Girifl
Antimikrobiyal direnç gittikçe artan ciddi bir problem-dir. Son y›llarda klinik önemi olan birçok bakteride giderek artan oranlarda direnç ortaya ç›kmaktad›r. Antimikrobiyal ajanlara karfl› duyarl›l›¤›n izlenmesi ihtiyac› bu grup ilaçla-r›n kullan›ma girmesinden itibaren tan›mlanm›fl olmakla bir-likte giderek kurumsal, ulusal ve uluslararas› düzeyde artan bir flekilde kendini göstermektedir (1). Direnç nedeniyle tedavi yetersizli¤i ve ampirik tedavinin de¤ifltirilmesi ihtiya-c›, reçete maliyetlerinde art›fl, hastanede kalma süresinde uzama, sosyal maliyet, morbidite ve mortalitede art›fl ortaya ç›kmaktad›r (2).
Üriner sistem infeksiyonlar› (ÜS‹) tüm dünyada önemli bir morbidite nedenidir. ÜS‹ gelifliminde üropatojen bakte-rilerin virülans› yan›nda cinsiyet, gebelik, sonda kullan›m› ve diyabet gibi kona¤a ait faktörler de önemli rol oynamak-tad›rlar (3). Hastane ve toplum kökenli ÜS‹’nin en s›k et-keni olan bakteri E. coli’dir (4-9). Son y›llarda ülkemizde ve dünyada üropatojen E. coli izolatlar›nda ampisilin (AM), trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ), ikinci kuflak se-falosporinler gibi ÜS‹ tedavisinde s›k kullan›lan antibiyo-tikler yan›nda, yayg›n kullan›m› nispeten yeni olan fluoro-kinolon antibiyotiklere karfl› da duyarl›l›kta azalma görül-müfltür. Çoklu direnç izolat›n farkl› gruplardan üç ya da da-ha fazla antibiyoti¤e dirençli olmas› olarak tan›mlanm›flt›r (5,6,9).
Bu çal›flmada, toplum kökenli üropatojen E. coli’lerde s›k kullan›lan antibiyotiklere karfl› duyarl›l›¤›n y›llar için-deki de¤iflimi de¤erlendirilmifltir.
Yöntemler
1999 y›l› Mart-Eylül aras› (I. Dönem) ve 2001 y›l› Mart-Eylül aras› (II. Dönem) alt› ayl›k dönemlerde Sincan
Klimik Dergisi●Cilt 15, Say›:3 ●2002, s:85-88 85
Toplum Kökenli Üropatojen Escherichia coli
‹zolatlar›nda Antimikrobiyal Direncin ‹zlemi
‹rfan fiencan
1, M. Emin Sevinç
2(1) Abant ‹zzet Baysal Üniversitesi, Düzce T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Konuralp-Düzce
(2) Sincan Devlet Hastanesi, Mikrobiyoloji Laboratuvar›, Sincan-Ankara
XXX. Türk Mikrobiyoloji Kongresi (30 Eylül-5 Ekim 2002, Antalya)’nde bildirilmifltir.
Özet: Üriner sistem infeksiyonu etkeni izolatlarda antimikrobiyal direnç gittikçe artan oranlarda karfl›m›za ç›kan kurumsal, ulusal ve uluslararas› düzeyde izlemi gerektiren bir sorundur. Direnç gelifliminin, antibiyotiklerin t›bbi te-davi ve tar›m amaçl› kullan›m›yla yak›n iliflkili oldu¤u düflünülmektedir. 1999 ve 2001 y›llar›na ait alt› ayl›k periyodlar-da üriner sisteme ait yak›nmalarla poliklini¤e baflvuran hastalarperiyodlar-dan stanperiyodlar-dard yöntemlerle izole edilen 242 üropatojen Escherichia coli izolat›, siprofloksasin (CIP), amoksisilin-klavulanik asid (AMC), trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SXT), sefuroksim (CXM) duyarl›l›klar› ve üç ya da dört ilaca birden çoklu direnç durumlar› y›llara göre de¤erlendi-rildi. 1999 ve 2001 y›llar›nda E. coli izolasyon oran› s›ras›yla %66 ve %71 olarak bulunmufltur. Direnç oranlar› y›l-lara göre s›ras›yla CIP %5.0-19.7, AMC %49.0-9.8, TMP-SXT %45.0-61.9 ve CXM için %8.0-26.0 oy›l-larak bulunmufl-tur. ‹zolatlarda çoklu direncin görüldü¤ü ve bunun iki y›ll›k periyodda anlaml› flekilde artt›¤› gözlenmifltir. Üç ya da dört ilaca ayn› anda dirençli olan izolatlar›n oran› %8.0’den %19.7’ye yükselmifltir (p=0.019). Sonuç olarak, toplum kö-kenli E. coli izolatlar›nda iki y›l içinde yayg›n kullan›lan antibiyotiklere karfl› dirençte belirgin art›fl görülmüfl, ek ola-rak çoklu direncin art›fl› dikkati çekmifltir. Toplum kökenli infeksiyonlar için de bölgesel ve ulusal düzeyde antibiyotik kullan›m› ve direnç gelifliminin izlenmesi ve antibiyotik kullan›m politikalar›n›n belirlenmesi gerekmektedir.
Anahtar Sözcükler: Escherichia coli, direnç, üriner sistem infeksiyonu, toplum kökenli infeksiyon.
Summary: Antimicrobial resistance survey of community-acquired uropathogen Escherichia coli isolates. Antimic-robial resistance among urinary tract isolates has recently been reported with an increased frequency and is a problem that needs instituonal, national and international follow up. Antimicrobial resistance is closely related to medical and agricul-tural use of antibiotics. In this study, in vitro susceptibility of 242 uropathogen Escherichia coli isolates to ciprofloxacin (CIP), amoxicillin-clavulanic acid (AMC), trimethoprim-sulphametoxazole (TMP-SXT), cefuroxime (CXM) obtained from the patients who have urinary complaints were studied. Multiple resistance to the three or four antibiotics were evaluated according to years. In 1999 and 2001, 66% and 71% E. coli isolated respectively. Resistance rates according to years we-re found for CIP 5.0-19.7%, AMC 49.0-9.8%, TMP-SXT 45.0-61.9% and CXM 8.0-26.0% we-respectively. We observed mul-tiple resistance and significant increase of resistance between the two years. Resistance rates of the isolates which were resistant to three or four antibiotics rised from 8% to 19.7% (p=0.019). In conclusion, we observed that in two years sig-nificant increase of antimicrobial resistance of community-acquired E. coli isolates to commonly used antibiotics and mul-tiple resistance rate increase. Regional and national observation of the used antibiotics and antibiotic resistance is neces-sary and antibiotic usage policy must be determined for each hospital and region.
Devlet Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuvar›’na üriner sis-tem yak›nmalar› nedeniyle idrar kültürü için gönderilen hastalardan izole edilen üropatojen bakteriler çal›flmaya al›nm›flt›r. Hastalar›n yafl›, cinsiyeti ve diabetes mellitus varl›¤› kaydedilmifltir. Ayn› hastan›n tekrarlanan üremeleri dikkate al›nmam›flt›r.
Ekimler standard özeyle kanl› agara ve eozin-metilen mavisi (EMB) agar›na yap›lm›flt›r. Koloni morfolojisi, Gram yöntemiyle boyanma özelli¤i ve biyokimyasal test sonuçlar›yla E. coli olarak tan›mlanan ve idrar›n ml’sinde 105 veya daha fazla ‘’colony forming unit’’ (CFU) olufltu-ran izolatlar de¤erlendirmeye al›nm›flt›r. Antibiyotik duyar-l›l›k testleri için National Committee for Clinical Labora-tory Standards (NCCLS) kriterlerine uygun olarak Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi uyguland› ve kalite kontrol suflu olarak E. coli ATCC®25922 denendi (10). ‹zole edilen
sufllar›n klinik uygulamada ÜS‹ tedavisinde s›kl›kla kulla-n›lan siprofloksasin (CIP), amoksisilin-klavulanik asid (AMC), trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ) ve sefu-roksim (CXM)’e karfl› duyarl›l›klar› ve üç ya da dört ilaca birden çoklu dirençli olmalar› y›llara göre de¤erlendirilmifl-tir (11).
‹statistiksel de¤erlendirmede c 2 testi kullan›lm›fl ve
p<0.05 bulundu¤unda aradaki farklar istatistiksel olarak an-laml› kabul edilmifltir.
Sonuçlar
I. dönemde izole edilen 150 üropatojen bakterinin %66.7 (n=100)’sinin E. coli oldu¤u ve bu hastalardan 13’ ünde diabetes mellitus varl›¤› belirlenmifltir. II. dönemde izole edilen 200 üropatojen bakterinin %71 (n=142)’i E. coli olarak saptanm›flt›r. E. coli izole edilen olgular›n 23’ünde diabetes mellitus belirlenmifltir. ‹ki dönem için üropatojen E. coli üremesi, hastalar›n yafl, cinsiyet ve di-yabetik olma bak›m›ndan özellikleri Tablo 1’de gösteril-mifltir. ‹ki ayr› dönemde incelenen hasta gruplar›, yafl, cin-siyet, E. coli izolasyonu ve diabetes mellitus bak›m›ndan karfl›laflt›r›labilir özelliklere sahipti.
Üropatojen E. coli izolatlar›n›n I. ve II. dönemde direnç oranlar› s›ras›yla CIP %5.0 ve 19.7, AMC %49.0 ve 9.8, TMP-SMZ %45.0 ve 61.9 ve CXM %8.0 ve 26.0 olarak bu-lunmufltur. Üropatojen E. coli izolatlar›n›n dönemlere göre direnç durumlar› Tablo 2’de gösterilmifltir.
Diyabetik hastalardan izole edilen E. coli kökenlerinde dönemlere göre direnç durumu de¤erlendirildi¤inde TMP-SMZ için de¤iflmezken, AMC için azalma, CIP ve CXM için direnç oranlar›nda anlaml› art›fl belirlenmifltir. Diyabetik has-talarda, dönemlere göre direncin de¤iflimi Tablo 3’te gösteril-mifltir.
Diyabetik olan ve olmayan hastalardan izole edilen üro-patojen E. coli sufllar›n›n y›llara göre çoklu direnç duru-munda belirgin bir art›fl görülmüfltür. I. ve II. dönemde izo-le ediizo-len sufllarda üç ya da dört antibiyoti¤e dirençlilik ora-n› %9.0’dan % 19.7’ye yükselmifltir. Diyabet ve çoklu anti-biyotik direnci karfl›laflt›r›lmas› Tablo 4’te gösterilmifltir.
‹rdeleme
Antimikrobiyal direnç, infeksiyonlar›n etkili tedavisin-de flüphesiz en önemli sorunlardan birisidir ve sa¤l›k gitedavisin-der- gider-lerinin art›fl›na yol açmaktad›r (12). Yap›lan çal›flmalarda ÜS‹ etkeni olarak ilk s›rada E. coli saptanmakta ve s›kl›¤› toplum kökenli ÜS‹’de %50-70 aras›nda de¤iflmektedir (4,5,7,8). Bu çal›flmada E. coli 1999 ve 2001 y›llar›nda s›-ras›yla %66 ve %71 oran›nda izole edilmifltir.
‹ngiltere’de 1994 y›l›n-da üropatojen E. coli izo-latlar›nda CXM direnci % 21, CIP direnci %2.3 ola-rak bulunmufltur (8). Slo-venya’da toplum kökenli üriner E. coli izolatlar›nda 1996 ve 1999 y›llar›nda s›ras›yle CIP direnci %3.6 ve %9.2, TMP-SMZ di-renci %12.1 ve %14.4 olarak bulunmufltur (13).
86 Klimik Dergisi●Cilt 15, Say›:3
Tablo 1. Üropatojen Escherichia coli Üreyen Hastalar›n Özellikleri
Parametre 1999 Y›l› 2001 Y›l› p
Cinsiyet (kad›n/erkek) 72/28 118/24 AD
Yafl ortalamas› 43±21 47±18 AD
Diabetes mellitus (say›) 13 23 AD
Üropatojen E. coli 100 (%66.7) 142 (%71) AD
AD: Anlaml› de¤il
Tablo 2. Üropatojen Escherichia coli ‹zolatlar›n›n Dönemlere Göre Antibiyotiklere Direnç Durumlar›
CIP AMC TMP-SMZ CXM
Y›l n (%) n (%) n (%) n (%)
1999 (n=100) 5 (5.0) 49 (49.0) 45 (45.0) 8 (8.0)
2001 (n=142) 28 (19.7) 14 (9.8) 88 (61.9) 37 (26.0)
CIP: siprofloksasin, AMC: amoksisilin-klavulanik asid, TMP-SMZ: trimetoprim-sülfametoksazol, CXM: sefuroksim
Tablo 3. Diyabetik Hastalarda Dönemlere Göre Direnç De¤iflimi
Y›l CIP AMC TMP SMZ CXM
1999 (n=13) 1 6 8 1
2001 (n=23) 9 6 12 9
CIP: siprofloksasin, AMC: amoksisilin-klavulanik asid, TMP-SMZ: trimetoprim-sülfametoksazol,
CXM: sefuroksim
Tablo 4. Çoklu Antibiyotik Direnci ve Y›llara Göre De¤iflimi
Diabetes mellitus Toplam
Var Yok
Dönem n (%) n (%) n (%)
1999 2 (15.4) 7 (8.0) 9 (9.0)
2001 9 (39.1) 19 (16.0) 28 (19.7)
On alt› Avrupa ülkesi ve Kanada’dan 505 merkezin kat›ld›-¤› ECO-SENS çal›flmas›nda yetiflkin kad›nlarda komplike olmayan alt üriner sistem infeksiyonu etkeni olarak izole edilen 1312 E. coli izolat›nda direnç oranlar› CIP %2.5, TMP-SMZ %14.6, AMC %2.5 ve sefadroksil %1.5 olarak bulunmufltur. Goldrich ve arkadafllar› (14) 1997 y›l›nda ilk bir yafl içindeki çocuklarda en yayg›n ÜS‹ etkeni olarak E. coli’yi tespit etmifller ve sefaleksin duyarl›l›¤›n› %81, TMP-SMZ duyarl›l›¤›n› ise %40 olarak bulmufllard›r.
Türkiye’de toplum kökenli üropatojen E. coli izolatlar›n-da direnç oranlar›n› araflt›ran çal›flmalarizolatlar›n-da; K›r›kkale’de Kaygusuz ve arkadafllar› (4) AMC, CXM, TMP-SMZ ve CIP için direnç oranlar›n› s›ras›yla %21.5, %4.7, %42.2, ve %5.8 olarak bulmufllard›r. Çank›r›’da Karap›narl› ve arkadafllar› (6) TMP-SMZ için %48, AMC için %27; Adana’da Kibar ve arkadafllar› (5) CIP, CXM, TMP-SMZ için s›ras›yla %28, %76 ve %45 olarak belirlemifllerdir. Çal›flmam›zda 1999 ve 2001 y›llar›nda izole edilen sufllarda direnç oranlar› s›ras›y-la CIP için %5.0-19.7, AMC için %49.0-9.8, TMP-SMZ için %45.0-61.9 ve CXM için %8.0-26.0 olarak bulunmufltur. CIP, TMP-SMZ ve CXM direncinde anlaml› art›fl görülür-ken AMC direncinde anlaml› düflme dikkati çekmifltir. Bu durum AMC kullan›m›yla iliflkili olabilir; ancak bunun delil-lerine sahip de¤iliz.
‹talya’da yap›lan poliklinik ve yatan hastalar›n tümünün de¤erlendirmeye al›nd›¤› bir çal›flmada sonda uygulanma-s› ve yafl›n direnç geliflimine katk›da bulundu¤u, ancak di-yabetin yaln›z bafl›na dirençte art›fla neden olmad›¤› göste-rilmifltir (15). Bangladefl’te yap›lan çal›flmada diyabetik olan ve olmayan poliklinik hastalar›ndan izole edilen E. co-li sufllar›nda antibiyotiklere duyarl›l›k bak›m›ndan fark bu-lunmam›flt›r (16). Yap›lan çal›flmalar fluorokinolonlar›n kullan›m›ndaki art›fl›n toplum kökenli E. coli izolatlar›nda fluorokinolon direncinde art›fl› körükledi¤ini ortaya koy-mufltur (13). Bu çal›flmada toplum kökenli E. coli izolatla-r›nda CIP direnci %5’ten iki y›l içinde %19.7’ye ç›km›fl ve direnç art›fl› hastalar›n diyabetik olup olmamalar›na göre farkl›l›k göstermemifltir. Diyabetik olmayanlarda CIP di-renci %4.6’dan %15.96’ya ç›karken, diyabetik olanlarda %7.7’den %39.1’e ç›km›flt›r, ancak iki grup aras›ndaki fark istatistiksel olarak anlaml› bulunmam›flt›r (Tablo 3).
Çoklu direnç, izolat›n farkl› gruplardan üç ya da daha fazla antibiyoti¤e dirençli olmas› olarak tan›mlanmaktad›r (9). Toplum kökenli izolatlarda da çoklu direnç gözlenmek-tedir. Avrupa ülkeleri ve Kanada’y› içine alan ECO-SENS çal›flmas›nda toplum kökenli alt ÜS‹ olan kad›nlardan izole edilen üropatojen E. coli izolatlar›nda üç veya daha fazla antibiyoti¤e dirençli olanlar›n oran› %12.1 olarak bulun-mufltur (17). Bu çal›flmada toplum kökenli izolatlarda çok-lu direncin görüldü¤ü ve iki y›ll›k periyodda anlaml› flekil-de artt›¤› ortaya ç›km›flt›r. Üç ya da dört ilaca ayn› anda di-rençli olanlar›n oran› ise %8.0’den %19.7’ye yükselmifltir (p=0.019).
Çoklu ilaç direncinde y›llar içindeki art›fl›n, diabetes mellitus’lu hastalarda, olmayanlara göre istatistiksel olarak anlaml› olmasa da, daha belirgin oldu¤u görülmüfltür. Diya-betik olmayanlarda çoklu direnç de¤iflimi %8.0’den %16.0’ya ç›karken (p=0.139), diyabetiklerde bu de¤iflim %15.4’ten % 39.1’e ç›km›flt›r (p=0.133). Bu durumun diya-betli hastalar›n, infeksiyon geliflmesine yatk›nl›¤›yla ve da-ha fazla antibiyotik kullan›m›yla iliflkili olabilece¤ini dü-flünmekteyiz.
Sonuç olarak, toplum kökenli E. coli izolatlar›nda iki y›l içinde dirençte anlaml› art›fl yan›nda kinolonlar› da içi-ne alan çoklu dirençte belirgin art›fl gözlenmifltir. Toplum kökenli infeksiyonlar için de bölgesel ve ulusal düzeyde an-tibiyotik kullan›m› ve direnç gelifliminin izlenerek genetik temeliyle birlikte nedensel iliflkinin ortaya konulmas› ve antibiyotik kullan›m politikalar›n›n belirlenmesi gerekmek-tedir.
Kaynaklar
1. Masterton R G. Surveillance studies: how can they help the management of infection?. J Antimicrob Chemother 2000; 46(T2): 53-8
2. Hunter PA, and Reeves DS. The current status of surveillance of resistance to antimicrobial agents: report on a meeting. J Antimicrob Chemother 2002; 49:17-23
3. Hooton TM. Pathogenesis of urinary tract infections: an upda-te. J Antimicrob Chemother 2000; 46(Suppl 1):1
4. Kaygusuz S, Apan T Z, K›l›ç D. Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonu etkeni Gram negatif bakterilerde çeflitli antibiyo-tiklere direnç. Ankem Derg 2001; 15:753-9
5. Kibar F, Yaman A, Dündar ‹H, Pekmezci DU. Üriner sistem infeksiyonlar›ndan izole edilen bakteriler ve duyarl›l›klar› [Özet]. In: X. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hasta-l›klar› Kongresi (15-19 Ekim 2001, Adana) Program Kitab›. ‹stanbul: Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Der-ne¤i & Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti, 2001:321
6. Karap›narl› K, Tulumo¤lu fi, Kaya E. Çocuklarda idrar yolu infeksiyonlar›ndan izole edilen etkenler ve antibiyotiklere di-rençleri [Özet]. In: X. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nnfeksiyon Hastal›klar› Kongresi (15-19 Ekim 2001, Adana) Program Ki-tab›. ‹stanbul: Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Derne¤i & Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti, 2001:322
7. Zer Y, Bayram A, Orhan Gani. Hastane ve toplum kaynakl› hastalardan soyutlanan idrar yolu infeksiyonu etkenlerinin gö-rülme s›kl›¤›n›n karfl›laflt›r›lmas› [Özet]. In: X. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nnfeksiyon Hastal›klar› Kongresi (15-19 Ekim 2001, Adana) Program Kitab›. ‹stanbul: Klinik Mikrobi-yoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Derne¤i & Türk Mikrobiyo-loji Cemiyeti, 2001:321
8. Amyes SGB, Baird DR, Crook DW, Gillespie SH, Howard AJ, Oppenheim BA, Pedler SJ, Paull A, Tompkins DS, Lawrie SA. A multicentre study of the in-vitro activity of cefotaxime, cefuro-xime, ceftazidime, ofloxacin and ciprofloxacin against blood and urinary pathogens. J Antimicrob Chemother 1994; 34: 639-48 9. Goettsch W, Van Plet W, Nagelkerke N, Hendrix MRG,
Bu-iting AGM, Petit PL, Sabbe LJM, Van Griethuysen AJA, De Neeling AJ. Increasing resistance to flouroquinolones in Esc-herichia coli from urinary tract infections in the Netherlands. J Antimicrob Chemother 2000; 46:223-8
10. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Per-formance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Approved Standard. NCCLS Document M2-A7. Way-ne, Pa: NCCLS, 2000
11. Howard AJ, Magee JT, Fitzgerald K A, Dunstan F. D. J. Fac-tors associated with antibiotic resistance in coliform
orga-nisms from community urinary tract infection in Wales . J An-timicrol Chemother 2001; 47: 305-13
12. Reeves DS, Antimicrobial resistance surveillance: current ini-tiatives are not enough. J Antimicrob Chemother 2002; 49:1. 13. Cizman M, Orazem A, Krizan-Hergouth V, Kolman J.
Corre-lation between increased consumption of fluoroquinolones in
outpatients and resistance of Escherichia coli from urinary tract infections J Antimicrob Chemother 2001; 47:502 14. Goldrich NP, Manfroi A. Febrile urinary tract infection:
Esc-herichia coli susceptibility to oral antimicrobials. Pediatr Nephrol 2002; 17:173-6
15. Bonadio M, Meini M, Spitaleri P, Gigli C. Current microbiolo-gical and clinical aspects of urinary tract infections. Eur Urol 2001; 40:439-44
16. Jinnah F, Islam MS, Rumi MA, Morshed MG, Huq F. Drug sensitivity pattern of E. coli causing urinary tract infection in diabetic and non-diabetic patients. J Int Med Res 1996; 24: 296-301
17. Kahlmeter G. The ECO-SENS project-antimicrobial resistan-ce in E. coli with and without resistant to ampicillin, trimet-hoprim and nalidixic acid respectively [Abstract]. Clin Micro-biol Infect 2001; 7(Suppl 1):86
