Laser fotokoagülasyondan fayda görmeyen diabetik makula ödemi tedavisinde
intravitreal triamsinolon asetonid uygulaması
Application of intravitreal triamcinolone acetonide in the management of cases with diabetic macular
edema unresponsive to laser photocoagulation
Ayşen TOPALKARA *, Ayşe Vural **, Haydar ERDOĞAN ***, İlker TOKER ***,
Gönül Fariz KENDİRLİOĞLU ****
* Doç. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Sivas. ** Uz. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Sivas. *** Yrd. Doç.Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Sivas. **** Araş.Gör, Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Sivas.
ÖZET
Amaç: Diabetik makula ödemi olan, laser fotokoagülasyondan fayda görmeyen olgularda intravitreal triamsinolon asetonid uygulamasının etkinliğini araştırmak.
Gereç ve yöntem: Diabetik makula ödemi tedavisi için lazer fotokoagülasyon tedavisinden yarar görmeyen 23 hastanın 29 gözü çalışmaya grubuna alındı. Bu gözlerin görme keskinliği ve göz içi basıncı intravitreal triamsinolon asetonid uygulama öncesi ve sonrası 1. hafta, 1.ay ve 3. ay olarak takip edildi. Makula ödemini değerlendirmek için uygulama öncesi ve sonrası 3. ayda Fundus Floressein Anjiografileri (FFA) çekildi.
Bulgular: Tedavi öncesine kıyasla birinci hafta ve bi-rinci ayda 16 gözde (%55.17) görme keskinliği artışı tespit edilirken bunlardan 2 gözde (%6.22) görme keskinliği üçüncü ayın sonunda tedavi öncesi düzeyine düştü. On üç gözde (%44.83) ise görme keskinliği değişmedi. Tedavi sonrası 1. hafta, 1. ay ve 3. ay takiplerdeki göz içi basınç (GİB) ölçümleri sırasıyla 14.41±2.85 mmHg, 16.90±5.43 mmHg, 16.90±4.49 mmHg, ve 17.14±4.30 mmHg idi ve tedavi öncesi değerler ile karşılaştırıldığında yüksek bulundu (p<0.05). Üçüncü ay kont-rollerinde FFA çekilebilen 20 gözün 12’sinde (%60) anjiografik olarak makula ödeminde belirgin azalma, 2 gözde (%10) mi-nimal azalma gözlendi ve 6 gözde (%30) değişiklik saptanma-dı.
Sonuç: Laser fotokoagülasyon tedavisine yeterli yanıt vermeyen diabetik makula ödemi vakalarında bir tedavi yön-temi olarak intravitreal triamsinolon asetonid tedavisi denene-bilir.
Anahtar kelimeler: triamsinolon asetonid, diabetik makula ödemi
SUMMARY
Aim: To investigate the effectiveness of intravitreal triamsinolone acetonide in patients with diabetic macular edema, who had no response to laser photocoagulation therapy.
Material and methods: Twenty nine eyes of 23 patients with diabetic macular edema unresponsive to prior laser photocoagulation were included in the study. Visual acuity and intraocular pressure levels were recorded before intravitreal triamsinolone acetonide application and followed at the first week, first and third months. In order to evaluate macular edema, fundus fluorescein angiography (FFA) was performed before the application and three months after.
Results: One month after the intravitreal triamsinolone acetonide application, visual acuity was increased in 16 eyes (55.17%) while two eyes (6.22%) returned to baseline level at three months and no changes were observed in thirteen eyes (44.83%) during the follow-up. Intraocular pressures at the first week, first and third months were 14.41±2.85 mmHg, 16.90±5.43 mmHg, 16.90±4.49 mmHg, ve 17.14±4.30 mmHg, respectively and were found higher than the baseline (p<0.05). In 20 eyes which could be evaluated by FFA at third month, macular edema was decreased markedly in 12 eyes (60%), minimally in 2 eyes (10%) and no change observed in 6 eyes (30%).
Conclusion: In cases with diabetic macular edema who had no response to laser photocoagulation therapy, intravitreal triamsinolone acetonide may be preferred as a treatment option.
Key words: triamsinolone acetonide, diabetic macular edema
GİRİŞ
Diabetik retinopatili olgularda geri dönüşümsüz, ilerleyici görme keskinliğinin azalma nedenlerinden biri olan diabetik makula ödemi diabetik retinopatinin her-hangi bir evresinde saptanabilmektedir (1-3).
Diabetik olgularda kan retina bariyerinin bozul-ması ile birlikte bazal membrandaki değişiklikler ve perisit sayısındaki azalma, retina damarlarında geçirgen-lik artışına neden olmakta ve çevre dokulara plazma sızarak diabetik makula ödemi gelişmektedir (4).
Diabetik makula ödemi tedavisinde lazer fotokoagülasyon uygulanmakta ve erken tedavi ile olgu-ların %50 sinde görme kayıpları engellenebilmektedir (5-8). Lazer fotokoagülasyon tedavisine rağmen gözlerin %15’inde makula ödemi devam edebilmektedir (9). Traksiyon oluşturan vitreoretinal bandı olan diffüz makula ödemli olgulara pars plana vitrektomi uygulan-maktadır (10). Ancak bu işlemin yüksek maliyeti ve her olguda başarılı olmaması diffüz makula ödemi tedavisin-de yeni arayışlara yol açmaktadır.
Kortikosteroidler, prostoglandinlerin üretildiği araşidonik asit yolunu inhibe ederek kistoid makula ödemi tedavisinde uzun yıllardır kullanılmaktadır. Bu ajanlar iskemiye karşı gelişen inflamatuar cevabı azalt-masının yanısıra (11), kalsiyum kanal blokajı yoluyla da ödemin çözülmesine yardımcı olur (12). İntravitreal steroidler vazoaktif endoteliyal büyüme faktörü (VEGF) inhibisyonu, antiinflamatuar etki ve endotel hücrelerinin sıkı bağlantılarını iyileştirme yoluyla makula ödemi üze-rine olumlu etkilerini göstermektedirler (13).
Bir kortikosteroid süspansiyonu olan triamsinolon asetonidin deneysel çalışmalarda neovasküler ve fibroproliferatif cevabı inhibe ettiği gösterilmiştir (14,15). İntravitreal triamsinolon asetonid tek başına veya lazer fotokoagülasyon tedavisi ile birlikte diffüz diabetik makula ödeminin tedavisinde kullanılmaktadır (16-18).
Bu çalışmada grid lazer fotokoagülasyon tedavi-siyle diffüz diabetik makula ödemi düzelmeyen olgularda intravitreal triamsinolon asetonid uygulamasının ilk üç ayda görme keskinliği ve makula ödemi üzerine etkisi araştırıldı.
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Çalışmaya diffuz diabetik makula ödemi nedeniy-le en az 4 ay önce grid laser fotokoagülasyon uygulan-mış ve bu tedaviye cevap vermeyen 23 hastanın 29
gözü alındı. Göz içi basıncı (GİB) 21 mmHg üzerinde olan olgular çalışma kapsamına alınmadı.
Uygulama öncesi olguların Snellen eşeli ile tas-hihli görme keskinlikleri ve biomikroskopik olarak ön ve arka segmentleri değerlendirildi. GİB’ları applanasyon tonometresi ile ölçüldü. Tüm olgulara tedavi öncesi makula ödemini değerlendirmek için fundus floressein anjiografi (FFA) yapıldı (TRC 50 IX Topcon, Japonya).
Olguların gözlerine proparakain hidroklorür (Alcaine %5, Alcon Pharmaceuticals, Couver, Belçika) damlatılıp topikal anestezi sağlandıktan sonra ameliyat-hane koşullarında 27 gauge iğne ile 4 mg triamsinolon asetonid (Kenacort A 40mg ml Bristol Myers Squibb Co, Princeton, NJ, USA) psödofak gözlerde limbustan 3.5 mm, fakik gözlerde 4 mm gerisinden üst temporal kad-randan intravitreal olarak injekte edildi. İndirekt oftal-moskop ile uygulama sonrası ilacın yayılımı ve optik sinir başı kan akımı kontrol edildi.
Tedavi sonrası, 1.hafta, 1.ay ve 3.ay kontrolle-rinde görme keskinlikleri ile GİB’ları değerlendirildi. Üçüncü aydaki kontrollerinde FFA’ları çekildi ve anjiografik olarak makula ödeminde azalma olup olma-dığı değerlendirildi.
Çalışmamızın verileri SPSS ver.(10.0) programına yüklenerek tüm ölçüm değerleri aritmetik ortala-ma±standart sapma olarak verildi. Çalışmamızın verileri tedavi öncesi ve sonrası GİB’ları , tekrarlayan ölçümler-de varyans analizi (ANOVA) ile ölçümler-değerlendirildi. İstatis-tiksel anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi.
BULGULAR
Olguların 8’i erkek, 15’i kadın ve yaş ortalaması 63±6.44 yıl (51-73 yaş) idi. Olguların tümüne grid laser fotokoagülasyon ve gerekli olanlarına panretinal fotokoagülasyon uygulanmıştı.
Tedavi öncesi olguların Snellen eşeli ile görme keskinlikleri el hareketleri ile 0.6 arasında idi. Birinci ayda 16 gözde (%65.20) görme keskinliği artışı (en az 1 metreden parmak sayma düzeyinden fazla) tespit edilir-ken bunlardan 2 gözde (%6.22) görme keskinliği üçün-cü ayın sonunda tedavi öncesi düzeyine düştü. Yedi gözde (%44.85) ise görme keskinliği değişmedi.
Ortalama GİB uygulama öncesi, 1. hafta, 1.ay ve 3. ayda sırasıyla 14.41±2.85 mmHg, 16.90±5.43 mmHg, 16.90±4.49 mmHg, ve 17.14±4.30 mmHg idi. Tedavi öncesi ortalama GİB , 1. hafta, 1. ay ve 3. ay GİB ölçümleri ile karşılaştırıldığında takiplerde GİB’larının
istatiksel olarak anlamlı şekilde yükseldiği saptandı. (p< 0.05) (Şekil 1) . Üç aylık takip sırasında 6 hastanın 7 (%24.08) gözünde GİB 22 mmHg üzerine yükseldi ve 6 gözün GİB antiglokomatöz tedavi ile regüle oldu, ancak bir göz medikal tedaviye cevap vermediği için trabekülektomi yapıldı.
Şekil 1. Olguların uygulama öncesi ve sonrası GİB değişiklikleri. aP < 0.05 1. hafta, 1. ay ve 3. ay ölçümlerine karşın.
Bir hastada injeksiyon sırasında hastanın ani baş hareketi ile iğnenin ucu ile arka kapsül rüptürü oldu ve ilacın bir kısmı lens içine verildi. İşlemin ertesi günü katarakt geliştiği için katarakt ekstraksiyonu ve göz içi lens uygulandı. Üç aylık takip süresinde hiçbir olguda retina dekolmanı, intravitreal hemoraji veya endoftalmi gelişmedi.
Üçüncü ay kontrollerinde ilaç temin edebilen 16 hastanın 20 gözüne FFA çekildi. Gözlerin 12’sinde (%60) makula ödeminde belirgin azalma gözlenirken, 2 gözde minimal düzelme (%10) saptandı ve 6 gözde (%30) değişiklik yoktu. Fundus floressein anjiografisinde makula ödeminde azalma tespit edilen 4 olgunun ise görme keskinliğinde artış gözlenmedi.
TARTIŞMA
Diffüz diabetik makula ödeminin patogenezi tam olarak aydınlanmamıştır. Diabetik makula ödeminin gelişiminde iç kan retina bariyerinin bozulmasının yanı sıra iskemik retinadan salınan biokimyasal ajanlarda sorumlu tutulmaktadır (19). Tedavide değişik yoğunluk-larda fotokoagülasyon yapılmasına rağmen makula ödemi düzelmeyebilir ve yoğun lazer fotokoagülasyon parasantral skotoma neden olabilmektedir (20,21).
Deneysel çalışmalarda intravitreal verilen triamsinolon asetonidin neovaskularizasyon ve fibroproliferatif cevabı inhibe ettiği gösterilmiştir (14,15). Triamsinolon intravitreal kullanıldığında maksi-mum bioyararlanım elde edilebilmektedir. Suda çözüne-bilen kortikosteroidler intravitreal uygulama sonrası gözden 24 saatde elimine olurken, kristal formu olan triamsinolon setonidin ömrü 18 gün olup gözden tama-men eliminasyonu 2-3 ayı bulmaktadır.
Çalışmada uyguladığımız tedavinin görme keskin-liği açısından sonuçlarını değerlendirdiğimizde 16 gözde (%55.17) 1. ayda görme keskinliğinde artış gözlenirken 16 gözün ikisinde 3. ayda görme keskinliği tedavi öncesi seviyesine geriledi. On üç gözde (%44.83) tüm takip periyodumuz boyunca görme keskinliğinde değişiklik olmadı.
Jonas ve arkadaşları daha önceden bir kısmına grid lazer fotokoagülasyon uygulanmış diabetik maküler ödemli gözlerin bir aydan uzun süre takiplerinde %81 görme artışı saptamışlardır (18). Yapılan bir çok çalış-mada da olgularda belirgin görme artışı tespit edilmiştir (17,22-24). Çalışmamızda ise vakaların görme keskinliği artış düzeyi diğer çalışmalara göre daha düşük görül-mektedir. Bu durum çalışmalarda kullanılan görme kes-kinliği değerlendirme yöntemlerinin farklılığına bağlı olabilir. Çalışmada, görme keskinliği düzeylerini değer-lendirdiğimiz Snellen eşeli yerine o dönemde kliniğimiz-de bulunmayan ve bu tip çalışmalar için daha uygun ve hassas bir yöntem olan ETDRS eşeli kullanılabilse, vaka-larımızın görme keskinliği değişiklikleri daha hassas olarak tespit edilebilirdi.
Olguların makula ödemleri FFA ile değerlendiril-diğinde 20 gözün 12sinde (%60) belirgin olarak azalma gözlenirken, 2 gözde minimal azalma ve 6 gözde (%30) değişiklik yoktu. Bu bulgular daha önce yapılan bir ça-lışma ile uyumlu idi (25).
Martidis ve arkadaşları lazer tedavisinden fayda görmemiş 16 diabetik makula ödemli olguya 4 mg intravitreal triamsinolon enjekte etmiş ve OCT de 1. ayda %55, 3. ayda %57.5 ve 6. ayda ise %38 oranında makula kalınlığında azalma tespit etmişlerdir (17).
İntravitreal triamsinolon uygulaması sırasında injeksiyon işlemine bağlı olarak vitreus hemorajisi, reti-na dekolmanı, endoftalmi, görülebilmektedir (26,27). Çalışmamıza katılan hiç bir gözde retinaya ait kompli-kasyon görülmedi.
Kortikosteroid kullanımına bağlı bilinen kompli-kasyonlar göz içi basınç yükselmesi ve kataraktdır.
Olgu-Preop 1. hafta 1. ay 3. ay 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
a
G İB ( mmH g )larımızın yaklaşık %24’ünde göz içi basınçları yükseldi ve biri hariç diğerleri antiglokomatöz tedaviden yararlandı. Yapılan bir çok çalışmada benzer şekilde ve farklı oran-larda göz içi basınç yükselmesi gözlenmiştir (22,23,25,28). Üç aylık takiplerimizde hiçbir vakada lens kesifliklerinde belirgin artış saptanmadı. Sadece bir olguda, hastanın injeksiyon sırasındaki ani baş hareketi ile iğnenin ucu ile lens arka kapsülü perfore oldu ve katarakt nedeniyle işlemin ertesi günü katarakt ekstraksiyonu uygulandı.
Diabetik makula ödemi tedavisinde intravitreal triamsinolon asetonid uygulaması etkili görünse de, altın standart olarak kabul edilen lazer uygulamasına olan üstünlüğü randomize çalışmalarda şu ana kadar ortaya konulmamıştır.
Bugüne kadar yapılan çalışmalar ışığında uygu-lama dozu, etkinlik süresi ve ne zaman tekrarlanabile-ceği konusunda bir fikir birliği ortaya çıkmamasına rağ-men laser fotokoagulasyon tedavisine yeterli yanıt ver-meyen diabetik makula ödemi vakalarında alternatif bir yöntem olarak intravitreal triamsinolon asetonid tedavi-sinin denenebileceğini düşünmekteyiz.
KAYNAKLAR
1. Klein R, Klein BE, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. IV. Diabetic macular edema. Ophthalmology 1984; 91: 1464-1474.
2. Stefansson E, Bek T, Porta M, Larsen N, Kristinsson JK, Agardh E. Screening and prevention of diabetic blindness. Acta Ophthalmol Scand 2000; 78: 374-385. 3. Atmaca L. Maküla ödemi: Klinik seyir. Ret-Vit 2000;
8:18-26.
4. Bresnick GH. Diabetic macular edema. A review. Ophthalmology 1986; 93: 989-997.
5. Lee CM, Olk RJ. Modified grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema. Long-term visual results. Ophthalmology 1991; 98: 1594-1602.
6. Nohutçu GS, Bankeroğlu F, Kohen D. Diabetik maküla ödeminde fokal ve grid argon lazer fotokoagülasyon so-nuçlarımız . Andaç K, Menteş J, Yağcı A, ve ark (Ed.ler):TOD XXVII. Ulus Kong Bult (1993) İzmir Yeniyol Matbaası, 1991; Cilt II: 913.
7. Arsan AK, Beştaş H, Sargın M, Duman S. Diabetik makula ödeminde laser fotokoagülasyon uzun dönem görme keskinliği sonuçları. MN Oftalmoloji 1998; 5: 369-373.
8. Ünal M, Akman A, Yaylalı V, Sönmez M, Acar S. Diffüz diabetik makula ödeminde lazer fotokoagülasyon ve asetazolamid etkinliğinin karşılaştırılması. T Oft Gaz 1999; 29: 421-425.
9. Fong DS, Ferris FL 3rd, Davis MD, Chew EY. Causes of severe visual loss in the early treatment diabetic retinopathy study: ETDRS report no. 24. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Am J Ophthalmol. 1999; 127: 137-141.
10. Pendergast SD, Hassan TS, Williams GA, Cox MS, Margherio RR, Ferrone PJ, Garretson BR, Trese MT. Vitrectomy for diffuse diabetic macular edema associated with a premacular posterior hyaloid. Am J Ophthalmol 2000;130: 178-186.
11. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, Beavis A, Pennline KJ, Egan RW, Billah MM. The inhibitory effects of topically active glucocorticoids on IL-4, IL-5, and interfe-ron-gamma production by cultured primary CD4+ T cells. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 511-519.
12. Sze PY, Iqbal Z. Glucocorticoid action on depolarization-dependent calcium influx in brain synaptosomes. Neuroendocrinology 1994; 59: 457-465.
13. Saatcı AO. Diabetik makulapatide medikal tedavi. Ret-Vit 2004; 12: 267-270.
14. Tano Y, Chandler D, Machemer R. Treatment of intraocular proliferation with intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Am J Ophthalmol 1980; 90: 810-816.
15. Danis RP, Bingaman DP, Yang Y, Ladd B. Inhibition of preretinal and optic nerve head neovascularization in pigs by intravitreal triamcinolone acetonide. Ophthalmology 1996; 103: 2099-2104.
16. Jonas JB, Sofker. Intraocular injection of crystalline cortisone as adjunctive treatment of diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2001; 132:425-427.
17. Martidis A, Duker JS, Greenberg PB, Rogers AH, Puliafito CA, Reichel E, Baumal C. Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema.Ophthalmology 2002; 109:920-927.
18. Jonas JB, Kreissig I, Sofker A, Degenring RF. Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse diabetic macular edema. Arch Ophthalmol 2003; 121: 57-61.
19. Aiello LP, Bursell SE, Clermont A, Duh E, Ishii H, Takagi C, Mori F, Ciulla TA, Ways K, Jirousek M, Smith LE, King GL. Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability is mediated by protein kinase C in vivo and
suppressed by an orally effective beta-isoform-selective inhibitor. Diabetes 1997; 46: 1473-1480.
20. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (ETDRS). Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Arch Ophthalmol 1985; 103:1796-1806.
21. McDonald HR, Schatz H. Grid photocoagulation for diffuse macular edema. Retina 1985; 5: 65-72.
22. Özkiriş A, Everiklioğlu C, Erkılıç K, İlhan Ö, Mirza E, Doğan H. Diabetik makula ödemi tedavisinde intravitreal triamsinolon etkinliğinin HRT II ile değerlendirilmesi. MN Oftalmol 2004; 11: 50-53.
23. Bardak Y, Üzüm A, Cıllı S. Diabetik makula ödeminde intravitreal triamsinolon tedavisinin santral retina duyarlı-lığına etkisi. Ret- Vit 2003; 11: 265-272.
24. Karaçorlu M, Özdemir H, Alacalı N, Mudun B, Karaçorlu S, Bürümcek E. Diffüz diabetik makula ödemi tedavisinde intravitreal triamsinolon. T Oft Gaz 2003; 33: 488-497. 25. Bakri SJ, Beer PM. Intravitreal triamcinolone injection for
diabetic macular edema: a clinical and fluorescein angiographic case series. Can J Ophthalmol 2004; 4: 39:755–760.
26. Jonas JB, Kreissig I, Degenring RF. Retinal complications of intravitreal injections of triamcinolone acetonide. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004; 242: 184-185. 27. Jonas JB, Kreissig I, Degenring RF. Endophthalmitis after
intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Arch Ophthalmol 2003; 121: 1663-1664.
28. Jonas JB, Kreissig I, Degenring R. Intraocular pressure after intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Br J Ophthalmol 2003; 87: 24-27.
Yazışma adresi :
Doç.Dr. Ayşen Topalkara
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı 58140, Sivas, Türkiye
