Sıçanlarda infiltrasyon anestezisinde kullanılan prilokain ve Levobupivakainin yara iyileştirmesi üzerine olan etkileri

T.C.

GAZİOSMANPAŞA ÜNİVERSİTESİ

Sonuç Raporu

Proje No:GOÜ-BAP 2011/65

Projenin Başlığı

Sıçanlarda Ġnfiltrasyon Anestezisinde Kullanılan Prilokain ve Levobupivakainin Yara ĠyileĢmesi Üzerine Olan Etkileri

Proje Yöneticisi

Yrd. Doç. Dr. Serkan Karaman Birimi Anestezi ve Reanimasyon AD

Araştırmacılar ve Birimleri

ArĢ.Gör.Dr. Ġlknur ACAR Anestezi ve Rean. AD Doç. Dr. Namık Özkan Genel Cerrahi AD

Doç. Dr. Hüseyin Aslan Histoloji AD Yrd. Doç. Dr. Erkan Söğüt Biyokimya AD

(12 / 2011) ÖNSÖZ

Bu çalıĢmayı yapmaktaki amacımız; yara yeri infiltrasyonunda kullanılan lokal aneste-zik ajanların yara iyileĢmesi üzerine etkilerinin ayrıntılı olarak incelenip etkin postope-ratif analjezinin yanı sıra cerrahi sonrasında yara iyileĢmesinin hızlı ve komplikasyon-suz olmasını sağlayacak, postoperatif morbiditeyi azaltacak, yan etkisi en az lokal anes-teziğin seçilmesidir. ÇalıĢma süresince yardımlarını esirgemeyen baĢta projemizin yö-neticisi Yrd. Doç. Dr. Serkan KARAMAN‟a, Genel Cerrahi Anabilim Dalı hocaların-dan Sayın Doç. Dr. Namık ÖZKAN‟a, Histoloji Anabilim Dalı hocalarınhocaların-dan Sayın Doç. Dr. Hüseyin ASLAN‟a, Uzman Zafer Ġsmail KARACA‟ya, Biyokimya Anabilim Dalı hocalarından Sayın Yrd. Doç. Dr. Erkan SÖĞÜT‟e, ve projemize destek veren Gazios-manpaĢa Üniversitesi Bilimsel AraĢtırma Projeleri‟ne sonsuz teĢekkürlerimi sunarım.

ÖZET

Sıçanlarda Ġnfiltrasyon Anestezisinde Kullanılan Prilokain ve Levobupivakainin Yara ĠyileĢmesi Üzerine Olan Etkileri*

Ġnfiltrasyon anestezisinde lokal anestetik ajanın insizyon öncesinde veya cerrahi sonrası insizyon hattı boyunca uygulanması operasyon sırasında ve/veya operasyon son-rası dönemde analjezik gereksinimini azaltmaktadır. Etkin postoperatif analjezinin yanı sıra cerrahi sonrasında yara iyileĢmesinin hızlı ve komplikasyonsuz olması da postopera-tif morbiditeyi etkileyen önemli etkenlerdendir. Postoperapostopera-tif analjezi yöntemlerinden uygulaması en kolay, basit ve yan etkisi en az olanı yara yerinin lokal anestetik ajanlar ile infiltrasyonudur. Bu nedenle yara yeri infiltrasyonlarında kullanılan lokal anestetik ajan-ların yara iyileĢmesi üzerine etkilerinin ayrıntılı olarak incelenmesi önem kazanmaktadır. Bu amaçla sık kullanılan lokal anestetik ajanlar lidokain, bupivakain ve prilokaindir. Ye-ni lokal anestetiklerden levobupivakaiYe-nin de kullanımı her geçen gün artmaktadır.

Ġnfiltrasyon anestezisinde kullanılan çeĢitli lokal anestetiklerin yara iyileĢmesi üzerine etkileri hakkında yapılan çalıĢmalarda çeliĢkili sonuçlar ortaya çıkmıĢtır. Bazı lokal anestetik ilaçların diğer lokal anestetik ilaçlara göre, yüksek dozlarında düĢük doz-larına göre yara iyileĢmesini olumsuz etkilediği düĢünülmektedir.

Biz bu çalıĢmamızda infiltrasyon anestezisinde sık kullanılan bir lokal anestetik olan prilokain ile yeni kullanılmaya baĢlanan levobupivakainin, yara iyileĢmesi üzerine etkilerini araĢtırmayı planladık. ÇalıĢmamızda; insizyon oluĢturduğumuz sıçanların sırt bölgesine preinsizyonel subkutan SF, prilokain ve levobupivakain uyguladık. Üç gruba ayırdığımız sıçanlarda histolojik, biyokimyasal ve morfolojik olarak yara iyileĢmesini değerlendirdiğimizde kontrol grubuna göre levobupivakain ve prilokain grubunda yara iyileĢmesinin geciktiğini tespit ettik.

Sonuç olarak; bulgularımızın, infiltrasyon anestezisinde kullanılan ilaçların fark-lı dozları ve denek sayısının daha fazla olduğu çafark-lıĢmalar ile desteklenebileceği kanaa-tindeyiz.

Anahtar kelimeler:Ġnfiltrasyon anestezisi, yara iyileĢmesi, prilokain, levobupivakain, hidroksiprolin.

Destekleyen kurumlar: GaziosmanpaĢa Üniversitesi – Bilimsel AraĢtırma Projesi 2011/65

*Bu çalıĢma bilimsel araĢtırma projeleri komisyonu tarafından

des-teklenmiĢtir (proje no:2011/65)

ABSTRACT

The Effects of Levobupivacaine and Bupivacaine İnfiltration on

Wo-und Healing*

In infiltration anesthesia, application of local anesthetic agent before incision and after surgical operation during incision line reduces the need of analgesic after ope-ration and/or post-operative period. In addition to effective postoperative analgesia, qu-ick and uncomplicated wound healing after surgery is an important factor that effects postoperative morbidity. The easiest, simple method of postoperative analgesia with minimum side effects is infiltration of wound with local anesthetic agents. Commonly used local anesthetics for this purpose are lidocaine, bupivacaine and prilocaine. The use of newly introduced local anesthetic levobupivacaine is increasing day by day.

There are contradictory results in the researches about effects on injury healing with the local anesthetics used in infiltration anesthesia. It is found that some local anesthetics according to others, high doses according to lowers effects wound healings negatively.

In our study, we searched the effects on wound healing with commonly used lo-cal anesthetic prilocaine and newly introduced levobupivacaine by using them in infilt-ration anesthesia.

As a result, we believe that our findings may be supported by using different do-ses of drugs in infiltration anesthesia and studies with more experimentals.

Keywords: Infiltration anesthesia, wound healing, prilocaine, levobupivacaine, hyd-roxyproline

Supporting Institutions: GaziosmanpaĢa Üniversitesi – Bilimsel AraĢtırma Projesi

*Bu çalıĢma bilimsel araĢtırma projeleri komisyonu tarafından

desteklen-miĢtir (proje no:2011/65).

İÇİNDEKİLER

KISALTMALAR

RIVA Rejyonel Ġntravenöz Anestezi Na Sodyum

K Potasyum Ca Kalsiyum Hb Hemoglobin

Cmaks Maksimum Plazma Konsantrasyonu Mv Milivolt

Msn Milisaniye

TGF Transforming Büyüme Faktörü IGF 1 Ġnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-1) PDGF Platelet orijinli büyüme faktörü TNF–α Tümör Nekroz Faktörü

IL Ġnterlökin

C3 Compleman 3

TABLOLAR SAY-FA

Tablo 1 Lokal anestetiklerin fizikokimyasal Özellikleri 3

Tablo 2 Postoperatif analjezi yöntemleri 12

Tablo 3 Bağ dokusu hacimleri histolojik dağılımı 21

Tablo 4 Fibroblast değerlerinin histolojik dağılımı 23

Tablo 5 Lökosit değerlerinin histolojik dağılımı 25

Tablo 6 Yara gerilme-kopma kuvveti değerlerinin histolojik dağılımı 27

Tablo 7 Hidroksiprolin değerlerinin histolojik ortalamaları 29

ŞEKİLLER SAYFA

ġekil 1 Prilokainin kimyasal formülü 4

ġekil 2 Levobupivakainin kimyasal formülü 7

ġekil 3 Primer yara iyileĢmesinin aĢamaları(cerrahi insizyon) 16

ġekil 4 Bağ dokusu hacim değerlerinin kutu grafikleri 21

ġekil 5 Bağ dokusu hacimleri gruplara göre ortalama grafiği 21

ġekil 6 Fibroblast değerlerinin kutu grafikleri 22

ġekil 7 Fibroblast değerlerinin gruplara göre ortalama grafiği 23

ġekil 8 Lökosit değerlerinin kutu grafikleri 24

ġekil 9 Lökosit değerlerinin gruplara göre ortalama grafiği 24

ġekil 10 Yara gerilme kuvveti kutu grafikleri 26

ġekil 11 Yara gerilme kuvveti değerlerinin gruplara göre ortalama grafiği 27

ġekil 12 Hidroksiprolin değerlerinin kutu grafikleri 28

ġekil 13 Hidroksiprolin değerlerinin gruplara göre ortalama grafiği 29

RESİMLER

SAY-FA

Resim 1 Gruplara göre yara dokularının histolojik görüntüleri 20

Resim 2 Cerrahi insizyon sonrasında 3/0 atravmatik ipekle dikilmiĢ durumda 25

Resim 3 Gerilim oluĢturmak için kullanılan tensilometre 26

GİRİŞ

Günümüzde ağrı yalnızca hastanın hekime baĢvurmasını sağlayan bir uyarı değil, baĢlı baĢına bir hastalık olarak karĢımıza çıkmaktadır. Modern cerrahi teknikleri ve ge-liĢmiĢ anestezi yöntemlerine rağmen, cerrahi giriĢim sonrası optimal hasta bakımı için postoperatif ağrının giderilmesi esastır. Etkin postoperatif ağrının yanı sıra cerrahi son-rasında yara iyileĢmesinin hızlı ve komplikasyonsuz olması da postoperatif morbiditeyi etkileyen önemli olaylardandır.

Postoperatif analjezi yöntemlerinden uygulaması kolay, basit ve yan etkisi en az olanı yara yerinin lokal anestetik ajanlar ile infiltrasyonudur (Erdine, 2002). Ġnfiltrasyon anestezisinde lokal anestetik ajanın preemptif olarak insizyon öncesinde veya cerrahi bitiminde insizyon hattı boyunca subkütan uygulanması operasyon sırasında ve/veya operasyon sonrası dönemde analjezik gereksinimini azaltmaktadır (Drucker, 1998). Bu amaçla sıklıkla kullanılan lokal anestetik ajanlar; lidokain, bupivakain ve prilokaindir (Anatol, 1997). Yeni lokal anestetiklerden levobupivakainin de kullanımı her geçen gün artmaktadır.

Levobupivakain uzun etkili bir lokal anestetiktir. Birçok anestezi yönteminde güvenle kullanılmaktadır. Etki baĢlangıcı epidural yoldan verildiğinde 15 dakikadan kısadır. Etki süresi doza bağımlıdır, anestetik tekniklere göre farklılık gösterir. Levobu-pivakain, sık kullanılan bupivakaine göre daha az kardiyotoksik etkiye sahiptir ve QRS geniĢlemesi ve aritmi görülme sıklığı daha düĢüktür. Karaciğerde glukuronid konjugas-yonla metabolize olurlar ve metabolitleri idrarla atılır.

Levobupivakain eriĢkin hastalarda epidural, intratekal, periferik sinir bloğu, pe-ribulber ve cerrahi anestezi için lokal infiltrasyon, yara yeri analjezisinde infüzyon Ģek-linde verilir.

Prilokain amid grubu lokal anestetik ajan olup, orta etkili, ısı, asit ve alkalilerden etkilenmeyen stabil bir ilaçtır. Ġnfiltrasyon anestezisinde, yara yeri analjezisinde infüz-yon olarak, ekstremite bloklarında kaudal, epidural, spinal bloklarda topikal ve RĠ-VA‟da tercih edilen bir ajandır.

Biz çalıĢmamızda sık kullanılan bir lokal anestetik olan prilokain ile yeni kulla-nılmaya baĢlanan levobupivakainin infiltrasyon anestezisinde kullanıldığında yara iyi-leĢmesi üzerine etkilerini araĢtırmayı amaçladık.

GENEL BİLGİLER

LOKAL ANESTETİK AJANLAR

Lokal anestetiklerin hepsi yağda eriyen alkoloidlerin suda eriyen tuzları olup Ģu 3 bölümden olusur.

1-Aromatik-lipofilik grup 2-Ara zincir-ester veya amid

3-Hidrofilik grup-sekonder veya tersiyer amin

Aromatik lipofilik grup; negatif yüklü olup, paraaminobenzoik asit, benzoik asit veya anilin olabilir. Hidrofilik grup; pozitif yüklü olup sekonder veya tersiyer amin ya-pısındadır.

Ara zincir; genellikle 2 veya 3 karbonlu bir alkol veya karboksilik asit yapısın-dadır. Ara zincirin uzaması etkinliği arttırır. Aromatik grupla ara zincir arasındaki bağ ester veya amid tipte olabilir. Buna göre de lokal anestetikler ester (amino-ester) veya (amino-amid) tipte olmak üzere ikiye ayrılır. Bu iki grup lokal anestetik arasındaki te-mel farklılıklar kimyasal stabilite, metabolizma ve alerjik potansiyellerdeki farklılıktır. Ester bağı esterazlarca hızla hidrolize uğrarken, amid bağı karaciğerde mikrozomal en-zimlerce yıkılmaktadır. Amid grubu ilaçlar, ester grubuna göre çok daha stabildir. Ester tipi ilaçların metabolizması sonucu ortaya çıkan paraaminobenzoik asid (PABA) az sa-yıda da olsa alerjik reaksiyona neden olabilirken amid tipi ilaçlara alerjik reaksiyon na-dirdir. Bütün lokal anestetikler asitle birleĢtiğinde suda eriyen tuz oluĢturan zayıf baz-lardır. Solüsyon halindeyken (+) yüklü katyon ve serbest baz Ģeklinde dissosiye olurlar. Serbest baz, solüsyonun penetrasyonunu sağlar, katyon ise farmakolojik olarak aktif kısımdır. Bunların miktarı bilesiğin dissosiyasyon katsayısı (pKa) ve solüsyon pH‟ına bağlıdır (Miller, 1995; Collins, 1993).

Genel olarak gücü ve hidrofobik özelliği moleküldeki total karbon atomlarının sayısı ile doğru orantılı olarak artar. Etki baĢlangıcı da non-iyonize yağda eriyen ve iyo-nize suda eriyen fraksiyonlarının göreceli konsantrasyonlarına bağlıdır. Ġyoiyo-nize olan ve olmayan fraksiyonlarının eĢit olduğu pH değerine pKa denir. Membranları geçerek sinir gövdesine ulaĢabilen sadece yağda eriyen Ģeklidir (Lofstrom, 1970; Eappen, 1998). pKa‟sı fizyolojik pH değerine daha yakın olan lokal anestetiklerin iyonize olmayan ve

sinir membranlarını geçebilen baz moleküllerinin konsantrasyonu daha fazla olur ve etkileri daha çabuk baĢlar. Hücre içine girdikten sonra iyonize ve non-iyonize molekül-lerinin sayıları eĢitlenir. Sadece iyonize formu reseptördeki sodyum kanalına bağlana-bilir (Lofstrom, 1970).

Etki süresi, plazma proteinlerine ( α 1 asit glikoprotein) bağlanma ile de değiĢir. Bunun nedeni lokal anestetik reseptörünün de protein yapıda olmasıdır (Eappen, 1998).

Lokal anestetikler, elektriksel olarak uyarılabilen dokularda Na kanallarını bloke ederek aksiyon potansiyelininin oluĢumunu geçici olarak önleyen moleküllerdir. Akson membranına ulaĢan lokal anestetikler önce lipid membranı diffüzyonla geçer, aksop-lazmaya girer ve membrandaki sodyum iyon kanalına intraselüler olarak bağlanırlar. Böylece ekstraselüler sodyum iyonu kanaldan geçip aksoplazmaya giremez ve aksiyon potansiyeli oluĢamaz (Eappen, 1998; Tetzlaff, 2000).

Lokal anestetik etkinin oluĢabilmesi için ajanın akson membranını geçerek intra-selüler taraftan sodyum iyon kanalı proteinine bağlanması gerekmektedir. Lokal aneste-tiklerin negatif yüklü kanala bağlanabilmesi ancak katyon formunda olmaları ile müm-kündür(Butterworth, 1990). Oysa lokal anestetikler baz formunda, non-iyonize ve yağda iyi eriyebilen maddelerdir(Adriani, 1971). Bu özellikler, lokal anestetiklerin % 90‟ı lipid moleküllerinden oluĢan akson membranını kolayca geçmesini sağlar. Aksoplaz-mada lokal anestetikler intraselüler pH‟ya bağlı olarak iyonize olur. Katyon formunun oluĢması ile lokal anestetik sodyum kanalının anyon kısmına bağlanır (Tetzlaff, 2000).

Tablo I: Lokal anestetiklerin fizikokimyasal özellikleri

Ajan pKa Molekül Proteine Eliminasyon

Ağırlığı bağlanma yarı ömrü

Prokain 9.0 236 %5.8 0.1 Tetrakain 8.5 264 %85 - Mepivakain 7.6 246 % 78 1.0 Prilokain 7.7 225 %55 1.6 Udokain 7.7 234 %64 1.6 Artikain 7.8 284 %94 0.2-0.3 Etidokain 7.7 276 %94 2.6 Bupivakain 8.1 288 %95 3.5

PRİLOKAİN

Kimyasal adı; N-(2metilfenil)-2- propilamino-proponomide‟dir

Şekil 1:Prilokainin kimyasal formülü

Stabil ve suda eriyen hidroklorür tuzu olarak piyasada bulunmaktadır. Molekül agırlığı, 220,311 g/mol‟dür Amid yapısında, propiyonik asid ve amonyum içeren bir bileĢik olan ksilenin reaksiyonu sonucu oluĢan bir anilindir. Plazmada, özellikle alfa1-asid-glikoprotein olmak üzere, % 40 - % 55 oranında proteinlere bağlanır. pKa‟sı 7,9‟dur. Lipit partisyon katsayısı 0,9‟dur. Plazma yarı ömrü 1,6 saattir. Prilokain, kan-dan hızla dağılır ve dağılım hacmi 190-260 litre arasındadır (Collins, 1993).

Prilokain infiltrasyon anestezisinde, ekstremite bloklarında kaudal, epidural, spi-nal bloklarda topikal ve RIVA‟da tercih edilen bir ajandır (Collins, 1993). Amid grubu bir lokal anestetik ajan olup, orta etkili, ısı, asit ve alkalilerden etkilenmeyen stabil bir ilaçtır.

Farmakokinetiği: Prilokain çoğunlukla biyotransformasyon yoluyladır. Karaci-ğerde, amid hidrolizler tarafından o-toluidine ve N-propilamine metabolize olur. O-toluidin, sonradan 2-amino-3-hidroksitoluen ve 2-amino-5-hidroksitoluene hidroksille-nir. Bu metabolitlerin, methemoglobinemiden sorumlu oldukları düsünülmektedir (Anonim, 2006).

Prilokainin sadece küçük bir kısmı (< % 5) idrarla degismeden atılır. Ġnvitro ve hayvan çalısmalarında, prilokainin akciger ve böbrek dokularında metabolize oldugu çalısmalarda görülmüstür (Anonim, 2006).

Prilokain uygulanmasından sonra en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaĢma süresi, doza, uygulama yoluna, uygulama bölgesinin damarsal açıdan zenginliğine ve vazokonstriktör madde eklenip eklenmemesine bağlı olarak değiĢir. 200- 600 mg doz-ları arasında uygulanan prilokain miktarı ile en yüksek plazma konsantrasyondoz-ları

inter-kostal sinir bloklarında görülür. Uygulama bölgesine göre interinter-kostal > lomber, epidural > brakial pleksus > subkütanöz enjeksiyonu ile plazma konsantrasyonu gözlenir.

Organ Sistemlerine Etkisi: A- Solunum Sistemi

Apne, frenik ve interkostal sinirlerin paralizisi ya da direkt maruz kalmayı takiben medüller solunum merkezinin depresyonu sonucu geliĢebilir (Postretrobulber apne sendromu).

B-Kardiyovasküler Sistem

Miyokardiyal otomatisiteyi baskılar ve refraktör periyodun süresini azaltır. Mi-yokardiyal kontraktilite ve iletim hızı yüksek konsantrasyonda baskılanır. Bu etkiler, direkt kalp kası membranı degisikliklerinden ve otonomik sinir sistemi inhibisyonundan kaynaklanmaktadır. Düz kas gevsemesi ve arteriyel dilatasyona neden olmaktadır. Bra-dikardi, kalp bloğu ve hipotansiyonun sonucu olarak kardiyak arrest geliĢebilir.

C- Santral Sinir Sistemi

Santral sinir sistemi lokal anestetiklerin toksisitesine özellikle duyarlıdır ve uya-nık hastada doz aĢımının ilk belirtilerinin görüldügü bölgedir.

D- Kas iskelet Sistemi: Ġskelet kasının içine doğrudan olarak enjekte edildigin-de miyotoksiktir (Collins, 1993).

Toksisitesi

Lokal anestetiklerin toksisiteleri santral sinir sistemi, kardiyovasküler sistem, lo-kalize reaksiyonlar olmak üzere bölümlere ayrılır (Eappen, 1998).

Kardiyovasküler sistem

Lokal anestetiklerin hem kalp kasına hem vasküler düz kaslara doğrudan etkisi vardır. Lokal anestetikler miyozin memranındaki Na kanallarını inhibe ettiklerinden dolayı hem ventriküler düz kas depolarizasyon hızını, hem de aksiyon potansiyelini azaltır. Kardiyovasküler semptomlar progresif hipertansiyon ve taĢikardi ile baĢlayıp, miyokardial depresyon ve belirgin hipotansiyon ile devam eder. Bunu periferal vazodi-latasyon, derin hipotansiyon ve sinüs bradikardisi takip eder. Bu geliĢimin son safhası olarak da ventriküler disritmi ve kardiyak kollaps ile sonuçlanan ileti defektleri geliĢir (Eappen, 1998).

Santral sinir sistemi

Lokal anestetiklerin plazma konsantrasyonları ile toksisitelerinin belirti ve semptomları arasında belirgin bir iliĢki vardır. Lokal anestetiklere bağlı merkezi sinir sistemi toksisitesi baĢlangıç semptomları hafif baĢ ağrısı, baĢ dönmesi ve ağız içinde uyuĢmayı takiben gözde odaklanma güçlüğüne bağlı bulanık görme ve kulak çınlaması-dır. Eğer lokal anesteziğin konsantrasyonu artarsa kas seğirmeleri, bilinç bulanıklıgı, konvülziyon ve respiratuar arrest, devamında kardiyak arrest görülür. Konvülziyonlar korteksteki inhibitör yolların blokajı sonucu fasiküler nöronların zıt etkisi ile oluĢur. Plazma seviyesi arttıkça fasiküler nöronlar da bloke olarak komaya doğru ilerler (Eap-pen, 1998).

Methemoglobinemi: Prilokain verilmesinden sonra methemoglobine bağlı siyanoz meydana gelebilir. Prilokainin o-toluidin, 4- ve 6-hidroksitoluidine dönüĢümüy-le ortaya çıkan metabolitdönüĢümüy-leri hemoglobinin methemoglobine dönüĢümüne neden olur. Yüksek doz (> 10 mg/kg, total > 900 mg) prilokain verilmesiyle methemoglobin seviye-si yükselir. Siyanoz methemoglobin konsantrasyonunun kanda 10 ile 20 g/L oldugunda ortaya çıkar. Metabolitleri okside edici bir ajandır ve methemoglobin redüktaz enzimini inhibe ederek hemoglobini (Hb+2) methemoglobine (Hb+3) dönüĢtürür. Methemoglo-binemi seviyesi sağlıklı hastalarda önemli değildir, ancak; kardiyak veya pulmoner has-talığı olan hastalarda oksijen taĢınmasında hafif bir bozukluğun olması halinde, infant-larda hemen tedavi edilmelidir (Ġnfantların eritrositlerinde methemoglobin redüktaz en-zimi eksiktir).

Tedavide redükte edici ajanlar metilen mavisi (1 – 5 mg/kg), askorbik asit (2 mg/kg) intravenöz (i.v.) olarak kullanılarak methemoglobinin hemoglobine hızlı dönüĢümü sağ-lanır (Collins, 1993).

Alerjik reaksiyonlar: Karakteristik olarak kutanöz lezyonlar, ürtiker, ödem ve-ya anaflaktik Ģok görülebilir. Alerjik reaksiyonlar nadirdir ve diğer lokal anestetik ajan-lara duyarlılıgı olan hastalarda ortaya çıkabilir.

İlaç Etkilesimleri: Sülfonamidler, sıtma ilaçları ve bazı nitrik bileĢikleri gibi methemoglobinemiye yol açabilecek ilaçlar, prilokainin bu yan etkisini güçlendirir.

Levobupivakain

Hidroklorid olarak adlandırılır. Moleküler formülü C18H28N2O‟dur. Moleküler formülü

C18H28N2O‟dur. Moleküler ağırlığı 324,9 kdalton‟dur. Suda çözünürlüğü yirmi cc‟de

her ml‟de 100mg‟dan fazladır. Partisyon katsayısı (oleil alkol/su) 1624 ve pKa değeri 8,09 dur.

Şekil 2:Levobupivakainin kimyasal formülü

Levobupivakain uzun etkili bir lokal anestetiktir. Birçok anestezi yönteminde güvenle kullanılmaktadır. Etki baĢlangıcı epidural yoldan verildiğinde 15 dakikadan kısadır. Etki süresi doz bağımlıdır ve anestetik tekniklere göre farklılık göste-rir.Levobupivakain sık kullanılan bupivakaine göre daha az kardiyotoksik etkiye sahip-tir, QRS geniĢlemesi ve aritmi görülme sıklığı daha düĢüktür. Karaciğerde glukronid konjugasyonla metabolize olurlar. Metabolitleri idrarla atılır.

Levobupivakain eriĢkin hastalarda epidural, intratekal, periferik sinir bloğu, pe-ribulber ve cerrahi anestezi için lokal infiltrasyon, yara yeri analjezisinde infüzyon Ģek-linde verilir.

Farmokinetik ve metabolizma Absorbsiyon

Terapötik uygulamayı takiben plazma konsantrasyonu doza ve uygulama yoluna bağlıdır. Mesela inguinal herni onarımında cilt infiltrasyonu için 150 mg doza kadar kullanılabilir. Cmaks ortalaması 0,38 IJg/ mL‟ye ulaĢır. Elektif sezeryanda epidural alana 150 mg‟a kadar uygulaması durumunda ortalama Cmaks değeri 1,2 IJg/ mL‟ye ulaĢır (Gristwood, 1999).

Kardiyotoksisite

Domuz kalbinde yapılan çalıĢmalar levobupivakainin bupivakainden daha az potenste kardiyak sodyum kanal blokajı yaptığını göstermiĢtir (Valenzuela, 1995). Ġnsan çalıĢmalarından elde edilen veriler de hayvan çalıĢması verilerini desteklemektedir. KlonlanmıĢ insan kalp sodyum kanallarında bupivakain enantiomerlerinin etkisi çalı-ĢılmıĢ, inaktive sodyum kanallarının stereoselektivitesi gösterilmiĢtir. Aynı derecede blok oluĢturmak için deksbupivakainden %50 daha fazla dozda levobupivakain gerek-miĢtir. Bloğun geri dönmesi için deksbupivakainle daha uzun süre gerekmektedir (Nau, 2000).

Kardiyak Potasyum Kanallarına Etkileri

KlonlanmıĢ maymun fibroblast hücresinden eksprese edilen insan kardiyak po-tasyum kanallarında levobupivakain ve deksbupivakainin etkileri araĢtırılmıĢ, aynı dü-zey blokaj levobupivakaine eĢ doz deksbupivakainle daha fazla bulunmuĢtur. Miyokard potasyum kanal blokajı kardiyak aksiyon potansiyelini uzatarak torsade de pointes gibi ciddi aritmilere yol açmıĢtır (Sanchez, 1988).

Kardiyak kalsiyum kanallarına etkileri

Bupivakainin kardiyak kalsiyum kanallarını bloke ettiğine dair bulgular vardır (Lapala, 2001; Valenıuela, 1995). Kardiyak kalsiyum kanal blokajı kalbin kontraktil fonksiyonunun azalması ve atriyoventriküler (AV) iletinin gecikmesine yol açar. Sıçan-lardan izole edilmiĢ ventriküler miyosit L tip Ca+2 kanallarında blokaj açısından bupi-vakain enantiyomerleri arasında fark bulunamamıĢtır (Lapala, 2001). Levobupibupi-vakain ve bupivakainin kontraktil fonksiyon üzerine etkileri 3 farklı in vitro kardiyak kas (do-muz sol ventrikül miyositleri, sağ ventrikül papiller kas ve insan sağ atriyum pektinat kas) üzerinde çalıĢılmıĢtır. Domuzdan elde edilmiĢ sol ventrikül miyositlerinde bupiva-kainin belirgin negatif inotropik etkisi için gereken eĢik konsantrasyonun beĢ mmol/l olduğu ancak bu konsantrasyonda levobupivakainin hiçbir etkisinin olmadığı görülmüĢ-tür. Kontraktil gücün % 50 azalması için her iki lokal anestetik için on mmol/l doz ge-rekmiĢtir. Kontraktil gücün geri dönmesinin levobupivakain ile daha kolay olduğu gös-terilmiĢtir. Ġnsan atriyal miyokardiyumunda negatif inotropik etki açısından domuz mi-yositinden elde edilen sonuçlara benzer sonuçlar elde edilmiĢtir (Harding, 1988). Diğer Kardiyak Etkiler

Ġnsan miyokardyal beta adrenerjik reseptörleri üzerinde bupivakain

sı-çan kalbinde mitokondriyal biyoenerji üzerine bupivakain enantiyomerlerinin stereos-pesifik etkilerinin olmadığı gösterilmiĢtir (Sılark, 2000).

TavĢan kalbinde levobupivakainin QRS süresindeki uzamaya neden olan etkisi hem deksbupivakain hem de bupivakaine göre daha azdır. Bu bulgu levobupivakainin myo-kardiyal sodyum kanalları üzerinde daha az inhibisyon yaptığının bir göstergesidir (Mazoil, 1993). DeğiĢik hayvan çalıĢmalarında levobupivakainin iv uygulanması ile ulaĢılan letal plazma konsantrasyonu bupivakain ve deksbupivakainden daha yüksek bulunmuĢtur. Bu yanlıĢlıkla bupivakainle eĢ dozda i.v. levobupivakain uygulanmasının bupivakaine göre daha güvenli olduğunu göstermektedir (Gristwood, 2002).

Distrübisyon

ĠV uygulama sonrası levobupivakainin dağılım kinetiği bupivakaine benzemek-tedir. 0.1-1 IJg/mL konsantrasyonu arasında plazma protein bağlanması % 97 üzerinde-dir.

SSS Etkiler

Levobupivakain ve bupivakaininin elektroensefalogram üzerine etkisi çift kör çapraz olarak 12 sağlıklı kiĢide karĢılaĢtırılmıĢtır. Ġntravenöz levobupivakainin SSS depresan etkileri aynı doz bupivakaine göre daha az saptanmıĢtır. Her iki lokal anestetik de tüm elektrot pozisyonlarında EEG' nin yüksek alfa dalgasını azaltmıĢtır; ancak bu etkinin büyüklüğü levobupivakain ile daha az bulunmuĢtur. Ayrıca levobupivakain bu-pivakainden farklı olarak pariyetal, temporal ve beynin santral bölgelerinde teta dalga-sında artmaya neden olmamıĢtır (Van, 1998).

Postoperatif Ağrı Tedavisi

Postoperatif ağrı, cerahi travma ile baĢlayan, giderek azalan, yara iyileĢmesiyle sona eren ve farklı Ģiddette olabilen akut patolojik bir ağrıdır. 1950‟li yıllardan beri ya-pılan çalıĢmalar, ameliyat sonrasında hastaların % 30-40‟ının yetersiz ağrı tedavisi gör-düğünü, orta derecede veya Ģiddetli ağrıdan yakındığını göstermektedir. Hatta bazı ça-lıĢmalarda bu oran % 50-75‟e kadar çıkmaktadır. Bu çalıĢmalar büyük ölçüde ağrı teda-visine özel ilgi duyan merkezlerde yapılmıĢ olduğundan bu sorunun genel cerrahi ünite-lerinde daha da büyük olduğu düĢünülebilir (Erdine, 2002).

Ağrının patofizyolojisi konusundaki bilgilerimizin gün geçtikçe artmasına, yeni ilaçların ve karmaĢık ilaç uygulama sistemlerinin geliĢmesine rağmen, birçok cerrahi hastası ameliyat sonrası ağrıları için hala yetersiz tedavi görmeye devam etmektedir.

Tarih boyunca hem cerrahlar hem de anestezistler tarafından postoperatif ağrıya çok fazla öncelik verilmemiĢtir. Bu nedenle de hastalar ağrının ameliyat sonrası deneyim-lerde önemli bir yer tutmasını kabullenmiĢlerdir.

Yetersiz ağrı tedavisi hastanın iyileĢmesini etkileyen bir etkendir. Ağrı çeken hastada, hastanede kalıĢ süresini uzatacak komplikasyonlar ortaya çıkacaktır (Erdine, 2002; Covino, 1993). Analjezi arttıkça, hastanede yatma maliyeti düĢecek, morbidite ve mortalite daha çok düĢecektir.

Yetersiz Postoperatif Ağrı Tedavisi Sonuçları 1. Cerrahi iyilesme sürecinin uzaması

2. Postoperatif morbiditede artıĢ

3. Pulmoner fonksiyonun geri kazanılmasında yavaĢlama 4. Tromboembolik komplikasyonlarda artıĢ

5. Bulantı ve kusma

6. Sistemik vasküler direnç, kardiyak iĢ ve miyokard oksijen tüketiminde artıĢ

Azalan solunum hareketleri, öksürememe; atelektazi ve postoperatif pulmoner komplikasyonlarını tetikleyebilir

Postoperatif dönemde, ağrı nedeniyle öksürme ve derin solunumun engellen-mekte, bunun sonucunda küçük hava yollarının kapanmakta; intrapulmoner Ģantlar oluĢmakta ve hipoksi geliĢmektedir. Pulmoner iĢlevlerin postoperatif olarak gerilemesi, cerrahi kesi yerinin diafragma yakınlığı ile doğru orantılıdır. Üst batın ameliyatı veya toraks ameliyatı geçiren hastalarda pulmoner iĢlevler, alt batın ameliyatı ve ekstremite ameliyatı geçiren hastalara göre daha fazla bozulur. Solunumsal iĢlevlerdeki azalma, alt batın ameliyatlarından sonra çok az, ekstremite ameliyatlarından sonra ise önemsenme-yecek düzeydedir. Bu pulmoner değiĢiklikler, ameliyattan sonraki ilk günlerde çok ba-rizdir. Daha sonra, yavaĢ yavaĢ düzelerek bir hafta içinde ameliyattan önceki düzeyine döner. Azalan pulmoner iĢlevlerin en önemli nedenlerinden biri cerrahi sonrası duyulan ağrı olduğundan, iĢlevleri geri kazandırmak için etkin bir analjezi büyük önem arz eder.

Erken ayağa kalkmayı engelleyen Ģiddetli ağrı sebebiyle hareketliliğin azalması, tromboembolik komplikasyon riskini arttırır. Anestezi ve postoperatif ağrı tedavisi tek-nikleri, özellikle aĢırı obez hastalarda veya kalça cerrahisi geçiren hastalarda, postopera-tif tromboembolik komplikasyon riskini değiĢtirmektedir. Lokal anestetikler ile yapılan

torasik epidural anestezi, miyokard infarktüsüne bağlı Ģiddetli iskemik ağrıyı etkin Ģe-kilde kontrol etmektedir. Bu teknik, alıĢılmıĢ yöntemlere yanıt vermeyen anjina pektoris hastalarında da analjezi sağlamak için kullanılır (Erdine, 2002).

Akut ağrının patofizyolojik sürecinde nöroendokrin iĢlevler, solunumsal ve renal fonksiyonlar, gastrointestinal aktivite, dolaĢım ve otonom sinir sistemi aktivitesi deği-Ģiklikleri ile birlikte birçok sistemin rolü vardır. Tedavi edilmeyen ciddi postoperatif ağrı, çeĢitli olumsuz sonuçlar doğurur. Bu; özellikle, majör torasik ve abdominal ameli-yatlar geçiren hastalar için daha da önem arz eder. ġiddetli ağrı, artmıĢ katekolamin yanıtına neden olur ve plazma yoğunlukları normalin üzerine çıkar. Buna bağlı olarak sistemik vasküler direncin, kalp yükünün, miyokardın oksijen tüketiminin artması özel-likle koroner arter hastalığı olan kiĢiler için tehlikelidir.

Ağrı kontrolünün yetersiz olması kardiyak aritmilere, hipertansiyona ve miyo-kard iskemisine yol açar. Miyomiyo-kard infarktüsü riskinin erken postoperatif dönemde, geç döneme oranla daha fazla olduğu bilinen bir durumdur. Dahası, artmıĢ sempatik aktivi-te alt ekstremiaktivi-telerde kan akımının azalmasına, derin ven trombozu riskinin artmasına neden olur. Gastrointestinal motilite ve splanknik dolaĢımdaki azalma da ağrının neden olduğu katekolamin yanıtının diğer zararlı sonuçlarıdır (Erdine, 2002).

Postoperatif ağrının psikolojik etkileri de küçümsenmeyecek düzeydedir. Tüm büyük ameliyatlar hastada ölüm korkusuna sebep olur. Daha sonra bu korku, yerini ge-nel bir endiĢe haline ve postoperatif ağrı korkusuna bırakır. Birçok çalıĢmada postopera-tif ağrı ile anksiyete arasında doğru iliĢki olduğu gösterilmiĢtir. Artan anksiyete ve kor-ku, ağrı Ģiddetinin artmasına ve ameliyat sonrasında daha fazla opioid gereksinimine sebep olur. Bu hastalar içinde bulundukları anksiyete ve gerginliği bu Ģekilde yenmeye çalıĢırlar (Erdine, 2002).

Akut ağrı aslında basit nosiseptif algılamanın ötesinde karmaĢık bir duyumdur. Santral süreçler, korku, endiĢe, depresyon ve daha önceki ağrı duyumları gibi duygusal veriler ile daha abartılı hal alır. Hastanın psikolojik durumu ile akut ağrının psikolojik etkileri birlikte değerlendirilmelidir. Postoperatif ağrının artması veya azalmasında kor-ku, endiĢe, kontrol kaybı duygusu, izolasyon, normal sosyal destek korkusu, ağrıya veri-len ailevi ve kültürel yanıtlar, ağrı ve acıya karĢı daha önceki kiĢisel deneyimler gibi faktörlerin önemli rolü vardır. Ağrıyı ifade ediĢ Ģekilleri çok değiĢkendir. Bazı hastalar yüksek ağrı toleransı nedeniyle veya ağrı ile baĢa çıkma yöntemleri dıĢavurumcu tipte

olmadığından, büyük ameliyatlar sonrasında bile ağrıdan Ģikâyet etmezler (Erdine, 2002).

Postoperatif analjezide hastanın rahatlığı karmaĢık bir olgudur. Rahatlama oran-ları tıbbi bakım tekniklerinden ziyade, iletiĢim gibi psikososyal konularla ilgili görün-mektedir. Hastanın rahatlaması, tıbbi bakım sağlayan kiĢilerin analjezi ile ilgilendikleri-ne inanmasıyla arttığı görülmektedir. Ağrı tedavisinde hasta rahatlamasını ölçen çalıĢ-malar, hastaların çok yüksek düzeyde ağrı hissettikleri durumlarda bile rahatlamanın sağlanabileceğini göstermektedir. O halde, hasta rahatlaması ağrının Ģiddeti ile doğru orantılı olmadığı görünmektedir. Hastaların zaman zaman ağrıları olsa bile doktor veya hemĢireye bunu söylemediği tesbit edilmektedir. Yeterli ağrı tedavisi sağlandığını söy-leyen hastalara yapılan sorgulamalarda, ağrının uyumayı ve konuĢmayı engelleyebildiği açığa çıkmıĢtır (Erdine, 2002).

Tablo II: Postoperatif analjezi yöntemleri 1. Narkotik Analjezikler

• Ġntramusküler uygulama • Ġntravenöz uygulama • Hasta kontrollü analjezi • Non-parenteral yol a. Oral b. Sublingual c. Bukkal d. Rektal e. Transdermal • Epidural ve intratekal yol 2. Lokal Anestetikler • Epidural uygulama

• Ġntermittan veya sürekli periferik blokaj • Yara yeri lokal anestetik infiltrasyonu • Ġntraplevral enjeksiyon

3. Preemptif Analjezi 4. Diger İlaç ve Yöntemler • Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar

• Kriyoanaljezi

• Transkütan elektrik stimülasyonu (TENS) • Akupunktur

• Psikolojik yöntemler (hipnoz, biofeedback) İnfiltrasyon Anestezisi

Yara analjezisinin sağlanmasında yara infiltrasyonu en basit yöntem olmasına rağmen genellikle ihmal edilir. Rektum kası kılıfına yerleĢtirilen kateter aracılığı ile sürekli lokal anestetik perfüzyonuyla laparotomi ağrısının tedavisi kırk yıl önce uygu-lanmıĢtır. Kolesistektomi sonrası ağrı tedavisi için yapılan yara perfüzyonunun vital kapasiteyi arttırdığı ve kullanılan opioid miktarını azalttığı gösterilmiĢtir (Erdine, 2002). Ameliyat sonunda ameliyat yarasının her iki ucuna enjekte edilen ve daha sonra yara içine yerleĢtirilen kateterden perfüzyona devam edilen uzun etkili lokal anestetikle-rin (ör. Bupivakain) etkin analjezi sağladığı gösterilmiĢtir. Buna karĢın yapılan bir ça-lısmada yara yerine bupivakain enjekte edilen günübirlik hastalarda yirmidört saat sonra ağrı algılamasının arttığı belirtilmiĢtir. Yara yerine enjekte edilen lokal anestetik doku onarımını geciktirebilmektedir (Hannibal, 1993). Lokal anestetiklerin yara yerine enjek-te edilmesi ile normal doku onarımı sürecinin etkilenmesinden her zaman korkulmuĢtur. Bu konu ile ilgili çalıĢmalar olmasına rağmen halen en kullanıĢlı ve uygulaması en basit yöntemdir.

Tonsillektomi sonrasında yara yerine uygulanan topikal anestetikler de etkili analjezi sağlandığı görülmüĢtür.(Erdine, 2002)

Ġnfiltrasyon amaçlı en çok tercih edilen anestetik % 0.25 bupivakaindir. Epinef-rin içeren lokal anestetikler, yara iyileĢmesini geciktirecekleri yönündeki teorik bilgiler nedeniyle tercih edilmezler. Bu teknik en çok minör ortopedik veya plastik cerrahi giri-Ģimler uygulanmıĢ hastalarda denenmiĢ olmasına rağmen, büyük cerrahi girigiri-Ģimler son-rasında gereken opioid miktarını azaltıcı etkisi de olabilir. Teknik son derece basit ve etkili olduğundan cerrah, operasyonun sonunda yara kenarlarına lokal anestetik enjekte ederek önemli ölçüde analjezi sağlayabilir (Erdine, 2002).

Son yıllarda bazı hastaların evlerinde kendilerine lokal anestetik uygulamalarına olanak sağlayan bir teknik de geliĢtirilmiĢtir. Cerrahi müdahalenin Ģekline bağlı olarak yara yerine, el cerrahisinde aksiller pleksusun kılıfına, omuz cerrahisinde subakromiyal olarak veya ilyak çıkıntıdan kemik grefti alınırken periton yakınına bir kateter

yerleĢti-rildikten sonra ucu tek kullanımlık, elastometrik bir pompaya bağlanabilir. Hasta bir klempi açıp kapatarak gerektiğinde önerilen miktarda lokal anesteziği kendisine verebi-lir. Bu teknik kontrollü çalıĢmalar ile incelenmektedir (Erdine, 2002; Berde, 2000).

Sinir Liflerinde Uyarı Oluşumu

Hücre zarının iç ve dıĢ yüzünde negatif iyonlar (anyonlar) ve pozitif iyonlar (katyonlar) bulunması nedeniyle hücre zarının iki yüzü arasında potansiyel fark mevcut-tur ve buna istirahat membran potansiyeli denir (Guyton, 1991).

Sinir lifi membranı hiçbir uyarı etkisi altında olmadığı zaman istirahat membran potansiyeli -90 Mv civarındadır (Guyton, 1991). Ġstirahatte membran potansiyelinin oluĢmasını sağlayan iki mekanizmadan biri iyonların aktif transportla membran diğer tarafına taĢınması ile iyon dengesinin bozulması, diğeri de konsantrasyon farkına bağlı olarak membrandan diffüzyona uğramasıdır.

Sinir hücresine uygulanan elektriksel, kimyasal ve mekanik uyanlar nedeniyle oluĢan uyarı sinir aksonu boyunca iletilir. Ġletim sinir membranında depolarizasyonla birlikte gerçekleĢir. Depolarizasyon eĢik düzeyini aĢarsa (-55 mV) membrandaki sod-yum kanalı aktive olur ve aksiyon potansiyelini oluĢturur.

Aksiyon potansiyelinin oluĢumu sırasında (1 msn‟den daha kısa bir süre içinde) hücre içi potansiyeli istirahat halindeki - 90 mV değerinden + 30 mV değerine kadar yükselir ve 1-2 msn içinde tekrar baĢlangıçtaki düzeyine döner (Guyton, 1991).

Aksiyon potansiyelinin oluĢması sinir membranının istirahat halinde sodyuma karĢı düĢük olan geçirgenliğinin aniden artmasına bağlıdır. Permeabilite artıĢı ile sod-yum, hücre dıĢından hücre içine konsantrasyon farkı ile pasif olarak geçer. Depolarizas-yonun baĢlamasından sonra hücre membranının potasyuma permeabilitesi de artar. So-nuçta potasyum konsantrasyon farkına göre hücre dıĢına çıkar. Membran potansiyeli tekrar istirahatteki değerine döner. Bazal konsantrasyon farkları Na+-K+ATPaz pompa-sı tarafından tekrar sağlanır.

Na+-K+ATPaz pompası pozitif yüklü bazı iyonların aksoplazma membranından hücre dıĢına çıkmasına neden olur. Sinir hücresi içerisinde pozitif yüklü sodyum iyonla-rına göre daha yüksek konsantrasyonda negatif yüklü iyonlar bulunur. Buna karĢın membran dıĢında negatif yüklü iyonlara göre pozitif yüklü sodyum iyon konsantrasyonu yüksektir. Membran potansiyelinin oluĢumunu sağlayan bu pompaya elektrojenik pom-pa adı verilir. Sodyum hücre dıĢına pompom-palanırken aynı zamanda potasyum iyonları da

hücre içine aktif olarak pompalanır. Ġçe pompalanan potasyuma göre dıĢa pompalanan sodyum 2 -5 kat daha fazladır (Guyton, 1991).

Yara İyileşmesi

Vücut yapılarının bütünlüğünün bozulmasıyla ortaya çıkan doku kayıplarına “yara” denir. Yara iyileĢmesi; hücresel, fizyolojik ve biyokimyasal bir dizi olayın bü-tünleĢmesi sonucu meydana gelir (Ekmekçi, 2002). Cerrahi insizyon sınırlı sayıda epi-telyum ve bağ dokusu hücrelerinin ölümüne, epiepi-telyum bazal membranın devamlılığının bozulmasına yol açar. Bu insizyonun cerrahi sütürlerle kapatılması ile primer yara iyi-leĢmesi süreci baĢlar. insizyon aralığı fibrin ve kan hücreleri içeren kan tıkacı ile dolar (Robbins, 1994). Trombosit ve mast hücrelerinden salınan vazoaktif mediyatörler (his-tamin, lökotrien, bradikinin) vazodilatasyona ve vasküler permeabilite artıĢına neden olur ki bu da klasik inflamasyon belirtileri olan kızarıklık (rubor), sıcaklık (calor), ĢiĢlik (tumor) ve ağrının (dolor) ortaya çıkmasına neden olur. AĢırı lokal inflamasyon, siste-mik cevaba ve C-reaktif protein, C3, fibrinojen ve serum albümini gibi akut faz protein-lerinin salınımına neden olur. Sitokinler (interlökin-1, interlökin-8, tümör nekrozis fak-tör) inflamatuar cevabın oluĢumunda önemlidir. Bu bölgeye nötrofil kemotaksisini sağ-larlar (Hollmann, 2000).

Yara iyileĢmesi birbiriyle örtüĢmeler gösteren 3 ana fazdan oluĢmaktadır: 1. Eksudatif veya inflamatuar faz

2. Proliferatif faz 3. Rejeneratif fazdır

Eksudatif faz yaklaĢık üç gün, proliferatif faz yaklaĢık 10 gün ve rejeneratif faz yaklaĢık 2 yıl devam eder (Clark, 1985).

1. İnflamatuar faz

Yara iyileĢmesi baĢladıktan 24 saat sonra insizyon kenarında, tıkaca doğru hare-ket eden nötrofiller görülür. Epidermis bazal tabakası mitozla çoğalarak kalınlaĢmaya baĢlar. 24-48 saat sonra epitelyum hücreleri insizyon kenarları boyunca büyüyerek ba-zal membran yapılarında depolanırlar. Yüzeydeki kabuk altında orta hatta kaynaĢarak sürekli ancak ince bir epitelyal tabaka oluĢtururlar (Robbins, 1994). Hemostaz, kemo-taksis ve epitelyal migrasyonu içeren bu döneme inflamatuar faz denir (Hollmann, 2000). Bu dönemde nekrotik doku, yabancı cisim ve bakteriler nötrofiller tarafından fagosite edilerek ortamdan uzaklaĢtırılır

2. Proliferatif faz

Proliferatif faz dört bölüme ayırılır: 1. Granülasyon dokusu oluĢumu 2. Reepitelizasyon

3. Fibroblazi 4. Anjiyogenez

Bu faz sırasında üçüncü günde nötrofillerin yerini makrofajlar alır. Ġnsizyon ke-narlarında granülasyon dokusu oluĢmaya baĢlar ve kollajen lifler görülür. Epitel hücre çoğalması devam eder ve epidermis örtücü tabakası kalınlaĢır (Robbins, 1994). Yara bölgesinin etrafındaki keratinositlerde de farklılaĢmalar meydana gelir ve reepitelizas-yon baĢlar. BeĢinci günde insizreepitelizas-yon mesafesi granülasreepitelizas-yon dokusu ile dolar ve neovaskü-larizasyon üst sınıra çıkar. Kollajen Iifler daha da artar. Epidermis normal kalınlığına ulaĢır ve yüzeydeki hücreler keratinizasyonla olgun epidermis yapısını kazanırlar (Rob-bins, 1994).

Ġkinci haftada kollajen ve fibroblast çoğalması devam eder. Yara bölgesinin al-tındaki derin dermis ve yağ dokusu septalarından köken alan fibroblastlar; TGF, IGF-1, PDGF, konnektif doku büyüme faktörü (CTGF) gibi çeĢitli büyüme faktörleri ile indük-lenerek geçici matriks içine ilerlerler ve prolifere olurlar. Erken dönemde fibroblastlarda fibronektin reseptör miktarı artarken, kollajen reseptör miktarı azalır Fibronektin, fib-roblastların ekstraselüler matrikse yapıĢmalarını sağlar, fibroblast migrasyonunu arttırır ve yara kontraksiyonunu yönlendirir (Robbins, 1994). Endotelial hücreler, plazminojen aktivatör ve kollajenaz gibi bir takım proteolitik enzimler salgılayarak damar bazal membranını parçalar ve perivasküler alana çıkarlar. Daha sonra bu bölgede prolifere olarak yeni kan damarlarını oluĢtururlar.

Yara iyileĢmesi ilerledikçe vaskülarizasyonu indükleyen büyüme faktörlerinin azalması ve proapopitotik faktörlerin artıĢıyla birlikte kan damarı sayısı da azalır (Hollmann, 2000). Lökosit infiltrasyonu, ödem ve neovaskülarizasyon büyük ölçüde kaybolur. Bu sırada uzun bir süreç olan beyazlaĢma baĢlar. Bu insiziyon skarlarında kollajen artıĢı ve damarsal yapıların azalması ile gerçekleĢir (Clark, 1985).

3. Rejeneratif faz

Bu faza matürasyon fazıda denir. Matürasyon, kontraksiyon ve skar oluĢumunu içerir (Phillips, 1998). Geçici matriksde büyük yer tutan fibronektin ileri dönemlerde

hızla elimine olurken, yerini önce tip III daha sonra da tip I kollajen demetleri alır. Bi-rinci ayın sonunda oluĢan skar dokusu epidermisle örtülü, iltihapsız hücresel bağ doku-sudur. Daha sonra yaranın direnci artar, en üst güç düzeyine ulaĢması aylar sürer (Phil-lips, 1998).

Şekil 3: Primer yara iyileĢmesinin aĢamalar (cerrahi insizyon)

İnflamatuar Cevap Komponentleri Vazodilatasyon

Akut doku hasarlanmasında en erken ortaya çıkan cevaplardan biridir. Arteriol-ler ilk olarak devreye girer, bunu kapilArteriol-ler yatak takip eder. Sonuç olarak net kan akımı artar. Bu da karakteristik ısı artıĢına ve kızarıklığa neden olur.

Ateş

Akut inflamatuar cevapta mekanizması en az anlaĢılandır. Spesifik (bakteriyel endotoksin gibi) stimülasyona cevap olarak lökositlerden pirojenler salınır. IL-1, TNF-a, prostaglandinler bu süreçte rol alırlar.

Vasküler permeabilite artışı

Normal Ģartlarda vasküler endotelyal hücreler semipermeabl bir membran olarak fonksiyon görür. Böylece plazma proteinleri intravasküler yatakta tutulur. inflamatuar uyarıya cevap olarak venüllerdeki endotelyal hücrelerin kontraksiyonu ile intersellüler bileĢke geniĢler ve plazma proteinleri ekstravasküler alana kaçar(tumor). Daha ciddi bir zedelenme endotelyal nekroz ile plazma proteinleri ve kan hücrelerinin ekstrasellüler

alana kaçıĢında artmaya neden olur.

Lokal Anestetiklerin İnflamasyon Üzerine Etkisi

Lokal anestetiklerin antiinflamatuar etkileri olduğu gösterilmiĢtir. Sıçan barsak-ları bağlanarak obstrüktif ileus oluĢturulan vakalarda lidokain (2 mg/kg) IV olarak yada serozalar üzerine püskürtülmüĢ ve inflamatuar reaksiyonun azaldığı, lidokainin nötrofıl-lerin akümülasyonunu azalttığı tespit edilmiĢtir (Hollmann, 2000). Bu uygulamadan 18 saat sonra bile inflamatuar olayın baskılandığının gözlenmesi lidokainin inflamasyonun birçok basamağını etkilediğini düĢündürmektedir (Rimback, 1998).

Lidokain ve bupivakain mikrovasküler permeabiliteyi azaltır (Hollmann, 2000). Lido-kain düĢük konsantrasyonda vazokonstrüksiyon, yüksek konsantrasyonda ise vazodila-tasyon yapar (Rimback, 1998). Ropivakain nötrofıllerin hareketini ve adezyonunu bas-kılar (Hollmann, 2000).

Amid lokal anestetikler;

1. Polimorf nüveli lökositlerin (PMNL) inflamasyon sahasına iletimini inhibe eder.

2. PMNL‟in endotel adezyonunu inhibe eder. 3. Toksik metabolitlerini azaltır.

4. Prostaglandin ve lökotrien salınınını azaltır, prostasiklin üretimini artırır. 5. PMNL‟lerin hasarlı endotele yapıĢmasını önler (Hollmann, 2000).

Lokal anestetikler antimikrobiyal etkinlik gösterebilir. Bu etkinlik bakteriostatik olmaktan çok bakterisitiktir (Rimback, 1998). Lidokain (37 mM) E. coli ve Streptococ-cus pneumonia‟nın üremesini durdurur fakat S. aureus veya P. aeruginosa‟ya etkisi yok-tur. % 2‟lik lidokain (74 mM) bütün bu bakterileri inhibe eder.(Hollmann, 2000) Pre-zervatif içermeyen bupivakain cilt florasındaki mikroorganizmalara karĢı konsantrasyo-na bağımlı bakterisidal aktivite gösterir (Rosenberg, 1985; Pere, 1998).

Lokal anestetikler, lökotrien-B4, prostaglandinE (PGE), interlökin-1a‟nın salı-nımını inhibe ederek fagositoz, kemotaksis, degranülasyon, vazodilatasyon, kapiller geçirgenliğinin artıĢı ve ödem oluĢumunu önlerler (Hollmann, 2000). Sonuçta lokal anestetikler makrofaj ve PMNL‟ler üzerine doğrudan etkileri ile inflamatuar mediatörle-rin salınımını inhibe ederler. Lokal anestetiklemediatörle-rin PMNL akümülasyonunu azaltıcı etkisi

vardır. Lidokain PMNL‟lerin ve makrofajların migrasyonunu inhibe eder (Hattori, 1997).

GEREÇ VE YÖNTEM

ÇalıĢma; GaziosmanpaĢa Üniversitesi Tıp Fakültesi Hayvansal Deney ve AraĢ-tırma Bölümünde, 30 sıçan üzerinde yapılması planlanlandı. Bu amaçla, Winstar-Albino cinsi 200 – 350 gr ağırlığında erkek sıçanlar kullanıldı ve rasgele onarlı üç gruba ayrıldı. ÇalıĢmaya alınan sıçanlar intraperitoneal ketamin hidroklorid (50 mg/kg) ve xylazin (10 mg/kg) ile anestetize edilip kornea refleksi ve extremite çekme yanıtı kay-bolduktan sonra sırt bölgesi tüyleri elektrikli traĢ makinesi ile traĢ edilerek gerekli saha

temizliği yapıldı. Ġnsizyon yapılacak bölgeye preinsizyonel:

1. Grup (P grubu) 3 ml % 1 prilokain (n=10)

2. Grup (L grubu) 3ml % 0.25 levobupivakain (n=10)

3. Grup (kontrol, K grubu) 3 ml % 0,9 luk salin solusyonu (n=10) subkutan olarak infiltre edildi.

Steril Ģartlar altında delikli kompres konularak sırt bölgesinde orta hatta bistüri ile dört cm‟lik cilt ve ciltaltı bağ dokusunu içeren longitüdünal cerrahi kesi yapıldı. Kesi sonra-sında 3/0 ipek iplikle cilt ve cilt altı dokular karĢılıklı birleĢtirildi (resim 2 ). ĠĢlem son-rasında ağrı kesici olarak içme suyu yoluyla 30mg/kg 1-2ml dozunda asetaminofen ve-rildi. ĠĢlemin herhangi aĢamasında ve iĢlem sonrasında antibiyotik verilmedi. Ratlar optimum yaĢam Ģartlarında aynı ortamda, aynı tür yiyecekler ve su ihtiyaçları karĢılana-rak 8 gün süreyle takip edildi. Sekizinci günün sonunda ratlar sakrifiye edilip sırt kıs-mında insizyon yapılan sahadan steril Ģartlarda 6x4 cm cilt cilt altı dokusu Ģerit Ģeklinde çıkarıldı. Ġki cm‟lik kısım histolojik inceleme için ayrıldı. Histolojik incelemede löko-sit, fibroblast miktarına, bağ dokusu hacmine bakılarak yara iyileĢmesi skorlandı. Önce sıçanların deri dokularının 1/3 kısmı alınarak %10 formalin solüsyonu içerisine atıldı. Rutin histolojik iĢlemlerden geçirilerek parafine gömüldü. Parafine gömülen dokulardan Rotary mikrotom ile 5 ve 25 mikronluk en az 10 kesit elde kalacak Ģekilde kesitler alın-dı. Alınan kesitler sistemik rasgele örnekleme yöntemi ile örneklendi. Histolojik incele-nen preparatlar Modifiye Masson Trikrom boyası ile boyandı. Her kesitten seçilen 4 alanda optik disektör sondajı yapıldı. Bu alanda fibroblast ve lökosit hücreleri sayıldı. Yara bölgesinde oluĢan bağ dokusu hacmi hesaplandı.

Bir cm‟lik kısım hidroksiprolin düzeyinin ölçülmesi için -40 derecede derin dondurucuda saklandı. Doku hidroksiprolin düzeyi ölçümünde önce doku örnekleri fiz-yolojik salinle yıkandı, etüvde 100°C 72 saat kurutuldu. Hidroksiprolin düzeyleri spekt-rofotometri ile Woessner metodu yöntemiyle belirlendi. Doku örnekleri tartıldıktan son-ra hidroklorik asitle 3 saat 130°C hidrolize edildi. Her örnek 1 ml „lik final volüme ulaĢ-tığında 3000g gücünde supernatant içinde santrifüj edildi. Ġkinci santrifüj 2500g gücün-de eĢit volümgücün-de supernatanta isopropranol eklenerek yapıldı. Standart olarak seri

Ģekil-de dilüe edilmiĢ ticari saf hidroksiprolin kullanıldı. Dokuların hidroksiprolin konsant-rasyonları Absorbans-Konsantrasyon eğrisi kullanılarak hesaplandı.

Geri kalan materyalle tensilometri (ussc suture) cihazı ile yara yerinin gerilim kuvveti hesaplandı. Yara gerilim kuvvetinin hesaplanması için eksize edilen yara yeri geniĢliği bir cetvel yardımıyla ölçüldü. Materyalin kenarları tansiyometre cihazına tuttu-rularak cihaz tarafından tedricen artan kuvvet uygulandı ve materyalin gerilmesi sağlan-dı . Artan kuvvet uygulaması yara yerinde yırtılma olduğu ana kadar devam ettirildi. Yırtılma olduğu anda cihaz üzerindeki ekranda beliren değer birim alana düĢen gerilim kuvveti olarak kaydedildi.

ÇalıĢmada elde edilen verilerin analizi yapılırken üç grup veya daha fazla grubu olan değiĢkenlerin yara gerilme-kopma kuvveti, hacim, fibroblast, lökosit, Hidroksipro-lin(mg/g kuru doku sürekli değiĢkenlerinden kendi birimi cinsinden aldığı değerler kar-ĢılaĢtırılırken tek yönlü varyans analizi kullanılmıĢtır. Tek yönlü varyans analizi sonu-cunda anlamlı bulunan değiĢkenlerin karĢılaĢtırılmasında çoklu karĢılaĢtırmalardan bon-ferroni testi kullanılmıĢtır. Yukarıda bahsedilen tüm parametrik testler normallik önĢar-tı, varyansların homojenliği gibi ön Ģartları sağladıkları yapılan analizler sonucunda test edildikten sonra analizler uygulanmıĢtır. Veriler SPSS 19 paket programında değerlen-dirilmiĢtir.

BULGULAR

Sıçanlar sakrifiye edilmeden önce yara yerleri değerlendirildi. Tüm ratların in-sizyon bölgesinde enfeksiyon bulgusuna rastlanmadı.

Kontrol grubu 40X Prilokain grubu 40X

Levobupivakain grubu 40X

Resim 1: Gruplara göre yara dokularının histolojik görüntüleri

Şekil 4 : Bağ dokusu hacim değerlerinin kutu grafikleri

grup2 kontrol LevoBupi Prilocain hacim 1,00000000 0,80000000 0,60000000 0,40000000

Şekil 5 : Bağ dokusu hacimleri gruplara göre ortalama grafiği

Tablo III: Bağ dokusu hacimleri histolojik dağılımı

*

p<0,05

ANOVA tablosu sonuçlarına göre hacim değerleri için (F=51,282, p=0.000) p<0,05 olarak bulunmuĢtur (H0 red). Buna göre, gruplara göre hacim ortalamaları

bakı-mından en az bir grubun diğerlerinden farklı olduğu söylenir.

N Ortalama Standart sapma Sig.(p)

Hacim(mm3) Prilocain 10 ,4716688338 ,05419398686 ,000* Levobupi 10 ,5092828380 ,07918667176 Kontrol 10 ,8919860642 ,08132565898 Toplam 30 ,6243125787 ,20774138537

Kontrol-levobupivakain, kontrol- prilokain, levobupivakain-prilokain grupları arasında fark olduğu gözlemlenmektedir.(p <0,05). Kontrol grubunda prilokain ve le-vobupivakain grubuna göre bağ dokusu hacimleri daha yüksek bulundu. Levobupiva-kain grubunda priloLevobupiva-kain grubuna göre bağ dokusu hacimleri daha yüksekti.

Şekil 6:Fibroblast değerlerinin kutu grafikleri

Şekil 7 : Fibroblast değerlerinin gruplara göre ortalama grafiği

Tablo IV: Fibroblast değerlerinin histolojik dağılımı

grup2 kontrol LevoBupi Prilocain fibroblast 0,00500000 0,00450000 0,00400000 0,00350000 0,00300000 8 11

N Ortalama Standart sap-ma

ANOVA tablosu sonuçlarına göre fibroblast değerleri için (F=16,141, p=0.00) p<0,05 olarak bulunmuĢtur (H0 red). Buna göre, gruplara göre fibroblast ortalamaları

bakımından en az bir grubun diğerlerinden farklı olduğu söylenir.

Kontrol-levobupivakain, kontrol-prilokain grupları arasında fark olduğu gözlem-lenmektedir.(p<0,05). Kontrol grubunda prilokain ve levobupivakain grubuna fibroblast değerleri daha yüksek olarak bulundu. Prilokain ve levobupivakain grubu arasında ista-tistiksel olarak anlamlı fark tespit edilmedi.

Şekil 8 :Lökosit değerlerinin kutu grafikleri

grup2 kontrol LevoBupi Prilocain lokosit 0,00450000 0,00400000 0,00350000 0,00300000 13 14 fibroblast Prilocain 10 ,0037266668 ,00027426664 ,000* Levobupi 10 ,0036566666 ,00016815986 Kontrol 10 ,0044666666 ,00028915566 Toplam 30 ,0039500000 ,00044423100

Şekil 9 : Lökosit değerlerinin gruplara göre ortalama grafiği

Tablo V : Lökosit değerlerinin histolojik dağılımı

N Ortalama Standart sap-ma Sig.(p) Lökosit Prilokain 10 ,0039766668 ,00055847034 ,013* Levobupi 10 ,0040066666 ,00042517980 Kontrol 10 ,0031566666 ,00022809622 Toplam 30 ,0037133333 ,00056726873

ANOVA tablosu sonuçlarına göre lökosit değerleri için (F=6,406, p=0.013) p<0,05 olarak bulunmuĢtur (H0 red). Buna göre, gruplara göre lökosit ortalamaları

ba-kımından en az bir grubun diğerlerinden farklı olduğu söylenir.

Kontrol-levobupivakain, kontrol-prilokain grupları arasında fark olduğu gözlem-lenmektedir.(p <0,05). Prilokain ve levobupivakain gruplarında, kontrol grubuna göre

lökosit değerleri daha yüksek bulundu. Prilokain ve levobupivakain arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilemedi.

Yara Gerilim Kuvvetinin Hesaplanması

Resim 2 : Deneysel cerrahi insizyon sonrasında 3/0 atravmatik ipekle dikil-miĢ durumda

Şekil 10 : Yara gerilme-kopma kuvveti kutu grafikleri

grup

levobupivakain prilokain

kontrol

Yara gerilme-kopma kuvveti

1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 20 grup levobupivakain prilokain kontrol

Mean of Yara gerilme-kopma kuvveti

0,80 0,70 0,60 0,50 0,40 0,30

Şekil 11 : Yara gerilme-kopma kuvveti değerinin gruplara göre ortalama gra-fiği

Tablo VI: Yara gerilme-kopma kuvveti değerlerinin histolojik dağılımı N Ortalama Standart sapma Sig.(p) Yara ge- rilme-kopma kuvveti Kontrol 10 ,7543 ,19688 ,000* Prilokain 10 ,4380 ,14771 Levobupivakain 10 ,3180 ,15274 Toplam 30 ,4756 ,23575

ANOVA tablosu sonuçlarına göre yara gerilme-kopma kuvveti değerleri için (F=15,142, p=0.000) p<0,05 olarak bulunmuĢtur (H0 red). Buna göre, gruplara göre

yara gerilme-kopma kuvveti ortalamaları bakımından en az bir grubun diğerlerinden farklı olduğu söylenir.

Yara gerilme-kopma kuvveti göre çoklu karĢılaĢtırmalar incelendiğinde; kontrol- levobupivakain, kontrol- prilokain grupları arasında fark olduğu gözlemlenmektedir (p <0,05). Kontrol grubunda, prilokain ve levobupivakain grubuna göre yara gerilme-kopma kuvveti değerleri yüksek tespit edildi. Prilokain ve levobupivakain grupları ara-sında istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilmedi.

Şekil 12 :Hidroksiprolin değerlerinin kutu grafikleri

Şekil 13 :Hidroksiprolin değerinin gruplara göre ortalama grafiği.

grup levobupivakain prilokain kontrol Hidroksiprolin 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 grup levobupivakain prilokain kontrol Mean of Hidroksiprolin 3,00 2,80 2,60 2,40 2,20 2,00 1,80

Tablo VII: Hidroksiprolin değerlerinin histolojik ortalamaları N Ortalama Standart sapma Sig.(p) Hidroksiprolin Kontrol 10 2,9029 ,78334 ,022* Prilokain 10 1,9520 ,79444 Levobupivakain 10 1,9190 ,62712 Toplam 30 2,1863 ,82646

ANOVA tablosu sonuçlarına göre Hidroksiprolin değerleri için (F=4,518, p=0.022) p<0,05 olarak bulunmuĢtur (H0 red). Buna göre, gruplara göre Hidroksiprolin

ortalamaları bakımından en az bir grubun diğerlerinden farklı olduğu söylenir.

Hidroksiprolin değerlerine göre çoklu karĢılaĢtırmalar incelendiğinde; kontrol-levobupivakain, kontrol-prilokain grupları arasında fark olduğu gözlemlenmektedir.(p <0,05). Kontrol grubunda, prilokain ve levobupivakain gruplarına göre hidroksiprolin değerleri yüksek tespit edildi. Prilokain ve levobupivakain grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilmedi.

TARTIŞMA

Yara iyileĢmesi, çok sayıda hücre tipinin rol aldığı; sitokinlerin ve mediyatörle-rin iĢe karıĢtığı; ekstrasellüler matriks ile iliĢkili kompleks bir olaydır (Lyons, 1987).

Yaralanma bir travma sonucu meydana gelebileceği gibi, tedavi amaçlı yapılan cerrahi iĢlem sonrası da gerçekleĢebilir. Herhangi bir cerrahi iĢlemin baĢarısı, arkasında bırakacağı yaranın iyileĢme durumuna da bağlıdır. Ne kadar hızlı ve kaliteli yara iyi-leĢmesi gerçekleĢecek olursa o ölçüde baĢarılı tedavilere ulaĢılmıĢ olacaktır (Kiefer, 2003).

Lokal anestetik ilaçların keĢfiyle birlikte tıpta, özellikle anestezi ve diğer cerrahi branĢlarda devrim olmuĢtur. Periferik sinir impulslarının geçici olarak bloke edilmesi, birçok cerrahi giriĢim için genel anestezi uygulanması zorunluluğunu ortadan kaldırmıĢ-tır (Kiefer, 2003). Lokal anestetiklerin sodyum kanal blokajı yapmaları, diğer birçok hücre fonksiyonları ile etkileĢimlerini de beraberinde getirmektedir. Bu hücrelerden bir kısmı da immün fonksiyon regülasyonu yapan ve inflamasyonda görevli hücrelerdir (Kiefer, 2003). Lokal anestetikler sinir iletim blokajı yapmalarının yanı sıra,

antinfla-matuar etkilere de sahiptir. Lokal anestetikler lenfosit ve makrofajlar üzerine etki gös-terir, nötrofilin inflamasyon yerinde toplanmasını bloke eder, serbest radikalleri ve mediatör salınımını inhibe ederler (Kiefer, 2003). Yara iyileĢmesi ekstraselüler protein sentezi, kontraksiyon, ölü hücre ve debrisin uzaklaĢtırılması, patojenlerin öldürülmesi, inflamatuar cevabın modülasyonu gibi multifaktöriyel bir süreç içinde multipl hücre tipinin iĢe katılması ile gerçekleĢmektedir. Bu sürecte lokal anestetik ilaçların etki me-kanizmasının rol aldığı, eldeki verilerle tam olarak söylenememektedir. Lokal aneste-tiklerin nörotoksik etki mekanizmasının sitoplazmik kalsiyum homeostazisi üzerinden olduğu düĢünülmektedir (Robbins, 1994). Fibroblastlar gibi uyarılamayan hücrelerin toksisitesinden, lokal anestetiğin Na+ kanal blokaj yapıcı etkisi sorumluymuĢ gibi gözükmektedir (Robbins, 1994).

Ġnfiltrasyon anestezisinde sıkça kullanılan prilokain ve daha az kardiyovasküler yan etkileri olan levobupivakainin yara iyileĢmesine olan etkilerini araĢtırmayı amaçla-dığımız araĢtırmamızda deney hayvanı olarak ratları kullandık. Ratları seçme sebebimiz literatürlerde sıkça karĢılaĢılması yanında kolay ulaĢılabilirliği, maliyetinin az olması ve çalıĢma kolaylığı sağlamasıdır.

ÇalıĢmamızda kullandığımız ratları erkek seçme nedenimiz diĢi ratların menstu-ral sikluslarına bağlı hormonal değiĢimlerinin yara iyileĢmesini etkileyecek olmasıdır . Bu konuya genel olarak yapılan çalıĢmalarda dikkat edildiğini tespit ettik (Kerstein, 1998).

Kontrol grubu olarak tasarladığımız K grubunu oluĢturmaktaki amacımız, hiç bir müdahalede bulunulmamıĢ (lokal anestezi yapılmaması gibi) bir insizyon yarasının ratta iyileĢme periyodunu izlemek ve diğer gruplarla karĢılaĢtırmaktır.

P grubu ve L grubu olarak tasarladığımız grupları oluĢturmaktaki amacımız, lo-kal anestetik yapılmıĢ bir insizyon yarasının ratta iyileĢme periyodunu izlemek ve kont-rol grubu ile karĢılaĢtırmaktır.

Ġnsizyon yarasını, kopma gerilme kuvvetini değerlendirmek açısından en uygun ölçme metodu olarak düĢündüğümüz için seçtik.

Kopma gerilme kuvveti ölçme testinde, bir insizyon yarasının gerilime vereceği direnci tensilometri cihazı ile ölçtük. Ġnsizyon yarasının gerilime vereceği direnç, onun ne kadar iyileĢtiği yani yara kenarlarının kapandığı, kontraksiyonunun gerçekleĢtiği ve kollajen birikiminin oluĢtuğunu gösterir (Doğan, 2003). Bizim çalıĢmamızda bütün ça-lıĢma gruplarında kopma gerilme kuvveti ölçümlerine göre yapılan değerlendirmede

kontrol ile prilokain ve kontrol ile levobupivakain grubu arasında anlamlı bir fark göz-lemledik. Kopma gerilme kuvvetini kontrol grubuna göre levobupivakain ve prilokain grubunda daha düĢük olarak tespit ettik (K>P>L) (Tablo VI).

Yara iyileĢmesi üzerinde yapılan araĢtırmalarda oluĢan hasarın ardından 5.günde insizyon aralığında granülasyon dokusu oluĢmaya baĢladığı, bu esnada vaskülaritedeki artıĢın da en üst seviyede olduğu görülmüĢtür. 7 ile 14 gün arasında kollajen ve fıbrob-last çoğalması devam ederken polimorf lökositlerin sayısı, ödem ve vaskülarite azalma-ya baĢlamaktadır (Doğan, 2003). ÇalıĢmamızda, histopatolojik inceleme, bu kriterlerin etkilerinin gerilemeye baĢladığı zaman olan 8. günde yapılmıĢtır (Doğan, 2003). Bu zamanda yapılan inceleme; ile grupları bağ dokusu hacimleri, lökosit ve fibroblast pro-liferasyonu açısından karĢılaĢtırdık. Bağ dokusu hacimlerinde; kontrol ile levobupiva-kain grubu, kontrol ile prilolevobupiva-kain grubu ve prilolevobupiva-kain ile levobupivalevobupiva-kain grupları arasında anlamlı fark saptadık (Tablo III). Levobupivakain ve prilokain gruplarında kontrol gru-buna göre bağ dokusu hacimleri düĢüktü. Normal bir yara iyileĢmesi sürecinde azalması öngörülen (Doğan, 2003) lökositlerin sayısında da kontrol ile levobupivakain grubu ve kontrol ile prilokain grubu arasında anlamlı fark tespit ettik (TabloV). Kontrol grubuna göre prilokain ve levobupivakain gruplarında lökosit sayıları yüksekti. Fibroblast sayı-sını incelediğimizde ise kontrol ile levobupivakain ve kontrol ile prilokain grubu arasın-da yine anlamlı fark tespit ettik. Kontrol grubuna göre levobupivakain ve prilokain gruplarında fibroblast sayıları belirgin düĢüktü (Tablo IV).

Waitel ve ark (2008) post-menopozal fareler model alınarak bilateral overekto-mize farelerde yara iyileĢmesinde azalmıĢ östrojenle birlikte lidokain ve bupivakainin rolünü araĢtırmıĢlar. Ġki hafta önce bilateral overektomize edilen sıçanların sırt bölge-sinde yapılan insizyondan önce intradermal 50 mikrolitre 0.5, 1% lidokain ve 50 mikro-litre 0.25, 0.5% bupivakainin uygulamıĢlar. Uyguladıktan 3 gün sonra alınan dokularda yapılan histolojik incelemelerde nötrofil sayısına ve kollajen yapımında görev alan mat-rix metalloproteinaz 2 (MMP-2) enzimi bakmıĢlar. Bizim çalıĢmamızın aksine lidokain ve bupivakainin azalmıĢ östrojen hormonu ile birlikte nötrofil sayısında azalma, doku MMP-2 enziminde artma olduğunu saptamıĢlar ve yara iyileĢmesinin zayıflamadığı sonucuna varmıĢlardır. Bizim çalıĢmamızda kontrol grubunda yukardaki literatüre uy-gun olarak nötrofil sayısında beklenen düĢme görüldü. Ancak Prilokain ve levobupiva-kain gruplarında nötrofil sayısının anlamlı düzeyde yüksek olduğu tespit edildi (Tablo

V). Biz Waitel ve ark.‟nın çalıĢması ile bizim çalıĢmamız arasındaki farkı onların doku örneklerindeki incelemenin 3 gün kadar kısa bir sürede yapılmasına ve verilen hacmin çok düĢük olmasına bağlıyoruz.

Dere ve ark. (2009) yaptıkları çalıĢmalarında farklı konsantrasyonlarda levobu-pivakainin yara iyileĢmesi üzerine olumlu etkisi olduğunu tespit etmiĢlerdir. Ġnsizyon sahasına 3ml kontrol grubunda serum fizyolojik, diğer gruplara ise sırasıyla 1.25 mg, 2.5 mg, 3.75 mg levobupivakain infiltrasyonu yaptıktan 7 gün sonra 8. Günde yara kopma-gerilme kuvveti, biyokimyasal ve histopatolojik inceleme yapmıĢlar. Levobupi-vakain verilen gruplarda konsantrasyon arttıkça yara gerilme kopma kuvvetlerinde artıĢ bulmuĢlardır (L3.75>L2.5>L1.25>K). Biyokimyada doku hidroksiprolin, histopatolojik olarak doku fibrotik indeks bakılmıĢ. Levobupivakain verilen gruplarda konsantrasyon arttıkça hidroksiprolin ve fibrotik indeks yüksek bulmuĢlar (L3.75>L2.5>L1.25>K). Sonuçta klinik dozlarda levobupivakainin yara iyileĢme hızında belirgin pozitif bir etki-si olduğu, konsantrasyonun artırılmasının bu etkiyi artırdığı ve yakın gelecekte postope-ratif analjezide levobupivakainin daha geniĢ olarak kullanılacağı fikrine varmıĢlardır.

ÇalıĢmalar incelendiğinde lokal anestezi yapılmasının yara iyileĢmesi üzerine olumlu etkisi olduğunu bulanlar yanında tersi sonuçları savunanlar da vardır (5, 46, 47).

Sözüer ve ark (2004) yaygın olarak kullanılan lokal anestetiklerin yara iyileĢ-mesini nasıl etkilediğini göstermek amacıyla yaptıkları çalıĢmada herbiri on rattan olu-Ģan 4 grup olarak toplam kırk sıçandan; ilk üç gruba sırasıyla serum fizyolojik, lidokain, prilokain vermiĢ son gruba lidokain + adrenalin vermiĢler. Yedi gün sonra alınan doku örneğinde yapılan histopatolojik çalıĢmalarda yara yerinde granulasyon dokusu ve bağ dokusunu incelemiĢler. Lidokain ve lidokain+adranelin verilen gruplarda bağ dokusu oluĢumunun, neovaskülarizasyonun ve granülasyon dokusunun düzensiz olduğu hatta adranelin verilen grupta azalması gereken fibrin ve polimorfonükleer lökositlerin yoğun olduğunu tespit etmiĢlerdir. Biyokimyasal çalıĢmalarda doku hidroksiprolin düzeyini ölçmüĢler. Kontrol, prilokain ve lidokain verilen gruplarda anlamlı bir farklılık yokken adranelin verilen grupta hidroksiprolin düzeylerinin belirgin olarak düĢük bulmuĢlardır. Sonuç olarak lokal anestetiklerin yara iyileĢmesini kısmen olumsuz etkilediği vazo-konstrüktör ajan ilavesiyle yara iyileĢmesinin iyice bozulduğunu tespit etmiĢlerdir. Biz-de çalıĢmamızda yara yerinBiz-de histolojik olarak Sözüer ve ark.‟ı ile aynı sonucu bulduk (Tablo III, IV, V).