DENEYSEL SPİNAL KORD YARALANMALARINDA FARKLI İLAÇ GRUPLARININ ETKİSİ

DENEYSEL

SPiNAL

KORD YARALANMALARINDA

FARKLI

iLA~

GRUPLARININ

ETKisi

EFFECTS OF DIFFERENT TYPES OF DRUGS IN EXPERIMENTAL SPINAL CORD INJURIES

Gazi Universitesi TIp Fakiiltesi Noro~iriirji ve Patoloji (CA) Anabilim Dab

Tiirk Noro~iriirji Dergisi 2: 10-13. 1991

6ZET: Kobaylarda ge9d Ya~argil anevrizma klipleri kuIlamlarak olu~turulan bir modelde metilp-rednisolon, bir kalsium kanal blokiirii olan nimodi-pine ve bir opiat antagonisti nalorfinin deneysel spinal kord yaralanmasmdaki etkileri ara~t1flldl.ilar;-lann verilmesinden 24 saat sonra r;Jkanlan spinal kordlarda kraniokaudal olarak likefaksiyon nekrozu olr;iildii ve skorlandl. En iyi sonu9ar once nalorfin verilmi~ grupta daha sonra da metilprednisolon ve-r#en grupta izlendi. Bu sonu9ar daha once boyle bir r;al1~madakuIlamlmaml~ olan nalorfinin spinal kord ya'ralanmasmda iyi bir alternatif olabileceffini dii~iin-diirmektedir.

Anahtar Kelimeler : Metilprednisolon, Nimodi-pine, Nalorfin. Deneysel spinal kord yaralanmasl.

GiRi~

AlIen'in agrrhk du:;;urerek olu:;;turdugu spinal kon-ruzyon somaSl myelotomiyi tammlamasmdan son-ra(l) deneysel spinal kord yaralanmasma. ih:;;kin degi:;;iktedavi yakla:;;lmlan ortaya 9kml:;;t:Ir.Bunlar spinal kord dekompresyonu, hipotermiyle steroid, di-metil sulfoksid, mannitol ve hemorajinin antifibrino-htik ajanlarla inhibisyonu gibi ~e:;;itlifarmakolojik yontemleri i~ermektedir(l5).

Son YllIarda spinall<;ord travmasmm fizyopatolo-jisiyle ilgih pek~ok ~h:;;ma mevcuttur.Bohlman ve ar-kada:;;lanyla Ducker ve arkada:;;lan spinal kord yaralanmasmm mekanik travmalara.biyokimyasal duzensizliklere ve hemodinamik degi:;;ikliklerebagh olabilecegini ve bazl vakalarda hastanm sistemik bazl problemlerinin olumsuz katkl yapabilecegini bildir-mektedir(4.7 .8).

Spinal kordun travmatik ve iskemik yaralanmla-n primer ve sekoyaralanmla-nder yada bir ba:;;ka deyi:;;ledirekt ve indirekt mekanizmalarla doku hasanna yol a~ar-lar(8,9).Ge<;enyirmi yIl i~inde yapllan deneysel ~ah:;;-malar spinal kord yaralanmasmdaki norolojik fonksiyon bozuklugunun geli:;;iminde bu sekonder mekanizmalann ana bir rol oynadlgml

gostermi:;;-10

SUMMARY: An experimental model of spinal cord injury was designed using temporary Ya~argil aneurysm clips in Guinea pigs to assess the effects of methylprednisolone, a caldum channel blocker ni-modipine and an opiate antagonist nalorphine. The spinal cords were then removed and a histopatholo-gical study was undertaken. The histopatholohistopatholo-gical study involved the measurement of the liquefaction necrosis and a scoring system was developed based on it. The best results were observed in the nalorphi-ne injected group;dosely followed by the methylpred-nisolone applied group. These results isa probable indication that nalorphine which is not used in such

a study before may be a good alternative in spinal

cord injury.

Key Words: Methylprednisolone, Nimodipine, Nalorphine, Experimental spinal cord injury.

tir(2l). Bu sekonder yaralanrna travma veya iskemiyle ba:;;lar ve endojen maddelerin aktivasyonundan ile-ri gehr. Yaralanma fakWrleile-rinin monoaminler,serbest radikalIer, neuropeptidler, ara:;;idonik asid metabo-htleri ve ekstraselIuler Ca+ +degi:;;ikhklerioldugu ileri surulmu:;;rur(9).

Spinal kordun mekanik travrnalan direkt doku ha-san ve noral dokunun kaha kompresyonunu i~erir. Spinal kordun ve noral membranlann fiziksel yara-lanmasl ilk disfonksiyondan sorumludur.Anatomik olarak spinal kord birka~ saatte odemli ve yumu:;;ak hale gelebilir. su i~erigi artabilir. meningeal damar-lann ~apl degi:;;ir,aksonlar ve bunu ~evreleyen mye-lin par~alanabilir(4,8). Posttravmatik spinal kord iskemisinin derecesi travmanm :;;iddetiyledogru oran-tlh: fonksiyonel duzelme suresiyse travmamn :;;idde-tiyle ters orannhdlr.Kunt spinal kord travmaSl sonucu ortaya ~lkan iskemi progressiftir. Travma somaSl er-ken donemde laktik asid seviyesi yukselmekte. ATP ve diger yuksek enerjili fosfatlar du:;;mektedir(20).Ya-ni anlamh iskemi erken donemde ba:;;lamaktadlr. Bu ilerleyici doku iskemisi ve hipoksi sekonder doku Yl-kImmm temel nedenidir.Sonu~ta spinal kord travma-SIsomasl iyile:;;me saglanmak isteniyorsa iskeminin gedktirilmesi gerekir(20).Travma somaSl spinal kord

kan akImmm azalmasmda pekc;ok fizyopatolojik et-ken dii~iiniilmii~tiir. Mikrodola~lmm mekanik etkiyle kesilmesi ozellikle gri maddede yiiksek mikrovaskii-ler dola~lm nedeniyle onemlidir. Beyaz madde ic;in-deki kan akImlysa ba~langlc;ta normal olup travmadan somaki saatler ic;indebazl sekonder med-yat6rlerin etkisiyke azalmaktadlr(19).

Bu c;ah~mada bir kortikosteroid olan metilpred-nisolon, bir kalsium kanal antagonisti olan nimodi-pine ve bir opiate antagonisti olan nalorfinin deneysel olarak aglr bir spinal kord yaralanmasl olu~turulmu~ kobaylarda kullamlml~ ve bu ilac;lann prognoz

iize-rine etkisi histopatolojik olarak gosterilmeye c;ah~ll-ml~tlr.

MATERYAL VE METOD

<;ah~mamlzda 300-350gr. aglrhkta 24 adet kobay kullamldl. Kobaylar altl~arh dart gruba aynldl ve %25lik 6cdkg intraperitoneal iirethan anestezisiyle prone pozisyonunda operasyon masasma tespit edil-diler. Uygun saha temizligini takiben T4.T5.T6 ve T7 totallaminektomi yaplldl. Spinal kord iizerine 40 gr. kapanma giiciiolan gec;id Ya~argil anevrizma klibi iki dakika siireyle ekstradural olarak uygulandl (Rivlin-Tator metodu-2.22).Travma i~lemi tamamlandlktan soma 30 ve 120. dakikalarda her gruba onceden be-lirlenmi~ protokole gore intraperitoneal olarak bolus ~eklinde ilac;verildi. Birind gruba 30mg/kg metilpred-nisolon. ikinci gruba 10 mglkg nalorfin. iic;iincii gru-ba 10mglkg nimodipin ve dordiincii grub a da serum fizyolojik uygulandl.

Yirmidort saatin tamamlanmasmdan soma hay-vanlar intrakardiak ilac;tatbikiyle oldiiriildii ve mik-roskop altmda klip uygulanan bolgeyle beraber dart segment boyunca spinal kordlar 9kanldl.<;ikanlan bu spinal kordlar 15giin siireyle %10 formalinle tespit edildLDaha soma kraniokaudal olarak 2 mm.lik par-c;alarhalindekesitler yaplldl. Bu orneklerden 10 mik-ron kalmhgmda seri kesitler yapIlarak hematoksilen ve eosinle boyandl ve likefaksiyon nekroz derecesi Faden ve arkada~lannm c;ah~masmda(l1) oldugu gi-bi Tablo l'de gosterildigi ~ekilde skorlandl. Buradaki

Tablo:

I

SKOR TANIMI

o LiKEFAKSiYONNEKROZU<4 mm LiKEFAKSiYONNEKROZU 2-4 mm

II

III

likefaksiyon nekroz olC;iilerikraniokaudal yon dog-rultusundadlr.Gruplar arasmdaki farkh sonuc;lann an-lamh olup olmadl~nm belirlenebilmesi ic;inFischer'in varyans analizi kullamldl(16).

~ekil 1 , Likefaksiyon nekrozu gbstermeyen spinal kord. Ortada epandimle db~eli santral kanal kesiti Hematoksilen-emm x40

~ekil 2, Epandimle db~eli santral kanal kesiti ~evresinde erken likefaksiyon nekrozu (okla i~aretli) Hematoksilen-eozin xSO

~ekil 3, Tam geli~mi~ ve santral kanalla baglantih likefaksiyon nekroz alanlan (oklarla i~aretli) Hematoksilen-eozin x40

SONU<;

Turn sonw;lar Tablo 2 de gosterilmi~tir. Gruplar-daki varyanslann homojenligi ve ortalamalar araSl farkhhklar p<O.Ol olmak ~artlyla anlamh bulun-du.Gruplar araSl farkhhklar da anlamh (p<0.01)

01-makla beraber nalorfin ve metilprednisolon gruplanmn arasmdaki farkhhk aneak p<0:05 i<;inan-lamh olarak saptandl.Tum hayvanlarda travma son-raSl total parapleji geli~ti ve hayvanlann olduruldugu 24. saatte klinik olarak paraplejinin devam ettigi goruldu.

Tablo: 11

VERiLEN iLA<; SKOR

0 I 11III

<;:~mamlZda amaClIDlZtravrnadan 24 saat somaki tedavi etkilerini histopatolojik olarak belirlemek oldu-gundan daha oneeki <;ah~malarda kullamlan klinik skorlamaYl kullanmadlk. <;:ah~mamlzda ol<;uolarak likefaksiyon nekrozu dereeesi almml~tlr. Bilindigi gi-bi santral sinir sisteminde iskemi likefaksiyon nek-rozuyla karakterliyken diger dokularda nekroz koagulasyon nekrozu ~eklindedir(6).

<;:ah~mamlzda en iyi sonu<;lar nalorfin grubunda ahnml~ olup bu grubu az bir farkla metilprednisolon grubu takip etrnektedir. Nimodipin grubunun sonu<;-lan bu ikisine gore daha kolli olmakla beraber kont-rol grub una gore anlamh olalak daha iyi bulunmu~tur. Travma modelinin de onemli oldugu <;ah~mamlzdagorulmu~llir. Gruplann hi<;birinde skor 3 izlenmemesini kullandl~mlz modele bagIadik. Mo-delimiz esas olarak mekanik bir travma modeli olup olaslhkla spinal kordda sekonder iskemiden daha a~r bir doku harabiyetine neden olmu~tur.

Normal hayvanlarda kalsium kanal antagonisti ni-modipin topikal yada sistemik uygulandlgmda pia da-marlannda doza bagh olarak vazodilatasyona ve spinal kord kan akimmda onemli dereeede artrnaya neden olmaktadlr.Guha ve arkada~lan 0.05 mg/kg ni-modipinin sistemik kan basmemda %25 azalma

01-masma kar~lhk spinal kord kan akimmda %40hk bir artrna sagladlgml bildirmektedir(17.l8). Aneak daha yuksek dozlarda ila<;sistemik hipotansiyona neden oldugundan faydah olmamaktadlr.

12

Spinal kord travmasmdan soma ekstraselluler Ca+ + konsantrasyonunda ve spinal kord kan ahmm-da meyahmm-dana gelen ge<;ici degi~iklikler nedeniyle Ca + + un posttravmatik iskemiyi presipite eden bir faktbr oldugunu du~undurmektedir. Ekstraselluler Ca + + konsantrasyonunda onemli dereeede azalma travmadan somaki dakikalar i<;inde ba~lamakta-dlr(14). Bu nedenle travmadan dakikalar yada saat-ler soma verilen nimodipin yeterli etkiyi gostermeyebilir. Steen ve arkada~larmm bir <;ah~masl da bu goru~u destekler niteliktedir(23). <;:ah~mamlz-da nimodipini onerilen doz<;:ah~mamlz-da kullanmamlza ragmen sonu<;lar tatrnin edid degildir.

<;:ah~mamlzda hayvanlara metilprednisolon me-gadoz olarak verilmi~tir. Steroid tedavisi doza ba~h olup doz arttIk<;a kan aklmmda da buna paralel bir artI~gorlilmektedir. Steroid tedavisinin bir ba~ka ozel-ligiyse sistemik kan basmCl du~erken lokal kan ah mmda bir artl~ saglayabilmesidir. Megadoz olarak metilprednisolonun spinal kord kan aklmml onemli ol<;udearttlrdlgl. ekstraselluler Ca+ + un yerine kon-masml sagladlgl. spinal kordda (Na+.K +)-A TPaz ak-tivitesinde artl~a neden oldugu ve lipid peroksidasyonunu azalttI~ gosterilmi~tir(5).Ancak bu olumlu etkilerin norolojik iyile~meyle paralellik gos-termeyebileeegi one surulmu~llir(12). insan spinal kord yaralanmasmda megadoz steroid uygulanmasl ortaya <;lkaeakyuksek morbidite ve mortalite nede-niyle riskli olup ana komplikasyonlann ba~mda en-feksiyon gorulme slkhgmda belirgin artl~ ve kardlyopulmoner problemler gelmektedir(12). <;:ah~-mamlzda megadoz metilprednisolonun histopatolo-jik olarak etkili oldugunu gostermemize ragmen uzun sureli takibin olmaYl~1nedeniyle morbidite ve mor-talite degerlendirilememi~tir.

<;:ah~maml:z:daen iyi sonu<;lar bir opiat reseptor antagonisti olan nalomnle ahnml~tlr. Bildigimiz ka-danyla deneysel spinal kord yaralanmasmda nalor-fin hi<;kullamlmaml~tlr. Opiat reseptor antagonistleri hem sistemik kan basmClm hem de spinal kord

10-kal kan aklmml arttlrarak sekonder iskemiyi azalt-makta ve boy Ieee norolojik bir iyile~meyi saglayabilmektedir(1O.13.24). Opiat reseptor antago-nistlerinin bu etkileri doza baglmh olup maksimum dozun lOmglkg oldugu saptanml~tlr(15). Bu doz int-ravenoz veya intraperitoneal olarak bolus ~eklinde verilmelidir(15.3). Faden ve arkada~lan farkh bir trav-ma modeli kullanarak naloksanla benzer sonu<;lara ula~ml~lardlr(13).<;:ah~mamlzda deneysel spinal kord yaralanmasmda nalorfinin naloksan kadar etkili

YaZl~maAdresi: Dr. Zekai SE~KiN,

Gazi Universitesi TIp Faktiltesi Nbrosirtirji Anabilim Dah

KAYNAKLAR

1. Alien AR, Surgery of experimental lesion of spinal cord equiva-lent to crush injury of fracture dislocation of spinal column JA-MA 5],878-880 1911

2, Arias MD, Treatment of spinal cord injury with THR, naloxane and dexamethasone Surg Neurol 28:335-338 1987

j, BlackP,Markowitz RS,Keller S et al. Naloxane and experimen-tal spinal cord injury Part 2, Neurosurgery 19,909-913 1986 4, Bohlman HH, Ducker TB, Lucas )T, Spine and spinal cord

in-jury The Spine Rotman RH,Simeone FA(ed,s) Vol11:664-6661982 5, Braughler]M, Hall ED, Correleation of methylprednisolone le-vels in cat spinal cord with its effects on (Na+ ,K+)-ATPase, li-pid peroxidation and alpha motor neuron function J Neurosurgery 56,838-844 1982

6, Cotran RS, Vinay K, Robbins SL:Robbins pathologic basis of di-sease 4th ed, W,B, Saunders Co, Philadelphia 1989 7, Ducker TB, Hamit HF, Experimental treatments of acute spinal

cord injury J Neurosurgery 30,693-697 1969

8, Ducker TB, Kindt GW, Kempe LG, pathologic findings in acute experimental spinal cord trauma J Neurosurgery 35:700-7081971 9, Faden AI Pharmacotheraphy in spinal cord injury, A critical re-view of recent developments Clinical Neuropharmacology 10,193-2041987

IO,Faden AI Jacobs TP, Holaday JW, Opiate antagonist improves neurological recovery after spinal injury Science 211:493-4941981 11.Faden AI Jacobs TP, Holaday JW. Comparison of early and late

naloxane treatment in experimental spinal cord injury Neuro-logy 32:677-681 1982

12, Faden AI Jacobs TP, Patrick DH et al. Megadose corticosteroid therapy following experimental traumatic spinal injury J Neu-rosurgery 60:712-717 1984

13, Faden AI. Jacobs TP, Smith MT et al. Naloxane in experimental spinal cord ischemia, Dose-response study European J Pharma-cology 103,115-120 1984

14, Faden AI Jacobs TP, Smith MT et al. Evaluation of caldum chan-nel antagonist nimodipine in experimental spinal cord ische-mia J Neurosurgery 60,796-799 1984

15, Flamm ES, Young W, Demopoulus HR Experimental spinal cord injury, Treatment with naloxane Neurosurgery 10,227-231 1982 16, Fischer RA, Statistical tables for biological. agricultu-ral and me-dical research 3rd, ed, oliver and Beyd Ltd, Edinburgh 1948 17, Guha A, Tator CH. Piper A, Increase in rat spinal cord blood

flow with the calcium channel blocker, nimodipine J Neurosur-gery 63,250-259 1985

18, Guha A, Tator CH, Piper A, Effect of a calcium channel blocker on posttraumatic spinal cord blood flow J Neurosurgery 66, 423-430 1987

19, Hall ED, Wolf DL, A pharmacological analysis of the pathoph-ysiological mechanisms of posttraumatic spinal cord ischemia J Neurosurgery 64,951-961 1986

20, Hall ED, Wolf DL, Braughler JM, Effects of a single large dose of methylprednisolone sodium succinate on experimental post-traumatic ischemia, Dose-response and time-action analysis J Neurosurgery 6l:l24-130 1984

21. Rivlin AS, Tator CH, Regional spinal cord blood flow in rate af-ter severe cord trauma J Neurosurgery 49,844-853 1978 22, Rivlin AS, Tator CH, Effect of duration of acute spinal cord

comp-ression in a new acute cord injury model in the rat Surg Neurol 10:39-43 1978

23, Steen PA, Newberg LA. Milde JH et al. Nimodipine improves cerebral blood flow and neurological recovery after complete ischemia in the dog J Cereb Blood Flow Metab 3:38-43 1983 24, Young W, Flamm ES, Demopoulus HB, et al. Effect of naloxane on posttraumatic ischemia in experimental spinal contusion J Neurosurgery 55,209-219 1981