• Sonuç bulunamadı

Akut myeloid lösemili çocuk hastaların tedavileri ve prognozlarının değerlendirilmesi

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Akut myeloid lösemili çocuk hastaların tedavileri ve prognozlarının değerlendirilmesi"

Copied!
91
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PROF. DR. KAAN KAVAKLI

AKUT MYELOİD LÖSEMİLİ ÇOCUK HASTALARIN TEDAVİLERİ VE PROGNOZLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ

UZMANLIK TEZİ Dr. Gülsüm Keskin

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. Deniz Yılmaz Karapınar

(2)

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PROF. DR. KAAN KAVAKLI

AKUT MYELOİD LÖSEMİLİ ÇOCUK HASTALARIN TEDAVİLERİ VE PROGNOZLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ

UZMANLIK TEZİ Dr. Gülsüm Keskin

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. Deniz Yılmaz Karapınar

(3)

ÖNSÖZ

Tıpta Uzmanlık eğitimime katkılarından dolayı, başta Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Kaan Kavaklı olmak üzere tüm Ege Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD Öğretim Üyeleri’ ne

Tez hazırlama sürecim boyunca benden samimiyetini ve ilgisini esirgemeyen, uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, bakış açısı ve hayata karşı duruşunu kendime örnek aldığım tez danışmanım sevgili hocam Prof. Dr. Deniz Yılmaz Karapınar’a,

Asistanlık süresince beraber çalıştığımız sevgili araştırma görevlisi arkadaşlarıma, uzman abla ve abilerime,

Olgulara ulaşma ve değerlendirme aşamasında desteğini esirgemeyen Laborant Şükrü ÇELEN ve hastanemizdeki tüm hemşirelerimize, sağlık personelimize,

Her zaman yanımda olan ve desteklerini esirgemeyen, çocukları olmaktan gurur duyduğum canım babam Süleyman Keskin’e ve canım annem Özden Keskin’e,

En yakın arkadaş, dost bu hayatta herşeylerim olan canım kardeşlerim Bengisu Keskin, Duygu Keskin ve Kadir Keskin’e,

Sonsuz teşekkürlerimi sunarım…

Dr. Gülsüm Keskin İZMİR/Kasım 2019

(4)

ii İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ ... i ÖZET ... v ABSTRACT ... vii TABLOLAR LİSTESİ ... ix ŞEKİLLER LİSTESİ ... x KISALTMALAR DİZİNİ ... xi 1 GİRİŞ ... 1 2 GENEL BILGILER ... 3

2.1 Akut Myeloid Lösemi Tanımı ... 3

2.2 Epidemiyoloji ... 3

2.3 Etiyoloji ... 3

2.3.1 Akut Myeloid Lösemi Etiyoloji; ... 4

2.4 Tanısal Testler ... 4

2.5 Komplikasyonlar ve Destek tedavisi ... 5

2.6 Santral Sinir Sistemi tutulumu ... 6

2.6.1 Primer SSS tutulumunun tedavisi ... 6

2.7 Sitogenetik ... 6

2.8 Sınıflandırma ... 7

2.8.1 Dünya sağlık örgütü akut myeloid lösemi sınıflaması ... 7

2.8.2 FAB Sınıflanması ... 8

2.9 Akut Myeloid Löseminin klinik özellikleri ... 10

2.10 Prognostik Faktörler ... 11

2.11 Tedavi ... 12

2.11.1 Tedavi değerlendirilmesi ... 13

2.11.2 AML BFM 98 kemoterapi protokolü ... 13

2.11.3 AML BFM 2004 kemoterapi protokolü ... 14

(5)

iii

2.12 Down sendromu AML ... 17

2.13 Kemik iliği transplantasyonu (KİT) ... Hata! Yer işareti tanımlanmamış. 2.14 Sekonder AML ... 18

3 GEREÇ VE YÖNTEM ... 19

3.1 Çalışmaya Alınma Kriterleri: ... 19

3.2 Çalışma dışı bırakılma kriterleri: ... 19

3.3 Hastaların değerlendirilmesi: ... 19

3.4 Hastalık Durumu Tanımlamalar: ... 19

3.4.1 Erken ölüm ... 19

3.4.2 Tam Remisyonda (TR) veya Kısmi Rejenerasyonlu Remisyonda (TRp) Ölüm .. 20

3.4.3 Rejenerasyon olmaksızın aplazi: ... 20

3.4.4 Kısmi rejenerasyonla remisyon (TRp): ... 20

3.4.5 Tam remisyon (TR): ... 20 3.4.6 Yanıtsızlık (NR): ... 20 3.4.7 Moleküler relaps ... 20 3.4.8 Relaps ... 21 3.4.9 SSS tutulumu ... 21 3.4.10 Ekstramedüller tutulum ... 21 3.5 İstatiksel Analiz: ... 21 4 BULGULAR ... 22 4.1 Demografik veriler ... 22

4.1.1 Yaş ve cinsiyet dağılımı ... 22

4.2 Laboratuvar verilerin değerlendirilmesi ... 24

4.2.1 Tam kan sayımı ... 24

4.3 Kemik İliği Bulguları ... 24

4.3.1 Tanı anında kemik iliği blast oranı ... 24

4.3.2 Kemik iliğinin morfolojik değerlendirilmesi ... 25

4.3.3 FAB Sınınflandırması ... 25

4.4 Santral Sinir Sistemi tutulumunun değerlendirilmesi. ... 26

(6)

iv

4.6 Genetik Analizi ... 27

4.6.1 Kemik iliğinin sitogenetik ve moleküler genetik incelemesi. ... 27

4.6.2 FLT3 mutasyonu pozitif olanlar ... 29

4.7 Tedavinin değerlendirilmesi ... 30

4.7.1 Uygulanan kemoterapi protokolleri ... 30

4.7.2 Risk sınıflandırması ... 31

4.8 Kemik iliği transplantasyonu: ... 33

4.9 Remisyona Ulaşma Zamanı. ... 33

4.10 Relaps Olgular ... 34

4.11 Genel Sağkalım Analizi ... 35

4.11.1 Kemik iliği nakli: ... 36

4.11.2 Relaps sağ kalım analizi. ... 37

4.11.3 Laboratuvar analizi: ... 38

4.11.4 Santral Sinir Sistemi; ... 39

4.11.5 Tedavi sağkalım analizi: ... 39

4.11.6 Kemoterapi tedavi protokolleri: ... 40

4.12 Olaysız Sağ kalım ... 43

5 TARTIŞMA ... 44

6 SONUÇ ... 57

KAYNAKÇA ... 60

(7)

v

ÖZET

AKUT MYELOİD LÖSEMİLİ ÇOCUK HASTALARIN TEDAVİLERİ VE PROGNOZLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ

AMAÇ: Akut myeloid lösemi (AML), kemik iliğinde myeloid serideki matürasyon defekti

sebebiyle anormal lösemik blastik hücrelerinin birikimi ve normal kan hücrelerinin yapımının bozulmasıyla karakterize hematopoetik dokunun klonal heterojen hastalığıdır.

AML çocuklarda önemli mortalite ve morbiditesi olmaktadır, hastaların standart bir protokole bağlı tedavi almalarına rağmen gelişen komplikasyonlar ve hastalar arası prognoz farklı seyretmektedir. Bunun sebebi çeşitli genetik ve çevresel faktörler olarak düşünülmektedir. Çalışmamızdaki amaç, akut myeloid lösemi tanısı alan çocuk hastalarda demografik özellikleri, genetik mutasyonların varlığı, enfeksiyon nitelikleri ve sıklığı, kardiyovasküler komplikasyonlar ve diğer komplikasyonların hastaların prognozları üzerine etkisini araştırmak.

GEREÇ VE YÖNTEM: Çalışmamız geriye dönük olarak tasarlandı. Çalışmaya 2004 – 2018

yılları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalında Akut Myeloid Lösemi tanısı alan 62 hasta çalışmaya alındı. Olguların yaş, tanı alma tarihleri, doğum tarihleri, cinsiyet, FAB sınıflandırılması, kardiyovasküler komplikasyonları, tedaviye başlama zamanı, kemoterapi protokolleri, relaps oranları, kemik iliği transplantasyon oranları, moleküler ve sitogenetik sonuçları değerlendirilmiştir.

BULGULAR: Çalışmaya Akut Myeloid Lösemi tanısı alan 57 hasta dahil edildi. Olgularımızın

cinsiyetler arası dağılımı %52.6’sı kız ve %47.4’ü erkek hasta saptandı. Çalışmaya dahil edilen en küçük hasta 1 yaşındayken, en büyük hasta 17 yaşında idi. Olguların ortalama tanı yaşı 10±5.49 saptandı, ortanca değer ise 9 idi. Ortalama yaş; kadın olgularda 15.83±6.19, erkek olgularda 13.74±5.86 saptandı.

Hastaların ortalama beyaz küre sayısı 49023±72693/mm3 olup ortanca değer 18530/mm3 saptandı. Tanı anında beyaz küre sayısı 100.000/mm3’ün üzerinde olan 11 hasta vardı. Hastaların ortalama hemoglobin konsantrasyonu 7.96±1.64 g/dl olup ortanca değer 7.9 g/dl idi. Hemoglobin <7.0g/dl’nin altında olan 11 hasta mevcuttu. Hastaların ortalama trombosit sayısı 62896±53112/mm3 olup ortanca trombosit değeri 51700/mm3 saptandı. Hastaların trombosit <20.000/mm3’ün altında 10 hasta bulundu.

Değerlendirilen 57 hastanın ortalama kemik iliği blast oranı ortalama %60,89±29.34 idi. En küçük değer %30 en büyük değer %100, ortanca değer %64 idi.

(8)

vi En sık alt grup 19 hasta (%33.3) ile AML M2 idi. Bu grubu 17 hasta ile AML M7 (%28.1) ve 12 hasta (%21.1) ile AML M4/5 izlemekte idi. Kliniğimizde 57 hastadan 6’sında (%10.5) santral sinir sistemi tutulumu mevcuttu. Başvuru sırasında 4 hastada SSS dışı ekstramedüller tutulum vardı.

Kemik iliğinin sitogenetik ve moleküler genetik açıdan incelenmesi 57 hastanın hepsinde yapılmıştır. Tanıda %52.6 (n=30) oranındaki hasta grubunda AML’ye özgü herhangi bir özel translokasyon saptanmadı. Hastaların %26.3’ünde (n=15) iyi prognostik özellik gösteren translokasyonlar, orta prognozlu translokasyonlar %5.4 (n=3), % 21.1’inde (n=12) ise kötü prognostik özelliğe sahip translokasyonlar gösterildi.

Çalışma grubundaki 57 hastanın 5’ine (%8.8) AML BFM 98 protokolü, 18’ine (%31.6) AML BFM 2004 protokolü ve 34’üne (%59.6) AML BFM 2013 protokolü uygulanmıştı. Akut myeloid lösemili olguların 20 tanesi (% 35.1) 15. günde remisyona, 12 tanesi (%21.1) 28. günde, 5 tanesi (8.8) 33. günde ve 7 tanesi (%12.3) 58. günde remisyona girmiştir. Tanı alan 57 hastadan 2 hasta remisyona giremedi.

Akut myeloid lösemi tanılı 57 hastadan 23’ünde (%40.4) relaps görüldü, bu hastaların relaps zamanları tanı anından itibaren ortalama 8.8±5.2 aydı. Kemik iliği transplantasyonu 57 hastadan 19 olguya (%33.3) allojenik ve 1 hastaya otolog KİT uygulanmıştır.

SONUÇ: AML BFM 2013 protokolünde izlenen hastaların sağ kalımları daha önce kullanılan

protokoller ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Kemoterapi protokolünün risk gruplarını belirleyen genetik faktörlerin tam olarak değerlendirilebilmesi sonuçların iyileşmesinde etkili olmuştur. Ancak sağ kalım halen beklenenin altında kalmıştır. Hasta sağ kalımda en olumsuz etki %40.4 oranı ile relaps hastalıktır. Relaps gelişiminde en önemli faktör uygun veriye ulaşım konusundaki sorunlardır. Kemoterapi sonrasında transplantasyon gerektiren hastaların uygun zamanın transplantasyona gidebilmesi durumunda relapsların azalması ve sağ kalımın iyileşmesi mümkün olabilecektir.

(9)

vii

ABSTRACT

EVALUATION OF TREATMENT AND PROGNOSIS OF CHILDREN WITH ACUTE MYELOID LEUKEMIA

AİM: Acute myeloid leukemia (AML) is a clonal heterogeneous disease of hematopoietic

tissue characterized by the accumulation of abnormal leukemic blastic cells and disruption of normal blood cell production due to a maturation defect in the myeloid series in the bone marrow.

Acute myeloid leukemia has significant mortality and morbidity in children, although complications and inter-patient prognosis are different, although patients receive treatment based on a standard protocol. This is thought to be due to various genetic and environmental factors.

The aim of this study was to investigate the demographic characteristics, presence of genetic mutations, infectious characteristics and frequency, cardiovascular complications and other complications on the prognosis of children with acute myeloid leukemia.

Material and Methods: Our study was designed retrospectively. The study included 62

patients diagnosed with acute myeloid leukemia in the Department of Pediatric Hematology, Ege University School of Medicine between 2004 and 2018. Age, diagnosis date, birth date, sex, FAB classification, cardiovascular complications, time to start treatment, chemotherapy protocols, relapse rates, bone marrow transplantation rates, molecular and cytogenetic results were evaluated.

Results: Fifty seven patients with acute myeloid leukemia were included in the study. The

gender distribution of our cases was 52.6% female and 47.4% male. The youngest patient was 1 year old and the oldest patient was 17 years old. The mean age at diagnosis was 10 ± 5.49, and the median age was 9 years. Average age; 15.83 ± 6.19 in female patients and 13.74 ± 5.86 in male patients.

The mean white blood cell count of the patients was 49023 ± 72693/mm3 and the median value was 18530/mm3. There were 11 patients with a white blood cell count of more than 100,000/mm3 at the time of diagnosis. The mean hemoglobin concentration of the patients was 7.96 ± 1.64 g/dl and the median value was 7.9 g/dl. There were 11 patients with hemoglobin <7.0 g/dl. The mean platelet count of the patients was 62896 ± 53112/mm3 and the median platelet count was 51700/mm3. Ten patients were found to have platelets <20,000/mm3.

(10)

viii The mean bone marrow blast rate of the 57 patients evaluated was 60.89 ± 29.34%. The minimum value was 30%, the maximum value was 100%, and the median value was 64%. The most common subgroup was AML M2 with 19 patients (33.3%). This group was followed by AML M7 (28.1%) with 17 patients and AML M4 with 12 patients (21.1%). In our clinic, 6 (10.5%) of 57 patients had central nervous system involvement. At admission, 4 patients had extramedullary involvement without CNS.

Cytogenetic and molecular genetic examination of bone marrow was performed in all 57 patients. No specific translocation specific to AML was detected in the 52.6% (n = 30) patient group. In 26.3% (n = 15) of the patients, translocations with good prognostic characteristics, translocations with moderate prognosis were seen in 5.4% (n = 3), and in 21.1% (n = 12) translocations with poor prognostic characteristics were shown.

Of the 57 patients in the study group, 5 (8.8%) AML BFM 98 protocol, 18 (31.6%) AML BFM 2004 protocol and 34 (59.6%) AML BFM 2013 protocol were applied. 20 (35.1%) of the patients with acute myeloid leukemia had remission on the 15th day, 12 (21.1%) on the 28th day, 5 (8.8) on the 33rd day and 7 (12.3%) on the 58th day. Of 57 patients diagnosed, 2 patients could not enter remission.

Of 57 patients diagnosed with acute myeloid leukemia, 23 (40.4%) had relapse, with a mean of 8.8 ± 5.2 months from the time of diagnosis. Bone marrow transplantation Allogeneic HSCT was applied in 19 patients (33.3%) from 57 patients and autologous in 1 patient.

Conclusion: The survival rates of the patients followed in the AML BFM 2013 protocol were

significantly higher compared to the previously used protocols. The complete evaluation of the genetic factors determining the risk groups of the chemotherapy protocol was effective in improving the results. However, survival still remains below expectations. The most negative effect on patient survival is relapse with a rate of 40.4%. The most important factor in the development of relapse is the problem of access to appropriate data. If the patients who require transplantation after chemotherapy can go to transplantation at the appropriate time, relapses will decrease and survival will be improved.

(11)

ix

TABLOLAR LİSTESİ

Tablo 1: Pediatrik AML hastalarda teşhis için tanısal testler ... 5

Tablo 2: Hastaların genel özellikleri ... 23

Tablo 3: Tanı anında tam kan sayımı ... 24

Tablo 4: Tanı anında kemik iliği blast oranları ... 25

Tablo 5: Olguların FAB sınıflandırması ... 25

Tablo 6: Tanı anında SSS tutulumu ... 27

Tablo 7: SSS tutulumu olan hastaların genel özellikleri ... 27

Tablo 8: Tanıda Translokasyonlar ... 29

Tablo 9: FLT3 mutasyonu pozitif olan olguların genel özellikleri ... 30

Tablo 10: Kemoterapi tedavi protokollerinin dağılımı ... 31

Tablo 11: Risk sınıflaması ... 32

Tablo 12: Risk gruplarının dağılımı ... 32

Tablo 13: Relaps olan hastaların özellikleri ... 35

Tablo 14: Kümülatif sağ kalım ... 36

Tablo 15: Beyaz küresi >100.000/mm3 olan hastaların genel özellikleri ... 38

Tablo 16: AML BFM 98/2004 protokolüne göre sağ kalım oranları ... 42

Tablo 17: AML BFM 2013 protokolüne göre sağ kalım oranları ... 42

(12)

x

ŞEKİLLER LİSTESİ

Şekil 1: AML BFM 98 kemoterapi protokolü ... 14

Şekil 2: AML BFM 2004 kemoterapi protokolü ... 15

Şekil 3: AML BFM 2013 protokolü ... 16

Şekil 4: Olguların cinsiyete göre dağılımı ... 22

Şekil 5: Hastalar arasındaki FAB dağılımı ... 26

Şekil 6: Translokasyonların dağılımı ... 28

Şekil 7: Risk sınıflaması dağılımı ... 32

Şekil 8: Hastaların remisyona girme zamanları ... 33

Şekil 9: Relaps olan ve olmayan olguların sağ kalım eğrisi ... 37

Şekil 10: SSS tutulumu olan ve olmayan hastaların dağılımı ... 39

Şekil 11: Kemoterapi protokollerinin dağılım ... 40

(13)

xi

KISALTMALAR DİZİNİ

AML: Akut Myeloid Lösemi

ALL: Akut Lenfoblastik Lösemi

KİT: Kemik iliği transplantasyonu

LP: Lomber Ponksiyon

BOS: Beyin Omurilik Sıvısı

SSS: Santral Sinir Sistemi

MDS: Miyelodisplastik Sendrom

SR: Standart Risk

IR: Orta Risk

HR: Yüksek Risk Kİ: Kemik iliği HB: Hemoglobin WBC: Beyaz küre PLT: Trombosit DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü

(14)

1

1 GİRİŞ

Çocukluk çağı maligniteleri nadirdir ancak 15 yaşından küçük çocuklarda önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Çocukluk çağı maligniteleri arasında en yaygın lösemiler (%30-40), beyin tümörleri (%20) ve lenfoma (%12), ardından nöroblastom, retinoblastom ve yumuşak dokular, kemikler ve gonadlardan kaynaklanan tümörler bulunur.

En sık görülen çocukluk kanseri olan lösemiler, normal kemik iliği fonksiyonunun bozulmasına ve ilik yetmezliğinin bozulmasına neden olan anormal hematopoetik hücrelerin klonal proliferasyonundan kaynaklanmaktadır. Löseminin çeşitli klinik belirtileri malign klonun düzensiz proliferasyonundan ve kemik iliği yetmezliğinden kaynaklanır (1).

Akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve akut miyeloid lösemi (AML) olmak üzere iki ana alt tip vardır. Küçük bir oranda kronik miyeloid lösemi (KML) ve genç miyelomonositik lösemi (JMML) olabilir.

Teşhis için sistematik bir yaklaşım gereklidir. Komplikasyonları önlemek için tedavi mümkün olduğunca erken başlatılmalıdır (1).

Çocuklarda ikinci en yaygın lösemi türü olan akut miyeloid lösemi (AML) veya akut lenfoblastik olmayan lösemi, çocuklarda löseminin %15-20'sini oluşturmaktadır. AML, miyeloid, eritroid ve megakaryositik hücrelerin hematopoetik öncüllerinin klonal proliferasyonundan kaynaklanmaktadır. Yoğun miyelosupresif indüksiyon ve remisyon sonrası tedavi sadece %40-50 hastada uzun süreli sağkalım sağlar.

Akut miyeloid lösemi (AML), akut miyelositik lösemi, akut miyelojenöz lösemi, akut granülositik lösemi ve akut lenfositik olmayan lösemi dahil olmak üzere başka birçok isime sahiptir.

Akut myeloid lösemide, kemik iliğinde kan kök hücreleri yeni kan hücrelerine dönüşür. Bu işlem sırasında lenfositler ya da miyeloid hücrelerinin diğer kan oluşturucu hücreler haline gelirler. Miyeloid hücreler kırmızı kan hücrelerine, beyaz kan hücrelerine veya trombositlere dönüşebilir. Bu miyeloid hücreler AML’de anormal olan hücrelerdir (2).

Pediatrik akut miyeloid lösemide prognoz iyileşmiş ve kemoterapi, kemik iliği transplantasyonu (KİT) ve destekleyici bakımdaki son gelişmelerle birlikte uzun vadeli sağkalım oranı şimdi %70'e yaklaşmaktadır. Pediatrik kanser hastaları için genel sağkalım

(15)

2 oranlarının şu anda %80'e yaklaşmakta olduğu göz önüne alındığında, daha fazla iyileşme için önemli bir alan var (3).

Türkiye’de akut myeloid lösemili çocuk hastaların sağ kalım üzerine olan etkilerini değerlendiren çalışma henüz yapılmamıştır. AML hastalarında tedavi protokolünün farklı kullanımına bağlı ve protokole farklı uyum sonucu oluşabilecek komplikasyonlar ve hastaların prognozu üzerine etkisini değerlendirmek amaçlanmıştır. Hastaların yaş, cinsiyet, tanı tarihleri, doğum tarihleri, genetik mutasyonların varlığı ve diğer komplikasyonların hastaların prognozları üzerine etkisini araştırmak, ve yeni tanı alan hastaları için sağ kalım oranını arttırmak hedeflerimiz arasında.

(16)

3

2 GENEL BILGILER

2.1 Akut Myeloid Lösemi Tanımı

Akut Myeloid Lösemi (AML) myeloid, monositik, eritroid ve megakaryositik hematopoetik öncü hücrelerde matürasyonun durakladığı heterojen, klonal ve malign bir hastalıktır. Farklılaşma yeteneğini kaybeden blastik hücrelerin kontrolsüz proliferasyonu ile gelişen kemik iliği yetmezliği ile birlikte hastalarda anemi, trombositopeni ve beyaz kan hücrelerinde değişiklikler meydana gelmektedir (4).

2.2 Epidemiyoloji

Akut lösemiler, pediatrik malignitelerin %30’unu oluşturmaktadır ve çocuklarda en sık görülen kanserdir. Akut Lenfoblastik Lösemi ve Akut Myeloid Lösemi olarak iki alt türü mevcuttur. Akut myeloid lösemi (AML), çocukluk çağı lösemilerinin yaklaşık %15-20’sini oluşturmaktadır, pediatrik popülasyonda akut lenfoblastik lösemiden daha az yaygındır (5). AML, her yaşta görülmekle birlikte en sık erişkin dönemde görülmektedir. Çocukluk çağında AML bimodal dağılım göstermektedir, yaşamın ilk 2 yılında ve ergenlik döneminde görülme sıklığında artış mevcuttur (6).

2.3 Etiyoloji

Akut lösemi etiyolojisi net bilinmemektedir. Etiyolojide birçok faktör yer almaktadır ve etiyolojisi açıklanmayan duruma ‘de novo AML’ denilmektedir. Çocukluk çağı akut myeloid lösemilerin büyük kısmı de novo şeklinde ortaya çıkmaktadır.

Risk faktörleri arasında demografik ve genetik özellikler, sosyoekonomik endeksler, çevresel riskler (solventler, hava kirliliği, böcek ilaçları, kimyasallar), vitaminler, enfeksiyonlar ve doğum özellikleri (antropometrik ölçümler, gebelik yaşı, doğum düzeni ve doğum şekli) çoğu faktör için değişkenlik gösteren bulgulardır.

Buna karşılık, genetik sendromlar ile AML arasında bir ilişki bulunmuştur, ancak tüm vakaların sadece küçük bir yüzdesini açıklamaktadır (7).

(17)

4

2.3.1 Akut Myeloid Lösemi Etiyoloji; Genetik nedenler: • Down sendromu • Fanconi anemisi • Bloom sendromu • Diamond-Blackfan anemisi Edinsel nedenler: • Miyelodisplastik sendrom (MDS) • Aplastik anemi

Çevresel ve kimyasal nedenler:

• Solventler • Hava kirliliği • Böcek ilaçları • Benzen • Alkilleyici ajanlar 2.4 Tanısal Testler

Çocukluk çağı AML’de kemik iliği aspirasyon ve biyopsi sonucu ile elde edilen örneklerden immünfenotipleme, karyotip analizi, FİSH, sitokimya yöntemi ile morfoloji belirlenmesi ve spesifik moleküler genetik özellikler ilk tanısal testler içerisinde yer alır. Tanıda santral sinir sitemi (SSS) tutulumunun araştırılması çocuk hastalarda gereklidir, çünkü SSS tutulumunda spesifik tedavi gerekir, bu nedenle tanı sırasında hastalara lomber ponksiyon (LP) girişimi yapılır. Beyin omurilik sıvısında (BOS) 5x10^6 beyaz kan hücresinin saptanması santral sinir sistemi tutulumu açısından anlamlıdır (8).

(18)

5

Tablo 1: Pediatrik AML hastalarda teşhis için tanısal testler (8) Tam kan sayımı

Kemik iliği aspirasyonu Kemik iliği biyopsi Lomber ponksiyon İmmünfenotipleme Sitogenetik

Moleküler genetik/translokasyolar/ mutasyonlar

2.5 Komplikasyonlar ve Destek tedavisi

Hastalar başvuruda lösemik infiltrasyon nedeniyle dehidrate, enfekte, kanamaya yatkın ve bozulmuş böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri ile başvurabilirler. Bu nedenle yeni tanı alan tüm hastaların elektrolitleri, böbrek fonksiyon testleri, karaciğer enzimleri, tam kan sayımı, kan kültürleri, idrar testleri ve serebrospinal sıvı örneklemesi yapılmalı.

Çoklu ajan kemoterapisi kullanımı sonucu geçici kemik iliği yetmezliği durumlarında, eritrosit süspansiyon kullanımı, trombosit transfüzyonları ve insan rekombinant granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) dahil olmak üzere destekleyici bakım oldukça sık gerekmektedir. Nötropeni varlığında yüksek ateş ve olası septisemi olduğunda, uygun antibiotik tedavisi başlanmalı.

İndüksiyon sırasında oluşabilecek laktik asidoz, hiperkalemi ve hipokalsemi anormallikleri düzeltmek için önlemler alınmalı.

Rekombinant ürat oksidaz (rasburikaz), yüksek beyaz küre sayısı, yüksek ürik asit ve yüksek tümör yükü olan hastalarda tümör lizis sendromunu ve ürik asit nefropatisini önlemek için kullanılır.

Hiperlökositoz içeren vakalarda (WBC >100.000/mm3), dolaşan blastların seviyesini 2-4 saat içinde hızla azaltmak için lökoferez yapılabilir. Lökoferez, ancak hiperfosfatemi, hipokalsemi ve hiperürisemi gibi metabolik sorunları veya anemiyi düzeltmez (6).

(19)

6

2.6 Santral Sinir Sistemi tutulumu

Santral sinir sistemi tutulumu yeni tanı olgularda %10-15 görülür. Hastalar başağrısı, kusma, papilödem ve bilateral altıncı sinir felci gibi intrakranial basınç artışı bulguları ile başvurabilirler. Parankimal tutulum mevcutsa başvuru yakınmaları hemiparezi, nöbet, kranial sinir felci gibi fokal nörolojik defisit veya serebellar tutulum sonucu ataksi, dismetri, hipotoni veya hiperrefleksi gibi bulgular ortaya çıkabilmektedir. Posterior hipofiz tutulumu sonucu diabetes insipitus belirti ve bulgularla hastalar başvurabilir.

AML’li hastalarda ALL’ye göre daha fazla SSS kanama komplikasyonları görülebilmekte. Bunun nedeni beyin kan damarlarında lökostasis, lökotrombi, enfarktüslere ve kanamaya neden olan veya SSS kanamalarına katkıda bulunan trombositopeni ve koagülopatidir (9).

2.6.1 Primer SSS tutulumunun tedavisi

Primer SSS tutulumu olan hastalar, yaşa göre değişen dozlarda sitarabin, metotreksat ve prednisolondan oluşan üçlü intratekal tedaviyi haftada 1 kez, en az 3 hafta ve SSS blastlardan tamamen arınıncaya dek almalıdır. Ek intratekal kemoterapi profilaktik SSS tedavisi olarak verilir. Radyoterapi sadece primer SSS tutulumu olan hastalar için önerilir ve yoğunlaştırmanın 4 hafta sonrasında uygulanır. Spinal bölge radyoterapisi önerilmez.

2.7 Sitogenetik

Akut myeloid lösemide sitogenetik inceleme en önemli prognostik faktörlerden biri kabul edilir. Hastaların tedavi süreci, remisyon zamanı ve sağ kalım hakkında fikir verir.

t(8;21), inv(16) ve t(15;17) AML’de en çok görülen genetik anomalilerdir, bu mutasyonların varlığı hastalarda 5 yıllık hastalıksız sağ kalım oranı %75’dir.

t(8;21), en çok AML M1 ve M2’de görülmektedir, görülme sıklığı %5-15 arasındadır. Auer rod ile ilişkilendirilmiştir. t(15;17), en sık AML M3’de %6-15 oranında görülür. Koagülopati ile sıklığı mevcuttur. İnv(16), en sık AML M4’de görülür. Görülme sıklığı %2-11 arasındadır. SSS tutulumunda ilişkisi mevcuttur.

t(10;11), AML M5’de görülmekle birlikte nadir görülen translokasyonlardan biridir. Özellikle infant ve adölesanlarda sık görülmektedir. Yüksek beyaz küre sayısı, kloroma ve sekonder lösemi ile ilişkisi bilinmektedir.

(20)

7 t(6;9), AML M2, M4 ve MDS’de sık görülen translokasyondur. <%1 oranında çok nadir görülmektedir.

FLT3 mutasyonu, çocukluk çağı AML’de kötü prognozla ilişkili olması nedeni ile yeni tanı alan her hastada bakılması önerilir. FLT-3, miyeloid blastlarda yüksek oranda eksprese edilen bir reseptör tirozin kinazdır. FLT3 mutasyonu pediatrik AML hastalarının %16,5'ine kadar tespit edilmiştir. FLT3 mutasyonu pozitif saptanan hastalar, ilk remisyon sonrası kemik iliği transplantasyonuna gidilmesi önerilir (10).

2.8 Sınıflandırma

Akut Myeloid Lösemili hastalarda sınıflandırma, moleküler ve sitogenetik özelliklerin yanı sıra tedaviye alınan yanıta dayanır. Hastalar standart (SR), orta (IR) ve yüksek (HR) risk grubuna göre sınıflandırılır. İndüksiyon kemoterapisine yanıtın değerlendirilmesi yeniden sınıflandırma için de kullanılır. FAB sınıflanması diğer kategoriler için kriterleri karşılamayan ve akut myeloid lösemilerin morfolojik ve sitokimyasal boyanma özelliklerine göre gruplandırılmıştır. AML’nin morfolojik sınıflanması fenotiplenmeye dayanır (farklılaşmamış, miyeloid, monoblastik, eritroblastik ve megakaryoblastik) özelliklere dayanır ve Fransız-Amerikan-İngiliz (FAB) sınıflamasına göre yapılır. FAB sınıflanması AML hastalarının alt sınıflandırılmasıdır fakat ek prognostik değer sağlamamaktadır (11).

2.8.1 Dünya sağlık örgütü akut myeloid lösemi sınıflaması

Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) AML tanısı için kemik iliği aspirasyon ve biyopsisinde, kemik iliği hücrelerinde >%20 blast olması ile tanımlanmaktadır. Ek olarak, klonal sitogenetik anomalileri t(8;21), inv(16) ve t(15;17) olan hastaların blast yüzdesinden bağımsız olarak AML tanısı konulmaktadır (6).

Dünya sağlık örgütü AML sınıflamasını şu şekilde sınıflandırır; • Miyeloproliferatif neoplazmalar

• Eozinofili, PDGFRA, PDGFRB veya FGFR1 anormallikleri ile ilişkili miyeloid ve lenfoid neoplazmlar

• Myelodisplastik / myeloproliferatif neoplazmalar • Miyelodisplastik sendrom

(21)

8 • Akut miyeloid lösemi ve ilgili neoplazmalar

• Başka şekilde sınıflandırılamayan AML

Akut myeloid lösemi ve ilgili neoplazmlar (12)

Tekrarlayan genetik anormallikleri olan akut miyeloid lösemi;

• AML t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1

• AML inv(16)(p13.1;q22 veya t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 APL

t(15;17)(q22;q12); PML-RARA

• AML (9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A • AML t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214

• AML inv(3)(q21.3;q26.2) veya t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM • AML(megakaryoblastik) t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1

• Geçici madde: BRC-ABL1 geni ile birlikte olan AML • NPM1 mutasyonu ile birlikte olan AML

• Biallelik CEPBA mutasyonu ile birlikte olan AML • Geçici madde: RUNX1 mutasyonu ile birlikte olan AML

2.8.2 FAB Sınıflanması (11) (13)

AML M0; minimal farklılaşma gösteren AML M1; olgunlaşma göstermeyen

AML M2; granülositik olgunlaşma gösteren AML M3; akut promyelositer lösemi

AML M3V; akut varyant promyelositer lösemi AML M4; akut myelomonositer lösemi

AML M4EOS; akut eozinofilik myelomonositer lösemi AML M5a; akut monoblastik lösemi

AML M5b; akut monositer lösemi AML M6; akut eritrolösemi

AML M7; akut megakaryoblastik lösemi

AML alt tiplerindeki farklılıklar, morfolojik tanının öznelliği nedeniyle olabilir, ancak bazı genetik faktörler, popülasyonumuzdaki belirli bir FAB alt tipi AML'den sorumlu olabilir (14). Genellikle M0, M6, M5 ve M7 vakaları M2, M3 ve M4'ünkinden daha kötü prognoza

(22)

9 sahiptir, FAB M5 ve M7 erken çocukluk döneminde daha sık görülürken, daha büyük çocukların FAB M0, M1, M2 ve M3 olması daha olasıdır (14).

AML M0; minimal düzeyde farklılaşmış akut miyeloid lösemi hem çocuklarda hem de

yetişkinlerde nadir görülen bir AML alt tipidir. Tanı kemik iliğinde myeloperoksidaz ve sudan siyah pozitif olması, miyeloid ile ilişkili antijen pozitifliği (CD13 ve CD33) olması ile karakterizedir. AML M0 olan hastalarda düşük indüksiyon remisyon oranı ve remisyon süresi kısa beklenmektedir (15).

AML M3; akut promyelositik lösemi (APL) FAB grubu tarafından M3 olarak

sınıflandırılan, akut miyeloid löseminin farklı bir alt tipidir. Çocukluk çağında APL insidansı %8,8 olarak bulunmuştur. Akut promyelositik lösemi, 15 ve 17 kromozomları arasında karşılıklı translokasyon varlığı ile karakterizedir t(15;17) (16). Koagülopati, klinik kanama veya trombotik komplikasyon belirtileri ve all-trans retinoik aside (ATRA) iyi yanıt vermesi APL'nin ayırt edici özellikleridir (17).

AML M4; akut miyelomonositer lösemi. AML M4, %20-80 oranında monosit ve %17

oranında miyelosit bulunan, kemik iliğinde eritroid hücrelere sahip olmayan AML olarak tanımlanmaktadır. AML-M4, başlangıçta yüksek beyaz kan hücre sayısı (WBC) ve tanıda ekstramedüller hastalık ile ilişkilidir, intermediate prognoz gösterir ve 5 yıllık yaşam olasılığı %60-70 olmaktadır. AML-M4, çocuklarda diğer FAB alt gruplarına göre daha iyi sonuçlarla ilişkilendirilmiştir (18).

AML M5; akut monoblastik lösemi. Genellikle splenomegali ve lenfadenopati ile

birlikte ya da yorgunluk, solukluk, anormal kanama ve enfeksiyonlarla kendini göstermektedir; ancak nadiren, cilt, mukoza ve diş eti gibi dokulardaki blastik hücrelerinin infiltrasyonu ile ortaya çıkabilmektedir. AML'de dişeti infiltrasyonu nadirdir, genellikle M4 ve M5 alt tipleri ile ilişkilidir. Gingiva hemorajisi, AML'nin ilk başvuru şikâyeti olarak %5 sıklığı temsil eder. Miyeloid hücrelerin neoplastik prekürsörleri ile veya trombositopeni, nötropeni veya bozulmuş granülosit fonksiyonuna sekonder olan dokuların infiltrasyonundan kaynaklanmaktadır (19).

AML M6; akut ertirolösemi alt tipidir. Akut eritrolösemi tüm akut lösemi vakalarının

yaklaşık %2-5'ini oluşturur. İki alt tipi, önemli bir miyeloid bileşenin varlığına veya yokluğuna bağlı olarak tanınır: eritrolösemi ve saf eritroid lösemi. Eritrolösemi ağırlıklı olarak yetişkinlerin bir hastalığı iken, saf eritroid lösemi çocuklar dahil her yaşta görülebilir (20).

AML M7; akut megakaryoblastik lösemi, flow sitometri veya immünhistokimya ile

megakoryositik antijenlerin trombositlerdeki peroksitlerin varlığı ile gösterilebilir (21). Morfoloji ve immünoflow sitometri tarafından belirlenen şekilde kemik iliği aspiratta % 20'den fazla veya % 30'dan fazla blast ile tanımlanmıştır (22).

(23)

10

2.9 Akut Myeloid Löseminin klinik özellikleri

AML’nin başlangıç bulguları genellikle nonspesifiktir. Hastalar en sık ateş, solukluk ve halsizlik yakınmaları ile başvururlar. Hastalarda genellikle öncesinde üst solunum yolu enfeksiyon bulguları öyküsü mevcuttur. Böyle hastalarda aralıklı düşük dereceli ateş, iştahsızlık, yorgunluk, halsizlik ve irritabilite bulguları görülebilmektedir. Kemik ve eklem ağrıları görülebilir.

Hastalığın şiddeti ilerledikçe kemik iliğinin tutulumundan kaynaklanan hematolojik etkiler ve kemik iliği yetmezlik bulgu ve belirtileri ortaya çıkmaktadır.

Anemi ile birlikte solgunluk, yorgunluk, taşikardi, dispne ve bazı durumlarda konjestif kalp yetmezliği görülebilir. Nötropeni, hastalarda ateş ve oral kavitede ülserasyone neden olabilmekte. Trombositopeni, peteşi, purpura, mukoza kanamaları ve intrakranial kanamalara yol açabilmektedir.

Lenfoid sistem infiltrasyonundan kaynaklanan klinik bulgular ile lenfadenopati, hepatomegali ve splenomegali görülebilir.

Ekstramedüller invazyonun klinik belirtileri santral sinir sistemi tutulumuna bağlı baş ağrısı, nöbet, kranial nöropati gibi bulgular ortaya çıkabilir. Erkeklerde testiküler tutulum, genellikle testisin ağrısız büyümesi ile ortaya çıkar. Erkek çocukların %10-23'ünde hastalığın seyri sırasındaki ortalama 13 aylık bir sürede ortaya çıkar. Over tutulumu çok nadir görülür. Ağır anemi ve mediastendeki lenf bezlerinin havayollarına basısı nedeniyle solunum sıkıntısı görülebilir (23). Böbrek tutulumu hematüri, hipertansiyon ve böbrek yetmezliği ile ortaya çıkabilir. Gastrointestinal sistem tutulumu daha çok ALL’de görülür, kanama ile ortaya çıkabilir.

Cilt tutulumu nadir de olsa AML’li hastalarda görülebilir, cilt altı nodüller veya ‘blueberry muffin lezyonları’ özellikle infantlarda ortaya çıkabilir.

Kemik ağrısı hastaların %25’inde ilk semptomlardan biridir. Periosteumun doğrudan lösemik infiltrasyonu, kemik enfarktüsü veya lösemik hücreler tarafından ilik boşluğunun genişlemesinden kaynaklanabilir.

Diş eti infiltrasyonu özellikle AML M4-M5 alt tiplerinde, yaygın damar içi pıhtılaşma belirtileri özellikle akut promiyelositik lösemilerde gözlenebilir ve hastalar kloroma veya granülositik sarkom gibi ekstramedüller kitlelerle başvurabilirler (23).

(24)

11

2.10 Prognostik Faktörler

Akute myeloid lösemili çocuk hastalarda prognozu belirleyen birçok faktör bulunmaktadır. Yaş çok güçlü bir prognostik faktördür ve prognoz, diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak artan yaşla birlikte azalır. Bununla birlikte, yaş dışında, genetik mutasyonların da önemli prognostik faktörler olabileceğini göstermiştir (24). Yaş, cinsiyet, ırk, vücut kitle indeksi (BKİ) ve konak polimorfizmi dahil olmak üzere birçok konak faktörü hastalık sonucuna dahil edilmiştir. Irk farklılıklarının hastalık sonucuyla ilişkili olduğu gösterilmiştir, çünkü Afrikalı Amerikalı hastalar beyaz meslektaşlarından önemli ölçüde daha kötü bir sonuç almışlardır (25).

Akut myeloid lösemili çocuk hastalarda tanı anında kemik iliğinde yüksek blast oranına sahip olmak kötü prognoz ile ilişkilendirilmiş, bu nedenle tedaviye yanıtsızlık ve erken ölüm ile sonuçlanmıştır (26).

Hiperökositoz beyaz küre sayısının >100.000/mm3 olarak tanımlanmaktadır. Yüksek başlangıçta beyaz kan hücresi sayımı ile gelen akut miyeloid lösemili çocuklarda daha kötü prognoz ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (27).

Mevcut pediatrik AML tedavi protokollerinde, ilk tanıdaki lösemik blastların sitogenetik anormallikleri risk grubu sınıflandırılmasında önemli göstergelerdir (6).

AMl'de kötü prognoz ile ilişkili faktörler; • WBC>100.000/mm3

• Monozomi 7 • Sekonder AML • FLT3-ITD mutasyonu

• İndüksiyon sonrası mevcut minimum rezidüel hastalık İyi prognoz karyotip;

• t(8;21) • t(15;17) • İnv(16)

İyi prognoz karyotiplerin varlığı 5 yıl hastalıksız sağ kalım oranı %75’dir.

Orta prognoz karyotip; normal karyotip veya karyotip, anormal olup ancak iyi veya kötü prognozlu grupta değildir. 5 yıllık sağ kalım oranı %62’dir.

(25)

12 • Monozomi 5

• Monozomi 7 • Del(5q) • Abn(3q)

• veya diğer kompleks karyotipler veya 1. kürden sonra blast sayısının >%15 olması. 5 yıllık hastalıksız sağ kalım oranı %41’dir.

2.11 Tedavi

Akut Myeloid Lösemi tedavisinde kemoterapötik rejimler genellikle iki kür yoğun indüksiyon kemoterapisi ve bunu takiben sitarabin konsolidasyon kemoterapisi ve/veya hematopoetik kök hücre nakli içermektedir. Pediatrik AML'nin tedavisi, özellikle sitarabin ve antrasiklinlerle birlikte, multiple kemoterapik ajan tedavisinden oluşur. Ek olarak, etoposid gibi yüksek sınıf kemoterapötik ajanlar kullanılır, ancak bunun ek faydalar sağlayıp sağlamadığı belli değildir (3).

AML kemoterapi protokolü ile remisyon oranı %80-90 olup, 5 yıllık olaysız sağ kalım %56’dır. HLA uygun kardeş donor ile allojenik kök hücre nakli olan hastaların %70’i uzun süreli sağ kalıma sahiptir.

Farklı merkezlerde farklı kemoterapi protokolleri kullanılsa da en yaygın kullanılan kemoterapi ajanları sitarabin, antrasiklin, etoposid ve tioguanindir. Altta yatan hastalığa bağlı relaps ve tedaviye yanıtsızlık nedeniyle hastalar kaybedildikleri için, özellikle yüksek riskli hastalar için yeniden tedavi kemoterapi tedavisinin bir parçasıdır.

Akute myeloid lösemi tedavisindeki amaç tam remisyon sağlamak ve remisyonu devam ettirmek. Kemoterapi aşamaları indüksiyon, SSS proflaksisi ve post remisyon tedavisi evrelerinden oluşur. Remisyon sağlandıktan sonra postindüksiyon tedavileri şarttır, yapılmazsa %90 hastada relaps olur. Risk grubuna göre ve uygun verici varlığında KİT yapılabilir (28). Güçlü indüksiyon tedavisi, remisyonu arttırması açısından ve genel sağ kalım açısından önemlidir. İndüksiyon tedavisinde sitarabin ve etoposid uygulanır. İndüksiyon tedavisinin amacı, kemik iliğindeki blast oranını <%5’e düşürmektir. İlk indüksiyon tedavisi sonrası kemik iliğinde blast sayısı %5-20 arasında ise parsiyel remisyon kabul edilip, hastaya aynı tedavi ikinci kez verilir. İlk remisyon sonrası çoğu merkezde 2-4 kür yoğun tedavi verilmektedir. Remisyon sonrası sitarabin tedavisi verilmektedir (29).

(26)

13 AML M3 tanılı hastalar ek olarak ATRA tedavisi almaktadır. ATRA ve ardından antrasiklin kemoterapisi ile tedavi, yeni tanı konulan APL'de, sadece kemoterapiyle karşılaştırıldığında, relaps oranını azaltığı ve sağkalımı oranını arttırdığı görüldü (30).

2.11.1 Tedavi değerlendirilmesi

Tedavinin etkinliği her tedavi bileşeninden sonra kemik iliği sitoloji ve periferik kan hücrelerine dayanarak remisyon durumunun belirlenmesi şeklinde yapılır.

1. Tam remisyon

2. Kısmi rejenerasyonlu remisyon 3. Yanıtsızlık

4. Malign blast oranı

2.11.2 AML BFM 98 kemoterapi protokolü

AML-BFM 98 protokolünde, iki kısa tedavi döngüsü (sitarabin ve idarubisin, yüksek doz sitarabin ve mitoksantron ile yüksek dozlu konsolidasyon tedavisi uygulanmıştır (31).

Bu protokolde standart risk grup; AML FAB M1/2 ve Auer rod pozitifliğ, M3, M4eo, t(15; 17), t(8; 21) veya inv (16) hastalarını içermektedir.

Yüksek risk grup; 15. Günde kemik iliğinde %5’ten fazla blast olup, FAB M1/2, t(8; 21), M4eo veya inv (16) pozitifliği olan hastalar. Ayrıca diğer tüm alt tipleri olan hastaları içermektedir.

Kısaca, tüm hastalara AIE (sitarabin, idarubisin, etoposit) ve HAM (yüksek doz sitarabin, mitoksantron) ve ardından konsolidasyon ile çift indüksiyon uygulanmaktaydı. AML BFM 98 protokolünde konsolidasyon, iki kısa kemoterapi döngüsüne, yani AI (sitarabin, idarubisin, intratekal sitarabin) ve haM (yüksek doz sitarabin, mitoksantron, intratekal sitarabin) veya BFM-tip 6 hafta konsolidasyonu (6-tiyoguanin, prednizon, vinkristin, idarubisin, sitarabin, siklofosfamid, intratekal sitarabin) kapsamaktadır (32).

(27)

14 Şekil 1: AML BFM 98 kemoterapi protokolü (32)

2.11.3 AML BFM 2004 kemoterapi protokolü

AML-BFM 2004 kemoterapi protokolüün temel amacı, kemoterapinin yoğunlaştırılmasıyla prognozun iyileştirilmesiydi, fakat aynı zamanda yüksek toksisiteden kaçınılmasıydı. Bu bağlamda, indüksiyon terapisi rastgele lipozomal daunorubisin varsayılan eşdeğer idarubisin dozundan daha yüksek bir dozda değerlendirdi. AML-BFM 2004 çalışmasında, idarubisine kıyasla potansiyel olarak daha az kardiyotoksik bir antrasiklin formülasyonu olan lipozomal daunorubisin, kümülatif antrasiklin dozunun artmasıyla birlikte sunuldu (31).

Standart risk (SR); Auer rod pozitif olan FAB M1/M2 olarak tanımlandı; FAB M4eo veya uygun sitogenetik [t(8;21)/AML1-ETO veya inv(16) veya t(16;16) ve/veya CBFB/MYH1)]; kemik iliği blast sayısı 15. Günde % 5; veya FAB M3 olan hastalar.

Yüksek risk (HR); diğerleri olarak tanımlandı. FLT3-ITD pozitif ise SR hastaları (IR) grubuna yeniden sınıflandırıldı (33).

Yoğun kemoterapi için her iki risk grubuna da sitarabin içeren indüksiyon tedavisi uygulandı.

Sadece yüksek risk (HR) grubundaki hastalarına yüksek doz sitarabin ve mitoksantron (HAM) ile ikinci bir indüksiyon uygulandı (34).

AIE (sitarabin, idarubisin ve etoposid) veya ADxE (Dx, lipozomal daunorubisin) indüksiyonu takiben HAM (sadece yüksek riskli hastalarda yüksek doz sitarabin ve mitoksan-konne) ve orta ve yüksek dozlu iki kısa tedavi döngüsü sitarabin ve antrasiklinler. Yoğunlaştırma ve bakım her üç çalışma döneminde de benzerdi (35).

(28)

15

Şekil 2: AML BFM 2004 kemoterapi protokolü (31)

AML BFM 98 ile 2004 protokollerinde birinci indüksiyon (ADxE &AIE) arasında anlamlı fark yoktur. Risk sınıflamasında, her standart risk hasta için uygun değildir. t(8;21) ile tek indüksiyon sonrası relaps oranı yüksektir. Konsolidasyon tedavileri arasında anlamlı fark yoktur. ADX+2-CDA özellikle monoblastik ve MLL(+) hastalarda faydalı olabilir. SSS ışınlaması 12Gy ve 18 Gy fark yoktur, MSD (+) her hastada HSCT gerekli değildir.

2.11.4 AML BFM 2013 kemoterapi protokolü

AML BFM 2013 protokolünde, bir prognostik gruba dahil edilme sitogenetik ve moleküler genetik çalışmaların sonuçlarına dayanarak yapılmaktadır. Eğer 21. Güne dek gerekli sonuçlar elde edilemediyse sınıflama morfolojik sınıflamaya göre yapılır. Birinci ve ikinci indüksiyon sonrası yanıtları risk sınıflamasında dikkate alınır. Hastalar standart risk (SR), orta risk (IR) ve yüksek risk (HR) gruplarına göre ayrılır. 2 blok indüksiyon tedavisi ve konsolidasyon tedavi ile toplam 4-5 kür tedaviden oluşmaktadır. Devam tedavisi 1 yıl sürdürülmelidir. Yüksek risk grubundaki hastalara ilk remisyonda allojenik hematopoetik kök hücre nakli önerilmektedir (36).

(29)

16

Şekil 3: AML BFM 2013 protokolü

Standart risk (SR):

• t (8;21) AML1/ETO (RUNX1/T1RUNX1)

• inv (16) CBFb/ MyH11

• t (15;17) PML/RARa

• t (1;11)

• Normal karyotip, NPM1 mutasyonu • Normal karyotip, CEBPa çift mutasyonu

Orta risk (IR):

SR ve HR kriterlerini karşılamayan, veya özel tedavi gereksinimi bulunmayan de-novo AML tanılı tüm hastalar.

Yüksek Risk (HR):

• 12p/ t(2;12)

• Monozomi 7 (iyi prognostik özelliğe sahip MLL- aberasyonları ile birlikte olmayan) • t(4;11)

• t(5;11) • t(6;11) • t(10;11)

(30)

17 • t(6;9)

• t(7;12) • t(9;22)

• Kompleks karyotip (3 ten fazla aberasyon; 1 yapısal değişiklik, iyi prognostik aberasyon olmaması, MLL rearrengement olmaması)

• WT1 mut/ FLT-ITD

2.12 Down sendromu AML

Down sendromlu çocuklar 5 yaşından önce artmış akut miyeloid lösemi riskine sahiptir. Genel olarak down sendromlu akut myeloid lösemili çocuklarda sonucun zayıf olduğu düşünülmektedir. Bugüne kadar, hematopoetik kök hücre nakli olmadan doz düşürülmüş tedavi protokolleri kullanılarak down sendromlu myeloid lösemiler için mükemmel sağ kalım oranları sağlanmıştır.

Down sendromlu AML'li çocuklar, artmış M7 lösemi sıklığına rağmen, Down sendromlu olmayan AML'li çocuklara göre belirgin bir üstün sonuçlara sahiptirler. Ancak daha yüksek sitotoksik ilaç duyarlılığından bu hasta grubu için dezavantajdır. Remisyon oranları yaklaşık %90'dır ve olaysız sağkalım yaklaşık %70-80'dir. Bu, hastalarda görülen GATA1 mutasyonu nedeniyle Down sendromu blastlarının sitarabine duyarlılığının artması ile kısmen açıklanabilir.

Aksine, relaps down sendromlu akut miyeloid lösemili hastalarının prognozu oldukça zayıftır. Bu, ML-DS tedavi şemasının, nüksleri ve tedaviyle ilişkili toksisiteyi önlemek için uygun kemoterapi dozu arasındaki denge için özellikle çaba göstermesi gerektiği anlamına gelir (37).

2.13 Kemik iliği transplantasyonu (KİT)

Pediatrik akut miyeloid löseminin sonuçları son yıllarda önemli ölçüde düzeldi. Bunun nedeni gelişmiş kemoterapi rejimlerine, kemik iliği transplantasyonu (KİT) tekniklerine ve daha iyi destekleyici bakımlara bağlanabilir (38).

Allojenik kemik iliği transplantasyonu, ilk tam remisyonda olan akut miyeloid lösemili (AML) hastaların seçilmiş alt kümelerinde tercih edilen konsolidasyon tedavisidir. İlk relapstan sonra tüm hastalar allojenik kemik iliği transplantasyonuna gitmeleri önerilir. Allo-KİT'in ilk nüks’ün ötesindeki klinik sonuçları, ikinci remisyonun elde edilip edilmediğine, remisyonun

(31)

18 derinliğine ve kurtarma kemoterapisi sürecinde bir hastanın mantar enfeksiyonu veya organ gibi önemli komorbiditeler geliştirip geliştirmemesine bağlı olarak değişecektir. Allo-KİT muhtemelen AML'yi hem rejimasyon rejiminin azaltılması hem de immünolojik greft versus-lösemi (GVL) etkisiyle tedavi eder (39).

2.14 Sekonder AML

Sekonder AML, kanser tedavisinden sonra en sık görülen ikincil malign hastalıktır. Prognoz kötüdür. Özellikle başlangıç yanıt oranları düşüktür. Tedavi yaklaşımında hem sitostatik ajanların kümülatif dozlarını, özellikle antrasiklinlerin, hem de kemik iliğinin yetersiz rejeneratif potansiyelini göz önünde bulundurmak gerekir. İki indüksiyon tedavisinin ardından kemik iliği transplantasyonu remisyona giren hastalarda yeterli olur. Buna dayanarak, daha önceki tedaviler nedeniyle toplam antrasiklin dozu belli bir sınıra gelmiş ikincil AML’li çocuklar tam remisyon veya kısmi remisyona erişirlerse ADxE ve HAM’dan oluşan indüksiyon tedavisi ardından hematopoetik kök hücre nakline girmelidir. Daha önceki toplam antrasiklin dozlarına bağlı olarak relaps protokolü de bir seçenek olabilir (40).

(32)

19

3 Gereç ve Yöntem

3.1 Çalışmaya Alınma Kriterleri:

2004-2018 yılları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematolojisi Bilim Dalında Akut Myeloid Lösemi tanısı alan 0-18 yaş arası tüm çocuk hastalar çalışmaya alınması planlandı.

Çalışma için Lokal Etik Kurul başvurusu yapıldı, 22.03.2019 tarihli 99166796-050.06.04 sayılı karar ile çalışmanın yapılması için karar alındı.

3.2 Çalışma dışı bırakılma kriterleri:

Hastaların tanı almalarından hemen sonra başka bir hastanede tedavilerini sürdürmek üzere hastaneden ayrılmaları, hastane kayıt bilgilerine ulaşılamaması durumunda çalışma dışı bırakılmaları planlandı.

3.3 Hastaların değerlendirilmesi:

Akut Myeloid Lösemi tanısı alan hastaların basılı ve elektronik kayıtları geriye dönük olarak değerlendirilerek demografik özellikleri, FAB sınıflandırması, tanı anında hemogram bulguları, tanı anında kemik iliğinde blast oranları, sitogenetik ve translokasyon sonuçları, tedavi yanıtları (15. ve 28. gün kemik iliği değerlendirilmesi, var olan klonal göstergelerin PCR ile tedavi sürecinde izlenen değişiklikler), risk grubu, aldığı tedavi protokolü, kemik iliği transplantasyon durumu, relaps durumu, sekonder malignite gelişimi ve hastaların ölüm nedenleri belirlenmiştir.

3.4 Hastalık Durumu Tanımlamalar: 3.4.1 Erken ölüm

Tedavi yanıtının ilk değerlendirilmesinden önce, tedavi başlangıcından itibaren ilk 42 günde ölüm.

15 günden önce erken ölüm: Tedavi başlamadan önce veya tedavi başladıktan sonraki

ilk 15 gün içinde tedavi yanıtı henüz değerlendirilemeden ölüm.

(33)

20

Aplazide ölüm: Yoğun kemoterapi uygulanan 43-150 tedavi günleri arasında yeterli Kİ

rejenerasyonu gösteremeyen, parsiyel rejenerasyonla bile olsa hiç remisyona ulaşamayan hastaların ölümü. Bu dönemde SSS, ekstramedüller veya kemik iliğinde lösemi kanıtlarının varlığı.

3.4.2 Tam Remisyonda (TR) veya Kısmi Rejenerasyonlu Remisyonda (TRp) Ölüm:

En az 4 hafta devamlılık gösteren TR veya TRp sonrasında ölüm.

3.4.3 Rejenerasyon olmaksızın aplazi:

Kemik iliği veya periferik kanda malign blast bulunmaması (Kİ için <%5), ekstramedüller, SSS’de blast olmaması; periferik kan sayımında en azından bir kısmi rejenerasyona ulaşılamaması (<50.000/mm3 PLT, granülosit <500/mm3, BKH>1000/mm3 ).

3.4.4 Kısmi rejenerasyonla remisyon (TRp):

Kemik iliğinde rejenerasyon vardır veya Kİ hücreselliği normal sınırlardadır ve Kİ blast oranı <%5’dir. Periferik kanda BKH>1000/mm3, granülosit >500/mm3, PLT>50.000/mm3 olup

ekstramedüller veya SSS blast işareti yoktur. 4 hafta içinde relaps yok.

3.4.5 Tam remisyon (TR):

Kemik iliği rejenere olmaktadır veya hücresel açıdan normaldir, ki blast oranı <%5’tir. En az 4 haftadır devam eden TRp veya periferik kanda granülosit >1.000/mm3, PLT>80.000/mm3.

ekstramedüller veya SSS blast kanıtı yoktur.

3.4.6 Yanıtsızlık (NR):

HAE ile yapılan indüksiyon sonuna dek TR kriterlerine ulaşılamaması veya ikinci indüksiyon sonrasında en az 4 hafta süren aplazi veya >%5 blast veya ikinci indüksiyon sonrası tedaviye devam edilmemesi.

3.4.7 Moleküler relaps

Lösemi özgü füzyon genlerinin kantitatif PCR (RQ-RT-PCR, 10-4 duyarlılıkta) ile

tekrarladığının belirlemesi.

Daha önce negatif değerlerin varlığından sonra füzyon genlerinin veya aberasyonlarının yeniden görülmesi veya kantitatif PCR ile >1 log artış olması moleküler relapsı

(34)

21 düşündürmelidir. Periferik kanda artış varsa mutlaka Kİ’nde de doğrulanmalıdır. İki üç hafta içinde periferik kan ve Kİ’nde aynı veya daha yüksek pozitiflik saptandığında moleküler relaps doğrulaması yapılmış olur.

3.4.8 Relaps

Kİ’nin >%5 oranında blastlarla yeniden infiltre edilmesi (sonuçlar çelişkili ise 2-3 hafta sonra kemik iliği tekrar edilmelidir) veya farklı bir alanda en az 4 haftalık kısmi remisyonu takiben ortaya çıkan belirgin lösemik infiltrasyon.

3.4.9 SSS tutulumu

BOS’da >5/ mm3 beyaz kan hücresi varlığı, örnekte blast varlığının kanıtlanması ve/veya

intrakranyal infiltrasyon veya nörolojik defisit varlığı.

3.4.10 Ekstramedüller tutulum

Ekstramedüller bölgelerde lösemik infiltrasyon (karaciğer, dalak veya SSS dışı).

3.5 İstatiksel Analiz:

Değişkenlerin analizi SPSS 25.0 (IBM Corparation, Armonk, New York, United States) paket programı kullanılarak yapıldı.

İlgili grupların sağkalım eğrileri arasında anlamlı farklılık olup olmadığı Log Rank testi ile incelenmiştir.

Kategorik değişkenlerin birbiri ile karşılaştırılmasında ise Pearson Chi-Square testi ve Fisher Exact testlerinden yararlanmıştır.

Kategorik değişkenlere ait frekans ve yüzde değerleri n (%) biçiminde gösterildi.

(35)

22

4 BULGULAR

Bu çalışma 2004-2018 yılları arasında Ege Üniversitesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalında Akut Myeloid Lösemi tanısı alan 0-18 yaş arası hasta grubunu kapsamaktadır. Retrospektif olarak yapılan bu çalışmada tanı alan 62 hastadan 57‘si çalışmaya dahil edildi. Hastalardan 5’i tanı aldıktan hemen sonra başka hastanelerde tedavi almak üzere hastaneden ayrıldıkları ve izlem veri kayıtlarına ulaşılamaması nedeniyle çalışma dışı bırakıldı.

4.1 Demografik veriler 4.1.1 Yaş ve cinsiyet dağılımı

Çalışmaya alınan olguların 30’u (%52,6) kız, 27’si (%47,4) erkekti. Çalışmaya dahil edilen en küçük hasta 1 yaşındayken, en büyük hasta 17 yaşında idi. Olguların ortalama tanı yaşı 10±5.49 saptandı. Ortanca yaş değeri ise 9 idi.

Ortalama yaş; kadın olgularda 15.83±6.19, erkek olgularda 13.74±5.86 saptandı.

Şekil 4: Olguların cinsiyete göre dağılımı

kadın 52.6% erkek

(36)

23

Tablo 2: Hastaların genel özellikleri

Cinsiyet n % Kız 30 52.6 Erkek 27 47.4 Yaş <10 28 49.1 >10 29 50.8 WBC <10.000/mm3 22 38.6 >100.000/mm3 10 17.5 FAB M1 4 7.0 M2 19 33.3 M3 4 7.0 M4-5 12 21.1 M6 2 3.5 M7 17 28.1 Sitogenetik T(8;21) 10 17.5 İnv(16) 5 8.8 T(15;17) 4 7.0 T(10;11) 4 5.3 T(9;11) 1 1.8 T(6;9) 1 1.8 T(3;5) 1 1.8 Protokol BFM 98 5 8.8 BFM 2004 18 31.6 BFM 2013 34 59.6

(37)

24

4.2 Laboratuvar verilerin değerlendirilmesi 4.2.1 Tam kan sayımı

Hastaların tanı anındaki lökosit sayıları 620/mm3 ile 344.000/mm3 arasında saptandı. Ortalama 49023±72693/mm3 olup ortanca değer 18530/mm3 saptandı. Tanı anında beyaz küre sayısı 100.000/mm3’ün üzerinde olan 10 (%17.5) hasta vardı.

Hemoglobin düzeyleri 2.95 g/dl ile 12.7 g/dl arasında değişiyordu. Ortalama 7.96±1.64 g/dl olup ortanca değer 7.9 g/dl idi. Hemoglobin <7.0g/dl’nin altında olan 11 (%19.3) hasta mevcuttu.

Olguların trombosit sayıları 4900/mm3 ile 302.000/mm3 aralığındaydı. Ortalama 62896±53112/mm3 olup ortanca trombosit değeri 51700/mm3 saptandı. Hastaların trombosit <20.000/mm3’ün altında 10 (%17.5) hasta bulundu.

Tablo 3: Tanı anında tam kan sayımı

Hemogram n % WBC <10.000 22 38.6 10.000-50.000 20 35.1 50.000-100.000 5 8.8 >100.000 10 17.5 HB <7.0 11 19.3 >7.0 46 80.7 PLT <20.000 10 17.5 >20.000 47 82.5

4.3 Kemik İliği Bulguları

4.3.1 Tanı anında kemik iliği blast oranı

Değerlendirilen 57 hastanın ortalama kemik iliği blast oranı ortalama %60,89±29.34 idi. En küçük değer %30 en büyük değer %100, ortanca değer %64 idi.

(38)

25

Tablo 4: Tanı anında kemik iliği blast oranları

Kemil iliği blast n %

% 10-50 24 42.1

%50-100 33 57.9

4.3.2 Kemik iliğinin morfolojik değerlendirilmesi 4.3.3 FAB Sınınflandırması

Değerlendirilebilen 57 hastanın FAB sınıflaması tablo 6’daki gibidir. En sık alt grup 19 hasta (%33.3) ile AML M2 idi. Bu grubu 17 hasta ile AML M7 (%28.1) ve 12 hasta (%21.1) ile AML M4 izlemekte idi.

Tablo 5: Olguların FAB sınıflandırması

FAB n % AML M1 4 7.0 AML M2 19 33.3 AML M3 4 7.0 AML M4/M5 12 21.1 AML M6 2 3.5 AML M7 17 28.1

(39)

26

Şekil 5: Hastalar arasındaki FAB dağılımı

Kemik iliğinin diğer bulguları incelendiğinde 11 hastada kemik iliğinin displazi bulguları (MDS zemini) mevcuttu, 1 hastada ALL ve 1 hastada ise primer myelofibrozis mevcuttu.

4.4 Santral Sinir Sistemi tutulumunun değerlendirilmesi

Kliniğimizde 57 hastadan 6’sında (%10.5) santral sinir sistemi tutulumu mevcuttu. Bu hastalardan 5’inde BOS tutulumunun gösterilmesi BOS’un sitopatolojik değerlendirmesi ile konuldu. Bu hastaların tümüne kranial MRG yapıldı. MRG’de patolojik bulgu saptananlar 2 hasta idi.

4.5 Diğer ekstramedüller tutulum

Başvuru sırasında 4 hastada SSS dışı ekstramedüller tutulum vardı. Bir hastada tanı anında göz tutulumu, bir hastada parotis bezi tutulumu ve iki hastada iliak kemikte ekstramedüller tutulum saptandı. Üç hastada saptanan myeloid sarkom kemik iliği tutulumuyla birlikteydi. Diğer hasta izole ekstramedüller tutulum gösterdi.

4 19 4 12 2 17

(40)

27

Tablo 6: Tanı anında SSS tutulumu

SSS tutulumu n %

pozitif 6 10.5

negatif 51 89.5

Tablo 7: SSS tutulumu olan hastaların genel özellikleri

Santral Sinir Sistemi N %

Kadın 5 83.3 Erkek 1 16.7 AML M1 1 16.7 AML M2 3 50.0 AML M3 1 16.7 AML M7 1 16.7

İyi prognoz translokasyon 3 50.0

Kötü prognoz translokasyon 1 16.7

Kemoterapi tamamlayan 4 66.7

Kemik iliği yetmezliği 1 16.7

Relaps 2 33.3

Kemik iliği nakli 2 33.3

Sağ 4 66.7

Exitus 2 33.3

4.6 Genetik Analizi

4.6.1 Kemik iliğinin sitogenetik ve moleküler genetik incelemesi

Kemik iliğinin sitogenetik ve moleküler genetik açıdan incelenmesi 57 hastanın hepsinde yapılmıştır. Tanıda %52.6 (n=30) oranındaki hasta grubunda AML’ye özgü herhangi bir özel translokasyon saptanmadı.

Sitogenetik anormal bulgu taşıyan hastalara bakıldığında 1 hasta monozomi 7, 1 hasta 47 XY (+8) ve 6 hasta 47 XY (+21) down sendromu pozitifti.

Saptanan translokasyonların görülme sıklığı t(8;21) %17.5 hastada (n=10), inversiyon 16 %8.8 hastada (n=5), t(15;17) %7.0 hastada (n=4), del6(p22) %1.8 hastada (n=1), t(10;11) %5.3 hastada (n=4), t(9;11) %1.8 hastada (n=1) ve t(6;9) %1.8 (n=1) hastada bulunmuştur.

(41)

28 Hastaların %26.3’ünde (n=15) iyi prognostik özellik gösteren translokasyonlar, % 21.1’inde (n=12) ise kötü prognostik özelliğe sahip translokasyonlar gösterildi. AML BFM 2013 protokolüne göre tedavi edilen 3 hasta ise orta risk grubunda sınıflanan translokasyonlara sahipti. İyi prognozla birlikteliği bilinen translokasyonlar içinde en yüksek oranda izlenen translokasyon t(8;21) olup tüm hastaların 10’unda (%17.5) görüldü.

(42)

29

Tablo 8: Tanıda Translokasyonlar

Klonal anomaliler n %

İyi prognoz

t(15;17) 4 7.0

t(8;21) 10 17.5

İnv(16) 5 8.8

Orta risk prognoz

t(9;11) 1 1.8 t(6;9) 1 1.8 t(3;5) 1 1.8 Kötü prognoz t(10;11) 4 5.3 Kompleks karyotip 2 3.6 -7 1 1.8 t(4;11) 1 1.8

4.6.2 FLT3 mutasyonu pozitif olanlar

Çalışmamızda FLT3 mutasyonu 57 hastadan 4 hastada pozitif saptanmıştır. FLT3 mutasyonu pozitif saptanan hastaların tanı anında hiperlökositoz iki hastada, ekstramedüller tutulum bir hastada kalça bölgesinde saptandı. Hiperlökositozu olan her 2 hastada tanı anında kemoterapi protokolü öncesinde lökoferez işlemi uygulandı.

Tanı anında hastaların hiçbirinde FLT3 mutasyonuna eşlik eden başka bir sitogenetik ve moleküler klonal patolojik bulgu saptanmadı. Tedavileri yüksek risk grubunda yapılan hastaların hepsinde kemik iliği transplantasyonu endikasyonu konulmuş olmasına karşın donör bulunamaması nedeniyle transplantasyon uygulanmamış olduğu görüldü. Tüm hastalarda AML BFM 2004 tedavi protokolü uygulandı. Hastaların tamamı erken kemik iliği relapsı gösterip ortalama relaps zamanı 7,5 ay idi, en erken relaps zamanı 5 ay iken en geç relaps zamanı 12 ay olduğu görüldü. Hastalardan 1’i 33. günde remisyona girmişken, diğer hastalar remisyona girmeden relaps oldular. Hastalar uygulanan relaps tedavileri sonrasında dirençli hastalık, ilaç komplikasyonları ile kaybedildi. Hastaların relaps sonrası yaşam süreleri ortalama 3,2 ay iken en erken ölüm 1. ayda, en geç ölüm 9. ayda idi.

(43)

30 NPM1 mutasyonu 31 hastada ve t(1;11) mutasyonu 37 hastada tarandı pozitif bulunan hasta olmadı. CEBPA mutasyonu 31 hastada tarandı ve hiçbir hastada heterozigot veya homozigot mutasyon saptanmadı.

Tablo 9: FLT3 mutasyonu pozitif olan olguların genel özellikleri

FLT3 (+) N % Kadın 2 50.0 Erkek 2 50.0 AML M2 3 75.0 AML M4 1 25.0 WBC <10.00/mm3 2 50.0 WBC >100.000/mm3 2 50.0 PLT >20.000/mm3 4 100.0 HB <7.0 gr/dl 1 25.0 HB >7.0 gr/dl 3 75.0 Translokasyon 0 0

Yüksek risk grubu 4 100.0

AML BFM 2004 4 100.0

Remisyona girişi 1 25.0

Kemik iliği nakli 0 0

Exitus 4 100.0

4.7 Tedavinin değerlendirilmesi

4.7.1 Uygulanan kemoterapi protokolleri

Çalışma grubundaki 57 hastanın 5’ine (%8.8) AML BFM 98 protokolü, 18’ine (%31.6) AML BFM 2004 protokolü ve 34’üne (%59.6) AML BFM 2013 protokolü uygulanmıştı. Akut promyelositik lösemi tanılı 4 hasta kemoterapi protokolüne ek olarak ATRA tedavisi almıştır.

(44)

31

Tablo 10: Kemoterapi tedavi protokollerinin dağılımı

Protokol N %

AML BFM 98 5 8.8

AML BFM 2004 18 31.6

AML BFM 2013 34 59.6

4.7.2 Risk sınıflandırması

Hastaların risk gruplandırması AML BFM 2004 ve 2013 protokollerine göre uyarlanmıştır. Çalışma grubumuzda AML BFM 2004 protokolüne göre 7 hasta standart risk grubu ve 11 hasta yüksek risk grubuna göre dağılım göstermiştir. AML BFM 2013 protokolüne göre dağılım gösteren hastaların 16’sı standart risk grubu, 6’sı orta risk grubu ve 14’ü yüksek risk grubuna girmiştir.

AML BFM 2004 protokolüne göre 11 hastanın yüksek risk grubuna girmesinin nedeni; 1 hastada MDS zemini mevcuttu, 1 hasta remisyona giremedi ve 9 hasta geç remisyona girmiş olmasıydı.

AML BFM 2013 protokolüne göre 14 hastanın yüksek risk grubuna girme nedeni; 11 hastanın geç remisyona girmesi, 2 hastada kompleks karyotip olması ve 3 hastanın kötü prognozlu translokasyona t(10;11) sahip olmasıydı.

AML BFM 2013 protokolünde orta risk grubunda olan 6 hastadan 5’inde t(8;21) olup geç remisyona girmeleri ve 1 hastada t(9;11) saptanmış olmasıdır.

Çalışmamızda hiç remisyon sağlanamayan 2 hasta mevcuttu. Bu hastalar AML BFM 98 ve 2004 protokolü ile tedavileri başlanmıştır. AML BFM 98 protokolü ile izlenen hastanın morfolojik sınıflaması AML M3 olup t(15;17) pozitifliği mevcuttu. Hasta remisyona giremeden tanı aldıktan 1 ay sonra kaybedildi. AML BFM 2004 protokolü ile izlenen hastanın morfolojik sınıflaması AML M7 olup MDS zemini mevcuttu. Hasta remisyona giremeden tanı aldıktan 1 ay sonra kaybedildi.

(45)

32

Tablo 11: Risk sınıflaması

Risk grubu N %

Standart 23 40.4

Orta 6 10.5

Yüksek 28 49.1

Şekil 7: Risk sınıflaması dağılımı

Tablo 12: Risk gruplarının dağılımı

Protokol Risk grubu N

AML BFM 98 standart 1 yüksek 4 AML BFM 2004 standart 7 yüksek 11 AML BFM 2013 standart 16 orta 6 yüksek 14 23 6 28 0 5 10 15 20 25 30

(46)

33

4.8 Kemik iliği transplantasyonu

Kemik iliği transplantasyonu 57 hastadan 19 olguya (%33.3) allojenik ve 1 hastaya otolog HSCT uygulanmıştır. Bunlardan 12 tanesi yüksek riskli hastalık olması nedeniyle birinci remisyonda KİT’e gönderilen hastalardı. 6 hasta tam remisyona ulaşamadığından KİT uygulanmıştı, 12 hasta ise nüks hastalık sonrası nakil uygulanmıştı.

Hasta grubundan 6 olguya (%10.5) akrabadan, 13 hastaya (%22.8) akraba dışı vericiden nakil yapıldı.

4.9 Remisyona Ulaşma Zamanı

Akut myeloid lösemili olguların 20 tanesi (% 35.1) 15. günde remisyona, 12 tanesi (%21.1) 28. günde, 5 tanesi (8.8) 33. günde ve 7 tanesi (%12.3) 58. günde remisyona girmiştir. Tanı alan 57 hastadan 2 hasta remisyona girememiş olup her iki hasta 1. Ayın sonunda kaybedildi.

(47)

34

4.10 Relaps Olgular

Akut myeloid lösemili tanılı 57 hastadan 23’ünde (%40.4) relaps görüldü, bu hastaların relaps zamanları tanı anından itibaren ortalama 8.8±5.2 aydı. Ortanca değer 8.6 ay saptanmış olup, en erken nüks tedavinin 1. ayında, en geç nüks ise 36. ayda idi. Relaps yeri 21 hastada kemik iliği, 2 hastada SSS olarak saptandı. Relaps gerçekleşen 23 hastanın 15 tanesi (%65.2) ortalama 4.3 ay sonunda kaybedilmişti, en erken 9. günde ve en geç 1.6 yılda relaps gerçekleşen hastalar kaybedildi.

Hastaların relaps gelişme zamanlarına bakıldığında; tanı başlangıcından sonra relaps olan hasta sayısı 13, idame başlangıcından sonra hasta sayısı 10 ve tedavi kesiminden sonra relaps olan hasta sayısı 12 idi.

Nüks hastaların tedavisinde 11 hastaya yalnızca kemoterapi uygulandı. Bunun nedeni uygun donör bulunamaması idi. Bu hastaların tamamı kaybedildi. Nüks olan 12 diğer hastaya ise kemoterapi sonrası KİT uygulandı. Bu 12 hastanın 6’sı kaybedilirken, diğer 6 hasta ortalama 5 yıl sağ kalım süresine sahiptir, bu hastalardan en erken 3.3 ayda kaybedilirken, en çok yaşayan 9.3 yıl idi.

Şekil

Tablo 1: Pediatrik AML hastalarda teşhis için tanısal testler (8)  Tam kan sayımı
Tablo 2: Hastaların genel özellikleri
Tablo 3: Tanı anında tam kan sayımı
Tablo 4: Tanı anında kemik iliği blast oranları
+7

Referanslar

Outline

Benzer Belgeler

Snakehead fish (Channa maculata) is a bimodal breathing fish, able to acquire oxygen from water as well from air directly.. Hemoglobin of this fish may therefore be an excellent

1901’de İstanbul’un ilk salonu olarak açılan yerde düzenlenen karma sergilerde, yerli ve yabancı sanatçıların arasında yapıtları sergilendi.. Ahmet Ziya

26 komorbiditeleri olan veya önemli karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan nötropenik ateşli hastalar, nötropeni süresine bakılmaksızın yüksek risk

Obeziteyi (VKİ≥30kg/m 2 ) predikte eden faktörler olarak demografik veriler yaş, cinsiyet ve hastalık tipi (APL-non-APL) olarak univariate regresyon analizi

aya kadar halen MMY elde edilemeyen 6 hastada, izlemde MMY’ta bozulma olan 3 hastada, izlemde sitogenetik yanıtta bozulma saptanan 7 hastada, sitogenetik yanıt elde edilemeyen

Çalışmamızda kemoterapiye bağlı gelişen 236 FEN atağı; infeksiyon kategorileri, izole edilen patojen mikroorganizmalar, mortalite oranları ve uygulanan antibiyotik

Yanıt oranları (hematolojik ve sitogenetik), relaps oranı (hematolojik, sitogenetik ve moleküler relapstan herhangi birinin varlığı), relaps bağımsız sağkalım

Bu çalışmada Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Ocak 2010-Ocak 2018 tarihleri arasındaki 8 yıllık süreçte Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniğimizde