T.C.
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
AKUT BÖBREK HASARI GELİŞEN SEPTİK HASTALARDA BCL-2
GEN ÇALIŞMASI
TIPTA UZMANLIK TEZİ DR. ECE BİLİR KÖKSAL
T.C.
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
AKUT BÖBREK HASARI GELİŞEN SEPTİK HASTALARDA BCL-2
GEN ÇALIŞMASI
TIPTA UZMANLIK TEZİ DR. ECE BİLİR KÖKSAL
TIPTA UZMANLIK TEZİ DANIŞMANI DOÇ.DR. TÜRKAY AKBAŞ
i
I. ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimime bilgi ve tecrübeleriyle emekleri geçen, insani ve ahlaki değerlerini örnek aldığım, değerli hocalarım Prof. Dr. Tansu SAV, Doç. Dr. Onur EġBAH, Doç. Dr. Serkan TORUN, Doç. Dr. Birgül ÖNEÇ, Dr. Öğr. Ü. KürĢad ÖNEÇ, Dr. Öğr. Ü. Attila ÖNMEZ, Dr. Öğr. Ü. Salih TOKMAK‘a,
Tezimin hazırlanmasında emeği çok olan saygıdeğer hocam Doç. Dr. Recep ERÖZ’e,
Ġhtisas sürem boyunca devam ettiğim rotasyonlar sırasında birlikte çalıĢma fırsatı bulduğum sayın hocalarıma,
Uzmanlık eğitimim süresince çalıĢmaktan büyük mutluluk duyduğum Kliniğimiz, Gündüz Tedavi Ünitesi, Diyaliz Ünitesi ve Dahiliye Yoğun Bakım Ünitesi hemĢirelerine ve tüm hastane personeline,
Asistanlığım süresince benden yardımlarını esirgemeyen ve birlikte çalıĢtığım tüm asistan arkadaĢlarıma, asistanlık dönemim boyunca ve tez hazırlama süresinde hiçbir konuda desteğini esirgemeyen sevgili dostlarım Dr. GülĢah ALTUN, sevgili eĢi Buğra ALTUN ve Dr. Talha ERCAN’a,
Uzaklarda olsada her zaman yanımda olan ve tezimin hazırlanmasında her zaman destek olan canım arkadaĢım Dr. Sevinç Rabia SERĠNDAĞ’a,
Tüm hayatım boyunca desteğini ve sevgisini hep hissettiğim annem, babam ve hiç bir koĢulda desteğini esirgemeyen ablam Hakim Hatice BĠLĠR BABA ve Cumhuriyet Savcısı Ferdi BABA, yeğenlerime,
Benim her zaman yanımda olan çok sevdiğim eĢim Dr. Selçuk KÖKSAL’a ve ikinci aileme,
Tez çalıĢmamı 2019.04.03.1037 numaralı proje ile destekleyen Düzce Üniversitesi Rektörlüğü Bilimsel AraĢtırma Projeler Birimi’ne,
TeĢekkür ve saygılarımı sunarım. Dr. Ece BĠLĠR KÖKSAL
ii II. İÇİNDEKİLER I.ÖNSÖZ ... i II.İÇİNDEKİLER ... ii III. ÖZET...iv IV.ABSTRACT ...vi V.TABLOLAR ... viii VI.ŞEKİLLER ...x
VII.SİMGELER VE KISALTMALAR ...xi
1. GİRİŞ VE AMAÇ ... 3 2. GENEL BİLGİLER ... 5 2.1. Sepsis ... 5 2.1.1. Terminoloji ... 6 2.1.2. Epidemiyoloji ... 11 2.1.3. Etiyolojisi ... 11 2.1.4. Patofizyolojisi... 14 2.1.5. Sepsiste apoptoz ... 21 2.1.6. Klinik ... 23 2.1.7. Tanı yöntemleri... 24 2.1.8. Klinik bulgular ... 30 2.1.9. Tedavi ... 34
2.2. Akut Böbrek Hasarı ... 39
2.2.1. Tanım ve epidemiyolojisi ... 39
2.2.2. ABH tanı ve sınıflama kriterleri ... 40
2.2.3. Sınıflandırma... 43
iii
2.3. BCL-2 ... 52
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 57
3.1. Çalışma Grubu ... 57
3.2. Genetik Çalışmalar... 59
3.2.1. Polimeraz zincir reaksiyonu ... 60
3.2.2. DNA İzolasyonu... 62
3.2.3. Primerlerin tasarımı ... 63
3.2.4. Çalışma stratejisi ... 63
3.2.5. PCR ... 64
3.2.6. Yeni Nesil Dizi Analizi ... 65
3.2.7. Nextera Protokolü ... 66 3.3. İstatistiksel Analiz ... 68 4. BULGULAR... 69 5. TARTIŞMA ... 78 6. SONUÇ ... 86 7. KAYNAKÇA... 87
iv
III. ÖZET
Giriş: Sepsis, enfeksiyona karĢı disregüle konak yanıtına bağlı organ disfonksiyonun geliĢmesidir. Sepsis tanısında gerekli olan organ disfonksiyonu için, Sofa skorunda iki veya daha üstü puan almak gerekmektedir. Sepsis tanısı olan hastaların %15-20’sinde sepsise bağlı akut böbrek hasarı (ABH) görülmektedir. Sepsisin Ģiddeti arttıkça ABH görülme sıklığı da artmaktadır. Ayrıca ABH yalnızca sepsisin seyrini kötüleĢtirmez, aynı zamanda ABH’da enfeksiyonlara yatkınlık nedeniyle tekrarlayan sepsis geliĢiminde predispozan bir faktördür. Bu sebeple sepsiste ABH’ın erken tanınması ve patogenezinin anlaĢılması önem arz etmektedir. Sepsiste ABH geliĢimi için önceden tanımlanan risk faktörleri olan yaĢ, cinsiyet, komorbiditeler ve enfeksiyon odakları sepsis iliĢkili ABH geliĢimini güvenilir Ģekilde açıklayamamıĢtır. Dolayısıyla bireyler arasındaki genetik değiĢkenliğin ABH geliĢiminin önemli bir bölümünü oluĢturduğu düĢünülmektedir. ÇalıĢmamızda hücre ölümünde ana modülatör olan BCL-2 genetik varyasyonunun sepsisli hastalarda ABH geliĢne riskini arttırıp arttırmadığını araĢtırmayı planladık.
Gereç ve Yöntem: Düzce Üniversitesi Etik Kurulunun 2019/177 karar numaralı izni alınan, Bilimsel AraĢtırma Projeleri tarafından 2019.04.03.1037 proje numarası ile desteklenenen ve Helsinki Deklerasyonu prensiplerine uygun olarak gerçekleĢtirilen bu çalıĢma, 01.10.2019-15.01.2020 tarihleri arasında Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi AraĢtırma ve Uygulama Hastanesi Dahiliye Yoğun Bakım Ünitesi’nde yatan 49 hasta alınmıĢtır. ÇalıĢmaya yoğun bakıma sepsis tanısıyla yatırılan, 18 yaĢ ve üzerinde olan, çalıĢmayı kabul eden ve son dönem böbrek yetmezliği olmayan hastalar dahil edilmiĢtir. Hastalar sepsis tanısı olup ABH geliĢenler (n=25) ve ABH geliĢmeyenler (n=24) olmak üzere iki gruba ayrılmıĢtır. Her iki gruptaki hastalarda BCL-2 genetik varyasyonu değerlendirilmiĢtir.
Bulgular: YaĢ ve cinsiyet açısından gruplar homojen dağılırken, vücut ağırlığı, antihipertansif ve antitrombotik ilaç kullanım öyküsü ile koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı (KBY) oranları ABH grubunda daha yüksek saptanmıĢtır. ArdıĢık Organ Yetmezliği Değerlendirme Skoru (Sequential Organ Failure Assesment, [SOFA]), Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi Skoru (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II,
v [APACHE II]), kreatinin değerleri ve laktat değerlerinin yüksekliği ABH olan grupta istatistiksel olarak belirgin yüksek bulunmuĢtur. ABH grubunda bikarbonat seviyesi anlamlı derecede düĢük bulundu. Her iki grupta ana yatıĢ nedeni pnömoni (n=42, [%85]; kontrol grupta, n=13, [%54.2]; hasta grupta, n=14, [%56.0]) olup, en sık üreyen mikroorganizmalar sırasıyla Klebsiella (n=11, [%22]), Asinetobakter (n=10, [%20]), Pseudomonas (n=8, [%16]) ve S.aureus’tur (n=6 [%12]). ABH geliĢen grupta yoğun bakım, hastane ve uzun dönem (6 ve 12 aylık) mortalite oranlarının ABH geliĢmeyen gruba göre istatistiksel olarak anlamlı derecede fazla olduğu saptanmıĢtır. BCL-2’nin rs1801018 ve rs4987711 olmak üzere iki genetik varyasyonu tespit edilmiĢtir. ABH hasarı olan grupta rs1801018 varyasyonu daha fazla saptanmıĢ olup (kontrol grupta, n=6, [%25]; hasta grupta, n=16, [%64]; p=0.003), rs4987711 genetik varyasyonu ise sadece ABH olan grupta saptanmıĢtır (kontrol grupta, n=0, [%0]; hasta grupta, n=2, [%8]; p=0.003). BCL-2 genetik varyasyonu saptanan hastalarda ABH geliĢme riski 7.71 kat, KBY geliĢme riski ise 4.73 kat daha fazla bulunmuĢtur. Mortalite durumuna bakıldığında BCL-2 genetik varyasyonu taĢıyanlarda 6 ve 12 aylık mortalite oranları sırasıyla 8.94 ve 7.26 kat artmıĢ olarak saptanmıĢtır.
Sonuç: BCL-2 genetik varyasyonu yoğun bakımda sepsise bağlı ABH geliĢen hastalarda anlamlı yüksek tespit edilmiĢtir. BCL-2 genetik polimorfizmi olan hastalarda ABH yatkınlığı 7.71 kat yüksek saptandı. Ayrıca genetik varyasyona sahip hastalarda 3 ve 6 aylık mortalite oranının daha yüksek olduğu görüldü. Bu sebeple BCL-2 genetik varyasonunun ABH geliĢimi için risk faktörü olarak kabul edilebileceği düĢünülmüĢtür.
vi
IV. ABSTRACT
Introduction: Sepsis is the development of organ dysfunction due to dysregulated host response to infection. For organ dysfunction, which is required in the diagnosis of sepsis, it is necessary to get a score of two or more in the Sofa score. Acute kidney injury (AKI) due to sepsis is seen in 15-20% of patients diagnosed with sepsis. As the severity of sepsis increases, the incidence of AKI also increases. In addition, AKI not only worsens the course of sepsis, but is also a predisposing factor in the development of recurrent sepsis due to susceptibility to infections in AKI. For this reason, it is important to recognize AKI early and understand its pathogenesis in sepsis. Age, gender, comorbidities and foci of infection, which are predefined risk factors for the development of AKI in sepsis, could not reliably explain the development of sepsis-related AKI. Therefore, genetic variability between individuals is thought to constitute an important part of AKI development. In our study, we planned to investigate whether BCL-2 genetic variation, which is the main modulator of cell death, increases the risk of developing AKI in patients with sepsis.
Materials and Methods: This study, which was approved by the Düzce University Ethics Committee with decision number 2019/177, supported by the Scientific Research Projects with the project number 2019.04.03.1037 and carried out in accordance with the principles of the Helsinki Declaration, was carried out between 01.10.2019-15.01.2020. 49 patients hospitalized in Duzce University Research and Application Hospital Internal Medicine Intensive Care Unit were included. Patients who were hospitalized in the intensive care unit with a diagnosis of sepsis, who were 18 years of age or older, who accepted the study and who did not have end-stage renal failure were included in the study. Patients with a diagnosis of sepsis were divided into two groups as those with AKI (n=25) and those without AKI (n=24). BCL-2 genetic variation was evaluated in patients in both groups.
Results: While the groups were homogeneously distributed in terms of age and gender; body weight, rates of antihypertensive and antithrombotic drug use, coronary artery disease, heart failure, and chronic kidney disease (CRF) were higher in the AKI group. Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), Acute Physiology
vii and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), creatinine values and high lactate values were statistically significantly higher in the group with AKI. The bicarbonate level was found to be significantly lower in the AKI group. The main reason for hospitalization in both groups was pneumonia (n=42, [85%]; n=13, [54.2%] in the control group; n=14, [56.0%] in the patient group) and the most common microorganisms were Klebsiella (n=11, [22%]), Acinetobacter (n=10, [20%]), Pseudomonas (n=8, [16%]) and S. aureus (n=6 [12%]), respectively. It was found that intensive care, hospital and long-term (6 and 12 months) mortality rates in the group with AKI were statistically significantly higher than the group without AKI. Two genetic variations of BCL-2 have been identified as "rs1801018" and "rs4987711". The rs1801018 variation was higher in the group with AKI (n=6, [25%] in the control group; n=16, [64%] in the patient group; p=0.003), while the genetic variation of rs4987711 was found only in the group with AKI (n=0, [0%] in the control group; n=2, [8%] in the patient group; p=0.003). In patients with BCL-2 genetic variation, the risk of developing AKI was 7.71 times higher and the risk of developing CRF was 4.73 times higher. In terms of mortality, the 6 and 12-month mortality rates were found to be 8.94 and 7.26 times higher, respectively, in those carrying BCL-2 genetic variation.
Conclusion: BCL-2 genetic variation was found to be significantly higher in patients with AKI due to sepsis in the intensive care unit. Patients with BCL-2 genetic polymorphism were found to be 7.71 times more susceptible to AKI. In addition, it was observed that the 3 and 6 month mortality rate was higher in patients with genetic variation. Therefore, it is thought that the BCL-2 genetic variation can be considered as a risk factor for the development of AKI.
viii
V. TABLOLAR
Tablo 1. SOFA skorlaması [6]... 6
Tablo 2: SIRS kriterleri. ... 7
Tablo 3. Organ disfonksiyonu [2]... 7
Tablo 4. Sepsis tanı kriterleri [3]. ... 8
Tablo 5: Sepsis konsensus bildirileri sonucunda sepsis ve septik Ģok tanımları [11]. ... 9
Tablo 6. q-SOFA skorlaması. ... 10
Tablo 7. Glasgow koma skalası. ... 10
Tablo 8. Sepsis oluĢumunu kolaylaĢtıran predispozan faktörler [13]. ... 12
Tablo 9. Sepsise neden olan mikroorganizmalar [9]. ... 13
Tablo 10. Sepsis patogenezinde rol oynayan bakteriyel yapılar [24]... 15
Tablo 11. Sepsiste salınan enflamatuvar mediyatörler [25]. ... 16
Tablo 12. Proenflamatuvar ve antienflamatuvar sitokinler. [26] ... 17
Tablo 13. Sepsiste kullanılan biyobelirteçler. [48]... 25
Tablo 14. APACHE-II skoru. [63] ... 29
Tablo 15. Mukozal Ģiddet hasarı [72]. ... 32
Tablo 16. RIFLE sınıflaması. ... 40
Tablo 17. AKIN kriterleri... 41
Tablo 18. RIFLE ve AKIN kriterleri karĢılaĢtırması... 42
Tablo 19. KDIGO'ya göre ABH evrelemesi. ... 43
Tablo 20. Prerenal ABH nedenleri. ... 45
Tablo 21. Renal ABH nedenleri. ... 47
Tablo 22. Postrenal ABH nedenleri. ... 49
Tablo 23. BCL-2 ailesinin sınıflaması. ... 53
Tablo 24. BCL-2'nin yükselmiĢ seviyelerinin insan kanserlerindeki yüzdesi. ... 55
Tablo 25. Dahil edilme kriterleri. ... 57
Tablo 26. Sepsis tanı kriterleri... 58
Tablo 27. Tahmini bazal serum kreatinin değerleri... 59
Tablo 28. PCR reaksiyon miks içeriği. ... 64
Tablo 29.Yapılacak olan PCR iĢlemi için hazırlanmıĢ olan döngüleri ve süresini gösteren protokol. ... 64
Tablo 30. Hastalara ait genel bilgiler-1... 70
ix Tablo 32. Grupların yatıĢ parametreleri. ... 73 Tablo 33. Grupların 48. saatteki parametreleri. ... 74 Tablo 34. Enfektif parametreler. ... 75
x
VI. ŞEKİLLER
ġekil 1. Toll-like reseptör agonistleri ... 18
ġekil 2. Sepsis immün sistem aktivasyonu ... 19
ġekil 3. Endotel disfonksiyonu ... 20
ġekil 4. Apoptozis yolakları ... 22
ġekil 5. PCR siklusu ve sıcaklık değerleri ... 61
xi
VII. SİMGELER VE KISALTMALAR
ABH: Akut böbrek hasarı
ABY: Akut böbrek yetmezliği
ACCP: American College of Chest Physicians ADE: Anjiotensin dönüĢtürücü enzim
ADH: Antidiüretik hormon
ADQI: Acute Dialysis Quality Initiative Group AIF: Apoptoz indükleyici factor
AKIN: Acute Kidney Injury Network
APACHE: Acute physiology and chronic health evaluation APAF-1: Apoptotic protease activating factor 1
aPTT: Aktive parsiyel tromboplastin zamanı ARB: Anjiotensin reseptör blokörü
ARDS: Akut respiratuar distres sendromu AT-II: Antitrombin II
ATN: Akut tübüler nekroz
ATS: The American Thoracic Society
BPI: Bactericidal permeability increasing protein CRP: C-reaktif protein
DĠK: Dissemine intravasküler koagülasyon
1 DTA: Derin trakeal aspirasyon
EHYT: Erken hedefe yönelik tedavi
ESICM: European Society of Intensive Care Medicine FiO2: Fraksiyonel inspire edilen oksijen konsantrasyonu GFH: Glomerüler filtrasyon hızı
GKS: Glasgow koma skoru
GM-CSF: Granulosit-monosit-koloni-stimulan faktör
GRV: Gastrik rezidü volüm
Hb: Hemoglobin
HES: Hidroksietil niĢastalı hsTnT: Yüksek sensitif troponin T ICAM: Intercellular adhesion molecule IFN-γ: γ-interferon
IL-6: Ġnterlökin-6
INR: Internationel normalized ratio
KY: Kalp yetmezliği
LBP: Lipopolisakkarit bağlayıcı protein MDRD: Modification of Diet in Renal Disease MODS: Multipl organ disfonksiyonu syndrome NF-κb: Nükleer faktör-κb
NGS: Next-Generation Sequencing
NO: Nitrik oksit
NSAĠĠ: Nonsteroid antienflamatuvar ilaç OAB: Ortalama arteriyel basınç
OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man PAF: Platelet activating factor
PaO2: Parsiyel arteriyel oksijen basıncı PCR: Polymerase chain reaction
PCT: Prokalsitonin
PDGF: Platelet derived growth factor PDR: Predictive death rate
2 pro-BNP: Pro-brain natriuretik peptid
q-SOFA: Quick-Sepsis Related Organ Failure Assessment ROS: Reactive oxygen species
RRT: Renal replasman tedavisi SAB: Sistolik arteriyel basınç
SCCM: Society of Critical Care Medicine sIL-2r: Solubl IL-2 receptor
SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome SOFA: Sequential Organ Failure Assesment
sTNFr: Soluble tumor necrosis factor receptor SvO2: Mikst venöz oksijen satürasyonu TGF: Transforming growth factor TLR: Toll-like receptor
TNF: Tumor necrosis factor
3 1. GİRİŞ VE AMAÇ
Sepsis, enfeksiyona karĢı düzensiz bir enflamatuvar yanıtın neden olduğu fizyolojik, biyolojik ve biyokimyasal anormallikleri olan klinik bir sendromdur. Sepsis ve oluĢan enflamatuvar yanıt çoklu organ disfonksiyonu sendromuna ve ölüme neden olabilmektedir. 2016 yılında yayınlanan Sepsis-3 kılavuzunda sepsis enfeksiyona karĢı bozulmuĢ konak yanıtı sonucu geliĢen, yaĢamı tehdit eden organ disfonskiyonu olarak tanımlanmıĢtır. Optimal tedavilere rağmen, sepsisin mortalite hızı %40’lara kadar çıkmaktadır. Sepsiste altta yatan komorbid hastalıklar, yaĢ, immün sistem zayıflığı, travma, yanıklar, yoğun bakım ünitesindeki invaziv iĢlemler ve hemodiyaliz gibi durumlar mortaliteyi artıran faktörlerdir.
Akut böbrek hasarı (ABH) yoğun bakım hastalarında sık karĢılaĢılan saatler, günler ya da haftalar içerisinde geliĢen glomerüler filtrasyon hızı (GFH)’nın azalması sonrasında böbreğin fonksiyonlarındaki kısmi ya da tam kayıp ile ortaya çıkan ve klinik seyri olumsuz yönde etkileyen bir tablodur. Genellikle altta yatan sorunun ortadan kaldırılmasıyla tedavi edilebilmekte veya önlenebilmektedir. Potansiyel olarak geri dönüĢümlü olmakla birlikte ABH kronik böbrek yetmezliğinin önemli bir nedenidir. Ġleri yaĢ, siyah ırk, mevcut böbrek fonksiyon bozukluğu risk faktörleri arasında yer almaktadır. YaĢ, baĢlangıç serum kreatinin düzeyi ve hastalığın ciddiyetine göre kıyaslandığında ABH hastane mortalitesini arttıran bağımsız bir risk faktörüdür. Yapılan çalıĢmalarda hastanede yatan hastalarda ABH %1-25 oranında ve mortalite %20-60 arasında görülmüĢtür..
Sepsis ve ABH insidansının sürekli artması önemli bir klinik ve halk sağlığı sorunu haline gelmektedir. Yoğun bakım hastalarının yaklaĢık %35’inde ABH görülmekle birlikte ABH’nın %50’sinden fazlasında en önemli neden sepsistir. Sepsis iliĢkili ABH’nın mortalitesi hasarın Ģiddetine göre %20-56 arasında değiĢmektedir. ABH yalnızca sepsisin seyrini kötüleĢtirmez, aynı zamanda sepsis geliĢiminde predispozan bir faktördür. Birçok gözlemsel çalıĢmada sepsis iliĢkili ABH’nın sepsis dıĢı nedenlerle geliĢen ABH’dan farklı patogeneze sahip olduğu gösterilmiĢtir. Sepsis iliĢkili ABH’sı olan hastaların sepsis dıĢı ABH olanlara oranla birçok yandaĢ hastalığa sahip olduğu, akut hastalığın daha ciddi olduğu ve fizyolojik değiĢikliklerin daha belirgin olduğu saptanmıĢtır.
4 Sepsis iliĢkili ABH’da renal hücre ölümü ve nekrozun yanı sıra apoptozis de etkin bir Ģekilde görülmektedir. Apoptozis, organizmada genetik olarak programlanmıĢ bir hücre ölümü Ģeklidir ve antiapoptotik ve proapoptotik proteinler arasındaki denge tarafından düzenlenmektedir. Epiteliyal hücrelerdeki apoptoziste üç ana yolaktan biri olan intrensek yolak sitokrom-c gibi proapoptotik faktörlerin mitokondriden sitozole salınmasını içerir ve B cell lymphoma/ leukemia-2 (BCL-2) protein ailesi tarafından regüle edilir.
BCL-2, hücre proliferasyonuna neden olmadan hücrenin canlılığını sağlayan 18. kromozomda yerleĢmiĢ bir iç mitokondrial membran proteinidir ve apoptozis inhibitörüdür. Tüm hematopoetik hücrelerde, birçok epitelyal ve nöral hücrelerde bulunmaktadır. BCL-2, proapoptotik olan BAX, BAK proteinlerinin aktivasyonunu bloke ederek ve antioksidanların salınmasını engelleyerek hücre ölümünü inhibe etmektedir.
Yapılan deneysel çalıĢmalarda hipoksi ve reoksijenasyon ile hasar oluĢturulan insan renal tübüler epitelyal hücrelerinde; BAX protein ekspresyonun arttığı, BCL-2 protein ekspresyon düzeyinin ise azaldığı tespit edilmiĢtir. Fareler üzerinde yapılan baĢka bir çalıĢmada, BCL-2 ekspresyonu fazla olan lenfositlerde sepsise bağlı mortalitenin daha az olduğu ve bu lenfositlerin sepsisin indüklediği apoptoza dirençli olduğu görülmüĢtür. Ancak yapılan çalıĢmalar göstermiĢtir ki,
BCL-2’nin genetik varyasyonları ekspresyon düzeyini etkileyerek organ hasarına veya koruyucu etkiye neden olmaktadır.
Bu bilgiler ıĢığında yoğun bakımda sık görülen tedavi ve yönetimi zor olan oldukça yüksek bir mortalite ile seyreden sepsis hastalarında BCL-2’nin genetik varyasyonlarının ABH’daki etkisini göstermeyi amaçladık. Bu çalıĢmanın sepsis iliĢkili ABH tedavi yönetiminde literatüre önemli katkı sağlayacağı inancındayız.
5 2. GENEL BİLGİLER
2.1. Sepsis
Sepsis kelimesi Yunanca kökenli bir kelime olup; ilk olarak Hipokrat tarafından; Bağırsaktaki zararlı ürünlerle vücudun kendini zehirlenmesi sonucu oluĢan hastalık olarak tanımlanmıĢtır [1]. Sepsisin bakteri enfeksiyonuna bağlı olduğu ilk olarak Hugo Schottmuller tarafından 1914 yılında yapılmıĢtır.
Sepsis, geliĢen tedavi yöntemlerine karĢın yüksek mortalite ile seyreden bir hastalıktır. Bu yüzden de 1990’lardan itibaren klinik araĢtırmaların ve konsensus toplantılarının odak noktalarından biri olan sepsis için, tartıĢmalı terminoloji ve tanımlamalar son yıllarda netleĢtirilmeye çalıĢılmıĢtır. Ġlk olarak 1991, 2001, 2012 ve 2016 yıllarında olmak üzere yapılan geniĢ toplantılar neticesinde kılavuzlar yayınlanmıĢ ve yoğun bakım, acil tıp ve diğer ilgili birimlerin sepsis yönetiminde aynı dili konuĢmaları hedeflenmiĢ; böylece yüksek standartta hasta bakımı için zemin hazırlanmıĢtır [3,4,5,6].
2016’da Avrupa Yoğun Bakım Derneği (European Society of Intensive Care Medicine, [ESICM]) ve Yoğun Bakım Derneği (Society of Critical Care Medicine, [SCCM]) tarafından düzenlenen Sepsis-3 isimli toplantıda sepsis, enfeksiyona karĢı disregüle konak yanıtına bağlı organ disfonksiyonun geliĢmesi Ģeklinde tanımlanmıĢtır. Sepsis tanısı için gerekli olan organ disfonksiyonu için, Sofa skorunda (Tablo 1) iki veya daha üstü puan almak gerekmektedir [5].
6 Tablo 1. SOFA skorlaması [6].
Puan 0 1 2 3 4 Solunum PaO2/FiO2 mm Hg (kPa) 400 (53.3) < 400 (53.3) < 300 (40) < 200 (26.7) solunum desteği ile < 100 (13.3) solunum desteği ile Koagülasyon Trombosit sayısı ×103/μL ≥ 150 < 150 < 100 < 50 < 20 Karaciğer Bilirubin (mg/dL) < 1.2 1.2-1.9 2.0-5.9 6.0-11.9 >12.0 Kardiyovasküler OAB ≥ 70 mm Hg OAB <7 0 mm Hg Dopamin < 5 veya Dobutamin (tüm dozlar) Dopamin 5.1-15 veya epinefrin ≤ 0.1 veya norepinefrin ≤ 0.1 Dopamin > 15 veya epinefrin > 0.1 veya norepinefrin > 0.1 Glasgow koma skalası 15 13-14 10-12 6-9 < 6 Renal Kreatin (mg/dL) Ġdrar ÇıkıĢı (mL/24 saat) < 1.2 1.2-1.9 2.0-3.4 3.5-4.9 < 500 > 5.0 < 200
Katekolamin dozları en az bir saat boyunca μg/kg/dk verilmiĢ olmalıdır. OAB= Diyastolik kan basıncı (DKB) + 1/3(Sistolik kan basıncı [SKB] – DKB)
2.1.1. Terminoloji
Enfeksiyon: Mikroorganizmanın varlığına veya normalde steril olan konak dokusuna invazyonuna karĢı oluĢan enflamatuvar cevaptır [7].
Bakteriyemi: Kanda canlı bakteri tespit edilmesidir.
Sepsis, günümüzde hala yüksek mortalite ile seyreden bir hastalıktır. Bu yüzden de 1990’lardan itibaren klinik araĢtırmaların ve konsensus toplantılarının odak noktalarından olan sepsis için tartıĢmalı terminoloji ve tanımlamalar son yıllarda netleĢtirilmeye çalıĢılmıĢtır.
Ġlk kılavuz 1991 yılında Amerikan Göğüs Hekimleri ve Yoğun bakım Hekimleri Derneği (American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine, [ACCP/SCCM]) uzlaĢı komitesi tarafından, sepsisin tanı kriterleri, hastalığın evrelendirilmesi ve tedavisi belli standartlarda düzenlenmiĢtir [2]. Yapılan konferansta Sistemik Enflamatuvar Yanıt Sendromu (Sistemik Inflamatory Response
7 Syndrome, [SIRS]), sepsis, ağır sepsis, septik Ģok tanımları yapılmıĢtır [2]. Tablo 2’de SIRS krtiterleri gösterilmiĢtir [2].
Tablo 2: SIRS kriterleri. AteĢ (> 38.3 0
C) veya hipotermi (< 36.0 0C) TaĢikardi (> 90 atım/dakika)
Takipne (> 22 /dakika)
Lökositoz (Beyaz küre sayısı >12.000/μL ) veya > %10’dan fazla immatür form Sistolik kan basıncı < 90 mm Hg
Tabloda belirtilen kriterlerden iki yada daha fazlasının varlığına SIRS denilmektedir. SIRS tablosuna olası ya da kesin bir enfeksiyon odağı eklenmesi ise sepsis olarak tanımlanmıĢtır [2]. Ancak bu kriterler enfeksiyon olmadan pankreatit, yanık, cerrahi travma gibi birçok durumlarda da oluĢabilmektedir [4]. Ayrıca immünsupresyon, yenidoğan, travma sonrası ve ileri yaĢ gibi özel hasta gruplarında SIRS kriterleri oluĢmaksızın enfeksiyon geliĢebilmektedir [4]. Yine bu kılavuzda ağır sepsis, sepsise bağlı doku hipoperfüzyonu ve organ disfonksiyonun geliĢmesi olarak ifade edilmiĢtir [2]. Septik Ģok ise, sepsis ile birlikte yeterli sıvı tedavisine rağmen dirençli hipotansiyonu (ortalama arter kan basıncı, [OAB] ≤70 mm Hg), organ disfonksiyonu ve hipoperfüzyon geliĢmesi Ģeklinde tanmlanmıĢtır [2]. Organ disfonksiyonu Tablo 3’de gösterilmiĢtir.
Tablo 3. Organ disfonksiyonu [2].
1.Kardiyovasküler: Sistolik kan basıncı < 90 mm Hg veya OAB < 70 mm Hg veya sistolik kan basıncında > 40 mm Hg’dan fazla azalmadır.
2. Renal: Ġdrar çıkıĢı < 0.5 mL/kg/saat veya kreatinin ˃ 2.0 mg/dL
3. Solunum: Pnömoni yokluğunda PaO2/FiO2 < 250, varlığında PaO2/FiO2 < 200 4. Hepatik: Billirübin ˃ 2.0 mg/dL
5. Hematolojik: Trombositopeni < 100000/mm3), koagulopati (INR < 1.5) 6. Santral sinir sistemi: Mental değiĢiklik
8 2001 yılında ACCP/SCCM, ESICM ve Amerikan Toraks Derneği (The American Thoracic Society, [ATS]) tarafından yapılan toplantıda tanımlar gözden geçirilmiĢ ve Sepsis-2 olarak yayınlanmıĢtır [3]. Bu kılavuzda Sepsis-1 tanımları geçerli kalmakla birlikte,sepsisi daha iyi tanımlamak için bazı eklemeler yapılmıĢtır. Sepsis kriterleri beĢ ana baĢlık altında geniĢletilerek, enfeksiyonla birlikte bu kriterlerin varlığının sepsis tanısında kullanılmasının yararlı olabileceği düĢünülmüĢtür (Tablo 4). Ayrıca bu kılavuzda klinik bulgularla beraber, interlökin-6 (IL-6), prokalsitonin (PCT) veya C-reaktif protein (CRP) düzeylerinin kullanılabileceği belirtilmiĢtir [3].
Tablo 4. Sepsis tanı kriterleri [3].
1. Genel belirti ve bulgular
• AteĢ (> 38.3 0
C) • Hipotermi (< 36 0C)
• TaĢikardi (> 90/dakika) • TaĢipne
• Mental durum değiĢikliği
• Belirgin ödem veya pozitif sıvı balansı (> 20 ml/kg/24 saat)
• Diyabet yokluğunda yokluğunda hiperglisemi (Glukoz > 140 mg/dL)
2. Enflamatuvar bulgular
• Lökositoz veya lökopeni • Sola kayma
• CRP > 2 standart sapma
• Prokalsitonin > 2 standart sapma
3. Hemodinamik belirti ve bulgular
• Hipotansiyon (Sistolik kan basıncı < 90 mm Hg veya > 40 mm Hg düĢmesi, OAB < 70 mm Hg • SvO2 > %70
• Kardiyak indeks > 3.5 L/dk/mm2
4. Organ fonksiyon bozukluğu belirti ve bulguları
• Arteriyel hipoksi (PaO2/FiO2 < 300) • Akut oligüri (< 0.5 ml/kg/saat) • Kreatinin artıĢı (> 0.5 mg/dl)
• Koagülasyon anormallikleri (INR > 1.5 veya aPTT > 60 saniye) • Ġleus
• Trombositopeni (< 100000/mm3)
• Hiperbilirubinemi (Total bilirubin > 4 mg/dl)
5. Doku perfüzyon bozukluğu belirti ve bulguları
• Laktat artıĢı (> 2 mmol/L) • Kapiller geri dolumda azalma
OAB, ortalama arter basıncı; SvO2, miks venöz oksijen satürasyonu; PaO2, parsiyel arteriyel oksijen
basıncı; FiO2, inspiratuar oksijen fraksiyonu; INR, internasyonel normalize edilmiĢ oran; aPTT, aktive
9 Konsensus toplantıları 2005, 2008 ve 2012 yıllarında tekrarlanarak kortikosteroidler, kan ürünleri, aktive protein C (APC), renal replasman tedavisi (RRT), antibiyotikler, kaynak kontrolü, glukoz kontrolü gibi alt gruplar belirlenmiĢtir ve bu konularda güncel bilgiler ve öneriler sunulmuĢtur [5,8,9,10]. Son olarak da 2016 yılında yapılan ESICM ve SCCM tarafından düzenlenen toplantı sonrasında Sepsis-3 yayınlanmıĢtır. Bu yeni rehber ile birlikte tanımlar güncellenirken, SIRS ve ağır sepsis tanımları kullanımdan kaldırılmıĢtır. Güncel tanımlar ise Ģu Ģekildedir [11]:
Sepsis: KanıtlanmıĢ ya da olası enfeksiyon varlığında ArdıĢık Organ Yetmezliği Değerlendirme Skoru’nda (Sequential Organ Failure Assesment, [SOFA]) 2 yada daha fazla puan artıĢına sebep olan yaĢamı tehdit eden organ disfonksiyonuna sebep olan bozulmuĢ enflamatuvar cevaptır.
Septik şok: Sepsiste yeterli sıvı resüsitasyonuna (ilk 3 saatte 30 ml/kg intravenöz kristaloid) rağmen OAB’nin 65 mmHg ve üzerinde tutulması için vazoaktif ajan gerekliliği ve serum laktat düzeyinin > 2 mmol/L (18 mg/dl) olmasıdır. Sepsis tanımlamaları ile ilgili yıllar içinde yapılan değiĢiklikler Tablo 5'de gösterilmiĢtir [11].
Tablo 5: Sepsis konsensus bildirileri sonucunda sepsis ve septik Ģok tanımları [11].
KILAVUZ SEPSİS SEPTİK ŞOK
1991 Sepsis -1 Olası/kanıtlanmıĢ enfeksiyon + SIRS ≥ 2
Sepsis / ağır sepsis + yeterli sıvı desteğine yanıtsız hipotansiyon + vazopressör ihtiyacı
2001 Sepsis -2 Olası/kanıtlanmıĢ enfeksiyon + SIRS ≥ 2
Sepsis / ağır sepsis + yeterli sıvı desteğine yanıtsız hipotansiyon +vazopressör ihtiyacı
2016 Sepsis -3 Olası/kanıtlanmıĢ enfeksiyon + SOFA ≥ 2
Sepsis + sıvı tedavisine yanıtsız hipotansiyon (OAB < 65 mm Hg) + vazopressör ihtiyacı + laktat > 2 mmol/L
10 Sepsis-3’de yer alan bir diğer yenilik ise Hızlı Sepsis ĠliĢkili Organ Yetmezliği Değerlendirme (Quick-Sepsis Related Organ Failure Assessment, [q-SOFA]) skoru olmuĢtur (Tablo 6). Bu skorlama sistemi sistolik arteriyel basınç (SAB ≤ 100 mm Hg), Glasgow Koma Skoru (GKS < 15) (Tablo 7) ve solunum sayısı ( > 22/dk) parametrelerinden oluĢur. Her biri bir puan olarak değerlendirilir. Bu parametrelerden iki ya da daha fazlasının varlığı yoğun bakım üniteleri dıĢındaki hastalarda sepsise bağlı mortalite öngörmede baĢarılı olduğu tespit edilmiĢtir [12]. Tablo 6. q-SOFA skorlaması.
Puan 0 puan
(Hayır)
1 puan (Evet) Solunum sayısı > 22/dk
Mental durum değiĢikliği
Sistolik kan basıncı ≤ 100 mm Hg
Tablo 7. Glasgow koma skalası.
Göz açma (E) Puan Motor yanıt (M) Puan Sözel yanıt (V) Puan
Spontan 4 Spontan, istemli 6 Spontan 5
Sözel uyaranla 3 Uyaranı lokalize ediyor 5 Konfüzyonel 4 Ağrılı uyaran ile 2 Uyarandan kaçınma 4 Uygunsuz cevap 3
Yok 1 Global fleksör
yanıt 3 Anlamsız sesler 2 Global ekstansör yanıt 2 Yok 1 Yanıt yok 1
Sepsis tanısı için aranan organ disfonksiyonu, SOFA skorunda 2 puan veya daha fazla olması olarak tanımlanmıĢtır. SOFA skorunda PaO2/FiO2 oranı,
11 veya idrar miktarı, bilirubin değeri ve trombosit sayısını içeren kriterlerden oluĢmaktadır (Tablo 1). Toplam skor 0-24 arasında puan almaktadır. SOFA skorunun 2 ve üzerinde olması mortaliteyi ≥ %10 arttırmaktadır [13].
2.1.2. Epidemiyoloji
Sepsis, milyonlarca kiĢiyi etkileyen, insidansı giderek artan ve her dört hastadan birinin ölümüne yol açan önemli küresel bir sağlık sorunudur [4,10]. Günümüzde sepsis ve septik Ģok, yoğun bakım ünitelerindeki hastaların %35-40' ında saptanan en sık ölüm nedenidir [14]. Sepsisin kesin bir tanısının olmaması ve hastalardaki ek hastalıklar nedeniyle tanı konulma sürecinde gecikme, gerçek insidansının bilinmesini zorlaĢtırmaktadır. ABD’de her yıl 750.000 hastada sepsis tanısı konulur, bunun da yaklaĢık 200.000’i ölümle sonuçlanmaktadır [15]. Ülkemizde bildirmi zorunlu hastalıkar grubunda yer almaması nedeniyle yeterli bir veri bulunmamaktadır.
Sepsis insidans artıĢının en önemli nedeni terminal dönem kanserlerdir. Diğer nedenler ise uzun yaĢam süresi, çoklu komorbitenin varlığı, immunsupresyon, intravasküler kateterler ve üriner kateterler gibi tıbbi protezlerin kullanımının artması, virülan ve dirençli patojenlerin geiĢmesine zemin hazırlayan antimikrobiklerin yaygın ve uygun olmayan Ģekilde kullanımı ve kaynak kontrolünde gecikmedir [16]. Sepsis insidansı farklı ırk ve etnik gruplarda değiĢiklik göstermektedir. En yüksek insidans Afro-Amerikan erkeklerde görülmektedir ve beyaz ırka oranla 2 kat daha fazla sepsis bildirilmiĢtir [17]. Sepsis insidansının mevsimsel olarak da değiĢiklik göstermektedir. Sonbahar mevsiminden kıĢ mevsimine geçiĢi esnasında artan solunum yolu enfeksiyonlarına bağlı, sepsis insidansında ciddi artıĢ bildirilmiĢtir [18].
2.1.3. Etiyolojisi
Birçok mikroorganizma sepsise yol açmaktadır. Bununla beraber etken ajanlar, altta yatan komorbid hastalıklar, yaĢ, immün sistem zayıflığı, travma, yanık, invaziv iĢlemler, hemodiyaliz ve katater varlığı gibi durumlarda değiĢmektedir. Sepsis oluĢumunu kolaylaĢtıran predispozan faktörler Tablo 8’de gösterilmiĢtir.
12 Tablo 8. Sepsis oluĢumunu kolaylaĢtıran predispozan faktörler [13].
Konağa Ait Faktörler
Altta yatan malignite
YaĢ (Yenidoğan, > 65 yaĢ)
Komorbidite (Hepatik yetmezlik, diyabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği)
Konak savunma mekanizmalarının zayıflaması (Nötropeni, malignite, disproteinemiler, kortikosteroid ve diğer immunosupressif tedaviler)
Lokal enfeksiyonlar
Septik abortus, postpartum
Son 3 ay içinde antibiyotik kullanım öyküsü Terapötik Faktörler
Yoğun bakım ünitesinde yatıĢ
Büyük cerrahi giriĢimler
Ġnvaziv damar kateteri, hemodiyaliz
Parenteral beslenme, kan ürünlerinin verilmesi
Diğer invaziv iĢlemler (Üriner kateter ve enstrümantasyon, endotrakeal tüp)
Yirmidört Avrupa ülkesinde yapılan, 198 yoğun bakım ünitesini içeren 2002 yılındaki bir çalıĢmada, 2001 uzlaĢı konferansı kriterlerinden yararlanılarak sepsis insidansi %37 olarak saptanmıĢ ve enfeksiyon odağı %68’inde akciğer, %22’sinde batın, %20’sinde kan ve %14’ünde üriner sistem kaynaklı bulunmuĢtur [9].
Sepsis nedeni olarak 1960 ile 1970’lerin baĢında Gram (-) bakteriler ağırlıktadı [19]. Gram (-) bakterilerin ağırlığı 1980’lerin ortalarına kadar devam etti. Bin dokuzyüz seksenlerin ortasından itibaren Gram (+) sepsis sıklığı, Gram (-) sepsisle yaklaĢık olarak aynı orana yükseldi [14]. Bu artıĢın nedenleri olarak, kanser tedavisindeki geliĢmeye bağlı yaĢam süresinin uzaması, 3. kuĢak sefalosporinler ve kinolonlar gibi Gram (-) bakterilere etkili yeni antibiyotiklerin kullanımının artması,
13 uzun süreli kateter uygulamasının artması, vücut içi protez kullanımının artması ve kronik periton diyalizi sayılabilir [19,20]. Gram (+) sepsiste etken sıklıkla
Staphylococcus aureus (S.aureus), koagulaz negatif stafilokoklar, streptokoklar ve
enterokoklar iken, Gram (-) sepsiste etken sıklıkla Escherichia coli (E.coli),
Klebsiella pneumoniae (K.pneumonie) ve Pseudomonas aeruginosa
(P.aeruginosa)’dır.
Sepsis, hastane dıĢında geliĢen ve hastanede geliĢen (nazokomiyal) olmak üzere ikiye ayrılır. Hastane dıĢında geliĢen sepsislerde en sık etkenler S.aureus ve
E.coli’dir. S.aureus sepsisi için odak yerleri genelde deri, yumuĢak doku ve solunum
yollarıdır. E.coli sepsisi ise en sık üriner sistem infeksiyonlarından
kaynaklanmaktadır [21]. Odak yerlerine göre sepsise neden olan bakteriler Tablo 9’da gösterilmiĢtir.
Tablo 9. Sepsise neden olan mikroorganizmalar [9].
Sepsis Odağı Toplum kökenli Hastane kökenli
Solunum Yolu Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae Legionella spp.
Chlamydia pneumoniae
Aerob gram negatif basiller
Batın içi Escherichia coli
Bacteroides fragilis
Aerob gram negatif basiller Anaeroblar Candida spp. Deri/yumuşak doku Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Polimikrobiyal Staphylococcus aureus
Aerob gram negatif basiller
Üriner Escherichia coli
Klebsiella spp. Enterobacter spp. Proteus spp. Enterokoklar
Aerob gram negatif basiller
14 Fungal sepsislerde genellikle etken kandida türleridir. Fungal sepsisin insidansı 1979-2000 yılları arasında 3 kat artıĢ göstermiĢtir [17]. Kandidemiler, tüm hastane kökenli enfeksiyonların arasında üçüncü, yoğun bakım ünitelerinde ise dördüncü sırada yer almaktadır [22].
2.1.4. Patofizyolojisi
Sepsis patofizyolojisi son yıllarda yapılan çalıĢmalarla büyük oranda aydınlatılmıĢ olmasına rağmen, halen açıklanamayan durumlar bulunmaktadır. Patofizyolojisinde mikrobiyal patojenler ve buna bağlı geliĢen enflamatuvar yanıt rol oynamaktadır. Enflamatuvar yanıt triadında ise sistemik enflamasyon, koagülasyon ve bozulmuĢ fibrinoliz söz konusudur. Mikroorganizmaların bazı antijenik yapıları ve toksinleri dolaĢımdaki fagositik hücrelerin reseptörlerine bağlanarak enflamasyonu baĢlatmaktadır. Gram negatif bakterilerde endotoksinleri (lipid A), gram pozitif bakterilerin hücre duvarı yapısal komponentleri (peptidoglikan ve teikoik asitler), kapsül antijenleri ve ekzotoksinler (S. aureus’un toksik Ģok sendromu toksinleri, [TSST]), S.pyogenes’in pirojenik toksinleri, P.aeruginosa’nın ekzotoksin A’sı), mantarların hücre duvarı antijenleri, viral veya paraziter antijenler enflamasyona neden olmaktadırlar [23].Sepsis patogenezinde rol oynayan bakteriyel yapılar Tablo 10’de gösterilmiĢtir.
15 Tablo 10. Sepsis patogenezinde rol oynayan bakteriyel yapılar[24].
Bakteriyel yapı Kaynak Örnek
Endotoksin ( LPS, lipid A) Bütün gram negatif bakteri E. coli sepsisi Meningokoksemi Peptidoglikan Lipoteikoik asit Bütün bakteriler Gram pozitif bakteriler Ekzotoksinler S. aureus S. pyogenes E.coli Aeromonas spp. α-hemolizin Streptolizin-O E. coli hemolizini Aerolizin Süperantijenler S. aureus S. pyogenes
Toksik Ģok sendromu toksini-1
Enterotoksin A-F
Pirojenik ekzotoksin A+C SPE Enzimler S. pyogenes Clostridium perfringens 1L-1b konvertaz Fosfolipaz C SPE, streptokokal pirojenik ekzotoksin; LPS, lipopolisakkarit
Mikroorganizmaların antijenik yapıları ve toksinleri dolaĢımdaki mononükleer fagositik hücrelerin CD14 reseptörüne bağlanarak uyarırlar. Monositlerden tümör nekrozis faktör (TNF), interlökin 1 (IL-1), IL-6, IL-8 ve trombositleri aktive eden faktör (platelet activating faktör, [PAF]) salınır. 1 ve IL-6, T hücrelerini aktive ederek γ-interferon (IFN-γ), IL-2, IL-4, granulosit-monosit-koloni-stimulan faktörlerin (GM-CSF) salgılanmasını sağlarlar [7,22]. Konak hücrelerden salınan enflamatuvar mediyatörler Tablo 11’de gösterilmiĢtir [25]. Bu sitokinler lokal enfeksiyonun baskılanmasında etkili olurken, fazla miktarda salınması sonucunda da yaygın endotel hasarı oluĢmaktadır. Endotelin hasarlanması ile hemodinamik değiĢiklikler ve organ yetmezlikleri ortaya çıkmaktadır.
16 Tablo 11. Sepsiste salınan enflamatuvar mediyatörler [25].
Konak hücre Proenflamatuvar
Mediyatörler
Düzenleyici mediyatörler
Antienflamatuvar mediyatörler Monosit/makrofaj TNF-α, IL-1, IL-8,
IFN-γ, doku faktörü, prostonoidler, lökotrienler, PAF, NO IL-6 IL-12 IL-1Ra sTNFr TGF-b Nötrofiller Ġntegrin ekspresyonu, süperoksit, TNF-a, IL-1 BPI, defensinler, asikloksiasilhidrolaz
Lenfositler TNF-α, IFN-γ IL-12 IL-4, IL-10, sIL-2r
Endotel hücresi Selektin,VCAM,
ICAM, NO, doku faktörü Trombositler Serotonin, prostonidler PDGF Plazma komponentleri Koagulasyon kaskadı, kompleman aktivasyonu, bradikinin CRP, LBP
TNF, Tumor necrosis factor; IL, interlökin; INF, interferon; PAF, platelet activating factor; NO, nitrik oksit; IL-1Ra, interlökin-1 reseptör antagonisti; sTNFr, soluble tumor necrosis factor receptor; TGF, transforming growth factor; BPI, bactericidal permeability increasing protein; sIL-2r, solubl IL-2 receptor; PDGF, platelet derived growth factor; VCAM, vasculer cell adhesion molecule; ICAM, intercelullular adhesion molecule; CRP, c-reaktif protein; LBP, lipopolisakkarit bağlayıcı protein
TNF-α, lökositlerin yüzeyindeki adhezyon moleküllerini aktive ederek nötrofillerin endotel hücrelerine yapıĢmasına sebep olur. Aktive olmuĢ nötrofillerin degranülasyonu sonucu salınan proteazlar ve toksik oksijen radikalleri endotelin zedelenmesine yol açmaktadır. Endotoksinin direkt etkisi veya sitokinlerin uyarımı ile tromboksan, prostoglandin, lökotrienler gibi araĢidonik asit metabolitlerinin salınması, kapiller permeabilitede artıĢa neden olmaktadır [24]. Endotel hasarı, kapiller permeabilite artıĢı, kanın mikrosirkülasyonda göllenmesi ve dolaĢımdaki kan volümünün azalması Ģok ve organ disfonksiyonu ile sonuçlanmaktadır.
17 Sepsiste ortaya çıkan aĢırı inflamatuvar yanıt, zıt etki gösteren sitokinlerle dengelenmeye çalıĢılmaktadır. Sepsiste rol oynayan antienflamatuvar ve enflamatuvar sitokinler Tablo 12’de gösterilmiĢtir [26]. Sitokin artıĢının yanı sıra metabolik aktivitede belirgin bir artıĢ (kortizol üretiminde ve katekolamin salınımında artma), akut faz proteinlerinin indüksiyonu, endotel aktivasyonu, adezyon moleküllerinin artıĢı, prostanoidler ve PAF’ın salınımı da antienflamatuvar sürecin birer parçası kabul edilmektedir [26].
Tablo 12. Proenflamatuvar ve antienflamatuvar sitokinler. [26]
Proenflamatuvar Antienflamatuvar TNF-a IL-10 IL-1 IL-4 IL-6 sTNFr IL-8 IL-1 Ra PAF IL-13
TNF, tumor necrosis factor; IL, interlökin; PAF, platelet activating factor;
IL-1Ra, interlökin-1 reseptör antagonisti; sTNFr, soluble tumor necrosis factor receptor.
Konakçı, enfeksiyona doğal ve adaptif immün sistemleri ile cevap vermektedir. Antijenik moleküllerin doğal immün sistemi tetiklemesi için, bir yüzeye ihtiyacı vardır; insanlarda bu yüzey Toll-like reseptörlerdir (TLR). Ġntraselüler, ekstraselüler, transmembranöz olmak üzere üç farklı alanda bulunabilen 13 farklı TLR bilinmektedir [23]. TLR’ler, sitosolik nükleer faktör-κb’nin (NF-κb) aktivasyonu yoluyla bir sinyalleme kaskadını baĢlatırlar. Aktive NF-κb, sitoplazmadan çekirdeğe hareket ederek transkripsiyon alanlarına bağlanmakta ve konak inflamatuvar cevabında yer alan, TNF-α, IL-1, kemokinler, hücreler arası adezyon molekülü-1 (intercelullular adhesion molekül, [ICAM-1]), vasküler hücre adezyon molekülü-1 (vasculer cell adhesion molekül, [VCAM-1]) ve nitrik oksit (NO) gibi proenflamatuvar sitokinlerin salınımını sağlamaktadırlar. Her bir TLR'in etkileĢime girmesi ile farklı yolaklar aktive olmaktadır [23]. Endotel hücreleri baĢlıca TLR-4 ve daha az olarak da TLR-2 eksprese etmektedirler. TLR-2 ve TLR-4 LPS ile TLR-2 Gram (+) bakteri, mantar ve mikrobakterilere karĢı geliĢen cevaba aracılık
18 etmektedirler. Farklı TLR’in varlığı, karĢımıza aynı enfeksiyon ajanına verilen değiĢik yanıtlar ve olgular arasındaki çeĢitliliği açıklamaktadır [23]. Sitokin ve diğer mediyatörlerin salınımına öncülük eden sinyal yollarını aktive eden TLR'ler, mikrobiyal öldürme mekanizmalarının arttırılmasını da sağlamaktadırlar [27]. Bakteriyel ve fungal kaynaklı birçok proteinlere karĢı farklı TLR’ler tanımlanmıĢtır ve bunlar ġekil 1’de gösterilmiĢtir [28]. TLR ile mikroorganizma epitoplarının bağlanması intrasellüler sinyalizasyonu uyararak proenflamatuvar ve antienflamatuvar sitokinlerin salınımı uyarılmaktadır.
Şekil 1. Toll-like reseptör agonistleri [28].
Sepsiste adaptif immün yanıtta artmaktadır. B hücreleri tarafından salgılanan immunglobulinler, mikroorganizmaların NK hücreleri ve nötrofillere taĢınmasını sağlamaktadır. Sepsiste T hücre subgrupları modifiye edilerek T helper 1 (Th1) ve T helper 2 (Th2) olarak ikiye ayrılır. Th1 hücreler TNF-alfa ve IL-1gibi proenflamatuvar sitokinleri salgılarken Th2 hücreler IL-4 ve IL-10 gibi antienflamatuvar sitokinleri salgılamaktadır [26]. Proenflamatuvar ve antienflamatuvar mediyatörler arası denge adherens, kemotaksi, bakterilerin
19 fagositozu ve hasarlı dokudaki artıkların fagositozunu düzenlemektedir. Mediyatörler birbirini dengeler ise homeostaz tekrar sağlanmaktadır ancak proenflamatuvar mekanizmalar baskın çıkarsa süreç sepsise ilerlemektedir [26]. Sepsiste immün sistem aktivasyonu ġekil 2’de gösterilmiĢtir.
Şekil 2. Sepsis immün sistem aktivasyonu [23].
Sepsiste görülen kompleman sistem aktivasyonu, damar permeabilitesini direkt veya nötrofilleri aktive ederek indirekt yolla endotel sistemini bozmaktadır. Endotoksinler direkt olarak kompleman sistemini aktive ederek C3a ve C5a salınımını sağlamaktadır. Bu komplemanlar bazofil ve mast hücrelerini uyararak histamin baĢta olmak üzere özellikle hipotansiyona neden olan vazoaktif bazı mediatörlerin salgılanmasına neden olmaktadır. C5a ayrıca nötrofillerin aktivasyonuna ve endotel hücrelerine adhezyonu sağlamaktadır [7]. Aktive olan nötrofillerin degranülasyonu sonucu açığa çıkan toksik oksijen radikalleri ve lizozomal enzimler endotel permeabilitesini arttırmaktadır. Damar permeabilitesinin artması ve endotel hasarı, ekstravazasyonu ve mikrotrombüslerin oluĢumunu kolaylaĢtırmaktadır. Hasarlanan dokularda organ perfüzyonu bozulmakta ve böylece
20 organ yetersizliği geliĢmektedir. [7,25]. Sepsiste endotel disfonksiyonu sonucu geliĢen durum ġekil 3’de gösterilmiĢtir.
Şekil 3. Endotel disfonksiyonu [29].
Endotoksin etkisi ile aktive olan sistemlerden bir diğeri ise, koagülasyon sistemidir. Sepsiste salınan sitokinlerin çoğu trombin yapımını uyarmaktadır. BaĢlangıçta ekstrinsik yolak ve takibinde faktör XII aktivasyonu ile intrinsik yolak da aktive olmaktadır. Böylece mikrovasküler yatakta fibrin trombüslerin geliĢmesiyle organ disfonksiyonuna katkıda bulunulmaktadır. PıhtılaĢma proteinlerinin yoğun tüketimi kanama riskini arttırmaktadır. Bundan dolayı sepsis hastalarında hem kanama, hem de trombüs birlikte görülebilmektedir. Beraberinde fibrinolitik sistemin de aktive olduğu bu tabloda fibrin yıkımı da artmaktadır. Dissemine intravasküler koagulasyon (DĠK) olarak tanımlanan mevcut tablo sepsisteki kötü prognozun en önemli sebeplerinden biri olarak kabul edilmektedir [7,23].
Normal koĢullarda aĢırı koagülasyon antitrombin III, trombomodülin, protein C, protein S ve doku faktör yolu inhibitörü (tissue factor pathway inhibitor,
21 [TFPI]) gibi antikoagülanlarla önlenmektedir. Sepsiste endotel hasarından dolayı trombin oluĢması yanında trombomodülin ve endotel protein C reseptörü (EPCR) fonksiyonu bozulmakta ve aktive protein C sayısında azalma olmaktadır. Ayrıca sepsiste tüketim artıĢı ve yapımdaki azalma nedeniyle protein C ve antitrombin III seviyesinde de azalma görülmektedir. Böylece prokoagülan ve antikoagülan denge bozulmaktadır [30].
2.1.5. Sepsiste apoptoz
Apoptoz embriyonik dönemde istenmeyen dokuların ortadan kaldırılmasında ve dokunun yeniden Ģekillendirilmesinde, ilerleyen zamanda hasar görmüĢ, değiĢime uğramıĢ, enfektif dokunun ve yaĢam süresi tamamlanmıĢ dokunun elimine edilmesinde fonksiyon gören programlanmıĢ hücre ölümüdür [31]. Apoptoz, fizyolojik bir ölüm Ģekli olup, apoptozis uyarısını alan hücreler, bulunduğu ortamdan uzaklaĢarak komĢu hücreler ile olan bağlantısını koparmaktadırlar. Sonrasında bu hücreler büzüĢür, kromatini yoğunlaĢır ve piknotik görünüm almaktadırlar. Bu parçacıklara apoptotik cisimcikler denilmektedir ve hızlıca makrofajlar ve komĢu doku hücreleri tarafında fagosite edilmektedir ancak enflamasyon görülmemektedir [32]. DNA’sı nükleozomlarından kesilerek jel elektroforezinde bakıldığında, tipik merdiven bandı görünümü aldıkları, fakat hücre organellerinin yapısal bütünlüklerini korudukları görülmektedir. Sepsis Ģoka bağlı major perfüzyon bozukluklarında ve tromboemboliye ikincil bölgesel perfüzyon bozukluklarında ortaya salınan enflamatuvar ve oksidatif mediyatörlerle vital organlarda apoptozise neden olmaktadır [33]. Apoptozisi indükleyen enflamatuvar ve oksidatif mekanizmalar sırasıyla Ģunlardır:
a) Bakteri ürünü olan LPS’nin sistemik sirkülasyona salıverilmesi b) TNF-α, IL-1 gibi enflamatuvar sitokinlerin salıverilmesi c) H2O2, O2, OH, NO gibi reaktif oksijen radikallerinin artması
d) Isı Ģok proteinlerinin ekspresyon ve salınımların artmasıdır. Apoptozis üç yolakla etki etmektedir:
22 ve TNF-α reseptörlerinin rol aldığı yolak. Serum TNF-α özellikle sepsiste apoptozisin artıĢından sorumlu tutulan ana mediyatördür [34].
2. Ġntrensek yolak: DNA hasarı, oksidanlar, radyasyon ve intraselüler kalsiyum yükü benzeri hasarlayıcı olayların rol oynadığı yolak. Sitokrom-c tarzı proapoptotik proteinlerin mitokondriden sitozole salınmasını içermektedir. Bu mekanizma da BCL-2gen ailesi tarafından regüle edilmektedir.
3. Sitotoksik T hücreler ve NK hücrelerin rol aldığı yolak: Virüsle enfekte hücrelerin temizlenmesinden sorumlu olduğu düĢünülen apoptotik yolağı uyarmaktadırlar (ġekil 4) [35].
Şekil 4. Apoptozis yolakları.
Anlatılan yolaklarla tetiklenen apoptozis, kalsiyum, seramid, BCL-2 gen ailesi, p53 geni, kaspazlar ve sitokrom-c proteini tarafından düzenlenir. Üç farklı yolaktan biriyle aktiflenen kaspazlar hücre iskeletinin bileĢenleri olan aktin, miyozin,
23 spektrin gibi proteinleri keserek apoptozun ilk döneminde gözlenen morfolojik bulgular olan hücre küçülür ve yapıĢtığı ortamdan ayrılır. Aktin ve miyozinin etkileĢimi, hücrenin zarla sarılı tomurcuklar halinde kopmasına neden olmaktadır. Kaspazlar çekirdek laminasını parçalamaktadır, endojen DNAaz’lar ise DNA’yı 200 ya da 200 ün katları halinde kesmektedir. Bu nedenle apoptotik hücrelerin DNA’sı jel elektroforezinde 200 ve katı olan baz parçaları halinde sıralanmaktadır, buna merdiven kalıbı (ladder pattern) adı verilmektedir. Transkripsiyon faktörleri gibi proteinler, ribozomlar, RNA, golgi ve endoplazmik retikulum gibi tüm organeller parçalanmaktadır. Mitokondri zar potansiyelinin bozulmasının hemen ardından normal hücrede çift tabakalı hücre zarının dıĢ katında bulunmayan bir fosfolipid olan fosfatidilserin dıĢ yaprağa geçmekte ve oksitlenmektedir. Bu değiĢim apoptotik hücrelerin makrofajlar ya da komĢu hücreler tarafından fagosite edilmesi için bir sinyal oluĢturmaktadır. Zarla sarılı apoptotik cisimlerin fagositozuyla apoptotik süreç tamamlanmaktadır [36].
2.1.6. Klinik
Sepsiste klinik belirtiler ve bulgular sepsisin Ģiddetine, enfeksiyon odağına ve mikrobiyolojik etkene bağlı olarak değiĢmektedir. AteĢ, hipotermi, taĢikardi, takipne, periferik vazodilatasyon veya vazokonstriksiyon bulguları, hipotansiyon, idrarda azalma, ajitasyon, uykuya eğilim ve koma benzeri bulgular görülebilmektedir. Benzer bulgular sepsis dıĢı durumlarda da görüldüğünden hikaye ve fizik muayene tanıda önemli bir yere sahiptir ve laboratuvar değerlerinin iyi yorumlanması gerekmektedir [37]. Sepsisli hastaların kültürlerinde etken organizmanın üretilmesi tanıyı kesinleĢtirmekle beraber, fakat hastaların yaklaĢık %50’sinde etken mikroorganizma üretilebilmektedir [10].
Sepsisin erken belirtisilerinden biri hiperventilasyondur. AteĢ ve diğer belirtiler daha sonra geliĢebilir. Hiperventilasyona bağlı olarak erken evrede solunumsal alkaloz gözlenmektedir. Sepsiste sık görülen bulgulardan bir diğeri de hipertermidir, ancak bazı hastalar normotermik olabilir ve hatta hipotermi görülebilir. Hipotermi özellikle bebeklerde, ileri yaĢta, diyaliz hastalarında, alkol bağımlılığında ve immünsupresif durumlarda sık görülmektedir. Hipotermi, sepsiste kötü prognozun bir göstergesi olarak kabul edilmektedir [38].
24 2.1.7. Tanı yöntemleri
2.1.7.1.Kan kültürü
Kan kültürü, enfeksiyon etkeninin izole edilmesine, tanımlanmasına ve antimikrobiyal duyarlılığın belirlenmesine imkan vermektedir. Bakteriyeminin tespitinde sensitivitesi yüksek ve altın standart olarak kullanılmaktadır; ancak sonuçların geç elde edilmesi nedeniyle erken teĢhiste yararı kısıtlıdır. Kan kültürü alındığı sırada ateĢin olması bakteriyemi varlığı için sensitif veya spesifik değildir [39]. Kontaminasyonun önlenmesi, intravenöz katater yerine periferik damardan kan alınması, iki ayrı damardan ikiĢer set aerobik ve anaerobik kan kültürünün alınması ve eriĢkinde her kan kültürüne 10 mL kan kullanılması bakteriminin tespitinde zamanlamadan daha önemlidir [33,34]. Klinikte anlamlı bakteremilerin çoğu 48 saat içerisinde kan kültürü ile tespit edilebilmektedir. Bununla beraber HACEK grubu gibi bazı bakterilerin tespiti 5 güne kadar uzayabilir. Fungal enfeksiyonun tespiti için ek olarak 24-48 saat gerekebilmektedir [35,36]. Bakteriyemi klinikte üç formda bulunur:
1. Geçici bakteriyemi: Genellikle enfekte dokuya yapılan sistoskopi, endoskopi veya sigmoidoskopi gibi mekanik veya cerrahi giriĢimler sonrasında görülmektedir.
2. Aralıklı bakteriyemi: Genellikle doku ve organlardaki lezyonlardan (apse, ampiyem) veya pnömoni, üriner sistem enfeksiyonu, santral sinir sistemi enfeksiyonu gibi lokalize bir alandan bakterilerin aralıklı olarak kana karıĢmasıdır.
3. Sürekli bakteriyemi: Enfekte santral kateterler, enfektif endokardit ve septik tromboflebit durumlarında görülen türe denilmektedir [44].
Sepsisli hastalarda görülen aralıklı bakteriyemi veya kültür alınmadan önce antibiyoterapinin baĢlaması nedenleriyle hastaların %50-65’inin kan kültürlerinde üreme sağlanamamaktadır [45]. Kültür alınana kadar geçen sürenin uzamasıyla antibiyotik tedavisinin geç baĢlanması mortaliteyi arttırmaktadır. Bundan dolayı kültür alma süresince antibiyotik tedavisinin gecikmesi 45 dakikayı geçmemelidir [5].
25 2.1.7.2. Biyobelirteçler
Biyobelirteç, objektif olarak ölçülebilen, normal biyolojik ve patolojik süreçlerin veya terapötik müdahaleye farmakolojik yanıtların göstergesi olabilen laboratuvar ölçümleridir [46]. Sepsiste birçok biyolojik belirteçler tanısal, prognostik ve tedavi monitorizasyonu açısından değerlendirilmiĢtir; ancak bunların hiçbiri klinik kullanımda yeterli sensitivite ve spesifiteye sahip olmadığı gösterilmiĢtir (Tablo 13). Biyobelirteçler sepsis tanısı konulurken klinik belirtilerin yanında tamamlayıcı olarak kullanılması önerilmektedir [47].
Tablo 13. Sepsiste kullanılan biyobelirteçler. [48]
Biyobelirteç Diagnostik Prognostik Monitorizasyon
C-Reaktif protein + ++ +++ Prokalsitonin ++ +++ +++ Laktat ++ +++ + D-Dimer + + + Miyokardial belirteçler - Troponin - Natriüretik peptidler - Myoglobin - - - +++ +++ + - - -
a) C-reaktif protein (CRP): Enflamasyonun baĢlamasından 3-6 saat sonra serum düzeyinde artıĢ baĢlar ve 36-50 saat sonra en yüksek değerine ulaĢmaktadır [49]. Normal değerinin 1000 katına kadar artıĢ olabilmektedir. Yarılanma ömrü yaklaĢık 18-19 saat arasında olup enflamasyon sonlandıktan sonra ortalama 3-5 gün içinde normal değerlere dönmektedir [50]. Klinik olarak enfeksiyonların varlığının tespitinde, tedaviye yanıtını değerlendirmede ve geliĢen komplikasyonları belirlemekte kullanılmaktadır. BaĢlıca avantajı kullanım kolaylığı ve düĢük maliyetidir. Dezavantajı ise sepsise spesifik olmaması ve diğer enflamatuvar durumlarda da düzeyinin yükselebilmesidir [49].
b) Prokalsitonin (PCT): Moleküler ağırlığı yaklaĢık 13 kilodalton olan, 116 aminoasitten oluĢan bir polipeptittir [51]. Enfeksiyon ve enflamasyon sırasında
26 karaciğer, pankreas, akciğer gibi organlarda sentezlendiği bilinmektedir. Tiroid bezinin C hücrelerinden salgılanan kalsitoninin öncü maddesidir. PCT'nin üretimi endotoksinler veya bakteriyel enfeksiyonlara yanıt olarak üretilen mediyatörlerce (TNF-α, IL-1, IL-6) sağlanmaktadır. Serum düzeyi bakteriyel enfeksiyonların yaygınlığı ve Ģiddeti ile kuvvetli iliĢki göstermektedir. Viral enfeksiyonlar sırasında artan INF-γ PCT üretimini baskıladığından viral ve bakteriyel enfeksiyonların ayırımında faydalı olabilmektedir [41,43]. Enflamasyondan 4 saat sonra artmaya baĢlayan prokalsitonin, 6 saat içinde zirve noktaya ulaĢmaktadır. Enflamasyon kontrol altına alındıktan sonra da hızla normal değere düĢmektedir [43,44]. Klinikte ilk 48 saat içinde seri ölçümlerle antibiyotik baĢlama veya baĢlamama kararı vermede ve tedavinin takibinde önemli bir gösterge olarak gösterilmiĢtir [53]. Bununla beraber travma, major cerrahi ve kardiyak cerrahi gibi ağır enflamasyonun eĢlik ettiği durumlarda da yükseldiği gösterilmiĢtir [54].
c) Laktat: Dokularda anaerob glikoliz sonucu birikmektedir. 1960’lardan itibaren serum laktat düzeyi dolaĢımsal Ģokun Ģiddetini belirlemede kullanılmıĢtır. Normal Ģartlarda ekstraselüler laktat konsantrasyonu 1-2 mmol/L seviyesindedir [55]. Hiperlaktatemi artan üretim ve/veya azalmıĢ tüketim sonucu oluĢmaktadır. Sepsiste laktat yüksekliği, doku perfüzyon ve oksijenizasyon yetersizliğini ve buna bağlı olarak anaerobik metabolizma artıĢını göstermektedir [56]. SCCM/ESICM tarafından yayımlanan Sepsis-3 kılavuzunda tanı kriterleri arasına dahil edilmiĢtir [5]. Sepsis hastalarında laktat düzeyinin mortalite iliĢkili olduğu ve tanı anında yüksek serum laktat düzeylerine sahip hastalarda mortalitenin arttığı gösterilmiĢtir, bu sebeple ilk değerlendirmede önemlidir [18].
d) D-Dimer: Sepsis, hemostaz defekti ve yaygın damar içi pıhtılaĢma geliĢimi ile iliĢkili bir olaydır. D-dimer fibrinoliz sonrası bir fibrin yıkım ürünü olarak ortaya çıkmaktadır. D-dimer’in septik hastalarda bakteriyemi varlığını tahmin etmede rolü olduğu ve sepsis Ģiddeti ile iliĢkili olduğu çalıĢmalarda saptanmıĢtır [53].
e) Miyokardiyal biyobelirteçler: Miyokard disfonksiyonu sepsisli hastalarda sık görülen bir komplikasyondur. Sepsis iliĢkili miyokard disfonksiyonu ilk defa yaklaĢık on yıl önce tanımlanmıĢ, ancak ekokardiyografinin geniĢ kullanımı ile yakın zamanda kabul görmüĢtür. Özellikle pro-brain natriuretik peptid (pro-BNP) ve yüksek sensitif troponin T’nin (hsTnT) septik Ģokta erken dönemde yükselmesi
27 mortalite ile iliĢkili bulunmuĢtur [57]. Bu belirteçlerdeki değiĢikliklerin laktat veya laktat klirensinden daha fazla prognostik olduğu saptanmıĢtır. Miyoglobinin ise kardiyak hasarda sensitif ancak spesifik olmadığı bildirilmiĢtir [46].
2.1.7.3. Skorlama yöntemleri
2.1.7.3.1. ArdıĢık Organ Yetmezliği Değerlendirme Skoru (Sequential Organ Failure Assesment, [SOFA])
Ġlk olarak 1994 yılında ortaya çıkan SOFA skoru, 1998 yılında 16 ülke ve 40 yoğun bakım ünitesinden 1449 hasta verisi kullanılarak geliĢtirilen, yoğun bakım ünitesinde tedavi gören hastaların organ fonksiyon değerlendirmesi ve hastalığın ciddiyetini belirlemede kullanılan bir skorlama sistemidir [6]. SOFA skorlama sisteminin uygulaması basit ve duyarlılık ile özgüllüğü yüksektir. Toplamda altı organ sisteminin fonksiyonu değerlendirilerek 0 ile 4 arasında puan verilmektedir (Tablo 1). Toplam skor en fazla 24 olmaktadır. SOFA skoru hesaplaması günlük olarak yapılmaktadır. Günlük bakılmayan parametrelerin yerine bir önceki günün değeri ya da bir önceki veya sonraki günün değerlerinin ortalaması alınarak hesaplanmaktadır [58]. SOFA skorunun ≥2 olması organ disfonksiyonunu göstermede yeterlidir. [5]. Günlük olarak bakılan bu skorda %30’luk artıĢ mortalite de en az %50’lik artıĢ anlamına gelmektedir [59].
2.1.7.3.2. Hızlı Sepsis ĠliĢkili Organ Yetmezliği Değerlendirme (Quick-Sepsis Related Organ Failure Assessment, [q-SOFA])
Sepsis hastalarının erken belirlenmesi amacıyla SCCM/ESICM tarafından 2016 yılında yayınlanan kılavuzun kullanılması önerilmiĢtir [5]. Herhangi bir tetkik gerektirmemesi ve 3 parametre (solunum hızı ≥ 22/dk, SAB ≤ 100 mm Hg ve GKS < 15 ) ile değerlendirilmesi sebebiyle kullanımı kolaydır (Tablo 6) [5]. qSOFA kriteri, SOFA skorunu tamamen kapsamaması nedeniyle sepsis tanımına resmen dahil edilmemiĢtir; çünkü qSOFA tam SOFA'daki iki puanlık artıĢ gösteren bazı hastaları kaçırmaktadır.
2.1.7.3.3. Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi Skoru (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, [APACHE II])
28 revize edilmiĢ ve APACHE-II skorlama sistemi oluĢturulmuĢtur. Yoğun bakım hastalarının klinik durumunu değerlendirmek ve prognozu öngörmek amacıyla kullanılan skorlama sistemidir. APACHE II on iki akut fizyolojik skor, yaĢ ve kronik sağlık değerlendirmesi olmak üzere üç bölümden oluĢmaktadır (Tablo 14). Skorlamada hastanın yoğun bakıma yatıĢından sonraki ilk 24 saat içerisindeki en kötü parametreler alınmaktadır [60]. Hesaplanan skorlamaya göre hastanın beklenen mortalite oranı (predictive death rate, [PDR]) öngörülür. Klinik ve laboratuvar değerlerine göre 0 ila 71 arasında puan alınabilir. APACHE-II skoru 24 ve üzerinde olan hastalarda mortalite riski önemli oranda artmıĢtır [61]. Toplam skor 35'in üzerinde olduğunda tahmini mortalite %80'in üzerine çıkmaktadır. 1991 yılında APACHE-II skorlama sistemi revize edilerek APACHE-III, 2006 yılında da APACHE-IV geliĢtirmiĢtir. APACHE-IV’de diğer skorlamalar gibi mortaliteyi öngörmenin yanında, hastanede yatıĢ süresi hakkında da öngörüde bulunmaktadır [62].
29 Tablo 14. APACHE-II skoru. [63]
Fizyolojik değişiklikler +4 +3 +2 +1 0 +1 +2 +3 +4 Ateş ( 0 C) ≥41 39-40.9 38.5-38.9 36-38.4 34-35.9 32-33.9 30-31.9 ≤29.9 Ortalama arter basıncı (mm Hg) ≥160 130-159 110-129 70-109 50-69 ≤49 Kalp hızı (atım/dakika) ≥180 140-179 110-139 70-109 55-69 40-54 ≤39 Solunum Sayısı ( /dakika) ≥50 35-49 25-34 12-24 10-11 6-9 ≤5 Oksijenizasyon FiO2 ≥ 0.5 ise alveolar arterial gradient ≥500 350-499 200-349 < 200 Oksijenizasyon FiO2 < 0.5 ise PaO2 > 70 61-70 55-60 < 55 Arteriyel pH ≥7.7 7.6-7.69 7.5- 7.59 7.33- 7.49 7.25- 7.32 7.15- 7.24 <7.15 Sodyum (mEq/L) ≥180 160-179 155-159 150-154 130-139 120-129 111-119 ≤110 Potasyum (mEq/L) ≥7 6- 6,9 5-5,9 3,5-5,4 3-3,4 2,5-2,9 <2,5 Venöz HCO3 (mEq/L) ≥52 41- 51.9 32- 40.9 22- 31.9 18- 21.9 15- 17.9 <15 Serum kreatinin (mg/dL) Akut renal yetmezlikte skor x2 ≥3,5 2-3,4 1,5-1,9 0,6-1,4 <0,6 Hematokrit (%) ≥60 50-59 46-49,9 30-45,9 20-20,9 <20 Lökosit (/mm3x1000) ≥40 20-39,9 15-19,9 3-14,9 1-2,9 <1 Glasgow koma skoru (GKS) puan= 15- gerçek GKS A. Total akut fizyoloji skoru (yukarıdaki 12
puanlamanın toplamı)
B. Yaş (yıl): ≤44=0 puan, 45-54= 2 puan, 55-64= 3
puan, 65-74=5 puan, ≥ 75= 6 puan
C.Kronik sağlık puanları:
a) Ciddi organ sistem yetmezliği* ya da immunsupresyon varsa=5 puan b) Acil operasyon= 5 puan, c) Elektif operasyon = 2 puan
(Organ yetmezliği veya immun yetmezlik durumu hastaneye kabulden önce kanıtlanmıĢ olmalı veya yandaki kriterlere uymalıdır.)
Toplam APACHE II skoru= A+B+C
*Hepatik: Siroz, portal hipertansiyon ve
komplikasyonları, karaciğer yetmezliği, ensefalopati, koma
Kardiyovaskuler: Sınıf IV kalp yetmezliği Solunumsal: Aktiviteyi kısıtlayıcı kronik restriktif
veya obstrüktif hastalık, kronik hipoksi, hiperkapni, sekonder polistemi, ciddi pulmoner hipertansiyon (>40 mm Hg), mekanik ventilasyon ihtiyacı
Renal: Kronik diyaliz
İmmunsupresyon: Ġmmunsupresor tedavi veya
kemoterapi, radyoterapi, yüksek doz steroid tedavisi, lösemi, lenfoma AIDS gibi immun sistemi baskılayan hastalıklar.
