilir. Biyolojik sistemlerde, glutation, askorbat ve tek elektron transfer proteinleri rutenyum (III) ve rutenyum (IV) ile moleküler oksijeni ve sitokromeoksidazı kolayca rutenyum (II) oksitlemektedir. Rutenyum bileşiklerinin redoks potansiyeli, ilaçların etkinliğini arttırmak için kullanılabilir. Örneğin, hastalıklı dokularda redüksiyon ile aktive olan bir rutenyum (III) ön ilacı uygulanabilir. Pek çok durumda, kansere bağlı değiştirilmiş metabolizma, bu dokularda düşük bir oksijen konsantrasyonuna (sağlıklı dokularla karşılaştırıldığında) ve yüksek glutatyon seviyelerine neden olur. Eğer reaktif rutenyum (II) kompleksi düşük oksijen ortamından çıkarsa, çeşitli biyolojik oksidanlar tarafından tekrar rutenyum (III)'e dönüştürülebilir. Rutenyumun genel toksisitesini azaltan, serum transferrin andalbumin gibi biyolojik moleküllere bağlanmasında demiri taklit ettiğinden dolayı olduğu düşünülmektedir [70]-[73].

1.4. YARI SANDVİÇLİ ORGANOMETALİK KOMPLEKSLER

Organometalik komplekslerin ilk sandviç olanı, 1951 yılında Kealy ve Pauson tarafından sentezlenen ferrosen ((ղ5-C5H5)2Fe) sentezlenen bir yapıdır. Bu yapı, oksidasyon

nedeniyle hatalı bir şekilde sentezlenmiştir. Bir yıl sonra Wilkinson ve arkadaşları tarafından doğru olarak sentezlenmiştir. Wilkinson ferrosenin doğru sentezinden bir yıl kadar bir süre sonra ruthenosen ((ղ5_C

5H5)2Ru) sentezledi. Sentezlenen, ilk sandviç

organometalik komplekslerinden farklı, geçiş metalleri ile siklopentadienil ligandlar içeren birden çok geçiş metalleri elde edildi. Sandviç organometalik komplekslerinden

(23)

8

eldesi ile yarı sandviç, çok katlı ve eğik organometalik kompleksleri sentezlenmiştir. Organometalik kompleksleri Şekil 1.3’te verilmiştir [74]-[77].

M M L L L M M M L L a) b) c) d)

Şekil 1.3. a) Sandviç b) Yarı sandviç c) Çok katlı d) Eğik.

Fischer E. O. ile Hafner W. Tarafından, nötr izoelektronik C6H6 ilk rasyonel sentezi 1955

yılında elde edilmiştir. Rutenyumlu bileşik, benzen, RuCl3, ·nH2O, AlBr3 ve alüminyum

kullanılarak sentezlendi. Yüksek verim sağlayan ve bis-aren rutenyum tuzlarının başarılı bir şekilde elde edilmesini kolaylaştıran bir yöntem 1979 yılında Bennet ve Matheson tarafından geliştirildi. Bis (aren) rutenyum komplekslerinin ilk η6_{-aren rutenyum}

bileşiğidir [66], [67], [78].

η6_{-aren rutenyum organometalik kompleksleri şüphesiz en çok çalışılanlardandır.}

Başlangıç aren rutenyum maddeleri hazırlanması kolay olmasına rağmen ticari olarakda satın alınabilinir. Yapısında aren ligandı olarak toluen (tol), p-simen (cym), benzen (bzn), veya heksametilbenzen (hmb) içeren dinükleer aren rutenyum kompleksi [(aren)RuCl2]2,

yaygın olarak kullanılan başlangıç malzemeleridir (Şekil 1.4).

Ru Cl Cl Ru Cl Cl Ru Cl Cl Ru Cl Cl Ru Cl Cl Ru Cl Cl Ru Cl Cl Ru Cl Cl

(24)

9

η6_{-aren ligandı olan elektronca zengin heksametilbenzen, rutenyum atomuna bağlıdır ve}

ayrışmada olduğunda etkisizdir, parçalanmaz. Başka aren bileşikleri kullanıldığında, koordinasyon kararlılığı değişebilir. Elektron çekici grupların arene sokulması, yer değiştirmesini kolaylaştırabilirken, daha yüksek elektron verebilme kabiliyetine sahip arenler prensip olarak başlangıçta koordine edilen elektronca zayıf arenin yerini alabilir. Diğer yandan, aren ligandının çevresinde fonksiyonel grupların varlığı, kompleksin fiziksel özelliklerini (çözünürlük, reaktivite, redoks potansiyeli) değiştirebilir. η6_-aren

oktahedral metal merkezinin koordinasyon alanlarının yarısını işgal ettiğinden, çeşitli ligandların eklenmesi için üç bölge mevcuttur. Bu diğer ligandlar mono-, bi- veya tridentat olabilir. Bu ligandlar, C-, N-, O-, S- veya P-donör gruplarına sahiptir [72]. Mononükleer yarı sandviç kompleksleri, donor ligandlarının dinükleer aren rutenyuma eklenmesi ile klorido köprülerinin kopmasıyla ile sentezlenir (Şekil 1.5). Bu yöntem mononükleer aren rutenyum komplekslerinin en basit ve en yaygın olanıdır [79].

Aren Ru Cl Ru Cl Cl Cl Aren 2 L Aren Ru Cl Cl L 2

Şekil 1.5. Mononükleer aren rutenyum komplekslerinin sentezi.

Bu nedenle, her türlü ligandı tanıma yeteneği (Şekil 1.5) aren ligandının düzenlemesine bağlı olarak, supramoleküler düzenekler tasarlamak için aren rutenyum kompleksleri kullanılmasının çekiciliği açıklanmaktadır (Şekil 1.6). Kalan üç koordinasyon alanı arasında bulunan 90 ° açılar sonsuz olasılıklar sunar ve uygun olanı seçerek ligandlar (konektörler, aralayıcılar, köprüler), iki ve üç boyutlu tasarımlar dahil olmak üzere her türlü geometrik şekil elde edilebilir. Ayrıca, konektörlerin uzunluğu rutenyum atomları arasındaki mesafeyi ve buna bağlı olarak düzeneklerin boyutunu modüle eder, bunlar metal esaslı tasarımlarda aralıklar oluşturabilir ve bu nedenle teorik olarak konuk moleküllerin yerleşmesine izin verebilir [79].

Ligandların koordinasyon gücü, sistemin stabilitesinde ve çözeltideki kimyasal davranışlarında önemli bir rol oynar. Kataliz için, bir substratın gelip gitmesine ve katalitik döngü sırasında metalle etkileşime girmesine izin vermek için en az bir ligandın

(25)

10

zayıf koordinasyonu esastır, bir konuk molekülü korumak veya kimyasalları yakalamak için metal bazlı ligandın, harici saldırılara (solvent, ışık, asit, baz, su, vb.) direnmesi gerekir. Genel olarak, ligandların seçimi sadece düzeneğin şeklini değil, aynı zamanda supramoleküler düzeneğin doğasını ve olası uygulamasını da belirleyecektir.

Aren

Ru

A

re

n

Ru

90°

A

re

n

=

Şekil 1.6. Supramoleküler kimyada yapı taşları olarak yarım sandviç kompleksi Üç ayaklı piyano tabure görünümlü aren-rutenyum kompleksleri, metal merkezli oktahedral bir koordinasyon ortamında, üç ligand (bacak) ile koordinasyon bölgesine η6 şeklinde bağlanmış aromatik bir aren halkası (koltuk) bulunur. Oktahedral geometri yalancı-tetrahedral olarak görülebilir, Bu sebeple izomer sayısını sınırlayabilir. Bu tip komplekslere, yarı sandviç piyano tabure görünümlü aren-rutenyum kompleksleri denemelerinin nedeni, Piyano tabureleri ile yapısal benzerlikleri olmasından kaynaklanmaktadır (Şekil 1.7). Aren rutenyum organomatelik komplekslerindeki metal-hidrokarbon bağları bazik, asidik, indirgeyici ve oksitleyici şartlar altında oldukça kararlıdır fakat diğer ligandlar (metal-hidrokarbon içermeyenler) oldukça kararsızdır. Aren rutenyum organomatelik komplekslerinin özellikleri, aren ve X, Y ve Z ligandlarının değiştirilmesi ile kolayca farklılaştırılır. Aren rutenyum komplekslerinin kimyası, yapısal ve kimyasal olarak ilgili rodyum ve iridyum komplekslerinin kimyası ile paralel olarak incelenmesine rağmen, kolay sentezleri, mükemmel stabiliteleri, önemli ölçüde aromatik ligand üzerinde değişim çeşitliliği, diğerlerine kıyasla rutenyumun düşük maliyeti, rodyum ve iridyum komplekslerine kıyasla aren rutenyum komplekslerini çeşitli pratik uygulamalarda kolay erişilebilir hale getirir [60]-[89].

(26)

11

Ru Z

Y X

Şekil 1.7. Piyano tabure görünümlü aren-rutenyum kompleksleri.

Bir rutenyum içeren yarı sandviç kompleksinin hazırlanması için başlangıç maddesi olarak [Rutenyum(p-simen)klorür]2 (Şekil 1.8) kullanılmaktadır [90], [91].

RuCl₃. n.H₂O R EtOH, 78 °C Ru Ru Cl Cl Cl Cl 1 R R

Şekil 1.8. Kloro köprülü aren rutenyum (II) bileşiği.

p-simen yüksek sıcaklıkta kolay değişimine maruz kalır ve yeni [Rutenyum(p-simen)klorür]2 bileşiği oluşur (Şekil 1.8) [91], [92].

Organometalik yarı sandviç bileşiklerden birisi olan aren rutenyum kompleksleri, piyona tabure (piano stabure) kompleksleri olarakda anılmaktadır. Aren rutenyum komplekslerinin en yaygın olanları, osmium ve p-simen (aren) rutenyum kompleksleridir. Ayrıca, pentametilsiklopentadienil (Cp*) rodyum ile iridyum bileşikleride yaygındır (Şekil 1.9). Bu bileşikler metal bir oktahedral geometriye sahiptir, fakat yalancı tetrahedral kompleksler görülmesi, ortamda ղ6 aren ile ղ5Cp* ligandının bulunmasından kaynaklanır [93], [94].

(27)

12 MI L L L MII L L L MI MII L = Ru, Os = Rh, Ir = Ligand

Şekil 1.9. Organometalik Ru II, Os II, Rh III ve Ir III yarı sandviç kompleksleri.

1.4.1 Katalizör

1.4.1.1 Biyolojik katalizör

Aren rutenyum komplekslerini içeren standart katalitik döngüler, bir substratın ligand yerdeğiştirmesi ile koordinasyonunu, ardından substratın dönüşümü ve ürünün salınması ile meydana gelir (Şekil 1.10). Bu konsept metal bazlı Lewis asit katalizörleri için evrenseldir ve aren rutenyum kompleksleri için rutenyum elektron çifti alıcısı olarak işlev görür [95].

Hayatta, enzimatik süreçler en başarılı katalitik sistemler olmaya devam etmektedir. Bu doğal katalizörler çeşitli avantajlar sunmaktadır. Sulu ortamlarda çalışırlar, yüksek katalitik verimlilik gösterirler ve belirli substratlar için muazzam seçiciliğe sahiptirler. Bununla birlikte, bu yüksek seçicilik, endüstriyel işlemlerde kullanımlarını bir şekilde engeller, çünkü sert katalitik koşullar altında sınırlı kararlılık da çekiciliklerini azaltabilir. Bu nedenle, Aren rutenyum komplekslerinin enzimatik bir iskele ile sağlamlığı ve çok yönlülüğü büyük ilgi gördü ve birkaç araştırma projesinin konusu oldu [96].

Aren Ru L _L L1 Aren Ru L _L L2 Substrat Transformasyon Ürün

Şekil 1.10. Aren rutenyum içeren standart bir katalitik çevrimin şematik gösterimi. Bir enzime koordine edilen bir aren rutenyum kompleksinin ilk X-ışını yapı analizi 2004 yılında Sadler tarafından yayınlandı. Yapı, tavuk yumurtası beyazı lizoziminin bir histidin kalıntısına (His15) N-bağlı bir diaqua p-simen rutenyum birimini göstermektedir.

(28)

13

Kompleks, substratlarla ilave etkileşimler için enzimin çevresinde bulunuyordu. Bu umut verici sonuç, katalitik reaksiyonlar için, birkaç yıl sonra aren rutenyum enzim sistemlerinin kullanımının başlamasını sağladı. Ward ve arkadaşları, Tetramerik protein olan protein streptavidinin, çok güçlü biyotin bağlanma ilişkisine dayanarak, biyotin türevi çeşitli yarı sandviç kompleksler geliştirdiler. Bu yapay metaloenzimler, çeşitli reaksiyonlar için iyi katalitik aktivite gösterir. Örneğin, streptavidin içine sokulduğunda, aren rutenyum türevleri (Şekil 1.11) ketonların azaltılması için mükemmel enantiyoselektif katalizörler haline gelir. Aren-protein etkileşimlerinin genetik optimizasyon ile sonlandırılması, R ve S izomerleri arasında enantiyodrimriminasyona izin verir, böylece hem enantio-zenginleştirilmiş alkolleri yüksek verimde, hem de yüksek enantiomerik fazlalıkta sağlar (% 97 ee'ye kadar) [97].

Aren Ru Cl HN N S O O H N O S NH HN O S NH HN O COOH Biyotin

Şekil 1.11. Biyotin türevi aren rutenyum komplekslerinin moleküler yapısı. Hidrojenazın Fe – Ni aktif bölgesini taklit etmek amacıyla, Ogo ve çalışma arkadaşları, aktivasyon bir hidrido türevi olan [(heksametilbenzen)Ru(H2O)NiL]2+ genel formülüne

sahip bileşiği, [(heksametilbenzen)Ru(H2O)3]2+ ve

NiL(L=N,N0-dimetil-N,N0-bis(2-marcaptoetil)-1,3-ppropandiamin)’nin aren rutenyum nikel kompleksiyle karıştırmasıyla elde etti (Şekil 1.12). Bu enzimatik benzeri dinükleer kompleks, suda pH'a bağlı ilginç bir katalitik aktivite gösterdi [98].

(29)

14

NC

Fe

SH

cys

Ni

OC

NC

S

H

cys

S

cys

Ru

S

Ni

N

SH

H

SH

H

₂

O

OH

₂

Fe-Ni hidrojenaz aktif bölgesi

Şekil 1.12. Demir-nikel hidrojenaz aktif bölgesini taklit etmek için Ogo tarafından geliştirilen dinükleer aren rutenyum nikel kompleksi.

Aren biriminin fonksiyonelleştirilmesi sayesinde, aren rutenyum kompleksleri tasarlanarak, sistein proteaz enzimi olan papain(papaya proteinaz I)’ne bölgeye özgü ve kovalent bağlanmayı sağlamak amaçlandı. Papain için özel bağlanma ile kompleksler oluşturmak üzere aren parçasına kloroasetamid ve maleimid grupları bağlandı (Şekil 1.13). Kompleks protein yapısına yerleştiğinde, Diels-Alder reaksiyonları için kompleksin sudaki katalitik aktivitesi iki kat artar [99].

Ru

N

CI

N

O

n

CI

-Ru

N

CI

N

CI

-NH

Cl

O

n = 1,2

N-N = bipy, phen

Şekil 1.13. Papaya proteinaz ile etkileşimler için maleimid ve kloroasetamid aren rutenyum komplekslerinin moleküler yapıları (bipy = 2,2’-bipiridin, phen= fenantrolin). Bir açil sülfonamid grubu içeren bispiridil bazlı bir türev, aren rutenyum birimlerine koordine edilmiştir (Şekil 1.14). Sülfonamid türevli aren rutenyum kompleksi, insan karbonik anhidraz II ile sülfonamid parçalanması yoluyla etkileşir. Fonksiyonelleştirilmiş kompleks, tek kristalli X-ışını yapı analizi ile ortaya konulduğu gibi proteinin bağlanma bölgesinde bulunur [100].

(30)

15 Ru N N H N O S O O NH₂ CI

Şekil 1.14. İnsan karbonik anhidraz ile etkileşime girebilen bir sülfonamid türevi olan ligand içeren bir aren rutenyum kompleksinin moleküler yapısı.

Koenzim NAD+/NADH (NAD= Nikotinamid adenin dinükleotid) birçok hücresel redoks reaksiyonunda rol oynar ve son yıllarda organometalik komplekslerin NAD+/NADH hidrit transfer reaksiyonlarına müdahale edebileceği gösterilmiştir. Sadler grubu, NAD + 'nın azaltılmasında aren rutenyum komplekslerinin katalitik aktivitesini yoğun bir şekilde incelemiştir. Etilen diamin kompleksleri (aren)RuCl2(en) (aren=p-simen

heksametilbenzen, en=etilen diamin), fizyolojik koşullar altında su içinde format ile NAD+ 'nın indirgenmesini katalize eder. Bununla birlikte, daha sonra aynı komplekslerin, ters reaksiyonu gerçekleştirmek için mükemmel katalizörler olduğu, yani hidridin NADH'den aren rutenyum komplekslerine aktarıldığı gözlemlenmiştir. Aşağıdaki durumlarda format varlığında NADH vermek için NAD + 'nın transfer hidrojenasyonu için aktivite artışı elde edildiğinde etilen diamin ligandına bir sülfonamid grubu ilave edildi (Şekil 1.15), aren rutenyum komplekslerinin hücre içi katalizdeki potansiyelini teyit etti [81], [101], [102]. Ru N CI NH₂ S O O F₃C Ru N CI NH₂ S O O H₃C Ru N CI NH₂ S O O H3C

Şekil 1.15. Sadler tarafından geliştirilen katalitik olarak aktif aren rutenyum komplekslerinin moleküler yapıları.

Aren rutenyum kompleksleri tarafından canlı hücrelerde katalitik olarak indüklenebilen bir diğer biyolojik reaksiyon, glutatyonun (GSH) oksitlenmiş formu glutatyon GSSG'ye oksidasyonudur. Tiyollerin bu oksidasyon reaksiyonu muhtemelen birkaç aren rutenyum

(31)

16

kompleksinin antikanser aktivitesi ile ilişkilidir. Aslında, GSSG / GSH oranındaki bir artış, hücrelerdeki oksidatif stresi gösterir, böylece protein, lipit ve DNA hasarlarına ve nihayetinde apoptoza yol açar. Suss-Fink tarafından geliştirilen nötr dithiolato ve katyonik trithiolato köprülü aren rutenyum kompleksleri (Şekil 1.16) şimdiye kadar GSH'nin oksidasyonunda aktif katalizörler olan en sitotoksik aren rutenyum kompleksleridir. Bu türevlerin bazıları (30 nM'ye kadar) için gözlenen IC50 değerleri, bugüne kadar bildirilen en sitotoksik aren rutenyum bileşikleri arasındadır [103]-[105].

Aren Ru S Ru SH Cl Cl Aren R R Aren Aren Ru SH Ru SH Cl _R R S R CI

-Şekil 1.16. Suss-Fink tarafından geliştirilen nötr dithiolato ve katyonik trithiolato köprülü aren rutenyum kompleksleri.

Bruno Therrien ve arkadaşları tarafından tiyazol halkası taşıyan aren rutenyum kompleksleri sentezlemişlerdir (Şekil 1.17). Çalışma sonunda sentezlenen maddelerin, rutenyum komplekslerinin, platine duyarlı ve sisplatine karşı dirençli yumurtalık kanseri hücreleri üzerinde cisplatin ve oksaliplatin ile karşılaştırıldığında üstün bir sitotoksik aktivitesi gözlenmiştir [61], [106]-[110].

R

₁

N

S

N

R

₃

R

₂

Ru

Cl

CI

(32)

17

1.4.1.2 Kimyasal katalizör

Aldehitlerin, fonksiyonelleştirilmiş fenilhidrazon ligandları olan mono-katyonik yarım sandviç rodyum (III) kompleksleri kullanılarak amidasyonu, kimyasal katalizör olarak kullanılmasına olanak sunar. Organometalik bileşikler sentetik organik kimyada güçlü katalitik ajanlardır. Rodyum bazlı kompleksler, transfer hidrojenasyonu, hidroformilasyon, hidrosililasyon, birleştirme reaksiyonları, halka açılması, halka kapanması, polimerizasyon, oksidasyon, izomerizasyon gibi farklı katalatik reaksiyonlar için çok önemlidir. Hem oksidatif katılma hem de indirgeyici eliminasyon reaksiyonlarına kolayca erişilebilir ve buna göre, rodyum kompleksleri katalitik sistemlerin tasarımında yaygın olarak kullanılmaktadır [111]-[113].

Paralel olarak, ligand tasarımı katalizörlerin gelişimi için hayati önem taşır. Ligandın yapısı, metal merkezlerin ortamını ve daha sonra katalitik aktiviteyi belirler. Hidrazon türevi ligandlar, metal bazlı katalizörlerin tasarımı için onları ilginç kılan farklı özelliklere sahiptir. Hidrazonun tri-atomik C=N-N yapısı liganda elektrofilik ve nükleofilik karakter kazandırır ve bu da büyük fonksiyonel çeşitlilik sunar. Hidrazon grubunun yapısal özellikleri, çeşitli uygulamalarda kullanılmasını sağlar. Ayrıca, hidrazon grubunun kimyasal fonksiyonelleştirilmesi, stabilitesini artırabilir, koordinasyon yeteneğini değiştirebilir ve daha yüksek modülerlik oluşturabilir, böylece katalitik işlemin optimizasyonu için ortaya çıkan kompleksin sterik ve elektronik özelliklerinin genel olarak ince ayarını yapabilir [114]-[121].

Amid bağı birçok doğal ve sentetik polimerin yanı sıra peptitlerde ve proteinlerde bulunur. Amid bağları tipik olarak aminlerin asit klorür, anhidrit, aktif esterler, vb. gibi karboksilik asit türevleri ile asilasyonu yoluyla sentezlenir. Bununla birlikte, bu yöntemler stokiyometrik miktarda yan ürün üretme ve çok tehlikeli reaktifler kullanma zorluğuna sahiptir. Bu nedenle, Beckmann yeniden düzenlemesi, Staudinger reaksiyonu, Schmidt reaksiyonu, halo arenlerin amino karbonilasyonu, iyodyum destekli alkil halo nitro alkan amin eşleşmesi, alkollerden direkt amid sentezi gibi amid sentezi için alternatif yöntemler geliştirilmiştir. Aminler veya nitroarenler, alkinlerin hidro aminasyonu, tioasitlerin azidlerle amidasyonunun yanı sıra primer amidlerin trans-amidasyonu. Daha atom ekonomisi olan ve ucuz ve bol başlangıç malzemelerinden yararlanan zarif bir alternatif yol, metal bazlı katalizörler kullanarak aldehidin aminlerle oksidatif amidasyonudur. Bu katalitik reaksiyonlar büyük miktarda katalizör gerektirir ve genellikle yüksek sıcaklıkta gerçekleştirilir. Hidrazin türevi ligandlar içeren altı yarım

(33)

18

sandviç rodyum metal kompleksi sentezlendi. Tüm kompleksler, spektroskopik ve spektrometrik yöntemlerle tamamen karakterize edildi ve bir kompleks, NH2OH ∙ HC1

ve NaHCO3 varlığında aldehitlerin amidlere dönüştürülmesi için katalizör olarak test

edildi [122]-[130].

Rodyum aracılığı ile amid oluşumu, bir amid türevinin hidroksil amin hidroklorür ve bir aldehit tarafından oluşturulduğu çok faydalı bir reaksiyondur. Bu nedenle, rodyum bazlı kompleksler katalizör olarak test edildi. Şekil 1.18’de reaksiyon düzeneği, Şekil 1.19’da de reaksiyon denklemi gösterilmektedir.

Şekil 1.18. Rodyum aracılığı ile amid oluşumu reaksiyon düzeneği.

H O

NH₂OH HCI Rh-cat (0.2 mol%)

solvent/NaHCO₃/reflüks) NH2

O

H₂O

Şekil 1.19. Rodyum aracılığı ile amid oluşumu reaksiyon denklemi.

Kompleks, nispeten hafif koşullar altında aldehitlerin amidlere dönüşümü, düşük katalizörlerin yüklenmesi ve hızlı reaksiyon süresi için mükemmel verimler gösterir. Genel olarak, bu tür katalitik reaksiyonlar büyük miktarda katalizör ve yüksek sıcaklık gerektirir. Wilson kompleksinin, aldimoksimlerin karşılık gelen amidlere tek potlu dönüşümünü % 5 mol katalizör yüklemesi ve 150 °C reaksiyon sıcaklığı ile katalize ettiği bulunmuştur. Benzer şekilde Mizuno, alüminyum destekli rodyum hidroksitin (Rh (OH) x/Al203) % 4 mol katalizör yüklemesi ve 160 °C ile primer amidlerin sentezi için etkili

bir katalizör görevi görebileceğini bildirmiştir. Son zamanlarda Hull, baz olarak stiren varlığında iyi verim ve benzer katalizör yüklemesi ile amid oluşum reaksiyonu için bir rodyum kompleksi bildirmiştir [61], [131], [132].

Sonuç olarak, B. Therrien ve arkadaşların tarafından sentezlenen yarı sandviç rodyum kompleksleri sentelemiş ve kazalizör özellik inlecenmiştir (Şekil 1.20). Rodyum

(34)

19

katalizörü olarak sentezlenen kompleks, normal koşullarda aldehitlerin amidlere dönüşümünde, kütle olarak çok az kullanılmasına rağmen, hızlı reaksiyon süresi ile mükemmel verim göstermiştir [61], [124], [131]-[136].

Rh

N

R

₂

N

H

R

BPh

₄

-Şekil 1.20. Yarı sandviç rodyum kompleksleri.

Literatürde yapılan araştırmalar sonucunda yarı sandviç aren rutenyum organometalik komplekslerinin katalizör ve biyoaktif özellikleri görülmektedir. Yapılan çalışmalar örnek alınarak, tiyazol halkası yerine benzimidazol halkası takılarak, yeni ürünler sentezlenmiş ve biyoaktif olarak etkili olacağı düşünülmektedir.

1.4.2 DNA VE PROTEİNLER İLE ETKİLEŞİMLER

Klinikte, kanserlerin çoğalmasını tetiklemek için DNA'yı araya soktuğu göz önüne alındığında en başarılı metal bazlı ilaç olan cisplatinindir. Başlangıçta aren rutenyum komplekslerinin ana etki tarzının da DNA ile etkileşim olduğu varsayılmıştır. Bununla birlikte, birkaç aren rutenyum kompleksi gerçekten DNA ile etkileşime girebilse bile, artık diğer mekanizmaların ve diğer hedeflerin aren rutenyum kompleksleri tarafından kanser hücrelerini öldürmek için kullanıldığı açıktır. Aren ligandı, yardımcı ligandların doğası, kompleksin toplam yükü, lipofiliklik, boyut ve diğer yönler, aren rutenyum komplekslerinin biyolojik aktivitesinde önemli roller oynayabilir. DNA ve proteinlerle etkileşime girdiği bilinmektedir [25], [137], [138].

Düzlemsel aromatik yardımcı ligandları olan aren rutenyum kompleksleri, çift sarmallı DNA'da interkalasyon göstermiştir (Şekil 1.21). Hekzametilbenzen rutenyum kompleksi ile dppz N,N-şelat(dppz:dipiridofenazin) ligandı, baldır timus DNA(calf thymus DNA)'sı ile 1:1 bir sistem oluşturdu. Yüksek ΔTm değeri (TM:Erime sıcaklığı), dppz dipiridil

(35)

20 Ru N N N N CF₃SO₃ -CI

Şekil 1.21. CT DNA'ya interkalasyon gösteren aren rutenyum kompleksi.

Diğer birkaç mononükleer aren rutenyum kompleksi, daha önce gösterildiği gibi dppz türevi gibi büyük düzlemsel aromatik uzantılara sahip olduklarında interkalasyon yoluyla veya ligand değişimi üzerine nükleobazların koordinasyonu ile DNA ile etkileşime girebilir. Bu ikinci DNA bağlayıcı ailesinde, guaninin N7'si genellikle tercih edilen koordinasyon bölgesidir, bunu diğer azotlu bazlar ile guaninin diğer azot atomları takip eder [139].

ilaçların toksisitesini ve ilaç direncini sınırlamak için zarif bir stratejidir. Kansere bağlı DNA yapıları arasında G dörtlü büyük ilgi gördü. G-dörtlü DNA'nın stabilizasyonu tümör hücrelerinin çoğalmasını ve büyümesini engelleyebilir. G-dörtlü yapısı, üst üste istiflenmiş bir dizi guanin tetratı gösterir, bu da bu tetratlar arasında katyonların (K +, Na +) varlığıyla daha da stabilize edilir. Bu nedenle, düzlemsel aromatik bileşikler ve guanin bağlayıcılar prensip olarak G-dört kutupları ile etkileşime girebilir (Şekil 1.22.a). Benzer şekilde, fenantrolin türevi ligandı içeren mononükleer aren rutenyum kompleksi, bir oluk bağlanma modunda c-myc G-dörtlü DNA ile etkileşime girebildi (Şekil 1.22.b). Bu örnekler, aren rutenyum komplekslerinin DNA bağlayıcıları tasarlamak için ilginç bir yapı iskelesi olduğunu doğrulamaktadır [140], [141].

(36)

21 Ru N N _CI OMe CI -N N NH Ru CI N N H N Ru N N H N N N Ru Ru CI CI CI CI CI CICI Aren Aren Aren Aren a b

Şekil 1.22. G-dört kutuplarını stabilize edebilen aren rutenyum kompleksleri. Algılamada olduğu gibi, tetranükleer aren rutenyummetalla düzenekleri DNA ve proteinlerle etkileşime girebilir. Bileşenler (konektörler, arenler, bağlayıcılar), düzeneklerin boyutu ve toplam yükü, bu supramoleküler bileşiklerin biyomoleküller için afinitesini etkileyebilir. Kase şeklindeki tetranükleer aren rutenyum sistemi [(p-simen)4Ru4(oksonat)2(bpy)2]4+ (bpy:4,40-bipridin) DNA'yı bağlarken daha büyük aren

rutenyum metalla-dikdörtgenler proteinlerle etkileşime girer [73], [142].

Etakriik asit bilinen bir GST (GST: glutatyon transferaz) inhibitörüdür ve aren rutenyum komplekslerine çeşitli yollarla konjuge edilmiştir (Şekil 1.23). Etakriik asit grubu, örneğin aren ligandına veya imidazol türevi bir liganda aşılanmıştır. Her iki durumda da, biyokonjugat kompleksi kanser hücreleri üzerinde mükemmel çoğalmayı önleyici aktivite gösterdi ve GST'nin inhibitörleri gibi görünüyordu [143], [144].

Ru Cl P Cl Cl Cl O O O O N N N Ru Cl Cl Cl Cl N H O O O N N

Şekil 1.23. Bir etakriik asit grubu içeren aren rutenyum kompleksleri.

DNA transkripsiyonu ve mitozunda yer alan enzim tip II topoizomeraz (Topo II), kanser tedavisi için potansiyel bir hedeftir ve Topo II inhibitörlerini bulmak aktif bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir. Birkaç aren rutenyum kompleksi, Topo II'nin inhibitörleri olarak tanımlanmıştır. Kompleksler; tiomaltol bazlı mononükleer aren

(37)

22

rutenyum kompleksi (Şekil 1.24.a) ve dinükleer kompleks [Ru(tptz)(PPh3)Cl2{(aren)RuCl}]+ (tptz:2,4,6-tris(2-piridil)-1,3,5-triazin) (Şekil 1.24.b)

[73], [142]. Ru N N _N N _CI PF₆ -Ru O O N CI -N N N N Ru PPh₃ Cl Cl a b

Şekil 1.24. Tip II topoizomerazı inhibe edebilen iki aren rutenyum kompleksleri. Plektin, aren rutenyum kompleksleri tarafından hedeflenebilen başka bir proteindir. Plektin memeli hücrelerinde bulunur ve hücre iskeletinin oluşumuna katılır. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada, aren rutenyum piridininkarbotioamid komplekslerinin (Şekil 1.25) seçici olarak plektini hedeflediği ve böylece G0 / G1 tutuklanması ile hücre ölümüne neden olduğu gözlenmiştir. P-simen türevi, primer tümörlere karşı ve faregiller kolon karsinomu tümör modeli ile implante edilen fareye oral uygulamadan sonra invaziv melanomlarda antikanser aktivitesi gösterdi [145].

Ru

N

S

CI

-Cl

N

H

F

_Ru

N

S

CI

-Cl

N

H

F

Şekil 1.25. Plektin proteinini hedefleyebilen aren rutenyum kompleksleri.

Tek bir hücrede çok sayıda protein göz önüne alındığında, tüm aren rutenyum komplekslerinin prensipte bazılarıyla etkileşime girebileceği oldukça açıktır [60].

Bununla birlikte, istenmeyen biyolojik tepkilerden kaçınmak için belirli bir protein için yüksek seçiciliğe sahip olma zorluğu devam etmektedir. Bu nedenle, yeni aren

(38)

rutenyum-23

protein etkileşen sistemler ile ilgili yayınlar düzenli bir hızda gelmeye devam edecek ve aren rutenyum kompleksleri için yeni uygulamalar getirecektir.

1.4.3 BİYOSENSÖR

Yarı sandviç rutenyum bileşikleri, operasyonel stabilite, daha yüksek seçicilik, operasyonel basitlik ve gerçek zamanlı tespit için uygunluk gibi pratik avantajları nedeniyle enzim bazlı biyosensörler konusu araştırılmaktadır. H. Yıldırım ve arkadaşları tarafından, enzim bazlı glikoz biyosensör konusu araştırılıp uygulaması yapılmıştır [146]. İlk olarak Tiyofen-2-karboksaldehidetiyosemikarbazon (TSC) sentezlenmiştir ve Şekil 1.26’ de gösterilmektedir.

S

O

H

₂

N

HN

S

NH

₂

S

NH

₂

H

N

Şekil 1.26. Tiyofen-2-karboksaldehidetiyosemikarbazon (TSC).

Komplekslerdeki periferik TSC, elektrokimyasal biriktirme yapma yeteneği sağlayan bir elektrokimyasal birleştirme (ED) birimi olarak, bir grafit elektrot yüzeyi üzerinde elektro-biriktirilmiş bir film oluşturmakiçin işlev görür [146].

Konformasyonel olarak, yarım sandviç organorutenyum (II) kompleksi [(η6 -p-simen)RuClTSCN–S]Cl (1) ve karbonil kompleksi [Ru(CO)Cl(PPh3)2TSCN–S] (2),

TSC'nin [{(η6_{-p-simen)RuCl}}

2(μ-Cl)2] ve [Ru(H)(Cl)(CO) ile reaksiyonundan

sentezlenmiştir [147].

CI

-Ru

PPh₃ N PPh₃ S

CI

S N NH₂

1 ₂

Ru

N S

CI

S NH NH₂

Şekil 1.27. [(η6_{-p-simen)RuClTSC}N–S_{] Cl (1) ile [Ru(CO)CI (PPh}

3)2TSCN-S] (2)