S
on y›llarda ç›kan yeni oral antidiyabetikler ve insülin-lerle tip 2 diyabet tedavisinde seçenekler ço¤alm›flt›r. Diyabet tedavisinde etkili patofizyolojik faktörler; in-sülin direnci, inin-sülin salg›lanmas›nda azalma ve artm›fl gli-koz üretimidir.1Diyabet geliflimini belirleyen en önemli gösterge insülin direncinin varl›¤›d›r.2
Tip 2 diyabetli ço¤u hastada önce insülin direnci geliflir, daha sonra y›llar içinde beta hücresi fonksiyon bozuklu¤una ba¤l› olarak önce postprandiyal kan flekeri, daha sonra da açl›k kan flekeri yükselmeye bafllar. Tip 2 diyabette gözlenen di¤er bir pato-fizyolojik mekanizma da karaci¤erde üretilen afl›r› glikoz-dur.3
Normalde glikojenoliz ve glikoneogenez yollar› insü-lin taraf›ndan bask›lan›r. Mutlak insüinsü-lin yoklu¤unda veya insülinin etkisine karfl› direnç varl›¤›nda bu yollar bask›la-namaz ve açl›k hiperglisemisi geliflir.
Tablo 1’de ADA’n›n hedef glukoz de¤erleri gösteril-mektedir. Diabetes Control and Complications Trial
Özet
Son y›llarda ç›kan yeni oral antidiyabetikler ve insülinlerle tip 2 di-yabet tedavisinde seçenekler ço¤alm›flt›r. Amerikan Didi-yabet Der-ne¤i’nin yeni ölçütlerine göre hedefler açl›k kan flekeri <100mg/dl, yemekten sonra 2.saatte <140mg/dl olarak belirlen-mifltir. Tip 2 diyabetin oral tedavisinde kullan›lan ilaçlar sülfonilü-reler, sulfonilüre olmayan insülin sekretagoglar, biguanidler, alfa-glikozidaz inhibitörleri ve tiazolidinedionlard›r. ‹nsülin tedavisi ge-rektiren durumlar ise a¤›r hipoglisemi, oral ilaçlar›n maksimum dozlar›n› al›rken bozuk glikoz kontrolü, araya giren hastal›klar (miyokard infarktüsü, enfeksiyon) veya operasyon, gebelik, böb-rek hastal›¤›, karaci¤er hastal›¤›, oral antidiyabetiklere intolerans veya alerjidir. Kar›fl›k insülinler (NPH, human analog), çabuk etkili insülin analoglar› (lispro insülin, aspart insülin) ve bazal insülin analoglar› (insülin glargin) kullan›labilir.
Anahtar sözcükler: Birinci basamak, tip 2 diyabet tedavisi.
Summary
Choices have increased in the treatment of type 2 diabetes with new antidiabetics and insulins. According to the new American Diabetes Association criteria, the goal in fasting glucose is <100mg/dl and 2 hours after meals it is <140mg/dl. The drugs which can be used for oral therapy in Type 2 diabetes are sul-phonilureas, non-sulphonilurea secretagogs, biguanides, alpha-glucosidase inhibitors and thiazolidinedions. The situations where insulin therapy is required are severe hypoglycemia, impaired glu-cose control with maximum dose of oral therapy, intervening dis-eases (myocardial infarction, infection) or operation, pregnancy, kidney disease, liver disease, allergy or intolerance to oral antidia-betics. Mixed insulins (NPH, Human analog), rapid acting insulin analogues (Lispro, aspart) and basal insulin analogues (insulin glargine) can also be used.
Key words:Primary care, type 2 diabetes therapy
Tip 2 Diyabet Tedavisinde Son Geliflmeler
RECENT ADVANCES IN THE MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Nurver Turfaner1
1) Istanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Aile Hekimli¤i Anabilim Dal›, Uzm. Dr. Türk Aile Hek Derg 2007; 11(1): 43-47
Derleme | Review
Normal Karbonhidrat Tip 2
Tolerans Bozuklu¤u Diyabet
Açl›k plazma <100 100-125 (Bozulmufl ≥126
glikozu (mg/dl) açl›k glikozu)
Yeme¤i izleyen 2 saat <140 140-199 En az 1 kez 200’ün
içindeki de¤er üzerinde
75 g glikoz ile OGTT’de <140 140-199 (Bozulmufl ≥200 2.saatteki de¤er glikoz tolerans›)
Tablo 1
ADA’n›n hedef de¤erleri4
ADA: American Diabetes Association, OGTT: Oral glikoz tolerans testi. (birden çok kez açl›k 126 mg’›n üstünde ise yükleme gereksizdir. 126 mg’›n alt›nda diyabet tan›s› için alttaki her iki de¤erin de saptanmas› gerekir.)
(DCCT),5
Kumamoto6
ve United Kingdom Prospective Di-abetes Study (UKPDS)7çal›flmalar›nda tip 1 ve tip 2 diya-betiklerde s›k› kan flekeri kontrolünün önemi gösterilmifltir. Uluslararas› Diyabet Federasyonunun global rehberine göre tip 2 diyabette bak›m düzeyleri 3’e ayr›l›r: 1. Standart bak›m, 2. Minimal bak›m, 3. Kapsaml› bak›m
Standart Bak›m
Tarama ve tan› testleri, psikolojik destek, yaflam biçimi düzenlemesi, e¤itim, glikoz kontrolü, klinik izlem ve kendi kendini kontrol, tansiyon kontrolü, kardiyovasküler riski önleme, göz taramas›, ayak bak›m›, böbrek hasar› ve sinir sistemi hasarlar›n›n önlenmesidir. Haftada 3 gün, 1/2 saat süren yürüyüfl fleklinde düzenli egzersiz, kilo kontrolü ve sa¤l›kl› beslenme, sigaran›n b›rakt›r›lmas› ve pasif yaflam biçimini aktife çevirme standart bak›mda yer alan en önem-li unsurlard›r.8
Minimal Bak›m
Hastan›n fizik muayenesinin yap›lmas›, gerekli ilaçlar›-n›n yaz›lmas› ve e¤itim ile ilgili broflürlerin da¤›t›lmas›ndan ibarettir.
Kapsaml› Bak›m
Standart bak›ma ek olarak hastaya belli aral›klarla (y›l-da bir kez) evinden ulafl›larak düzenli kontrole ça¤›r›lmas›, sosyal destek verilmesi ve davran›fl de¤iflikli¤i konusunda yüreklendirilerek izlenmesidir. Diyabet komplikasyonlar› gelifltikten sonra verilen bak›m, diyabetik ayak tedavisi ve diyabet hemflireli¤i hizmetleri kapsaml› bak›mda yer al›r.9
Ülkemizde genelde verilen bak›m hastanelerde standart ve sa¤l›k ocaklar›nda minimal bak›md›r.
Tedavi Seçenekleri
• Sülfonilüreler
• Sülfonilüre olmayan insülin sekretagoglar
• Biguanidler
• Alfa glikozidaz inhibitörleri • Tiazolidinedionlar
Sülfonilüreler
1950’lerde bulunan sülfonilüreler pankreas beta hücre-lerindeki sülfonilüre reseptörlerine ba¤lanarak insülin sal›-n›m›n› art›r›rlar. Artan insülin portal vene dökülerek hepa-tik glikoz üretimini bask›lar, sonra da periferik dokulardaki insülin direncini karfl›lar. Yeni yap›lan “UKPDS” çal›flmas› sülfonilürelerle kardiyak mortalitede bir art›fl saptamam›fl-t›r. Aksine mikrovasküler komplikasyonlar s›k› glisemik
kontrolle azalm›flt›r.10
Bu gruptaki ilaçlar›n afla¤› yukar› hepsi maksimal dozlarda kan flekerinde %60-70 mg’l›k azalma sa¤lar (HbA1c de %1.5-2.0).10,11
UKPDS’de gözlen-di¤i gibi zamanla ilaçlar›n etkisinde bir düflüfl meydana gel-mektedir (sekonder yan›ts›zl›k). Ayn› olay metforminde de gözlenmektedir. Tablo 2’de çeflitli sülfonilüre gruplar› gös-terilmektedir.
Bu grubu temsil eden repaglinid ve nateglinid etki ola-rak sülfonilürelere benzer ama çabuk etki gösterip etkinlik-lerini çabucak kaybederler.13
Özellikle post-prandiyal hi-perglisemiler için uygundurlar. Diyetleri düzensiz olanlar ve post-prandiyal kan flekeri dengesizli¤i olanlar için uygun bir seçenektirler. Etkinlikleri afla¤› yukar› sülfonilüreler ka-dard›r. Nateglinid meglitinid olmayan fenilalanin türevi bir non-sülfonilüre sekretagog ilaçt›r.
Biguanidler
Metformin özellikle karaci¤erde glukoneogenezi ve da-ha az olarak da periferik insülin direncini azaltarak etki gös-terir.14
Hipoglisemi yaratmayan ve hafif kilo verdiren bir an-tidiyabetiktir. UKPDS’de sülfonilürelerde oldu¤u gibi bigu-anidlerin de mikrovasküler komplikasyonlar› azaltt›¤›, insü-lin ve sülfonilürelere göre inme ve mortaliteyi daha anlam-l› olarak azaltt›¤› gösterilmifltir.15
Aterosklerotik süreçteki katk›s› plazma lipidlerine ve fibrinolize etkisinden kaynak-lanabilir. Tokluk hissi yaratan biguanidleri yemekten he-men önce vermek daha uygunsa da, sindirimle ilgili yan et-kisini azaltmak için ilk doz genellikle akflam tok karn›na bafllan›r. Kan flekerini 60-70 mg/dl ve HbA1c yi %1.5-2 oran›nda düflürür. Obez ve obez olmayan hastalarda eflit de-recede etkilidir.3
Metforminin en önemli yan etkisi laktik asidoz olmakla birlikte, ensidans› oldukça düflüktür (%0.03, 1000 hasta/y›l). Böbrek yetersizli¤i olanlarda, özellikle kre-atinin de¤eri erkekte %1.5 mg/dl ve kad›nlarda %1.4 mg/dl üzerinde ise kullan›lmamal›d›r. ‹yodlu kontrast maddeleri kullan›l›rken metformin birkaç gün önceden kesilmeli, böb-rek fonksiyonlar›n›n normal oldu¤u kan›tland›ktan 48 saat sonra bafllanmal›d›r. Yine 80 yafl üzerinde kreatinin
kliren-‹laç Doz Etki Süresi
Klorpropamid 100-500 mg/gün 24-72 saat
Gliburid veya Glibenklamid 1.25-20 mg/gün 2-3 saat
Glipizid 2.5-20 mg/gün 6-12 saat
Glimeprid 1-4 mg/gün 24 saate kadar
Gliklazid 80-320 mg/gün 8-15 saat
Glibornurid 25-75 mg/gün 5-12 saat
Tablo 2
si ölçüldükten sonra bafllanmal›d›r. Karaci¤er yetersizli¤i, dehidratasyon, konjestif kalp yetersizli¤i varl›¤›nda, akut veya kronik metabolik asidozda, metformine karfl› hipersen-sitivitede dikkatli olunmal›d›r.16
Alfa Glikozidaz ‹nhibitörleri
Bu grubu temsil eden akarboz ve miglitol oligosakkarid-lerin monosakkaridlere parçalanmas›n› engelleyerek ba¤›r-saktan karbonhidrat emilimini yavafllat›rlar.17
Yemek sonra-s› kan flekeri çok yüksek olanlarda özellikle uygun ilaçlar-d›r. Hipoglisemi ve kilo art›fl› yapmazlar. Tokluk kan fleke-rini 40-60mg/dl ve açl›k kan flekefleke-rini 20-30 mg /dl, HbA1c yi %0.5-1 oran›nda düflürürler. Sindirim entolerans› s›kt›r.18
Tiazolidinedionlar
“Peroxisome Proliferator Activated Receptor” gamma (PPAR-γ) agonistidirler. Bu grup ilaçlar nükleer reseptörle-re ba¤lanarak kaslarda insülin duyarl›l›¤›n› ve periferik do-kularda glikoz kullan›m›n› art›r›rlar.14
Metforminin aksine karaci¤erden glikoz üretimine az etkileri vard›r, daha çok periferik iskelet kaslar›na etkilidir. Bu yüzden klinikte met-forminle birlikte art› etki göstermek üzere kullan›labilirler. Rosiglitazon maleat ve pioglitazon hidroklorid, bu gruptan ilk ç›kan ve piyasadan çekilen troglitazon’a göre idiyopatik karaci¤er hasar› yapma riski çok azd›r. Açl›k kan flekeri dü-zeylerinde %30-60 mg, HbA1c de %1-1.5 azalma yapar-lar.19,20
Yan etkileri kilo art›fl›, kans›zl›k ve hücred›fl› s›v› ar-t›fl›d›r. Bu yüzden, bu ilaçlar, konjestif kalp yetersizli¤inde kullan›lmamal›d›r.21
Yeni PROactive çal›flmas›, pioglitazonun tip 2 diyabette makrovasküler hasar› önlemedeki rolünü araflt›rm›flt›r. ‹leri derecede makrovasküler hastal›¤› olan, %85’i antiagregan tedavi, %70’i ACE inhibitörü, %43’ü ise statin alan 5238 hasta incelenmifltir. Primer end-pointler, ölüm, miyokard infarktüsü, felç ile koroner ve bacak revaskülarizasyonudur. Sekonder end-pointler ise hastal›k end-pointleridir. Piogli-tazon 15-45 mg ile 34.5 ay sonra hastal›k sonlan›mlar› (mi-yokard infarktüsü, ölüm, felç) azalm›fl, ödem ve çok ciddi olmayan kalp yetersizli¤inde art›fl, pnömoni ve mesane kan-serinde art›fl, meme kankan-serinde ise azalma görülmüfltür. Re-vaskülarizasyon s›kl›¤›nda azalma olmam›flt›r. HbA1c’de %0.5 azalma, HDL kolesterol’de %9 art›fl ve trigliseridler-de %13 azalma ile sistolik kan bas›nc›nda 3 mm Hg’lik azalma bulunmufltur. ‹nsülin gereksinimi %50 azalm›flt›r.22-25
Kullan›lacak Oral Antidiyabetik
‹lac›n Seçimi
Tip 2 diyabetli hastalar ço¤unlukla obez oldu¤u için di-yet, kilo kayb› ve egzersiz ilk at›lacak ad›mlard›r.
Oral antidiyabetik seçiminde öncelikle hastan›n obez olup olmad›¤› de¤erlendirilir. Zay›f insanlarda ço¤u zaman insülin eksikli¤i önde gelir ve bu gruba genellikle sülfonilü-reler ile tedaviye bafllan›r. E¤er baflar› elde edilemezse met-formin veya alfa glikozidaz inhibitörleri eklenebilir. Hafif hiperglisemide hipoglisemi yapmayan metformin de seçile-bilir. Eriflkin latent otoimmun diyabet (LADA) konusunda dikkatli olunmal›, bafllang›ç yafl› (>30), antikorlar (Anti-GAD, ICA, insülin otoantikorlar›), ailede otoimmun hasta-l›k olup olmad›¤› araflt›r›larak ay›r›c› tan›ya gidilmelidir. LADA’da seçim insülin tedavisidir ve sulfonilüre kullan›m› mesleki hatad›r.26
Tiazolidinedionlar obezlerde daha etkili-dir.
Diyetleri düzensiz olan veya belirgin post-prandiyal hi-perglisemisi olanlarda non-sülfonilüre sekretagoglar iyi bir seçenek olabilir. Alfa glikozidaz inhibitörleri hafif etkileri ve sindirim yan etkilerinin çoklu¤u nedeniyle ço¤unlukla yard›mc› ilaç olarak kullan›l›rlar. Obez hastalarda UKPDS’den elde edilen sonuçlara göre metformin kilo kay-b›na yol açmas› ve hipoglisemi yapmamas› nedeniyle ilk tercih edilecek ilaçt›r. Tiazolidinedionlar güvenli olmalar› ve potansiyel makrovasküler ateroskleroz üzerine etkileri nedeniyle ileride ilk seçilecek ilaç olabilir. E¤er metformin-le kan flekeri kontrolü suboptimal ise obez diyabetikmetformin-lerde hipergliseminin ana nedeni olan kas ve karaci¤er insülin di-rencine etkileri nedeniyle tiazolidinedionlar tedaviye ekle-nebilir. Kan flekeri sonuçlar›na göre sülfonilüreler ve di¤er antidiyabetikler de tedaviye eklenebilir.
‹nsülin Tedavisi
Tip2 Diyabette ‹nsülin Tedavisi Endikasyonlar› A. A¤›r hiperglisemi B. Oral ilaç kombinasyonlar›n›n maksimal dozlar›n› al›rken bozuk glukoz kontrolü C. Araya giren hastal›klar (miyokard infarktüsü, enfeksiyon) veya operasyon D. Gebelik E. Böbrek hastal›¤› F. Karaci¤er has-tal›¤› G. Oral antidiyabetiklere intolerans veya alerji.
Sadece insülin tedavisine bafllan›l›yorsa günde 2 doz ka-r›fl›k insülinlerle bafllamak en iyisidir. ‹nsülin dozunu seç-menin standart bir yolu yoktur. Kiflinin insülin ihtiyac› ald›-¤› ilaçlara, varolan insülin salg›lama kapasitesine, insülin direnci derecesine ve tedaviye uyumuna ba¤l›d›r. Genel ola-rak, hipoglisemiye yol açmayan herhangi bir insülin progra-m› kabul edilebilir. Bafllang›çta ortalama bir de¤er olarak 0.5 Ü/kg/24 saatte olacak flekilde kar›fl›m insülinleri günde iki kez uygulamak, dozu, kan flekeri sonuçlar›na göre ayar-lamak yeterli olabilir (Tablo 3). Daha belirgin insülin eksik-li¤i olanlarda sabah kahvalt›s› ve akflam yeme¤i öncesi
h›z-l› insülin, sabah flekerini kontrol için yatarken NPH insülin eklenebilir. Obezlerde insülin dozu günlük 100 üniteyi afla-bilir. Di¤er oral anti-diyabetik ilaçlara ek olarak insülin des-te¤i yap›lacaksa; ilaçlar tam doz kullan›l›rken yan›nda;
1. Akflam yatarken NPH insülin
2. Kahvalt› öncesi veya akflam yeme¤i öncesi veya her ikisinde de human analog insülinlerden (70/30 veya 75/25 gibi kar›fl›mlardan)
3. Sabah veya akflam, yemek öncesi veya yatarken insü-lin glargin (Lantus) tedaviye eklenebilir.
Hastalarda genellikle sabahlar› insülin yüksek olur bu yüzden yatarken bazal insülin eklemek iyi bir seçimdir böylece artan hepatik glukoz üretimi bask›lanm›fl olur. NPH insülin kullan›lacaksa 0.5 Ü/kg dozun %25-30’u veya a¤›r-l›k/4 olacak flekilde bafllang›ç dozunun ayarlanmas› uygun olur. Doz, sabah kan flekeri %100-120 mg aras›nda olacak flekilde yükseltilir. E¤er bazal olarak insülin glargin kullan›-lacaksa 10 Ü ile bafllanmal›, doz, yavafl yavafl artt›r›lmal›d›r. ‹nsülin direnci belirgin olanlarda doz, 0.75-1 Ü/kg’aa kadar artt›r›labilir.27‹nsülin alan hastalarda ifltah›n aç›lmas› sorun yarat›yorsa tedaviye metformin eklenebilir. Sülfonilüreler-den glimeprid ve uzun sal›n›ml› glipizid’in daha az kilo ar-t›fl› yapt›¤› bildirilmifltir.28
Yeni insülinlerden lispro insülin-le sülfonilüreinsülin-lerin ekinsülin-lenmesine göre daha az hipoglisemi bildirilmifltir.29
Çabuk Etkili ‹nsülin Analoglar›
Lispro ‹nsülin
Lispro insülinde B28 ve B29 pozisyonundaki aminoasit-ler yer de¤ifltirmifltir. Etkisi 15. dakikada bafllar, 30-60. dk.da zirveye ç›kar, 3 saat kadar sürer.30
Konvansiyonel kristalize insüline göre daha fizyolojiktir. Yeni üretilen pro-tamin lispro %75 ve lispro insülin %25 humalog mix 75/25’in post-prandial glisemik kontrolü human insülin 70/30’a göre daha iyi sa¤lad›¤› gösterilmifltir.
Aspart ‹nsülin
Bu insülinde B28 pozisyonunda prolin amino asidi yeri-ne aspartik asit vard›r. Aspartik insülinin özellikleri lispro insüline çok yak›nd›r.31
Son çal›flmalarda, k›sa etkili insülin analoglar›n›n tip 2 diyabet tedavisinde kristalize insüline göre hastalar için önem tafl›yan sonuçlar (patient oriented end-points) aç›s›n-dan bir üstünlük sa¤lamad›¤› gösterilmifltir.
Bazal ‹nsülin Analoglar›
‹nsülin Glargin
‹nsülinin B21. aminoasidi C terminaline nonpatojen
E.Coli’de rekombinan DNA tekni¤iyle; glisin eklenmesiyle elde edilir,31
nötral pH’ta çok yavafl çözünür ve emilir. Çal›flmalar, bu insülinin güvenilirli¤i kan›tlanm›fl; akflam yeme¤i ve açl›k kan flekeri daha iyi seviyelerde kalm›fl, gece hipoglisemisi s›kl›¤› azalm›flt›r. Hem tip 1 hem tip 2 diya-betiklerde rahatl›kla kullan›labilir. ‹nsülin glargine tip 2 diyabetiklerde afla¤›daki flekilde bafllanabilir:
1. Hiç insülin almayan, insüline duyarl› hastalarda, hipoglisemi riskini azaltmak için 10Ü veya 0.15Ü/kg/gün’le bafllan›r.
2. Önceden NPH insülin alanlarda bafllang›ç olarak, günlük NPH dozunun %80’i glargin insülin olarak ver-ilebilir. Glargin insülin hergün ayn› saatte yap›lmal›d›r
3. 3 ard›fl›k günde veya 1 haftada 3 den fazla günde açl›k kan flekeri %80 mg’›n alt›nda ise doz 2 Ü azalt›l›r.
4. Haftada 1 kez açl›k kan flekerine bak›l›r. Son 2 gün-deki kan flekeri sonuçlar›na göre haftal›k doz ayarlamalar› yap›l›r.
‹nsülin glarginin etkinli¤i 16-24 saat sürer. Baz› hasta-larda günde 2 doz gerekebilir.32
‹nsülin Detemir
Çözünür bir bazal insülin analogudur ve konvansiyonel bazal insülinlere ba¤l› de¤iflkenli¤i azaltan özgün bir etki mekanizmas› vard›r.
Moleküle bir ya¤ asidi ba¤lanm›fl ve bu sayede ciltalt›n-da ve kanciltalt›n-da albümine ba¤lanmas›, yavafl ve sabit bir h›zciltalt›n-da salg›lanmas› sa¤lanm›flt›r. Protraksiyon olarak adland›r›lan bu mekanizma etki süresini uzatm›fl, kan flekeri düzeyinin kontrolünü kolaylaflt›rm›fl, hipoglisemi riskini azaltm›flt›r.
HbA1c’de düflme, sabah ve post-prandial kan flekeri dü-zeyinde düflme, açl›k kan flekeri düdü-zeyinde daha az dalga-lanma ve vücut a¤›rl›¤›nda 1 kg azalma insülin detemirin avantajlar›d›r. 12 saatte bir uygulan›r.33
Yeni Tedaviler
Adac›k nakli, kök hücre çal›flmalar› ve gen tedavisi son dönemlerde gelifltirilmeye çal›fl›lan yeni tedavi yöntem-leridir.
2 günlük açl›k kan flekeri ‹nsülin doz art›fl›
>180 mg 8
140-180 mg aras› 6
120-140mg aras› 4
100-120 mg aras› 2
Tablo 3
Kaynaklar
1. Eriksson J, Fransilla-Kallunki A, Ekstrand A ve ark. Early metabolic
defects in persons at increased risk for non-insulin-dependent diabetes melli-tus. N Engl J Med 1989; 321: 337-43.
2. Warram JH, Martin BC, Krowlewski AS Soeldner JS, Kahn CR. Slow
glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes in the offspring of diabetic patients. Ann Intern Med 1990; 113: 909-15.
3. DeFronzo RA, Ferrannini E, Simonson DC. Fasting hyperglycemia in
non-insulin-dependent diabetes mellitus: contributions of excessive hepatic glu-cose production and impaired tissue gluglu-cose production and impaired tissue glucose uptake. Metabolism 1989; 38: 387-95.
4. Nesher R, Della Casa L, Litvin Y ve ark. Insulin deficiency and insulin
resistance in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes: quantitative contribu-tions of pancreatic and peripheral responses to glucose homeostasis. Eur J
Clin Invest1987; 17(3): 266-74.
5. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and pro-gression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
6. Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N. Long-term results of the
Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients.
Diabetes Care2000; 23(supp 2): B21-9.
7. Stratton IM, Adler AI, Matthews DR ve ark. Association of glycaemia
with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12. 8. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes,
2005.
9. Keyserling TC, Samuel-Hodge CD, Ammeznan AS ve ark. A randomized
trial of an intervention to improve self-care behavors of African-American women with type 2 diabetes: impact on physical activity. Diabetes Care 2002; 25: 1576-83.
10. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
Lancet1998; 352: 837-53.
11. Rosenstock J, Samols E, Muchmore DB, Windfeld K. Glimepiride, a new once-daily sulfonylurea: a double-blind placebo-controlled study of NIDDM patients. Glimepiride Study Group. Diabetes Care 1996; 19: 1194-9. 12. Prof. Dr. U¤ur Görpe. Oral Antidiyabetik tedavi- Cerrahpafla T›p Fakültesi
Sürekli T›p E¤itimi Sempozyum Dizisi No: 4; 1997; 93-95.
13. Damsbo P, Clauson P, Marbury TC, Windfeld K. A double-blind ran-domized comparison of meal-related glycemic control by repaglinide and gly-buride in well-controlled type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1999; 22(5): 789-94.
14. Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR ve ark. Efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J
Med1998; 338: 867-72.
15. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352 :854-65.
16. Caniff RF, Shapiro JA, Robbins D ve ark. Reduction of glycosylated hemoglobin and postprandial hyperglycemia by acarbose in patients with NIDDM: placebo-controlled dose-comparison study. Diabetes Care 1995; 8: 817-24.
17. Balfour JA, Mc Tavish D. Acarbose: an update of its pharmacology and therapeutic use in diabetes mellitus. Drugs 1993; 46: 1025-54.
18. Mayerson AB, Inzucchi SE. Type 2 diabetes therapy. A pathophysiological-ly based approach. Postgraduate Medicine 2002; 111: 1-12.
19. Mathisen A, Geerlof J, House V. The effect of pioglitazone on glucose con-trol and lipid profile in patients with type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48(Suppl 1): A102-3.
20. Nolan JJ, Jones NP, Pathwardhan R, LF Deacon. Rosiglitazone taken once daily provides effective glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetic Med 2000; 17: 287-94.
21. Parulkar AA, Pendergrass ML, Granda-Ayola R, Lee TR, Fonseca VA. Nonhypoglycemic effects of thiazolidinediones. Ann Intern Med 2001; 134: 61-71.
22. Coppan R. The Changing model of insulin use in type 2 diabetes: techniques, tactics for getting to goal. Postgrad Med 2003; 113: 59-64.
23. Simonson Dc, Kaurides IA, Feinglos M,Shamoon H, Fischette CT. Efficacy, safety and dose-response characteristics of glipizide gastrointestinal therapeutic system on glycemic control and insulin secretion in NIDDM. Results of the two multicenter, randomized, placebo- controlled clinical trials. The glipizide gastrointestinal therapeutic system study group. Diabetes Care 1997; 20: 597-606.
24. YKI- Jarvinen H. The proactive study: some answers, many questions. The
Lancet2005; 366: 1241-2.
25. Choe HM, Mitrovich S, Dubay D, Hayward RA, Krein SL, Vijan S. Proactive case management of high-risk patients with Type 2 Diabetes Mellitus by a clinical Pharmacist: A randomized controlled trial. The
American Journal of Managed Care2005; 11: 253-60.
26. Fourlanos J, Perry C, Stein MS, Stankovich J, Harrisou LC, Colman PG. A clinical screening tool identifies autoimmune diabetes in adults. Diabetes
Care2006; 29: 970-5.
27. Scheen AJ, Lefebvre PJ. Proactive study: secondary cardiovascular preven-tion with pioglitazone in type 2 diabetic patients. Rev Med Liege 2005; 60: 896-901.
28. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ ve ark. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitazone Clinical trial in Macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 25; 367(9515): 982.
29. White Jr JR, Campbell K, Hirsch IB. Novel insulins and strict glycemic control. Analogues approximate normal insulin secretory response. Postgrad
Med2003; 113: 30-6
30. Campbell RK, White JR. Insulin therapy in type 2 diabetes. J Am Pharm
Assoc (Wash)2002; 42: 602-11.
31. Bohannon NJV. Optimizing insulin regimens in type 1 diabetes. How to help patients get control of their life. Postgrad Med 2003; 113: 39-42
32. Levien TL, Baker DE, White JR, Campbell RK. Insulin glargine: a new basal insulin. Ann Pharmacother 2002; 36: 1019-27.
33. Vague P, Selam JL, Skeie S ve ark. Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care 2003; 26:590-6.
Gelifl tarihi: 22.09.2005 Kabul tarihi: 20.01.2007
‹letiflim adresi: Dr. Nurver Turfaner Istanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi
Aile Hekimli¤i Anabilim Dal› 343403 ‹stanbul Tel: (0532) 496 17 73 Faks: (0212) 414 32 04 e-mail: [email protected]
