Güncel Gastroenteroloji
Gastrinoma
(Zollinger-Ellison) Sendromu
Alptekin GÜRSOY, Murat Faik ERDO⁄AN
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal›klar› Bilim Dal›, Ankara
lk kez 1955 yılında Zollinger ve Ellison üst jeje-num ülserasyonu, gastrik asit hipersekresyonu ve pankreasın non-beta adacık hücre tümörleri ile karakterize bir sendrom tariflediler. Tipik peptik ülser hastalıùının tersine, bu sendrom sıklıkla prog-resif, persistan ve sıklıkla yaüamı tehtid edici idi. Sonraki yıllarda gastrinin bu sendromdan sorumlu olduùu saptandı.
EP‹DEM‹YOLOJ‹
Zollinger-Ellison sendromunun gerçek insidansı ve prevalansı bilinmemektedir. Peptik ülser hastalıùı olanlarda insidansının %0.1 ve reküren peptik ül-ser hastalıùı olanlarda %2 olduùu bilinmektedir (1). Fakat bu insidansın daha yüksek olması muhte-meldir, çünkü H. Pilori ve non-steroidal antiinfla-matuar ilaçların yol açtıùı tipik ülserlerlerin yol-açtıùı semptomları ile Zollinger-Ellison sendromun-da ortaya çıkan semptomlar birbirine benzemek-tedir. Bu semptomlar standart tedavi ile kontrol edilebilir ve bu hastalar sıklıkla hipergastrinemi açısından test edilmezler. Hastaların büyük bir ço-ùunluùu 20-50 yaü arasındadır fakat 7 yaü gibi er-ken bir yaüta veya 90 yaü gibi geç bir yaüta vaka-lar bulunabilir. Erkek kadın oranı 2:1 civarındadır (2, 3). Gastrinoma sporadik veya multipl endokrin neoplazi sendromu 1 (MEN-1) ile iliükili olabilir. Va-kaların %80’i sporadiktir. Somatik akkiz MEN-1 gen mutasyonları az sayıda sporadik vakada bildiril-miütir (4, 5). Gastrinomaların %60’ı maligndir. Diùer pankreatik nöroendokrin tümörlerde olduùu gibi malignite tek baüına histopatolojik kriterlere
bakıl-maksızın pankreas dıüı invazyon, lenf nodlarına yayılım veya uzak metastaz varlıùına göre konur. Bazı araütırmacılar gastrinomaların malign potan-siyelinin, kadınlarda, çok yüksek gastrin seviyeleri olanlarda, pankreas içerisinde yer alan tümörler-de yüksek olduùunu öne sürmektedirler (6-11).
DO⁄AL SEY‹R
Yakın geçmiüe kadar gastrinomaların doùal seyri bilinmiyordu. Hastalar gastrik asid hipersekresyo-nundan kaybediliyordu. Duyarlı görüntüleme yöntemleri bulunmadıùından hastalıùın evresi ve ilerlemesi saptanamıyordu. Bu hastalık nadir oldu-ùundan farklı protokollere göre tedavi edilmiü ve sınırlı sayıdaki hastaların karüılaütırılması zordu. NIH (National Institutes of Health) tarafından önce 1995 yılında 185 olgu, daha sonra 1999 yılında 221 olgu içeren iki seride hiçbir hastada gastrik asid hi-persekresyonuna baùlı ölüm gözlemlenmediùi için prognostik faktörleri belirlemek mümkün olmuütur (11).
Gastrinomalar sıklıkla malign olsa da biyolojik davranıüları yavaütır. Eùer metastaz yok ise, 10 yıl-lık saù kalım %90-100 arasında deùiümektedir (12-14). NIH serisinde karaciùer metastazı olanlarda 10 yıllık saù kalım %30 olarak bulunmuütur (11). Kötü prognoz kriterleri Tablo1’de verilmiütir.
MEN-1 vakalarında prognoz daha iyidir. Bu hasta-lar daha benign seyirlidir (15, 16). MEN-1 ile iliükili gastrinomaların 30 yıllık takibinde 5 ve 10 yıllık saùkalım sırası ile %85 ve %62 olarak bulunmuütur
lerinin hasarlanmasına yol açar. Ortaya çıkan ma-labsorbsiyon ve maldigesyon steatore ile sonuçla-nır. Ayrıca, yüksek serum gastrin konsantrasyonu ince barsaklardan sodyum ve su emilini engeller (2).
Tanı anında metastatik hastalık vakaların yaklaüık 1/3’ünde saptanır. Karaciùer en sık yayılım yeridir. Kemik metastazları görülebilir fakat bu hastalarda mutlaka hepatik metastaz mevcuttur (21). NIH serisinde 25 yıllık takipte 261 hastanın klinik semptom ve bulguları deùerlendirilmiütir. Semp-tomların ortalama baülangıç yaüı 41, semptom baülangıcı ve tanı arasında geçen ortalama süre 5.2 yıldır. Karın aùrısı (%75) ve diare (%73) en sık karüılaüılan baülangıç semptomlardır. Reflü ve kilo kaybı sırası ile %44 ve %17 sıklıkla saptanır. Hasta-ların %25’inde baülangıç gastrointestinal kanama üeklindedir. Nefrokalsinoz veya renal kolik spora-dik tümörler ile karüılaütırıldıùında MEN-1 hastala-rında daha sıktır. Endoskopide belirgin gastrik kıv-rımlar hastaların %94’ünde saptanırken, pilor, du-odenum ve özefagus striktürü hastaların sadece %10’undan azında saptanır (21, 22).
TANI
Peptik ülser hastalıùı olan hastaların çok küçük bir bölümünde ZES mevcuttur. Aüırı asit salınımına ait bulgular (multipl, tedaviye dirençli ülser veya du-edenum distalinde ülser), diare, MEN-1 üüphesi olan hastalarda ZES akla gelmelidir (Tablo2) (22). (17). Farklı bir seride, MEN-1 ile iliükili
gastrinoma-larda 20 yıllık saù kalım %100 ve sporadik gastri-nomalarda %68 olarak bildirilmiütir. MEN-1 sendro-mu ile iliükili ve sporadik gastrinomlar arasındaki saù kalım süresi farklılıùı karaciùer metastazlarının sporadik vakalarda daha yüksek olması (%6 ve %22) ile iliükili görünmektedir (11).
PATOLOJ‹
Gastrinomalar pluripotent endokrin hücrelerden köken alırlar (5). Histolojik olarak bu tümörler iyi di-feransiye, az sayıda mitoza sahip ve diùer pankre-atik nöroendokrin tümörlere benzerler. Gastrinoma hücreleri sıklıkla vasoaktif intestinal peptid, insülin, glukagon gibi diùer nöroendokrin peptidleri içeren nörosekretuar granüllere sahiptirler. Malign potan-siyel histolojik grade ile iliükisizdir. Gastrinomanın diùer adacık hücre tümörleri ile ayırımı sadece art-mıü serum gastrin düzeyinin gösterilmesi ile yapıla-bilir (2). Midede gastrinin trofik etkilerine baùlı ola-rak parietal hücre kitlesinde bir artma gözlenir. Du-odenum ve jejenumda villuslar küntleüebilir ve hatta kaybolabilir. Polimorfonükleer lökosit ve eo-sinofil infiltrasyonu saptanabilir (18, 19).
KL‹N‹K BULGULAR
Zollinger-Ellison sendromu olan hastaların %90’u peptik ülser geliütirir. Bu sendromu olan hastalar-da, sporadik peptik ülser hastalıùında olduùu gibi, sıklıkla 1 cm altında soliter ülserler saptanır. Bu ül-serlerin %75’i duodenumun ilk bölgesinde, %14’ü distal duodenumda, %11’i jejenumda saptanır. Re-kürens sporadik ülserlere göre çok daha sıktır (20). Diare ayrıca ZES’in önemli bir semptomu olabilir. Diare semptomuna yol açan nedenlerden biri; art-mıü gastrik asit sekresyonu ince barsak ve kolon tarafından absorbe edilemeyecek kadar yüksek volüm yüküne yol açmasıdır. Diùer bir neden; aüı-rı asit üretimi pankreas bikarbonat sekresyonunun nötralize edici kapasitesini aüar. Barsak içeriùinin azalan pH’sı pankreatik sindirim enzimlerini inakti-ve eder, safra asitleri tarafından yapılan yaù emulsifikasyonu engellenir ve barsak epitel
hücre-• Karaciùer metastazı • Lenf metastazı • Kemik metastazı
• Ektopik Cushing sendromu varlıùı • Karaciùerde hızla büyüyen tümör Tablo 1. Gastrinoma: prognostik faktörler
• Multipl ülserler • Diare
• H. Pilori eredikasyonuna cevapsızlık • Pankreas tümörü
• Duedonum distalinde ülser • Medikal tedaviye dirençli ülserler • Cerrahi tedaviye dirençli ülserler
• Endoskopide gastrik mukozal kıvrımlarda belirginleüme • Ciddi ösefagus semptomları
• Ailede yaygın ülser anemnezi • Komplikasyonlu duodenal ülser
• Aile hikayesi veya MEN-1 düüündüren bulgular – Hiperkalsemi veya nefrolithiazis – Hipoglisemi
– Fonksiyonel veya non-fonksiyonel hipofiz adenomu Tablo 2. Peptik ülser hastalıùında gastrinoma düüünülmesi gereken durumlar
ZES tanısında en sık kullanılan 4 test mevcuttur. • Açlık serum gastrin
• Sekretin uyarı testi • Kalsiyum uyarı testi • Gastrik asidite çalıümaları
Bu testler içerisinde açlık serum gastrin ölçümleri ve sekretin uyarı testi rutin olarak kullanılmaktadır. Sekretin temin etmek mümkün olmayan durumlar için geliütirilmiü bazı alternatif testler de mevcuttur.
SERUM GASTR‹N DÜZEY‹
Serum gastrin düzeyi ZES düüünülen her vakada ölçülmelidir. Gastrin için üst deùer 110 pg/mL dir. Gastrik asit hipersekresyonu varlıùında (gastrik pH< 5. 0), serum gastrin düzeyinin 1000 pg/mL üze-rinde olması tanısaldır. Gastrik pH ölçümü, sekon-der hipergastrinemiye yol açabilecek aklorhidri (pernisyöz anemi veya atrofik gastrit) durumunu dıülamak için önemlidir. Çünkü aklorhidri varlıùın-da serum gastrin düzeyleri 1000 pg/mL üzerine ç ı-kabilir (3). Bu düzeydeki hipergastrinemi renal yet-mezlik, aüırı ince barsak rezeksiyonlarında, G-hüc-re hiperplazisinde, mide çıkıüı obstrüksiyonunda, antisekretuar ilaç alanlarda normal veya hafif art-mıü gastrik asit sekresyonu ile birlikte olabilir. Tab-lo 3’de kronik hipergastrinemi nedenleri verilmiütir.
SEKTER‹N UYARI TEST‹
Sekretin uyarı testi gastrinoma vakalarının diùer hipergastrinemiye yol açan nedenlerden ayr ımı-nın yapılmasını saùlayan ve açlık serum gastrin düzeyi üüpheli ZES düüünülen her vakada yapıl-ması gereken bir testtir. Bilinmeyen bir mekanizma ile sekretin gastrinoma hücrelerinden gastrin sal ı-nımını uyarır. Sonuçta sekretin uygulaması sonrası serum gastrin düzeyinde dramatik bir artıü olur. Tersine, normal gastrik G hüreler sekretin ile inhibe olur, böylelikle hipergastrinemiye yol açan diùer
nedenler durumunda serum gastrin düzeyi düüer. Sekretin uyarı testinde 2 mg/kg sekretin intravenöz olarak verilir ve klasik olarak 0, 2, 5, 10, 15 ve 20. dakikalarda serum gastrin düzeyleri ölçülür. Se-rum gastrin düzeyinde 200 pg/mL ve üzerindeki ar-tıülarda test pozitif olarak deùerlendirilir. Bu test gastrinoma için %90 üzerinde sensitif ve spesifiktir (3, 23).
GASTR‹K AS‹T SEKRASYON
ÇALIfiMALARI
Önceleri gastrik asit sekresyon çalıümaları ZES tanı-sında öncelikli test olarak kullanılırken artık bir çok merkezde kullanım dıüı kalmıütır (23). Teknik ola-rak uygulama güçlüùü olan bu testin yerini diùer testler almıütır.
Serum kromogranin A: Serum kromogranin A nö-roendokrin tümörler için genel bir tümör i üaretleyi-cisidir. Farklı alt tipler arasında ayırımda yararsız-dır. Gastrinomalı hastaların büyük çoùunluùunda düzeyi artmıütır ve artıü miktarı tümör hacmi ile doùru orantılıdır (3). Bu iüaretleyici gastrin ölçümle-rine göre çok daha az sensitif ve spesifiktir fakat bazı zor vakalarda tanı doùrulamak için kullanıla-bilir.
Kalsiyum uyarı testi: Kalsiyum uyarı testi, sekretin uyarı testi ile karüılaütırıldıùında daha az sensitif ve spesifiktir. Fakat ZES hastalarında negatif sekretin uyarı testine raùmen pozitif olabilir. Gastrik asit aüı-rı salınımı olan, gastrinoma üüphesi yoùun olan hastalarda sekretin testi negatif olsa bile kalsiyum uyarı testi ile pozitif sonuç elde edilebilir. Test kalsi-yum glukonat 5 mg/kg/saat intravenöz 3 saat süre ile verilerek her yarım saatte bir serum gastrin dü-zeyi ölçülerek yapılır. Gastrinoması olan hastalar-da infüzyon serum gastrin düzeyinde artıü ile so-nuçlanır. Bir çalıümada, kalsiyum infüzyon testinin sensitivitesini belirlemek için 80 kiülik ZES tanısı is-patlı bir hasta grubunda sekretin uyarı testi ve
kal-A. Gastrik asid hiposekresyonu / aklorhidri ile beraber gidenler B. Gastrik asid hipersekresyonu ile beraber gidenler 1. Pernisiyöz anemi / atrofik gastri 1. H. Pilori enfeksiyonu
2. H-K ATP az inhibitörleri ile etkili antisekretuar tedavi 2. Gasrik outlet obstrüksiyonu
3. Kronik böbrek yetmezliùi 3. Antral G-Hücre hiperfonksiyon / hiperplazisi 4. H. Pilori enfeksiyonu 4. Kronik renal yetmezlik (daha nadir) 5. Gastrektomi sonrası 5. "Retained gastric antrum" sendromu
6. Kısa barsak sendromu 7. Zollinger Ellison sendromu Tablo 3. Kronik hipergastrinemi sebepleri
KAYNAKLAR
1. Isenberg JI, Walsh JH, Grossman MI. Zollinger-Ellison syndrome. Gastroenterology 1973; 65 (1): 140-5. 2. Modlin IM, Jaffe BM, Sank A, Albert D. The early
diagno-sis of gastrinoma. Ann Surg 1982; 196: 512-7.
3. Delvalle J, Yamada T. Zollinger-Ellison Syndrome. In: Tex-book of Gastroenterolgy. Yamada T (Ed), JB Lippincott, Philadelphia 1995; p. 1430.
4. Norton JA. Neuroendocrine tumors of the pancreas and duodenum. Curr Probl Surg. 1994; 31 (2): 77-156. 5. Zhuang Z, Vortmeyer AO, Pack S, et al. Somatic mutations
of the MEN1 tumor suppressor gene in sporadic gastrino-mas and insulinogastrino-mas. Cancer Res. 1997; 57 (21): 4682-6. 6. Delcore R Jr, Cheung LY, Friesen SR. Characteristics of
du-odenal wall gastrinomas. Am J Surg 1990; 160: 621-4.
Eùer hepatik metastazlar belirgin ise cerrahi veya perküten biyopsi bir sonraki basamaktır. Kemik metastazları hepatik metastazı olanlarda bulunur ve en iyi somatostatin reseptör sintigrafisi ile görün-tülenir (21). Eùer tümör veya metastazı buluna-mazsa ve klinik üüphe kuvvetli ise endoskopik ult-rasonografi yapılabilir. Eùer bu testler tümörü loka-lizasyonda baüarısız olursa, anjiyografi, intraopera-tif USG, transillüminasyon veya palpasyon ile tü-mör lokalize edilir.
TEDAV‹
Gastrinoma tedavisi son 20 yıl içerisinde, etkili asit salgısını baskılayıcı tedavilerin geliütirilmesinden sonra oldukça deùiümiütir. Semptomlar bu tedavi yaklaüımları ile kolaylıkla kontrol altına alınıyor ol-sa bile küratif tedavi yaklaüımı cerrahidir. Sporadik gastrinomalarda yaklaüım konusunda ortak görüü tümörün cerrahi olarak çıkarılmasıdır. Ek olarak metastatik tümörlerde kitle küçültücü operasyon-lar bile semptomoperasyon-ları düzeltmekte ve saù kalımı ar-tırmaktadır. Fakat MEN 1 sendromlarında sapta-nan gatrinomalar için cerrahi yaklaüım konusu ha-len tartıümalıdır. Bu tartıümanın kaynaùı tümörün multipl olması, sporadik tümörlerle karüılaütırıldı-ùında daha iyi klinik seyirinin olmasıdır. Ama ge-nel görüü cerrahinin bu hasta grubunda daha etki-li bir tedavi yaklaüımı olduùudur. Geçmiüte yapıla-nın aksine, gastrinomalarda total gatrektomi gibi antisekretuar cerrahi bugün sadece oral ilaç teda-visi uygulanamayan diùer tedavi yaklaüımlarının yetersiz kaldıùı hastalarda kullanılmaktadı (27-30). Cerrahinin mümkün olmadıùı ve asit salgısını bas-kılayan tedavinin semptomları kontrol altına ala-madıùı, malign gastrinoma vakalarında octreoti-de etkili bir antitümör ajandır. Kemoterapi yaklaüı-mına göre octreotide tedavisi daha etkilidir (31). siyum uyarı testi karüılaütırılmıütır. Serum gastrin
düzeyi 1000 pg/mL altında olanlarda, artıü miktarı kriteri 395 pg/mL olarak alındıùında sensitivite %43, artıü miktarı kriteri %50 olarak alındıùında sensitivite %74 olarak bulunmuütur. Pozitif cevap-lar 120. ve 180. dakikacevap-larda elde edilmiütir. Test negatif sekretin uyarı testi olan hastaların 1/3’ünde pozitif olarak bulunmuütur (24).
Biyokimyasal tanı yaklaüımı: Gastrik asti yüksekli-ùi varlıùında (gastrik pH<5.0), açlık serum gastrin düzeyinin 1000 pg/mL üzerinde olması tanı koydu-rucudur. Bu hastalarda yapılması gereken bir son-raki iülem tümör lokalizasyon çalıümalarıdır. Tümör lokalizasyon çalıümaları orta dereceli gastrin yük-sekliùi (250-1000 pg/mL) olan ve endoskopide gastrik mukozal kalınlaüması olan hastalarda da baülatılmalıdır.
ZES tanı üüphesi düüük olan hastalarda 3 yaklaüım öngörülebilir.
1. Görüntüleme yöntemlerine baüvurulabilir, 2. Kalsiyum stimulasyon testi ve serum kromog-ranin A ölçümü yapılabilir,
3. Bir pompa inhibitörü ile gastrik asit sekresyonu kontrol altına alınarak hasta tedavi edilir ve sekre-tin temin edilmeye çalıüılır.
Lokalizasyon çalıümaları: ZES tanısı konulduktan sonra gastrinoma için lokalizasyon çalıüması baü-latılır. Burada diùer adacık hücre tümörlerini loka-lize etmede kullanılan methodlar kullanılır. In-III somotastatin reseptör sintigrafisi ve SPECT diùer gö-rüntüleme yöntemlerine göre daha sensitif ve spe-sifiktir. Bu nedenle baülangıç görüntüleme yönte-mi olarak idealdir. Alternatif olarak, primer tümörü görüntüleme için daha düüük sensitiviteye sahip olmakla birlikte dinamik abdomen bilgisayarlı to-mografide ilk görüntüleme yöntemi olarak seçile-bilir, bu yöntem özellikle abdominal metastazların görüntülenmesinde oldukça yararlıdır (25, 26).
7. Fraker DL, Norton JA, Alexander R, et al. Surgery in Zol-linger-Ellison syndrome alters the natural history of gast-rinoma. Ann Surg 1994; 220: 320-30.
8. Pipeleers-Marchial M, Donow C, Heitz PU, et al. Patholo-gic aspects of gastrinoma in patients with Zollinger-Ellison syndrome with or without multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 1993; 17: 481-8.
9. Soga J, Yakuwa Y: Somatostatinoma/inhibitory syndrome: A statistical evaluation of 173 reported cases as compared to other pancreatic endocrinomas. J Exp Clin Cancer Res 1999; 18: 13-22.
10. Thom AK, Norton JA, Axiotis CA, et al. Location, inciden-ce and malignant potential of duodenal gastrinomas. Sur-gery 1991; 10: 1086-93.
11. Weber HC, Venzon DJ, Lin JT, et al. Determinants of metas-tatic rate and survival in patients with Zollinger-Ellison syndrome: A prospective long-term study. Gastroentero-logy 1995; 108: 1637-49.
12. Eriksson B, Oberg K. An update in the medical treatment of malignant endocrine pancreatic tumors. Acta Oncol 1993; 32: 203-8.
13. Eriksson B, Oberg K. Neuroendocrine tumors of the panc-reas. Br J Surg 2000; 87: 129-31.
14. Norton JA, Doppman JL, Jensen RT. Curative resection in zollinger-ellison syndrome: Results of a 10-year prospecti-ve study. Ann Surg 2000; 215: 8-18.
15. Malagelada JR, Edis AJ, Adson MA, et al. Medical and sur-gical options in the management of patients with gastri-noma. Gastroenterology 1983; 84: 1524-32.
16. Thompson JC, Lewis BG, Wiener I, et al. The role of surgery in the Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg 1983; 197: 594-607.
17. Zollinger RM, Ellison EC, O'Dorisio TM, et al. Thirty years' experience with gastrinoma. World J Surg 1984; 8: 427-35. 18. Snow ND, Liddle RA. Neuroendocrine tumors. In: Gastro-intestinal Cancers: Biology, Diagnosis, Therapy, Rusygi AK (Ed), Lippincott-Raven, Philadelphia 1995; p. 585. 19. Robbins SL, Kumar V. Islet cell tumors. In: Basic Pathology,
Robbins SL, Kumar V (Eds), WB Sounders, Philadelphia 1987; p. 606.
20. Meko JB, Norton JA. Management of patients with Zollin-ger-Ellison syndrome. Annu Rev Med. 1995; 46: 395-411. 21. Gibril F, Doppman JL, Reynolds JC, et al.Bone metastases
in patients with gastrinomas: a prospective study of bone scanning, somatostatin receptor scanning, and magnetic resonance image in their detection, frequency, location, and effect of their detection on management. J Clin Oncol. 1998; 16 (3): 1040-53.
22. Roy PK, Venzon DJ, Shojamanesh H, et al . Zollinger-Elli-son syndrome. Clinical presentation in 261 patients. Medi-cine (Baltimore). 2000; 79 (6): 379-411.
23. Orloff SL, Debas HT.Advances in the management of pati-ents with Zollinger-Ellison syndrome. Surg Clin North Am. 1995; 75 (3): 511-24.
24. Frucht H, Howard JM, Slaff JI, et al. Secretin and calcium provocative tests in the Zollinger-Ellison syndrome. A pros-pective study. Ann Intern Med. 1989; 111 (9): 713-22. 25. Prinz RA. Localization of gastrinomas. Int J Pancreatol.
1996; 19 (2): 79-91.
26. Alexander HR, Fraker DL, Norton JA, et al. Prospective study of somatostatin receptor scintigraphy and its effect on operative outcome in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg. 1998; 228 (2): 228-38.
27. Plockinger U, Wiedenmann B. Neuroendocrine tumors of the gastro-entero-pancreatic system: the role of early diag-nosis, genetic testing and preventive surgery. Dig Dis. 2002; 20 (1): 49-60.
28. McIntyre TP, Stahlfeld KR, Sell HW Jr. Gastrinoma. Am J Surg. 2002; 183 (6): 666-7.
29. Li ML, Norton JA. Gastrinoma. Curr Treat Options Oncol. 2001; 2 (4): 337-46.
30. Shojamanesh H, Gibril F, Louie A, et al. Prospective study of the antitumor efficacy of long-term octreotide treatment in patients with progressive metastatic gastrinoma. Can-cer. 2002; 94 (2): 331-43.
31. Norton JA, Whitman ED. Insulinoma. The Endocrinologist 1993; 3: 258-67.
