Güncel Gastroenteroloji
kullanmıütır (). Endokrin hücreler gastrointestinal sistemin mukozası boyunca bulunurlar. Pankreas-ta Langerhans adacıklarını oluütururlar. Endokrin tümörler biyoaktif bazı ürünleri üretmelerine baùlı olarak ortak fenotipik özellikler gösterirler. Nöroen-dokrin terimi bu tümörlerin nöral hücrelerle iliükili sinaptofizin, nöron spesifik enolaz ve kromogranin A gibi proteinleri eksprese etmesinden gelmiütir. Bu proteinler genellikle hücreye özgü hormon üreti-minden baùımsız ve ortak olarak eksprese edildik-leri için GEP-NET’edildik-lerin klinik ve morfolojik tanısında genel markerlar olarak kullanılabilir. Kural olarak iyi diferansiye tümörler (karsinoidler) genel endok-rin markerların hepsini sentezlerler. Az diferansiye endokrin karsinomlarda ise genel olarak geniü dens kor vezikülleri olmadıùından kromogranin A sentezi yoktur veya zayıftır. Fakat sinaptofizin ve nöron spesifik enolaz (NSE), protein gene product 9.5 (PGP) gibi sitozolik endokrin markerları sıklıkla sentezlerler. Normal ve neoplastik nöroendokrin hücrelerin spesifik markerları GEP-NET’lerde oluüan hormonlardır. Gastrointestinal sistem ve pankreas-ta en az 4 deùiüik endokrin hücre tipi pankreas- tanımlan-mıütır. Bunlar bulundukları bölgeye göre, farklı hor-monlar üretirler. Bu horhor-monların yarısından azı GEP-NET’lerde sentezlenmektedir. Hormon ekspres-yonları aynı olan tümörlerin (örn: duodenal ve pankreatik gastrinomalar) malignite potansiyelleri birbirinden oldukça farklı farklı olabilmektedir. Spesifik markerlar ve elektron mikroskopisinde izle-nen hücre tipine özgü spesifik granül profili endok-rin hücre tipinin belirlenmesini saùlamaktadır.
Gastroenteropankreatik
Nöroendokrin Tümörler
Ali Tüzün ‹NCE1, Serkan TOSUN2
Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Gastroenteroloji Klini¤i1, Patoloji Bölümü2, ‹stanbul Güncel Gastroenteroloji
D‹FFÜZ ENDOKR‹N S‹STEM‹N
NORMAL HÜCRELER‹
Gastrointestinal sistem ve pankreasın endokrin hücreleri diffüz endokrin sisteme aittir ve bu sistem-de en az 4 farklı endokrin hücre tipi bulundukları bölgeye göre çeüitli hormonlar üretirler. Bu hücre-ler sekresyonlarını geniü dens kor vezikülhücre-lerinden (LDCV) veya synaptic-like mikroveziküllerden (SLMV) sentezlerler. Gastrointestinal endokrin hüc-reler bazı genel endokrin belirleyicilerle tanınırlar. Bunlar LDCV için kromogranin A, SLMV için sinap-tofizin, sitozolik belirleyiciler ise nöron spesifik eno-laz (NSE) ve protein gene product 9.5’dir (PGP 9.5). Spesifik endokrin hücre tipleri ise eksprese ettikleri hormonlara göre tanımlanır. Gastrointestinal siste-min endokrin hücreleri özelleümiü mukozal hücre alt gruplarıdır. Endokrin hücre homeostazisinin en-dokrin özellikleri olan yeni hücrelerin diferansiyas-yon yoluna girmesi ve bu ara hücrelerin, dokuya özel fizyolojik stimuluslar ve transforme edici ajan-lar gibi faktörler vasıtasıyla modifiye oajan-larak, bu-lunduùu dokuya adapte olarak deùiümesiyle oluü-tuùu düüünülmektedir.
GASTEROENTEROPANKREAT‹K
NÖROENDOKR‹N TÜMÖRLER‹N
OR‹J‹NLER‹ VE FENOT‹PLER‹
Gastroenteropankreatik nöroendokrin tümör (GEP-NET) hücreleri fenotipik olarak benzedikleri diffüz endokrin sistemin (DES) hücrelerinden köken almıülardır. Feyter, bu hücreler için "Helle Zellen" (clear hücreler), Pears ise "APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) hücreleri" terimlerini
GASTROENTEROPANKREAT‹K
NÖROENDOKR‹N TÜMÖRLER‹N
EP‹DEM‹YOLOJ‹K VE KL‹N‹K
ÖZELL‹KLER‹
GEP-NET’lerle ilgili bilinen epidemiyolojik özellikler oldukça sınırlıdır. Bu tümörlerin nadir görülmesi, patolojik tanılarında ortak tanı kriterleri kullanıl-maması ve sıklıkla asemptomatik seyretmesi epi-demiyolojik çalıümaları güçleütirmiütir. Buna ek olarak yapılan çalıümaların çoùuna az diferansiye nöroendokrin karsinomlar dahil edilmemiütir. Mev-cut epidemiyolojik istatistiksel çalıümalar genellik-le 2000 yılı öncesi, Dünya Saùlık Örgütü’nün yeni endokrin tümör klasifikasyonu yayınlanmasından önce yapılmıütır. GEP-NET’ler batılı ülkelerde nispe-ten nadir olarak görülürler. únsidansları -2/00.000 civarındadır. Kadınlarda üreme çaùında GEP-NET görülme sıklıùı erkeklerden biraz daha fazladır. Yaüla birlikte her iki cinsiyette de görülme sıklıkları artar. GEP-NET’ler farklı serilerde deùiümekle bera-ber en sık kolorektum ve ince barsakta bulunur, bunu appendiks takip eder, midede diùer lokali-zasyonlara göre daha nadirdirler. Amerikan Ulu-sal Kanser Enstitüsünün SEER (Surveillance, Epide-miology, and End Results) programına ait analiz-lerde, karsinoid tümörlerin anatomik lokalizasyon-ları deùerlendirilmiütir (Tablo ). Bu analize göre tüm karsinoid tümörlerin %74’ü gastrointestinal sis-temde, %25’i ise bronkopulmoner sistemde bulu-nur. Geri kalan %’i ise vücudun diùer (over, safra kesesi, timus, testis, karaciùer, serviks, dalak, me-me, larinks) herhangi bir organında olabilir. Geniü kapsamlı bir otopsi çalıümasında karsinoid tümör
insidensi 8.4/00000 olarak saptanmıütır. Bu vaka-ların %90’ı otopsi ile tanı konan insidental olgular-dır (2).
Semptomatik GEP-NET’li olgularda abdominal aù-rı, bulantı, kusma, kilo kaybı, gastrointestinal kan kaybı gibi nonspesifik üikayetler görülebilir. Bazen olgular tümör tarafından sekrete edilen hormonla-rın etkisiyle ortaya çıkan karsinoid sendrom klini-ùiyle prezente olurlar. Bu hastalarda tipik olarak sulu diyare, flushing, bronkospazm ve trikuspit re-gurjitasyonu gibi semptomlar bulunur. Karsinoid sendrom genellikle primer tümörün karaciùere metastazı ile iliükilidir. Bu durumda metastatik tü-mörün sentezlediùi seratonin metabolize olmadan kana karıümakta ve tipik karsinoid sendrom bul-guları ortaya çıkmaktadır. Bazen GEP-NET’li olgu-larda üretilen ana biyoaktif maddeye baùlı olarak baüka klinik sendromlar da ortaya çıkabilir (Tablo 2).
GASTROENTEROPANKREAT‹K
TÜMÖRLERDE GENET‹K
Genel olarak gastrointestinal sistemi endokrin tümörlerinin moleküler temeliyle ilgili çalıümalar çok sınırlıdır. Çünkü seyrek olarak rastlanan bu tü-mörlerle ilgili çok az sayıda gen ve kromozom böl-gesi analiz edilmiütir. úyi diferansiye gastrik nöroen-dokrin tümörlerde MEN geninde heterozigosite kaybı sık olarak gözlenmiütir (3, 4). MEN geninde allelik kayıp gastrointestinal az diferansiye endok-rin karsinomlarda ve pankreatik NET’lerde de sıktır (5-7). Pankreatik endokrin hücre transformasyo-nunda kromozom 3p, 9p, 7p, 8q ve X’in rol oy-nadıùını destekleyen bulgular mevcuttur (8-4).
Tüm Tanı Senkronize Bölgesel Uzak 5 Yıl Karsinoidlere Esnasındaki veya Yayılım Metastaz Saùkalım
Göre Ortalama Metakronize Oran Yaü Nonkarsinoid Tümör Tüm Karsinoidler - - 3 25.7 9.6 50.3 Mide 3.2 63.8 7.8 0.3 20.6 48.6 únce Barsak 26.5 65. 6.6 39.3 3.4 55.4 Appendiks 8.9 42.2 4.6 26.8 8.5 85.9 Kolon 9.9 65.6 3. 33.4 37.8 4.6 Rektum .4 58.2 9.2 7. 7. 72.2
Tablo. Gastrointestinal karsinoid tümörlerin organlara göre karakteristik özellikleri
*Yaü dıüındaki sütunlardaki sonuçlar yüzdelik oranları yansıtmaktadır, **Oranlar Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), 973-99 bulgularından yararlanılarak hazırlanan Modlın IM ve Sandor A’nın: An analysis of 8305 carcinoid tumors. Cancer 79: 83-829, 997 adlı makalesin-den adapte edilmiütir
úyi diferansiye ve az diferansiye tümörlerin potan-siyel transformasyon mekanizmalarını inceleyen çalıümalar az diferansiye nöroendokrin kanserler-de p53 geninin rolünün olabileceùini düüündür-mektedir (5).
Terminoloji: Karsinoidden Nöroendokrin Tümöre Oberndorfer ilk defa 907 yılında karsinoid tümör terimini, relatif olarak monoton yapı sergileyen ve karsinomlardan daha az aggresif seyreden epitel-yal tümörler için kullanmıütır. 963 yılında Willi-ams ve Sandler karsinoid tümörleri embriyolojik orijinlerine göre foregut (akciùer, mide, duode-num, proksimal jejunum ve pankreas), midgut (distal jejunum, ileum, appendiks, çekum) ve hind-gut (kolon, rektum) karsinoidleri olarak s ınıflandır-mıütır. Bu klasifikasyon GEP-NET’leri oluüturan tü-mör grupları arasındaki klinikopatolojik farklılıkları ilk defa vurgulamıütır. Ancak bu sınıflandırma ru-tin pratikte çok fazla kabul görmemiütir. Çünkü za-manla tümör gruplarından herbirinin kendi içinde de biyolojik özelliklerinin birbirinden çok farklı ol-duùu gözlenmiütir (6). Örnek olarak foreguta ait nöroendokrin tümörler kendi içlerinde morfolojik, fonksiyonel ve biyolojik olarak oldukça farklılıklar gösterirler. Endokrin tümörler için yapılan ilk WHO klasifikasyonu, 980 yılında yayınlanmıütır. Bu sınıflandırmada çoùu nöroendokrin tümörler için karsinoid terimini kullanılmıütır. Pankreasın ve tiroidin endokrin tümörleri, paragangliomalar, küçük hücreli akciùer karsinomları ve merkel
hücreli deri tümörleri karsinoidlerden farklı olarak gruplandırılmıütır. 980 WHO terminolojisi uygula-nırken klinisyenler ve patologlar arasında yanlıü anlaüılmalar sonucu bazı sıkıntılar ortaya çıkmak-taydı. Yanlıü anlaüılmaların baülıca nedenlerinden biri patologların nöroendokrin özellik gösteren tüm tümörlere karsinoid tümör tanısı vermesi, klinisyen-lerin de karsinoid tümörleri, seratonin üreten, dyısıyla karsinoid sendroma yol açan tümörler ola-rak anlamasıydı. Son zamanlardaki çalıümalarda bu tümörlerin heterojeniteleri daha fazla vurgulan-maya baülanmıütır. Artık midenin karsinoid tümör-leriyle, ileum yada rektumun karsinoidlerini farklı gruplara koyma, ya da atipik özellikler gösteren morfolojisi klasik karsinoid morfolojisinden oldukça farklı olan tümörleri klasik karsinoidden ayırma gereksinimi ortaya çıkmıütır. 2000 yılında WHO tüm endokrin tümörleri yeniden klasifiye etmiütir. Bu klasifikasyonda GEP-NET’ler için nöroendokrin tümör ve nöroendokrin karsinom terimi kullanıl-mıütır (7). Benign davranıü gösteren veya malig-nite potansiyelleri belli olmayanlar iyi diferansiye nöroendokrin tümör; düüük derecede malignite potansiyeli olanlar iyi diferansiye nöroendokrin karsinom; yüksek dereceli malignite gösterenler az diferansiye (genellikle küçük hücreli) nöroendok-rin karsinom olarak gruplandırılmıütır (Tablo 3).
Tümör Ana Ana Pa. Mide únce Ap. Kalın
Tipi Hücre Ürün Barsak Barsak Sendrom Tipi KF An D J ú K R B únsülin + PHH A Glukagon + Glukagonoma PP PP + -D Somatostatin + + + Somatotastinoma EC 5-HT /* + + + + + + + + + Karsinoid ECL Histamin + Atipik Karsinoid
G Gastrin + + + + + ZES L PYY/GLI + + + + + + + -K/ú Hücreler + + + + + + + +
Tablo 2. Gastroenteropankreatik neroendokrin tümörler; hücre tipleri, muhtemel bölgeler ve hiperfonksiyonel sendromlar
GEP: Gastroenteropankreatik; +Tümör varlıùı; *Substans P, nörokinler, opioidler, guanilin ve diùer peptidler; -Henüz tanımlanmadı; 5-Ht: 5-Hidroksitrip-tamin; An: Antrum; Ap: Appendiks; K: Kolon; KF: Korpus-fundus; D: Duodenum; EC: Enterokromaffin hücresi; ECL: Enterochromaffın-like cell; GLI: Glu-cagon-like immunoreactantlar (glicentin, glucagon-37, glucagon-29); ú: úeum; J: Jejunum; Pa: Pankreas; PHH: Persistant hiperinsülinemik hipoglisemi; PP: Pankreatik polipeptide; PYY: Polipeptide-like peptide with N-terminal Tyrosin amide; R: Rektum; K/ú: Küçük intermediate hücreler; ZES: Zollinger-Ellison sendromu
úyi-Diferansiye
Az-Diferansiye
WHO 2000 klasifikasyonunda yanlıü anlaüılmalar-dan kaçınmak için karsinoid tümör terimi termino-lojiden henüz tamamen çıkarılmamıütır. GEP-NET’lerde karsinoid terimi iyi diferansiye nöroen-dokrin tümörle, malign karsinoid terimi ise iyi dife-ransiye nöroendokrin karsinom ile eüanlamlı ola-rak kullanılmaktadır.
Tablo 3’te yer alan ana klasifikasyon terminolojisi-ni temel alarak, tümörler lokalizasyon ve biyolojik özelliklerine göre daha detaylı prognostik para-metreler verebilmek amacıyla lokalizasyonlarına göre mide, duodenum(ve proksimal jejunum), ile-um (distal jejunile-um dahil), appendiks, kolon, rek-tum ve pankreasın nöroendokrin tümörleri olarak alt gruplara ayrılmıütır.
GEP-NET’lerin sınıflandırmasında kullanılan morfo-lojik ve biyomorfo-lojik kriterler histomorfo-lojik diferansiyasyo-na ek olarak; tümör çapı, anjiyoinvazyon varlıùı, proliferatif aktivite, metastaz varlıùı, invazyon de-rinliùidir. Sınıflamada kullanılan biyolojik para-metreler ise tablo 4-8’de belirtildiùi gibi klinik send-rom ve hastalıklarla iliükili hormonal aktivitedir. Böylece GEP-NET antiteleri prognostik de ùiükenler-le de uyumlu haùiükenler-le gelmiütir. Aüaùıda WHO 200O klasifikasyonunu özetlerken, miksed endokrin ve eksokrin tümörlerden (appendiksin goblet hücreli karsinoidi ve mide hariç) ve EL (enterochromaffin-like) hücre hiperplazisi gibi tümör benzeri lezyon-lardan bahsedilmeyecektir.
M‹DEN‹N NÖROENDOKR‹N
TÜMÖRLER‹
Mide nöroendokrin tümörlerinin gastrointestinal GEP-NET’ler içinde insidansı artmaktadır. Bunun gerçek bir artıütan mı, yoksa endoskopi kullanımı-nın yaygınlaümasından mı kaynaklandıùı kesinlik kazanmamıütır. Midede 4 farklı nöroendokrin tü-mör tanımlanmıütır (8). Tip en sık görülendir. Mi-de NET’lerinin %70-80’ini oluüturur. úkinci en sık görülen tip ise tip 3’ tür. Tip 2 ve tip 4 ise di ùerleri-ne göre daha nadirdir.
Tip Gastrik Nöroendokrin Tümörler
Endoskopide küçük, geniü tabanlı, yuvarlak, polipoid, mukozal, multifokal tümörler olarak
görülürler. Çapları 0.5- cm’dir. Tipik olarak mide korpusunda bulunurlar. Klinik olarak bu tümörler genellikle herhangi bir bulgu yaratmazlar. Genel-likle kadınlar etkilenir (%70-80). Histolojik olarak tü-mörler iyi diferansiyedirler. Mukoza ve submuko-zayı sıklıkla aümazlar. Tümör yaygın olarak kro-mogranin A pozitif, ECL (enterochromaffın-like) hücrelerden oluüur. Bu hücreler spesifik bir marker olan VMAT2 (vesiküler monoamin transporter 2) ile tanınabilirler (9, 20).
Tip gastrik NET otoimmun kronik atrofik gastritli-lerde görülmektedir. Bu olgularda parietal hücrele-rin kaybı ile intrinsik faktörün üretimini azalır. Bu sebeple B2 vitaminin emilimini azalır. Hidroklorik asid üreten parietal hücrelerin azalması sonucun-da midede aklorhidri ortaya çıkar. Antral G hücre-leri, gastrin üretmek için stimule olur ve persistant hipergastrinemi ortaya çıkar. Hipergastineminin korpus mukozasında ECL hücrelerinin çoùalmasını uyardıùı, böylece diffüz veya mikronodüler ECL hücresi hiperplazisi gibi öncü lezyonların geliütiùini düüünülmektedir (2). Tip tümörlerin sadece par-siyel atrofik gastritlerde oluüabildiùinin gösterilme-si, TGF-α, bFGF ve bcl-2 gibi büyüme faktörlerinin saptanması bu tümörlerin geliüiminde, hipergastri-nemiden baüka faktörlerin de rol oynadıùını dü-üündürmektedir(2). Tip tümörlerin prognozu ge-nellikle iyidir. Küçük tümörler endoskopik olarak da çıkartılabilir (22). Lokal lenf düùümlerine me-tastaz nadirdir. Metastatik olgularda primer tü-mör genellikle 2 cm’den çapta ve muskularis prop-riayı infiltre etmiütir.
Tip 2 Gastrik Nöroendokrin Tümörler
Tip 2 gastrik NET’ler multipl endokrin neoplazi tip (MEN-) ile iliükilidir. MEN- sendromu otozomal dominant bir bozukluktur. Bu sendromda Zollinger-Ellison sendromu geliüir. Tip 2 gastrik NET’ler erkek ve kadınlarda eüit oranda görülür. Tip NET’ler gi-bi genellikle multifokaldirler. ECL hücresi hiperpla-zisi zemininde, mide korpusunda multifokal olarak geliümiü, çapları genellikle .5 cm’den az, invaz-yonları çoùunlukla mukoza ve submukoda sınırlı lezyonlarüeklinde görülürler. Anjiyoinvazyon var-lıùı, tümör çapının 2 cm den büyük olması halinde tümörün metastaz yapmıü olma olasılıkları yüksek-tir. MEN– ile iliükili genetik deùiüiklikler (kromo-zom q3’daki MEN– genindeki mutasyonlar) sonucu ortaya çıkan gastrinoma ile iliükili hiper-gastrineminin bu tümörün patogenezinde rol oy-nadıùı düüünülmektedir.
A úyi-diferansiye nöroendokrin tümör B úyi-diferansiye nöroendokrin karsinom 2 Az diferansiye nöroendokrin karsinom
Tablo 3. Gastroenteropankreatik nöroendokrin tümör-lerinin WHO 2000 klasifikasyonu
Tip 3 Gastrik (Sporadik) Nöroendokrin Tümörler Otoimmun kronik aktif gastrit yada MEN- ile iliüki-li deùildirler. Erkeklerde daha sıktır. Midede özel bir lokalizasyonları olmayan soliter tümörler üeklin-de prezente olurlar. Olguların /3’ünde tanı anında tümör çapı 2 cm’den fazladır. Histolojik olarak bu tümörler iyi diferansiyedirler. Genellikle ECL hücre-lerinden seyrek olarak da EC (seratonin) veya gastrin hücrelerinden oluüurlar (8). Eùer tümör ça-pının 2 cm’den büyük, muskularis propriayı infiltre etmiü, anjiyoinvazyon var ise metastaz yapmıü olma olasılıùı yüksektir (22).
Tip 4 Gastrik Nöroendokrin Tümörler
Küçük ve orta büyüklükte hücrelerden oluüan indi-feransiye solid karsinom grubunu oluütururlar. Er-keklerde kadınlardan daha sık görülürler. Otoim-mun kronik aktif gastrit yada MEN– ile iliükileri yoktur. Tanı sırasında genellikle ileri evrededirler. 4 cm’den büyük çaplarıyla ve yaygın metastazlar-la prezente olurmetastazlar-lar. úmmunhistokimyasal olarak si-naptofizin ile pozitif boyanırlarken, kromogranin A ile çoùunlukla fokal, zayıf pozitif boyanma göste-rirler. Tip 4 NET’ler gastrik adenokarsinomlar gibi tedavi edilirler.
M‹DEN‹N M‹KST ENDOKR‹N VE
NONENDOKR‹N TÜMÖRLER‹
Gastrik epitelin tüm hücre tiplerinin aynı kök hüc-reden köken almasından dolayı geliüen tümörün farklı hücre tipleri içermesi sürpriz deùildir. Lewin tarafından gastrointestinal tümörler için önerilen sisteme göre endokrin ve epitelyal komponenti olan tümörler aüaùıdaki gibi klasifiye edilmiütir: (23).
a. Nonendokrin Hücreler úçeren Karsinoid Tümör: Bazı karsinoid tümörler glanduler ya da asiner ar-kitektüre sahip olup müsin üreten alanlar içerirler. Bu tümörler klasik karsinoid tümörden farklı klinik seyir göstermezler.
b. Endokrin Hücreler úçeren Adenokarsinom: Gast-rik karsinomlarda endokrin hücre varlıùı literatür-de iyi tanımlanmıü bir konudur. Bu hastalarda sistemik hormonal bir sendrom gözlenmez. Argen-taffın hücreler intestinal kanserlerin %2’sinde; dif-füzlerin %8’inde gözlenmektedir. Argirofil hücreler intestinal kanserlerin %6’sında, diffüz gastrik kan-serlerin ise %33’ünde bulunmaktadır (24).
c. Komposit ve "Collision" Tümörler: Komposit tümörlerde adenokarsinom ve nöroendokrin tümör/karsinom birlikte bulunur. Komposit
tümörlerin histogenezi henüz aydınlatılamamıütır. Bu tümörlerin multipotent ortak bir prekürsör hüc-reden veya farklı hücrelerin diferansiyasyonuyla oluütuklarına dair hipotezler vardır. "Collision" tü-mörlerde birbirine yakın alanlarda geliüen adeno-karsinom ve nöroendokrin tümör/adeno-karsinomlardan biri diùerinin infiltrasyon gösterdiùi lokalizasyona infiltre olmakta ve tümörler içiçe geçmektedir. Bu tip tümörlerde tümörün adenokarsinom ve nöro-endokrin tümör/karsinom komponenti herhangi bir diferansiyasyon derecesinde olabilir. Komposit ve "collision" tümörleri birbirinden histolojik olarak ayırmak güç olabilir. Komposit tümör metastazla-rında olanlarda, tümörün endokrin ve ekzokrin komponenti biraradayken, "collision" tümör me-tastazlarında tümörün sadece bir komponenti mevcuttur (25).
d. Ampikrin tümörler: Epitel ve endokrin hücre tiplerine dual diferansiyasyon sergileyen tümörler. e. Yukarıda tarif edilen özelliklerin kombinasyonla-rına sahip olan tümörler.
DUODENUM VE ÜST JEJUNUMUN
NÖROENDOKR‹N TÜMÖRLER‹
Duodenumun 5 tip nöroendokrin tümörü tan ımlan-mıütır. Bunlar duodenal NET’lerin 2/3’ünü oluüturan gastrinomalar, duodenal somatostatinomalar, fonksiyon göstermeyen (hormonal sendroma yol açmazlar) seratonin, gastrin ya da seratonin üre-ten tümörler, az diferansiye tümörler (özellikle am-pulla yerleüimli nöroendokrin karsinomlar) ve duodenal gangliositik paragangliomalardır (26-28). Son zamanlarda xenin duodenal NET’lerin markerı olarak kullanılmaktadır. Xenin tümörlerin fonksiyonel aktivitesinden ve hormonal üretimle-rinden baùımsız, duodenal NET’lere spesifik olarak eksprese edilmektedir (29).
Duodenal Gastrinoma: sporadik veya MEN- ile iliükili olabilirler. Zollinger Ellison sendromuna yol açarlar. Çapları genellikle cm’den küçüktür. Sık-lıkla da duodenumun üst kısmında lokalizedirler. Histolojik olarak trabeküler/psödoglandüler pa-ternde, gastrin ile pozitif boyanan hücrelerden olu-üurlar. MEN- ile iliükili gastrinomalar sporadiklerin aksine multipldırlar. Küçük çaplarına ve duodenal mukoza ya da submukozada sınırlı olmalarına raùmen tanı esnasında bölgesel lenf düùümlerin-de metastazları sıktır. Metastaz çapları genellikle primer tümörden büyüktürler. Peripankreatik metastazlar, bazen primer pankreatik tümör ile karıüabilir.
Duodenal Somatostatinoma: Duodenal NET’lerin %5’ini oluüturmaktadırlar. Genelde papilla vater ve periampuller bölgelerde lokalizedir. Muskularis propriaya invaze ise paraduodenal lenf düùümü metastazı sıktır. Histolojik olarak psammoma cisimlerinin izlendiùi tipik glandüler paternde tü-mörlerdir.úmmunhistokimyasal olarak somatosta-tin hemen tüm tümörlerde saptanabilir. Pankreatik somatostatinomaların aksine somatostatin sendro-muna (diabet, kolelitiazis, diyare) yol açmaz. Nöro-fibromatozis tip ile sıklıkla iliükilidirler. Bu durum-da olgulardurum-da eülik eden bilateral feokromasitoma da bulunabilir.
Nonfonksiyonel Duodenal NET’ler: Genellikle sera-tonin üreten, bazen de gastrin yada kalsisera-tonin po-zitif hücrelerden oluüurlar. Nonfonksiyonel tümörle-rin prognozu Zollinger-Ellison sendromu ile iliükili gastrinomalar yada ampuller somatostatinomalar-dan daha iyidir. Nonfonksiyonel duodenal NET’ler submukozayı aümadıkça metastaz olasılıùı düüüktür. Az diferansiye Duodenal Nöroendokrin Karsinomlar: En sık papilla vater bölgesinde bulunurlar. Hormo-nal olarak inaktifler. Tanı anında sıklıkla lokal lenf düùümlerine ve karaciùere metastaz bulunur. His-tolojik olarak bu tümörler en sık indiferansiye kü-çük hücreli karsinomlar üeklindedirler. Güçlü si-naptofizin pozitifliùi izlenirken, kromogranin A ise zayıf pozitif veya negatiftir.
Duodenal Gangliositik Paragangliomalar: Papilla vatere yakın olarak bulunurlar. Çapları sıklıkla 2 cm’den büyüktür. Muskularis propriayı invaze ederler. Ancak genelde benign seyirlidirler. Histo-lojik olarak iyi diferansiye nöroendokrin hücrelerin yanında, gangliositik komponent de bulunur. úmmunhistokimyasal olarak genellikle somatosta-tin, pankreatik polipeptid ve S-00 sentezlerler.
APPEND‹KS‹N NÖROENDOKR‹N
TÜMÖRLER‹
Appendiksin NET’leri ileum ile birlikte en sık görü-len GEP-NET’lerdendir. Prognozları ileumdakiler-den daha iyidir. Primer olarak appendiksin tipinde yerleüirler. Tümörlerin çoùunlukla muskularis propriayı geçerek mezoappendiksin yaùlı dokusu-nu az veya çok invaze ederler. Budokusu-nunla birlikte lokal lenf düùümü metastazı yapmıü olma olasılıùı, tümör çapı 2.5 cm’i geçmeden nadirdir. Histolojik ve immunohistokimyasal olarak solid yapılar oluüturmaları ve seratonin ve substans P
pozitiflik-leriyle ileal NET’lere benzerler. Seratonin üretenleri pratik olarak karaciùere metastaz yapmadıkları için karsinoid sendrom geliüme olasılıùı çok azdır. Klasik appendiks karsinoidleri, nadir görülen mikst endokrin ve ekzokrin tümör olan goblet hücreli karsinoidlerden ayrılmalıdır. Çünkü bu olguların prognozu klasik formundan daha kötü seyredebilir. ûu ana kadar appendikste az diferansiye malign NET tanımlanmamıütır.
‹LEUMUN NÖROENDOKR‹N
TÜMÖRLER‹
En sık terminal ileumda, ileoçekal valvda ve bu kı-sımlara yakın çekumda görülürler. Histolojik ola-rak solid (ada benzeri) yapılar oluütururlar. Tanı es-nasında genellikle 2 cm’den büyük çapta, musku-laris propriayı invaze etmiü ve de lokal lenf dü-ùümlerine metastaz yapmıülardır. Yüzde 40’a yakın olgu multipldır. úmmunohistokimyasal ola-rak seratonin, substans P, katekolamin ve kallikre-in sentezlerler. Lokal lenf düùümlerkallikre-ine metastazı olan olguların %20’sinde karaciùer metastazı da vardır. Bu tip olgularda karsinoid sendrom geliüe-bilir. úleumda geliümiü az diferansiye malign NET tanımlanmamıütır.
KOLON VE REKTUMUN
NÖROENDOKR‹N TÜMÖRLER‹
Kolonun NET’leri oldukça nadirdir. Tanı esnasında çoùunlukla metastaz yaptıkları için prognozları kö-tüdür (30). úmmunohistokimyasal olarak genellikle sinaptofizin pozitiftirler. Arada tek tek seratonin ve somatostatin pozitif tümör hücreleri içerebilirler. Rektal NET’ler kolon NET’lerinden daha sık görülür-ler. Prognozları kolondakilerden daha iyidir. En-doskopide çoùunlukla küçük ( cm’den küçük çapta), hareketli, submukozal kitleler olarak görü-lürler. Metastazlar genelde çapı 2 cm’den büyük ve muskularis propriayı invaze etmiü tümörlerde görülür. úmmunohistokimyasal olarak glukagon, glisentin ve/veya pankreatik polipeptid (PP) pozitif-liùi sıktır. Rektumda ve kolonda az diferansiye nöroendokrin karsinomlar geliüebilir. Bunların prognozları oldukça kötüdür.
PANKREASIN NÖROENDOKR‹N
TÜMÖRLER‹
Pankreasın endokrin tümörlerinin çoùu iyi diferan-siye nöroendokrin tümör veya iyi diferandiferan-siye
nöroendokrin karsinom üeklindedir. Bu tümörlerin %50-60’ı fonksiyonel olarak aktiftirler Aktif olmala-rının sebebi kontrolsüz olarak çok miktarda sekrete ettikleri insulin, gastrin, vasoaktif intestinal peptid (VúP), glukagon ve daha nadir olarak sekrete ettik-leri adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve growth hormon (GH) gibi maddelerdir. Bu maddeler hipoglisemi, Zollinger Ellison, Verner-Morrison, Glu-kagonoma, Cushing gibi sendromlara ve Akrome-galiye yol açabilir. Baskın hormon sekresyonlarına göre bu tümörler insulinoma, gastrinoma, gluka-gonoma, vipoma gibi isimler de alırlar. Hormonal semptomları olmayan pankreatik endokrin tümör-ler eskisinden daha sık görülmektedir. Bu artıü muhtemelen tanısal metodların geliümesine ve re-zeksiyon oranlarının artıüına baùlıdır. Nonfonksiyo-nel nöroendokrin tümörler insidental olarak bulu-nabilirler ya da genel neoplastik semptomlarıyla prezente olabilirler. Pankreatik nöroendokrin tü-mörler çocuklarda çok nadirdir. Yetiükinde ise her yaüta görülebilir. Erkek ve kadında eüit oranda gö-rülürler. Makroskopik olarak iyi sınırlı, genellikle so-liter, yuvarlakça tümörlerdir. Çapları -4 cm ara-sında deùiüebilir. Pankreasın her yerinde yerleüebi-lirler. Hormonal sendrom ortaya çıktıùında, send-roma yol açan hormon immıunohistokimyasal ola-rak da tetkik edilebilir. Pankreatik NET’ler genelde histolojik olarak iyi diferansiye olmalarına raùmen insulinomalar hariç sıklıkla malign seyrederler. Malign seyir özellikle gastrinoma, vipoma, gluka-gonoma ve nonfonksiyonel tümörler için geçerli-dir. Malignite için karaciùer ve bölgesel lenf
düùümlerine metastaz ve çevre organlara invaz-yondan baüka en önemli kriterler 2 cm’den büyük tümör çapı, anjiyoinvazyon varlıùı ve proliferatif aktivitenin %2’nin üstünde olmasıdır (7, 3). Son çalıümalar anjiyoinvazyonun WHO 2000 klasi-fikasyonunda belirtilenden daha fazla öneme sa-hip bir prognostik parametre olduùunu düüündür-mektedir (32). Bu yüzden anjiyoinvazyon gösteren pankreatik NET’leri, baüka hiçbir malignite kriteri ol-masa da malign olarak kabul etmek gerekmektedir. Fonksiyonel tümörler içinde en sık olanı insulino-malardır. %95’i -2 cm arası çaptadır. Sıklıkla be-nigndirler. Multipl insulinomalar ve MEN– ile iliü-kili insulinomalar ise %0 oranındadır. úmmunhisto-kimyasal olarak insulin ve proinsulin tümörün dife-ransiyasyon derecesine göre deùiüik oranlarda saptanabilir. Pankreatik gastrinomaların çapları genelde 2 cm’den fazladır. Tanı esnasında %60’dan fazlası metastaz yapmıütır. Duodenal gastrinomalardan farklı olarak MEN- ile nadiren birliktelik gösterirler. Hormonal sendromlara yol açan diùer nadir tümörler vipomalar, glukagono-malar, ACTH-üreten tümörler ve growth hormon üreten tümörlerdir. Bu tümörler tanı sırasında ge-nellikle 2 cm’den büyük çapta ve metastaz yap-mıülardır.
GEP-NET’ler için hazırlanmıü 2000 WHO klasifikas-yonu kriterleri tümör lokalizasyonlarına göre tablo-lar (Tablo 4-8) halinde özetlenmiütir (33). GEP-NET’lerin pratik tanıları için kullanılabilecek kriterler ise Tablo 9-0’da özetlenmiütir.
. úyi diferansiye nöroendokrin tümör (karsinoid)
-Benign: nonfonksiyonel, mukoza-submukozada sınırlı, damar invazyonu: yok, < cm çap
-Korpus-fundusun ECL hücreli tümörü (genellikle multipl), kronik atrofik gastrit (CAG) yada MEN– sendromu ile iliükili -Serotonin ya da gastrin-üreten (çok nadir) tümör
-Benign veya düüük derecede malign (uncertain malignant potential): Fonksiyonel deùil, mukoza-submukozada sınırlı, damar invazyonu: var/yok, tümör çapı >–2 cm
-ECL hücreli tümör (CAG veya MEN– sendromu ile beraber ya da sporadik -Serotonin üreten ya da gastrin-üreten (çok nadir) tümör
2.úyi diferansiye nöroendokrin karsinom (malign karsinoid):
Düüük derecede malign: muskularis propria veya muskularis propriayı aüan invazyon, metastaz varlıùı ya da tümör çapı >2 cm -Nonfonksiyonel: genellikle sporadik ECL hücreli karsinom üeklinde
(nadiren CAG/MEN-’le birarada ya da serotonin ya da gastrin üretirler)
-Fonksiyonel: serotonin-üreten karsinom (atipik karsinoid sendromu) veya gastrin üreten karsinom (gastrinoma) 3. Az diferansiye nöroendokrin karsinom:
Yüksek derecede malign
. úyi diferansiye nöroendokrin tümör (karsinoid)
Benign: nonfonksiyonel, mukoza ve submukozada sınırlı, damar invazyonu yok,
Tümör çapı cm veya altında (ileum); tümör çapı 2 cm veya altında (kolon-rektum) -Serotonin-üreten tümör
-Enteroglukagon-üreten tümör
Benign ya da düüük derecede malign (uncertain malignant potential):
Nonfonksiyonel, mukoza-submukozada sınırlı, damar invazyonu var, tümör çapı: > cm (ileum) ya da tümör çapı : >2 cm (kolon-rektum)
-Serotonin-üreten tümör -Enteroglukagon-üreten tümör
2.úyi-diferansiye nöroendokrin karsinom (malign karsinoid)
Düüük derecede malign: muskularis propria ve muskularis propriayı aüan invazyon ya da metastaz varlıùı -Nonfonksiyonel veya fonksiyonel serotonin üreten karsinom (karsinoid sendromla beraber) -Nonfonksiyonel enteroglukagon-üreten karsinom
3. Az diferansiye nöroendokrin karsinom Yüksek derecede malign
Tablo 7.úleum, çekum, kolon ve rektumun nöroendokrin tümörlerinin klasifikasyonu
. úyi diferansiye nöroendokrin tümör (karsinoid)
Benign: nonfonksiyonel, mukoza-submukozada sınırlı, damar invazyonu: yok, Tümör çapı cm veya altında
-Gastrin-üreten tümör (duodenumun üst kısmında) -Serotonin-üreten tümör
-Gangliositik paraganglioma (tümör büyüklüùü ve tümörün invazyonundan baùımsız, periampullar) Benign ya da düüük derecede malign (uncertain malignant potential):
Mukoza-submukozada sınırlı, damar invazyonu var ya da yok veya tümör çapı > cm. -Fonksiyonel gastrin üreten tümör (gastrinoma), sporadik ya da MEN– ile iliükili
-Nonfonksiyonel somatostatin-üreten tümör (ampullar bölge) nörofibromatozis tip ile beraber veya deùil -Fonksiyonel olmayan serotonin-üreten tümör
2.úyi-diferansiye nöroendokrin karsinom (malign karsinoid):
Düüük derecede malign: M. Propriada veya M. Propriayı aüan invazyon varlıùı -Fonksiyonel gastrin-üreten karsinom (gastrinoma), sporadik veya MEN–’le iliükili
-Nonfonksiyonel somatostatin-üreten karsinom (ampullar bölge): nörofibromatozis tip ile beraber veya deùil -Karsinoid sendromla beraber giden nonfonksiyonel ya da fonksiyonel karsinom
-Malign gangliositik paraganglioma 3. Az diferansiye nöroendokrin karsinom:
Yüksek derecede malign
Tablo 5. Duodenum ve üst jejunumun nöroendokrin tümörlerinin klasifikasyonu
. úyi diferansiye nöroendokrin tümör (karsinoid)
Benign: nonfonksiyonel, appendiks duvarında sınırlı, damar invazyonu: yok Tümör çapı 2 cm veya altında
-Serotonin-üreten tümör -Enteroglukagon-üreten tümör
Benign veya düüük derecede malign (uncertain malignant potential):
Nonfonksiyonel, mezoappendiksi infiltre etmiü, damar invazyonu var, tümör çapı: >2 cm 2.úyi diferansiye nöroendokrin karsinom (malign karsinoid)
Düüük derecede malign: mezoappendikse derin invazyon, tümör çapı: >2,5 cm ya da metastaz varlıùı -Nonfonksiyonel veya fonksiyonel serotonin üreten karsinom (karsinoid sendromla beraber)
3. Mikst ekzokrin-nöroendokrin karsinom Düüük derecede malign
Goblet hücreli karsinoid
. úyi diferansiye nöroendokrin tümör
Benign: pankreasta sınırlı, tümör çapı <2 cm, damar invazyonu yok, mitoz sayısı BBA’ında* 2 ya da daha az ve Ki–67 pozitif hücreler % 2 ya da daha az
-Fonksiyonel: insulinoma -Nonfonksiyonel
Benign ya da düüük derecede malign** (uncertain malignant potential): pankreasta sınırlı, tümör çapı 2 cm veya daha fazla, >2 mitoz/BBA*, >2% Ki–67-pozitif hücre, ya da damar invazyonu var
-Fonksiyonel: gastrinoma, insulinoma, VIPoma, glukagonoma, somatostatinoma, ya da ektopik hormonal sendrom -Nonfonksiyonel
2.úyi-diferansiye nöroendokrin karsinom
Düüük derecede malign**: çevre organlara invazyon ve/veya metastaz
-Fonksiyonel: gastrinoma, insulinoma, glukagonoma, VIPoma, somatostatinoma ya da ektopik hormonal sendrom -Nonfonksiyonel
3. Az diferansiye nöroendokrin karsinom: Yüksek derecede malign
*BBA: büyük büyütme alanı, **low grade malignant
Tablo 8. Pankreasın nöroendokrin tümörlerinin klasifikasyonu
Biyolojik Metastaz M.propria Histolojik Tümör Çapı Damar Ki-67 Hormonal Davranıü únvazyonu Diferansiyasyon únvazyonu úndeksi Sendrom Benign - - úyi diferansiye * - <2% -* Benign ya da düüük - - úyi diferansiye 2 cm -/+ <2% -dereceli malign
Düüük derecede malign + +** úyi diferansiye > 2 cm + >2% + Yüksek derecede malign + + Az diferansiye Herhangi bir çapta + >30%
-Tablo 9. Gastrointestinal sistemin nöroendokrin tümörlerinin prognozunu belirlemede kullanılabilecek kriterler
*Çapları genellikle cm’den küçük olan ve submukozayı aümamıü malign duodenal gastrinomalar hariç, **Appendiksin benign nöroendokrin tümörleri genellikle muskularis propriayı invaze ederler
Biyolojik Metastaz únvazyon* Histolojik Tümör Damar Ki-67 Hormonal Davranıü Diferansiyasyon Çapı únvazyonu úndeksi Sendrom Benign - - úyi diferansiye cm - <2% -/+** Benign veya - - úyi diferansiye > 2 cm -/+ <2% -/+*** düüük derecede malign
Düüük derecede malign + + úyi diferansiye > 3 cm + >2% +*** Yüksek dereceli malign + + Az diferansiye Herhangi bir çapta + >30%
-Tablo0. Pankreasın nöroendokrin tümörlerinin prognozunu belirlemede kullanılabilecek kriterler*
*Çevre organlara invazyon (örn: duodenum, mide), **únsulinomalar, ***únsulinomalar ve diger fonksiyonel tümörler
KAYNAKLAR
1. Klöppel G, Heitz PU. Die disseminierten (diffusen) endokri-nen Zellen. In Spezielle pathologische Anatomie, Bd 14. W. Doerr & G. Seifert, Springer. Berlin. Eds. 1981; 1079-1135.
2. Veenhof CH, de Wit R, Taal BG et al. A dose-escalation study of recombinant interferon-alpha in patients with a metastatic carcinoid tumour. Eur J Cancer. 1992; 28: 75-8.
3. Rindi G, Luinetti O, Cornaggia M et al. Three subtypes of gastric argyrophil carcinoid and the gastric neuroendocri-ne carcinoma: a clinicopathologic study. Gastroenterology 1993; 104: 994-1006.
4. Rindi G, Azzoni C, La Rosa S et al. ECL cell tumor and po-orly differentiated endocrine carcinoma of the stomach: prognostic evaluation by pathological analysis. Gastroen-terology 1999; 116: 532-42.
5. Fujii T, Kawai T, Saito K et al. MEN1 gene mutations in sporadic neuroendocrine tumors of foregut derivation. Pathol Int. 1999; 49: 968-73.
6. Bordi C, Falchetti A, Azzoni C et al. Aggressive forms of gastric neuroendocrine tumors in multiple endocrine ne-oplasia type I. Am J Surg Pathol. 1997; 21: 1075-82. 7. D'Adda T, Keller G, Bordi C et al. Loss of heterozygosity in
11q13-14 regions in gastric neuroendocrine tumors not as-sociated with multiple endocrine neoplasia type 1 syndro-me. Lab Invest. 1999; 79: 671-7.
8. D'Adda T, Candidus S, Denk H et al. Gastric neuroendocri-ne neuroendocri-neoplasms: tumour clonality and malignancy-associ-ated large X-chromosomal deletions. J Pathol. 1999; 189: 394-401.
9. Rigaud G, Missiaglia E, Moore PS et al. A. High resolution allelotype of nonfunctional pancreatic endocrine tumors: identification of two molecular subgroups with clinical implications. Cancer Res. 2001; 61: 285-92.
10. Speel EJ, Richter J, Moch H et al. Genetic differences in en-docrine pancreatic tumor subtypes detected by comparati-ve genomic hybridization. Am J Pathol. 1999; 155: 1787-94.
11. Bartsch DK, Kersting M, Wild A et al. Low frequency of p16(INK4a) alterations in insulinomas. Digestion. 2000; 62: 171-7.
12. Moore PS, Orlandini S, Zamboni G et al. Pancreatic tumo-urs: molecular pathways implicated in ductal cancer are involved in ampullary but not in exocrine nonductal or endocrine tumorigenesis. Br J Cancer. 2001; 84: 253-62. 13. Beghelli S, Pelosi G, Zamboni G et al. Pancreatic
endocri-ne tumours: evidence for a tumour suppressor pathogeendocri-ne- pathogene-sis and for a tumour suppressor gene on chromosome 17p. J Pathol. 1998; 186: 41-50.
14. Nikiforova MN, Nikiforov YE, Biddinger P et al. Frequent loss of heterozygosity at chromosome 3p14.2-3p21 in hu-man pancreatic islet cell tumours. Clin Endocrinol (Oxf). 1999; 51: 27-33.
15. Rindi G, Alberizzi P, Candusso ME et al. Loss of heterozy-gosity for chromosome 17p, p53 gene and chromosome 18q, DCC gene, in aggresive endocrine tumors of the sto-mach. Gastroenterology 1999; 116: G2156. (abstract). 16. Klöppel G, Heitz PU, Capella C, et al. The spectrum and
classification of gastric and duodenal neuroendocrine tu-mours. Curr. Diag. Pathol. 1995; 2: 10-14.
17. Solcia E, Klöppel G, Sobin LH, et al. Histological typing of endocrine tumours. 2nd Ed. WHO International Histologi-cal Classification of Tumours. Springer. Berlin. 2000. 18. Klöppel G, Clemens A. The biological relevance of gastric
neuroendocrine tumors. Yale J. Biol. Med. 1996; 69: 69-74.
19. Eissele R, Anlauf M, Schäfer MKH, et al. Expression of ve-sicular monoamine transporters in endocrine hyperplasia and endocrine tumors of the oxyntic stomach. Digestion 1999; 60: 428-439.
20. Rindi G, Paolotti D, Fiocca R, et al. Vesicular monoamine transporter 2 as a marker of gastric enterochromaffin-like cell tumors. Virchows Arch. 2000; 436: 217-223. 21. Bordi C, d'Adda T, Azzoni C, et al. Gastrointestinal
endoc-rine tumors: recent developments. Endocr. Pathol. 1999; 9: 99-115.
22. Rappel S, Altendorf-Hofmann A, Stolte M. Prognosis of gastric carcinoid tumours. Digestion 1999; 56: 455-462. 23. Lewin KJ, Appelman HD. Tumors of the Esophagus and
Stomach. Washington DC: Armed Forces Institute of Pat-hology, 1996:444-96.
24. Nevalainen TJ, Lauren PA. Endocrine cells in gastric carci-noma. Tumor Res 1984; 19: 21-24.
25. Ulich TR, Kollin M, Lewin KJ. Composite gastric carcino-ma. Report of a tumor of the carcinoma-carcinoid spect-rum. Arch Pathol Lab Med. 1988; 112: 91-3.
26. Capella C, Heitz PU, Höfler H, et al. Revised classification of neuroendocrine tumours of the lung, pancreas and gut. Virchows Arch. 1995; 425: 547-560.
27. Klöppel G, Heitz PU, Capella C, et al. Pathology and no-menclature of human gastrointestinal neuroendocrine (carcinoid) tumors and related lesions. World J. Surg.1996; 20: 132-141.
28. Bordi C, d'Adda T, Azzoni C, et al. Gastrointestinal endoc-rine tumors: recent developments. Endocr. Pathol. 1998; 9: 99-115.
29. Feurle GE, Anlauf M, Hamscher G, et al. Xenin-immuno-reactive cells and extractable xenin in neuroendocrine tu-mors of duodenal origin. Gastroenterology 2002; 123: 1616-26.
30. Grabowski P, Schönfelder J, Ahnert-Hilger G, et al. Expres-sion of neuroendocrine markers: a signature of human undifferentiated carcinoma of the colon and rectum. Virc-how's Arch. 2002; 441: 256-263.
31. Heymann MF, Joubert M, Nemeth J, et al. Prognostic and immunohistochemical validation of the Capella classifi-cation of pancreatic neuroendocrine tumours: an analysis of 82 sporadic cases. Histopathology 2000; 36: 421-432. 32. La Rosa S, Sessa F, Capella C, et al. Prognostic criteria in
nonfunctioning pancreatic endocrine tumours. Virchows Arch. 1996; 429: 323-333.
33. Kloppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO clas-sification. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1014: 13-27.
