Koroner Arter Hastalığında Miyokard Perfüzyon SPECT Görüntülemenin Önemi Ve
Nükleer Kardiyolojik Uygulamalar
The Value of Myocardial Perfusion SPECT Imaging in Coronary Artery Disease and Nuclear Cardiologic
Applications
Bülent TURGUT *, Taner ERSELCAN *
* Yrd. Doç. Dr. C. Ü. Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp Anabilim Dalı, SİVAS
ÖZET
Günümüzde, iskemik kalp hastalığının tanısı ve prognozu için, miyokarda giden kan akımının yeterliliğini değerlendirmeyi amaçlayan miyokard perfüzyon SPECT görüntülemesi, nükleer kardiyoloji alanında en sık yapılan işlem olarak kabul edilebilir. Bu işlem, pek çok radyoaktif perfüzyon ajanı ile tomografik görüntüleme teknikleri kullanılarak yapılmaktadır. Miyokard perfüzyon görüntülemesi genellikle fizik egzersizle birlikte yapılmakta olup, ya hareketli bir bant (treadmill) ya da sabit bir bisiklet bu işlem için kullanılmaktadır. Fizik egzersiz yapmaya uygun olmayan hastalarda ise, alternatif bir yöntem olan farmakolojik stres testi uygulanarak miyokard perfüzyon görüntülemesi yapılabilmektedir.
Anahtar kelimeler: Koroner arter hastalığı, miyokard
perfüzyon SPECT
SUMMARY
Today, myocardial perfusion SPECT imaging which is evaluating the myocardial blood flow for the diagnosis and prognosis of ischaemic heart disease, is probably the most common practice in nuclear cardiology. It can be performed with many radioactive perfusion tracers and tomographic imaging techniques. Myocardial perfusion imaging is usually done with physical exercise, either by using treadmill or bicycle. In patients unable to perform physical exercise, pharmacologic stress test is an alternative technique.
Key Words: Coronary artery disease, myocardial
perfusion SPECT
C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 24 (4): 215 –224, 2002 GİRİŞ
Son yıllarda yapılan ve kardiyovasküler alanda nükleer tıp çalışmalarının tanısal etkinliğini değerlendiren araştırmalar sonucunda, bir çok merkezde aşırı sayıda koroner anjiografi (KA) işlemine başvurulduğu anlaşılmıştır. Amerikan Kardiyoloji Derneği tarafından yayınlanan KA kılavuzunda yer aldığı üzere, çeşitli ülkelerde bir çok merkezde yapılan araştırmalar sonucunda %4 ile %58 arasında değişen oranlarda gereksiz KA uygulaması olduğu bildirilmektedir [1]. Koroner arter hastalığı (KAH) şüphelenilen olgularda, nükleer tıp bölümünde uygulanan egzersiz miyokard perfüzyon sintigrafisi (MPS) sonucunda yapılan KA oranında %49’luk azalma olduğu Wassertheil-Smoller ve ark. tarafından yapılan bir çalışma sonucunda bildirilmektedir [2].
Üniversite hastanemiz, nükleer tıp alanında sıkça uygulanan MPS’den son 2 yıldır yararlanabilme şansına
sahip olmuştur. Gerek endikasyonları ve gerekse bu tetkikin tekniği ve uygulama şekli konusunda bilgi eksikliğini bir ölçüde gidermek ve tamamen non-invaziv böyle bir tetkikten daha bilinçli yararlanabilmek amacıyla bu makale hazırlanmıştır. İlk bölümde temel fizyopatolojik mekanizmalardan söz edilmekte olup, bu kapsamda tetkikin duyarlılığını yükseltmek üzere kalbin iş yükünü ve koroner kan akımını artırmaya yönelik stress yöntemleri ve endikasyonları açıklanmıştır. İkinci bölümde görüntüleme tekniği hakkında bilgi verilmektedir. Üçüncü bölümde ise tetkikte kullanılan radyofarmasötik ajanlar hakkında kısa bilgi yer almaktadır. Son olarak yine nükleer tıp uygulama alanı içerisinde yer alan, ancak ülkemizde henüz sadece iki merkezde bulunan Pozitron Emisyon Tomografinin (PET) miyokard hastalıklarında kullanımına yer verilmiştir.
Günümüzde, KAH’nın sıklığı göz önüne alındığında hastalığın tanısı, değerlendirme ve takibi sırasında doğru, ucuz ve non-invaziv görüntüleme yöntemlerine gereksinim olduğu açıktır. Koroner anjiyografi, ekokardiyografi, miyokard perfüzyon sintigrafisi, pozitron emisyon tomografi, manyetik rezonans görüntülemesi, spektroskopisi ve anjiyografisi ve son zamanlarda koroner arter kalsiyumunun saptanmasında sensitivitesi yüksek bir tetkik olan elektron-ışın bilgisayarlı tomografi (ultrafast sine bilgisayarlı tomografi) olmak üzere, farklı üstün özellikleri olan görüntüleme yöntemleri KAH’nı değerlendirmek için kullanılmaktadır [3,4]. Son 20-25 yıl içerisinde nükleer kardiyolojide, miyokard perfüzyon SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) görüntülemesiyle KAH’nın saptanmasında belirgin ilerlemeler kaydedilmiştir. MPS; KAH’nın tanısı, bilinen hastalığın yaygınlığı ve şiddeti, iskemik miyokard hasarını miyokard infarktüsünden (MI) ayırma, tedavinin (özellikle revaskülarizasyon) endikasyonu ve sonuçlarını değerlendirme ve prognozu belirlemede kullanılan bir yöntem olarak tanımlanabilir. MPS, günümüzde radyofarmasötik verilen hastanın etrafında gamma kameranın toplam 180° açı ile elde ettiği seri görüntülerden oluşan SPECT tekniği kullanılarak yapılmaktadır. Elde edilen ham verilerden organın üç boyutlu görüntüleri oluşturulmakta ve radyofarmasötiğin miyokardda rölatif dağılımı tomografik kesitlerde (kısa eksen, vertikal ve horizontal uzun eksen) analiz edilebilmektedir [Şekil 1].
MPS’de Temel Fizyopatolojik Mekanizmalar KAH’da koroner arter lümeninde darlık %90’a ulaşıncaya kadar istirahat debisi azalmamaktadır. Bununla beraber, koroner lümen darlığı %50’yi aştığında koroner rezerv azalmaktadır. Bu nedenle, koroner arterlerinde ciddi darlık olan hastalarda bile istirahatte miyokard kan akımı genellikle homojen dağılım göstermektedir. Buna karşın, aynı darlık derecesinde fizik egzersiz sırasında koroner rezervde azalma meydana gelir. Miyokard kan akımının uygun olarak artamaması stres sırasında miyokard kanlanmasında non-homojen dağılıma sebep olur. Koroner akım normal istirahat akımının 4-5 katı artış oluşturacak şekilde uyarılırsa, miyokardda farklı bölgeler arasındaki akım eşitsizliği maksimum düzeye ulaşır; öyle ki bu durum MPS’de tanısal doğruluğun artması anlamına gelmektedir. Sonuçta, non-homojen kan dağılımı, miyokard kan akımı ile orantılı dağılım gösteren radyofarmasötik ajanlar ve stres testleri birlikte kullanılarak gösterilmektedir [5,6].
A) Fizik Egzersiz: MPS genellikle fizik egzersizle birlikte yapılmakta olup, bu işlem için koşu bandı (treadmill) ya da sabit bir bisiklet kullanılmaktadır [6]. Esas olarak egzersizin amacı kalbin iş yükü ile birlikte metabolik ihtiyaçlarının artırılması ve bu ihtiyaçlar karşısında koroner dolaşımın, miyokarda kan akım artışı sağlama yeteneğinin test edilmesidir. MPS için fizik egzersizin tepe noktasında radyofarmasötik ajan i.v. bolus enjekte edilmekte ve enjeksiyon sonrası 1-2 dk. daha aynı seviyede egzersize devam edilmektedir. Egzersiz testi sırasında “Hedef Kalp Hızı=220–Yaş (yıl)” formülünden hedef kalp hızı hesaplanmakta olup, yüksek test sensitivitesi için egzersiz düzeyinin ≥ %85 olması amaçlanmaktadır.
B) Farmakolojik Stress Testleri:
MPS’de öncelikle egzersiz testi tercih edilmesine karşın, ortopedik, nörolojik ya da periferik vasküler problemleri nedeniyle fizik egzersiz yapması uygun olmayan veya KAH’ı bilinen ya da kuşkulanılan ancak egzersiz testi suboptimal değerlendirilebilecek hastalarda farmakolojik stres alternatif bir yaklaşım olarak uygulanmaktadır [7,8]. Farmakolojik stres için dipiridamol-adenozin gibi koroner vazodilatör ajanlar ve dobutamin–arbutamin gibi pozitif inotropik ajanlar kullanılmaktadır [9].
1) Dipiridamol: Dipiridamol kolaylaştırılmış adenozin transportunu ve yıkımını inhibe ederek interstisyel endojen adenozin seviyesini artırmaktadır. Hücre dışı seviyeleri artan adenozin ise hücre içi siklik adenozinmonofosfat (cAMP) seviyesini artırarak koroner vazodilatasyon (VD) oluşturmaktadır [5,10]. Dipiridamol uygulamasını takiben arter basıncında ve sistemik damar direncinde düşme, kalp hızında, pulmoner kapiller basınçta, kardiyak indekste ve koroner kan akımında artış oluşmaktadır. Büyük epikardial koroner damarlarda da VD yapmasına rağmen dipiridamolün primer etkisi küçük çaplı koroner damarlar üzerinedir [11]. Dipiridamol koroner kan akımını 2.5-6 kat artırmaktadır. Bu akım egzersizle oluşturulan hiperemiden daha fazla olup, miyokardın oksijen gereksinimi dipiridamol uygulaması sırasında belirgin olarak daha azdır. Günümüzde i.v. yolla 0.142 mg/kg/dk dozda (4 dk süreyle, 0.57 mg/kg) ve pompa yardımıyla verilmektedir [10]. Dipiridamol MPS sırasında oral yolla tek doz (400 mg) halinde de verilebilmektedir. Oral verilmesini takiben absorbsiyonu ve kan seviyeleri değişken olup 30-90.dk’larda kan seviyesi pik yapmaktadır. Maksimum koroner akım zamanı tam olarak bilinememekte ve bu şekilde kullanımını güvenilir
kılmamaktadır [10]. Günümüzde dipiridamolün i.v. preparatının ülkemizde halen bulunmaması nedeniyle pek çok nükleer tıp bölümünde VD amacıyla oral yolla tek doz halinde uygulanmaktadır.
Koroner arter darlığında egzersiz veya vazodilatör uygulandığında, koroner akım artarken basınç farkı da artar ve distal koroner basınçta azalma oluşur ki bu durum yüksek epikardial akıma rağmen azalmış subendokardial perfüzyona sebep olur ve iskemi ile sonuçlanır. Dipiridamol ile en sık izlenen perfüzyon anormalliği, iskemi olsun ya da olmasın, normal ve patolojik arter bölgelerinde izlenen akım oransızlığıdır [Şekil 2]. Koronerler arası “çalma” olayı da akımdaki bu oransızlıkta rol oynar [11]. Dipiridamolün tepe etkisi infüzyondan sonraki 2-3.dk’lar olup MPS’de radyofarmasötik, dipiridamol infüzyonunun başlangıcından itibaren 7.dk’da veya infüzyonun bitiminden 3 dk sonra i.v. yolla verilmektedir [10,11]. Dipiridamol infüzyonu ile birlikte submaksimal egzersiz veya elle kavrama (handgrip test) testleri de uygulanabilmektedir (Hibrid test) [12]. Dipiridamol ile MPS yapılan hastaların yaklaşık %51’inde yan etki oluşmakla birlikte ciddi yan etki nadirdir. Yan etkiler i.v. ve oral protokollerde benzer sıklıkta izlenmektedir. En sık görülen yan etkiler epigastrik ağrı, göğüs ağrısı, sıcaklık hissi, bulantı, baş dönmesi ve baş ağrısıdır [11]. Yan etkiler ciddi ise, 100-300 mg aminofilinin yavaş infüzyonu ile tedavi edilebilir. Astım veya KOAH’ı olanlarda, bronkospazm riskini artırması; hipotansiyonu olanlarda, daha ciddi hipotansiyon geliştirmesi nedeniyle dipiridamol kontrendikedir [7,11]. Kararsız anjinası olan veya yeni MI geçirmiş olgularda, risk/yarar oranı dikkate alınmalıdır.
2) Adenozin: Farmakolojik stres testinde kullanımı giderek artmakta olup dipiridamolün yerini almaya başlamıştır [11]. Düşük dozlarda vagal inhibisyona ve kalp hızında artışa sebep olurken, yüksek dozlarda sinüs ve atrioventriküler (AV) nod iletimini inhibe ederek bradikardi ve AV blok oluşturur. Renal afferent arterioller ve hepatik venlerde vazokonstrüksiyon, diğer tüm arteriollerde belirgin VD oluşturur [11,13]. Etki mekanizmasının spesifik reseptörlerin aktivasyonu ile olduğu düşünülmekte olup adenozin infüzyonu kalp üzerinde, α1 agonisti olarak negatif kronotropik, dromotropik ve inotopik etkilere, α2 agonisti olarak VD etkilerine sahiptir [13]. 140 µg/kg/dk i.v. infüzyon dozunda koroner kan akımını bazal seviyenin 4 katından fazla artırır. Adenozin 140 µg/kg/dk sabit hızda 6 dk süreyle verilmekte olup, MPS
ajanı infüzyonun 3. veya 4.dk’sında enjekte edilir [10]. Biyolojik yarı ömrünün çok kısa (2-10 sn) olması nedeniyle, infüzyonun kesilmesini takiben 1-2 dk içerisinde VD ve yan etkilerin hızlı kontrolü mümkündür. Yan etkileri dipiridamolün yan etkileri ile benzer olup aminofilin ile giderilebilmektedir [10,11]. Adenozin 2. veya 3.derece AV bloğu olan hastalarda kontrendikedir. Astım veya KOAH’ı olanlarda farmakolojik streste dobutamin tercih edilmelidir. Hipotansiyon rölatif bir kontrendikasyondur. Hasta sinüs sendromu olanlar adenozin stres uygulaması için yüksek risk grubunu oluşturmaktadır. Adenozin kullanılan MPS’lerde bildirilen tanısal doğruluk, dipiridamol ile yapılan MPS’ler ile benzer düzeyde olup rapor edilen sensitiviteler %83-97 ve spesifisiteler %38-94 düzeyindedir [9].
3) Dobutamin: Dobutamin, günümüzde KAH’nın tanısında ve lokalizasyonunu belirlemede MPS ajanları, ekokardiografi ve manyetik rezonans görüntülemesi ile birlikte güvenle kullanılmaktadır [14-19]. Esas olarak β1 reseptörler, daha az olarak α1 ve β2 reseptörler aracılığıyla etki etmektedir. Düşük dozda pozitif inotrop etkinliği, yüksek dozda ise pozitif kronotropik etkinliği belirgindir. Kalp kasılma gücünde, kalp hızında ve sistolik kan basıncındaki artış miyokardın oksijen gereksinimini artırmaktadır [10,14,20]. Koroner arter darlığında miyokarda gelen oksijen gereksinimi karşılayamayacak ve iskemi oluşacaktır. Bu nedenle dobutamin miyokardda iskemi oluşturan bir farmakolojik ajan olup bu etkisi fizik egzersizin oluşturduğu etki ile aynıdır [14]. Dipiridamol VD etkisi ve hasta arterden-sağlam artere doğru oluşturduğu çalma akımı nedeni ile perfüzyon defektleri oluştururken, dobutamin miyokardın oksijen gereksinimini artırarak tıkalı arter alanında gerçek iskemi oluşturmaktadır [5,14-18]. Dobutamin infüzyonu 5 µg/kg/dk doz ile başlanarak ve her 3 dk’da bir 5 µg/kg/dk’lık artışlarla maksimum doz 40 µg/kg/dk olacak şekilde, vital bulgu ve EKG takibi ile uygulanmaktadır [5,11,14-19,21]. Genellikle 10 µg/kg/dk doza çıkılana kadar belirgin hemodinamik cevap oluşmamaktadır. Biyolojik yarı ömrü kısa olup (120 sn) oluşabilecek yan etkiler infüzyonun kesilmesiyle kontrol altına alınabilmektedir [14,15]. Hemodinamik cevap oluşan ya da kardiyak semptomlar gelişen hastalarda, radyofarmasötik enjeksiyonunu takiben dobutamin infüzyonuna yaklaşık 1-2 dk daha devam edilmektedir [21]. Dobutamin ile ideal MPS yapılabilecek hasta grubu; KOAH ve bronkospazmı olanlar, ksantin içeren ilaç kullanan veya test öncesi kafeinli içecek alanlar, karotid arter darlığı olanlar ve
ayrıca sistolik kan basıncı 100 mmHg’den düşük olduğu için vazodilatör ajanlarla farmakolojik stres yapılamayanlardır. Ayrıca ciddi sol ventrikül disfonksiyonu olanlarda, sabit ventriküler-supraventriküler aritmiler ve bradiaritmilerde, sinüs nodu disfonksiyonu olan veya negatif kronotrop ilaç kullanımı nedeniyle kalp hızı cevabı yetersiz olacak hastalarda da kullanılabilmektedir [5,11]. Kalp hızı artışı olmayan olgularda tanısal doğruluğu artırmak için teste 0.25-1 mg atropin ilave edilebilmektedir [10,21]. Dobutaminin uygulaması sırasında ventriküler ve atrial prematüre atımlar izlenebilmektedir. Kalp ile ilişkili olarak çarpıntı hissi ve nefes darlığı görülmektedir. Nadiren ventriküler taşikardi, supraventriküler taşikardi ve atrial fibrilasyon da görülebilmektedir. Oluşan yan etkiler için metoprolol kullanılmaktadır [18].
Miyokard Perfüzyon Görüntülemesi
Kalpte kapiller seviyede bölgesel kan akımı dağılımı radyofarmasötik ajanlar kullanılarak değerlendirilmektedir. Günümüzde iki grup radyofarmasötik ajan MPS görüntülemesinde yaygın olarak kullanılmakta olup, bunlar; talyum-201 (Tl-201) ve teknesyum-99m (Tc-99m) ile işaretli radyofarmasötiklerdir. Son 30 yıldır talyum-201 ile miyokard görüntülemesi, perfüzyon ve sarkolemmal membran bütünlüğünde ve sonuçta miyokard canlılığının değerlendirilmesinde klinik olarak önemli bir yöntem olarak kabul edilmektedir [22]. Ayrıca Tc-99m ile işaretli sestamibi (MIBI, methoxy isobutyl isonitrile), tetrofosmin (1,2-bis 2ethoxyethyl phosphinoethane) ve teboroxime (cyclohexane dione dioxime methyl boronic acid, BATO) de aynı amaçla en sık kullanılan radyofarmasötiklerdir [23].
Verilen radyofarmasötik ajanın sol ventrikül duvarlarında miyokardda homojen tutulum göstermesi “normal” olarak değerlendirilir. Miyokardın herhangi bir bölgesinde radyofarmasötik ajan daha az tutuluyorsa bu bir “defekt” olarak değerlendirilir. Radyofarmasötik ajanla miyokardda egzersiz ile oluşmuş defektleri değerlendirmek için egzersiz sonrası elde edilen görüntüler, istirahat döneminde elde edilen görüntülerle görsel ve sayısal olarak karşılaştırılır. Egzersiz sonrası elde edilen MPS görüntülerinde izlenen bir perfüzyon defekti istirahatte alınan görüntülerde izlenmiyorsa bu durum “redistribüsyon=yeniden dağılım” veya “reverzibilite=geri dönüş” olarak tanımlanmaktadır. Aksine hem stres hem de istirahat dönemde alınan MPS görüntülerinde defekt boyutunda değişiklik olmadan izleniyorsa bir “sabit” defekt sözkonusudur [6].
Miyokardda bir perfüzyon defektinde istirahat dönem görüntülerinde redistribüsyon veya reverzibilite bulunması “iskemi”yi göstermekte iken, belirgin redistribüsyon veya reverzibilite izlenmemesi “fibrotik doku-skar” (MI) anlamına gelmektedir [24] [Şekil 3]. Bazen perfüzyon defektinde 24 saat sonra zayıfta olsa redistribüsyon izlenebilmektedir. Bu durumda “ciddi iskemik ancak canlı miyokard dokusundan” bahsetmek mümkündür.
Radyofarmasötik ve klinik duruma göre;
• stres-redistribüsyon / re-enjeksiyon, geç redistribüsyon, istirahat-redistribüsyon,
• stres-istirahat, istirahat-stres (aynı gün veya ayrı gün) protokolü gibi farklı görüntüleme yöntemleri uygulanabilmektedir.
MPS’de temel nokta; basit, hızlı ve en doğru yaklaşımla potansiyel perfüzyon defektlerinin tanısını koyarak yerleşimini lokalize etmektir; bu nedenle günümüzde pek çok merkezde aynı gün protokolü tercih edilmektedir. Tc-99m ile işaretli ajanlar kullanıldığında egzersizle başlayan çalışmalar uygun olmakta ve negatif sonuç alınması halinde istirahat çalışmasına gerek kalmamaktadır; ancak KAH’ı bilinen veya şüpheli olgularda, egzersizle oluşacak defektlerin istirahat çalışmasında da görünmesini engellemek ve gerçek istirahat görüntüsünü elde etmek için istirahat çalışması önce yapılmalıdır [8,22,25-28].
Talyum 201 ile MPS görüntülemesi; • Koroner arter hastalığının saptanmasında,
• Koroner darlığın şiddeti ve yaygınlığının, sonuçta prognozun değerlendirilmesinde,
• Miyokard canlılığının değerlendirilmesinde,
• Tedavi etkinliği ve sonucunun
değerlendirilmesinde,
• Sol dal bloğu, ST segment anomalileri, dijital kullanımı nedeniyle egzersiz EKG ile değerlendirilemeyen hastalarda uygulanmaktadır.
Talyum-201 radyoaktif potasyum analoğu olup i.v. enjeksiyonu sonrası miyokard tutulumu bölgesel kan akımı ile orantılıdır. Kapiller yatakta ilk geçiş tutulumu %85 oranındadır. Na/K ATP’ase bağımlı Na+/K+
kanallarıyla aktif transportla hücrelere girer [22]. Egzersiz veya farmakolojik stresin tepe noktasında 3-4 miliküri (mCi) dozda i.v. enjekte edilir ve 10.dk’dan itibaren gamma kamera ile stres MPS görüntüleri alınmaya başlanır. Stres MPS görüntüleri Tl-201’in ilk tutulumunun, yani koroner akım ve miyosit bütünlüğünün bir göstergesidir. Tutulumu aktif transportla olduğu için canlı miyositler tarafından tutulur ve miyokard canlılığının değerlendirilmesinde Tc-99m MIBI’den daha üstündür. Stres Tl-201 enjeksiyonundan 3-4 saat sonra alınan istirahat SPECT görüntülerinde daha önce defekt görülen alanların redistribüsyon gösterip göstermediği incelenmektedir. Eğer istirahat görüntülerinde sabit perfüzyon defekti izleniyorsa ilave 1 mCi Tl-201 i.v. enjekte edilerek (re-enjeksiyon) 15 dk sonra re-enjeksiyon MPS görüntüleri alınır. Stres ve istirahat dönemde elde edilen görüntülerde izlenen sabit perfüzyon defektlerinin yaklaşık %40-50’sinde, Tl-201
re-enjeksiyonu sonrasında düzelme olduğu veya normal perfüzyon gösterdiği bilinmektedir [20]. Tl-201 prognoz değerlendirmesi amacıyla da uygulanmaktadır. Egzersiz ve farmakolojik stres ile yapılan MPS’de reverzibl defektler bulunması, bu defektlerin büyüklüğü ve sayısı önemli olup, reverzibl defekli hastaların gelecekte yeni bir kalp rahatsızlığı geçirme insidansı diğer hastalara göre daha yüksektir. Oysa anjiyografik olarak koroner darlık saptanan olgularda Tl-201 MPS’de normal stres bulguları saptanması halinde, bu hastaların bir yıl içerisinde yeni bir kalp rahatsızlığı geçirmesi insidansı %1’den az bulunmuştur [20]. Tl-201 ile MPS’nin KAH’nı saptamada sensitivitesi %90’ın üzerindedir [6]. Sensitivite birden çok damar hastalığı olanlarda, tek damar hastalığı olan olgulara göre daha yüksek bulunmuş olup; sol anterior inen dal (LAD) ve sağ koroner arter (RCA) hastalığını saptamada, sol sirkümfleks dal (LCx) hastalığını saptamaya göre daha yüksek sensitivite bildirilmektedir. Yalancı negatif sonuçlar; test sırasında beta bloker/kalsiyum kanal blokeri kullananlarda, simetrik üç damar hastalığı olan dengeli iskemi olgularında, yetersiz stres testi uygulananlarda ve düşük düzeyde darlığı olan tek damar hastalığı olgularında görülebilirken, sol koronerde birden çok damar hastalığı olan hastalarda hemen her zaman anormal perfüzyon görüntüleri izlenmektedir [20]. Diğer yandan MPS’in spesifisitesi sol dal bloğu, sol ventrikül fonksiyon bozukluğu, konjestif kalp yetmezliği, sol ventrikül hipertrofisi ve ciddi obesitesi olan hastalarda düşük bulunmuştur (%60-80) [29]. Tc-99m Sestamibi (MIBI); Gamma kamera ile görüntülemeye en uygun enerjiye sahip Tc-99m ile bağlanmış, yüksek rezolüsyonlu görüntüler elde edilebilen bir MPS ajanıdır [30]. Tl-201 gibi MIBI’nin de başlangıç miyokard tutulumu kan akımı ile orantılıdır [6,27]. İstirahat döneminde enjekte edilen dozun yaklaşık %2.8’i, egzersizde ise %3.2’si miyokardda tutulur (bu oran Tl-201 için yaklaşık %4 dür) [31]. MIBI’nin hücresel tutulumunun, konsantrasyon-elektropotansiyel farkına bağlı ve membran porları aracılığıyla pasif yolla olduğu düşünülmektedir. MIBI ile optimum görüntüleme zamanı enjeksiyondan sonra 20-60 dk olarak önerilmektedir [29,30,32]. MIBI’nin miyokardda birkaç saat sabit kaldığı kabul edilmektedir. Mitokondri içerisinde bağlanması ve yüksek parankimal hücre permeabilitesi özelliği sebebiyle MIBI tutulumu hücresel canlılık için de önemlidir [33]. Tc-99m ile işaretli radyofarmasötiklerle yapılan MPS’de istirahat ve stres görüntülemesi için farklı dozlarda iki ayrı i.v.
enjeksiyon uygulanması gerekir. Aynı gün protokolü kullanılarak istirahatte düşük doz (8-10 mCi) ve takiben streste yüksek doz (20-25 mCi) ile SPECT yöntemi MIBI için tanımlanmış olmakla birlikte [24,34], tetrofosmin veya furifosmin gibi diğer ajanlarla da uygulanabilir olup, kısa sürede tamamlanma ve doğru sonuçlar verme avantajına sahiptir [8]. Tc-99m MIBI ile MPS’nin KAH’nın saptanmasında sensitivitesi %90 ve spesifisitesi %80 bulunmuş olup bu değerler Tl-201’e benzerdir [20].
Yine, Tc-99m ile işaretli radyofarmasötiklerle yapılan MPS sırasında EKG eşliğinde bir kalp siklusu 8 veya 16 görüntüye bölünerek yapılan “Gated SPECT” yönteminde oluşturulan sistolik ve diastolik görüntülerde; miyokard perfüzyon bilgileri yanısıra duvar kalınlaşması, bölgesel duvar hareketleri, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu gibi faydalı bilgiler de elde edilmektedir [20].
Tc-99m Tetrofosmin; yeni geliştirilmiş katyonik-lipofilik bir bileşik olan tetrofosminin, Tl-201, MIBI ve anjiyografi sonuçları ile karşılaştırıldığı pek çok çalışmada iskemi ve infarktüs tanısında yüksek sensitivite ve yeterli doğrulukta sonuçlar verdiği bildirilmiştir [21]. Tetrofosmin ve Tl-201 ile yapılan çalışmalarda miyokard tutulumu her iki ajan için benzer düzeyde ve koroner kan akımı ile orantılı bulunmuştur [35,36]. Tetrofosminin tutulumunda mitokondriel membran potansiyelleri önemli role sahiptir [36]. İ.v.
enjeksiyonunun 3-4.dk’sında miyokard görüntülenebilmekte ve MI skarı 10 dk içerisinde saptanabilmektedir [36,37]. Sestamibi’ye göre daha erken görüntüleme avantajına sahiptir [6,35,36]. Tetrofosmin ile yapılmış klinik bir çalışmada istirahat veya stres sırasında enjekte edilen dozun yaklaşık %1.2’sinin kalpte tutulduğu gösterilmiştir. Tetrofosmin ile ideal görüntüleme zamanı yaklaşık 5-15 dk olarak önerilmekte olup miyokardın 4 saate kadar değerlendirilmesi mümkündür [29,32,36,38,39]. Tetrofosmin kullanımına ilişkin yapılmış olan çok merkezli bir çalışma, Tl-201 ile karşılaştırıldığında, tetrofosmin’in yüksek kalitede tanısal kalp görüntüleri verdiğini ve vakaların %80’inde aynı tanıya ulaşıldığını bildirmektedir [36]. KAH’nı saptamada sensitivite, spesifisite ve doğruluk değerleri Tl-201 ile yapılan MPS’lere çok benzer olmasına rağmen, tetrofosmin stres MPS görüntülerinde saptanan defekt boyutunun Tl-201 ile saptanan stres defekt boyutlarından daha küçük olduğu bildirilmektedir [40].
Tc-99m Furifosmin [Q12]; katyonik, Tc-99m ile işaretli yeni bir miyokard perfüzyon ajanıdır. “Q” serisinin iki üyesi Q3 ve Q12 MPS’de kullanılmaktadır. Tc-99m Q12’nin istirahatte miyokard tutulumu enjekte edilen dozun %2.2’si olup bu değer tetrofosminden yüksektir. Ayrıca miyokard tutulumu sabit ve daha uzun sürelidir [41-43].
Pozitron Emisyon Tomografi (PET) ile Miyokard Perfüzyonu ve Doku Canlılığının Değerlendirilmesi; PET, diğer görüntüleme yöntemlerinde mümkün olmayan insan miyokardında metabolizma hızını ve bölgesel kan akımını kantitatif olarak değerlendirerek miyokard metabolizmasının non-invaziv incelenmesine olanak tanır. En yaygın kullanılan pozitron (β+) yayınlayan miyokard perfüzyon ajanları; nitrojen-13 ammonia (N-13 Ammonia), rubidium-82 ve oksijen-15 H2O’dur. Tl-201 ve Tc-99m ile işaretli
radyofarmasötiklerin stres testle kullanıldığı SPECT, KAH’nın tanısı ve lokalizasyonunu belirlemede yüksek doğruluğa sahip olmakla birlikte miyokard iskemisinin hücresel seviyedeki etkilerini spesifik olarak tanımlayamamaktadır. İskemik hücre hasarının şiddeti ve yaygınlığını değerlendirmede PET’in önemi giderek artmaktadır. Fluorine–18-fluoro-2-deoxyglucose (FDG), PET ile miyokard canlılığının değerlendirilmesinde kullanılan bir glukoz analoğu olup, hücrede tutulumu glukoz kullanımının bir göstergesidir.
Tl-201 MPS’de izlenen sabit defektlerin %45-75’inde revaskülarizasyondan sonra perfüzyonun normale dönmesi, Tl-201 MPS’nin miyokard canlılığını saptamada kısmen yetersiz kaldığını göstermektedir. Genel olarak Tl-201 veya MIBI ile yapılan çalışmalarda sabit defekt izlenen miyokard segmentlerinin büyük bölümünde FDG PET ile glukoz metabolik aktivitesi saptanmakta olup, bu durum bu ajanlarla yapılan SPECT’in MI sonrası ve iskemik kalp hastalarında doku canlılığını olduğundan düşük tahmin ettiğinin bir göstergesidir.
“Hücresel canlılığın devamı için canlı dokunun oksijene gereksinimi olduğu” hipotezine dayanılarak karbon-11-asetat (C-11 acetate)’da oksidatif metabolizmayı değerlendiren doku canlılığının alternatif bir göstergesi olarak sunulmuştur. KAH ve MI’de revaskülarizasyon sonrası C-11 asetat ile değerlendirilen oksidatif metabolizmadaki düzelme, kontraktil fonksiyonların da geri döneceğinin bir işareti olarak kabul edilmektedir. FDG ile karşılaştırıldığında C-11 asetat, doku canlılığını ayırdeden alternatif bir ajan
olmasının yanısıra revaskülarizasyon sonrası fonksiyonel düzelmenin de en doğru göstergesi olarak kabul edilmektedir.
Ayrıca kalpte iskemi sırasında serbest yağ asitlerinin oksidasyonunun azalması (hatta durması) ve enerji gereksiniminin anaerobik glukoliz yoluyla sağlanması nedeniyle C-11 ve iyot-123 ile işaretli serbest yağ asitlerinin de miyokard metabolizmasının gösterilmesinde kullanımını söz konusudur. Yağ asitlerinin oksidasyonunun oksijen varlığına bağlı olması nedeniyle KAH’nın saptanmasında metabolik görüntüleme oldukça sensitiftir [44].
PET çalışmalarının, sol ventrikül fonksiyonları ileri derecede bozulmuş olan ve koronerleri revaskülarizasyona uygun olup Tl-201 SPECT görüntülerinde sabit defekt izlenen kronik koroner arter hastalarına yapılması önerilmektedir [45].
KAH tanısında kullanılan yöntemlerin karşılaştırılması sonucu PET ile miyokard perfüzyon görüntülemenin en üstün non-invaziv test olarak kabul edilebileceği ve bunu miyokard perfüzyon SPECT’in ve dobutamin ekokardiyografinin takip ettiği bildirilmektedir.
Manyetik rezonans anjiyografik görüntüleme ve elektron-ışın bilgisayarlı tomografi arter görüntülemesinde önemli role sahiptir [3]. Atherosklerozda koroner arter kalsifikasyonunun bulunması nedeniyle koroner arter kalsiyumunun saptanmasında oldukça yüksek sensitiviteye sahip bir teknik olan elektron-ışın bilgisayarlı tomografi, son zamanlarda semptomu olan KAH olgularının yanısıra özellikle semptomsuz ancak KAH gelişme riski yüksek olan hastaların takibinde artan sıklıkla kullanılmaktadır. Ancak KAH’ın tanısında yüksek sensitivitesinin yanısıra spesifisitesinin düşük olması ve alternatif testlere benzer doğruluk değerine (yaklaşık %70) sahip olması nedeniyle, KAH tanısında kullanılan miyokard perfüzyon SPECT gibi yöntemlerden daha üstün olmadığı sonucuna varılmıştır [4]. Miyokard canlılığı ve perfüzyonunu gösteren sintigrafik tetkikler, koroner anjiyografi ve koroner revaskülarizasyon uygulanacak hastaların seçiminde ve revaskülarizasyondan fayda görebilecek canlı miyokard dokusunu ayırdetmede yararlı ve etkin yöntemler olup [46,47], bunların sonucuna göre hastalara gerekli olmayan koroner anjiyografi veya revaskülarizasyon işlemleri gibi invaziv uygulamalarda azalma söz konusu olabilir [48].
MPS sol ventrikül miyokard dokusunun perfüzyonunu ve hücre canlılığını gösteren non-invaziv bir tetkik olup, KAH hakkında dolaylı olarak fikir vermektedir. KAH tanısında KA koroner arterlerdeki anatomik değişiklikleri ortaya koyan bir “gold standart” olduğundan, bu iki tetkik birbirinin alternatifi olmayıp, birbirini tamamlayan tetkiklerdir. KA, bir koroner arter lezyonunda bu arterdeki makro patolojiyi gösterirken, MPS bu bölgedeki perfüzyon durumu ve hücre canlılığı hakkında bilgi verir. Örneğin, bu miyokard bölgesi anastomozlar nedeniyle canlılığını devam ettiriyor olabilir ve yapılacak girişimden fayda görecektir.
Sonuç olarak, miyokard canlılığı ve perfüzyonunu gösteren nükleer tıp uygulamaları;
• KAH’nın saptanmasında, KA ve koroner revaskü-larizasyon uygulanacak hastaların seçiminde, • Koroner stenozun şiddeti ve yaygınlığının, sonuçta
prognozun değerlendirilmesinde,
• Miyokard canlılığının değerlendirilmesinde, revaskülarizasyondan fayda görebilecek olan canlı miyokard dokusunu ayırdetmede,
• Tedavi etkinliği ve sonucunun değerlendirilmesinde yararlı ve etkin yöntemler olarak nükleer kardiyoloji alanında güvenle uygulanabilmektedir. KAYNAKLAR
1. Scanlon PJ, Faxon DP. ACC/AHA Guidelines for Coronary Angiography. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Coronary Angiography). J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1756-824. 2. Wassertheil-Smoller S, Steingart RM, Wexler JP, Tobin J,
Budner N, Wachspress J, et al. Nuclear scans: A clinical decision making tool that reduces the need for cardiac catheterization. J Chron Dis 1987; 40: 385-97.
3. Patterson RE, Horowitz SF, Eisner RL. Comparison of modalities to diagnose coronary artery disease. Semin Nucl Med 1994; 24: 286-310.
4. O’Rourke RA, Brundage BH, Froelicher VF, Greenland P, Grundy SM, Hachamovitch R, et al. American College of Cardiology / American Heart Association Expert Consensus Document on Electron Beam Computed Tomography for the Diagnosis and Prognosis of Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 326-40. 5. Gordon L, Hendrix GH. The use of pharmacological
agents in myocardial perfusion imaging: Nuclear
Medicine Annual 1994. Freeman LM(ed), Raven Press, Ltd., New York, p:121-140.
6. Zaret BL, Wackers FJ. Nuclear Cardiology (1): Review Article. N Engl J Med 1993; 329:775-83.
7. Hendel RC. Vasodilators: Dipyridamole and adenosine: Advances in radiotracers and imaging of the heart. Congress Symposium, part-II, American Society Of Nuclear Cardiology. June 14, 1995, Minneapolis, Minnesota.
8. Turgut B. Koroner arter hastalığı olgularında, aynı gün, istirahat-dobutamin farmakolojik stres miyokard perfüzyon SPECT görüntülemesi: Tc-99m ile işaretli katyonik komplekslerin karşılaştırılması. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı, Uzmanlık Tezi, Ankara 1996.
9. Travain MI, Wexler JP. Pharmacological stress testing. Semin Nucl Med 1999; 29:298-318.
10. Pennel DJ. Pharmacological Stress Testing. Myocardial Perfusion Imaging: An Update. The Medicine Publishing Foundation Series, 34. Oxford: Medicine Publishing Foundation, 1994; 27-34.
11. Iskandrian AS, Heo J. Pharmacologic stress testing: Nuclear cardiology, state of the art and future directions, chapter 15, Zaret BL, Beller GA(ed) Mosby-Year Book, Inc. St. Louis, Missouri, 1993. p:170-180.
12. Hurwitz GA, Saddy S, O’Donoghue JP, Ali SA, Powe JE, Husni M, Gravelle DR. The WEX-Test for myocardial scintigraphy with Tl-201 and sestamibi: Effect on abdominal background activity. J Nucl Med 1995; 36:914-20.
13. Iskandrian AS. New directions in pharmacologic stress imaging. Editorial. J Nucl Med 1995; 36: 276-7.
14. Günalp B, Dokumacı B, Uyan C, Vardareli E, Işık E, Bayhan H ve ark. Value of dobutamine technetium-99m-sestamibi SPECT and echocardiography in the detection of coronary artery disease compared with coronary angiography. J Nucl Med 1993; 34: 889-94.
15. Hays JT, Mahmarian JJ, Cochran AJ, Verani MS. Dobutamine thallium-201 tomography for evaluating patients with suspected coronary artery disease unable to undergo exercise or vasodilator pharmacologic stress testing. J Am Coll Cardiol 1993; 21:1583-90.
16. Marwick T, D’Hondt AM, Baudhuin T, Willemart B, Wijns W, Detry JM, Melin J. Optimal use of dobutamine stress for the detection and evaluation of coronary artery disease: Combination with echocardiography or
scintigraphy, or both? J Am Coll Cardiol 1993; 22:159-67.
17. Marwick T, Willemart B, D’Hondt AM, Baudhuin T, Wijns W, Detry JM, Melin J. Selection of the optimal nonexercise stress for the evaluation of ischemic regional myocardial dysfunction and malperfusion. Comparison of dobutamine and adenosine using echocardiography and Tc99m-MIBI single photon emission computed tomography. Circulation 1993; 87:345-54.
18. Van Rugge FP, Van der Wall EE, Spanjersberg SJ, De Ross A, Matheijssen NAA, Zwinderman AH, et al. Magnetic resonance imaging during dobutamine stress for detection and localization of coronary artery disease. Quantitative wall motion analysis using a modification of the centerline method. Circulation 1994; 90: 127-38. 19. Forster T, McNeil AJ, Salustri A, Reijs AEM, El-Said ESM,
Roelandt JRTC, Fioretti PM. Simultaneous dobutamine stress echocardiography and technetium-99m isonitrile single photon emission computed tomography in patients with suspected coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 1591-6.
20. Williams SC, May CC. Review and Reference Notes on Nuclear Medicine, Cardiovascular imaging. http://www.auntminnie.com
21. Thorley PJ, Ball J, Sheard KL, Sivananthan UM. Evaluation of Tc-99m-tetrofosmin as a myocardial perfusion agent in routine clinical use. Nuc Med Comm 1995; 16:733-40.
22. Dilsizian V. Thallium 201 scintigraphy: Advances in radiotracers and imaging of the heart. Congress Symposium, part-II, American Society of Nuclear Cardiology. June 14, 1995, Minneapolis, Minnesota. 23. Taillefer R. Overview of Tc99m labelled myocardial
perfusion imaging agents: Advances in radiotracers and imaging of the heart. Congress Symposium, part-I, American Society of Nuclear Cardiology. June 14, 1995, Minneapolis, Minnesota.
24. Watson DD. Methods for detection of myocardial viability and ischemia: Chapter 6, Section II: Image display and analysis: Nuclear Cardiology State of Art and Future Directions. Zaret BL, Beller GA (ed) Mosby-Year Book, Inc. St. Louis, Missouri, 1993. p:65-76.
25. Tamaki N, Fischmann AJ, Strauss HW. Radionuclide imaging of the heart: Clinical Nuclear Medicine. Second Edition, Maisey MN, Britton KE, Gilday DL (ed). Chapmann Hall Medical, 1991. p: 1-40.
26. Taillefer R. Same day injections of Tc-99m methoxy isobutyl isonitrile (hexamibi) for myocardial tomographic imaging: comparison between rest-stress and stress-rest sequences. Eur J Nuc Med 1989; 15:113.
27. Gewirtz H. Presents status and future directions for nuclear cardiology: observations derived from intact animal models: Tissue Tracer Kinetics, Chapter 5, Section 1,: Nuclear Cardiology State of Art and Future Directions. Zaret BL, Beller GA (ed) Mosby-Year Book, Inc. St. Louis, Missouri, 1993. p:53-61.
28. Rigo P, Benoit T, Foulon J. Myocardial perfusion imaging: Imaging Protocols. Myocardial Perfusion Imaging: An Update. The Medicine Publishing Foundation Series, 34. Oxford: Medicine Publishing Foundation, 1994. p: 13-19. 29. Machac J, Henzlova MJ. Basis of myocardial perfusion,
metabolism, infarction, and receptor imaging in coronary artery disease and congestive heart failure. The pathophysiologic basis of nuclear medicine. Elgazzar AH (ed). Springer Verlag Berlin, 2001. p: 221-257.
30. Berman DS, Kiat H, Van Train KF, Friedman J, Garcia EV, Maddahi J. Comparison of SPECT using Technetium-99m agents and Thallium-201 and PET for the assessment of myocardial perfusion and viability. Am J Cardiol 1990; 66: 72E-79E.
31. Verani MS. Thallium-201 and Technetium-99m perfusion agents: Where we are in 1992: Chapter 20, Section IV: Myocardial perfusion imaging: Nuclear Cardiology State of Art and Future Directions. Zaret BL, Beller GA (ed) Mosby-Year Book, Inc. St. Louis, Missouri, 1993. p: 216-223.
32. Sridhara BS, Braat S, Rigo P, Itti R, Cload P, Lahiri A, et al. Comparison of myocardial perfusion imaging with Technetium-99m tetrofosmin versus Thallium-201 in coronary artery disease. Am J Cardiol 1993; 72:1015-9. 33. Dilsizian V, Bonow RO. Current diagnostic techniques of
assessing myocardial viability in patients with hibernating and stunned myocardium. Circulation 1993; 87:1-20. 34. Van Train KF, Areeda J, Garcia EV, Cooke CD, Maddahi J,
Kiat H, et al. Quantitative same-day rest-stress Technetium-99m-sestamibi SPECT: Definition and validation of stress normal limits and criteria for abnormality. J Nucl Med 34(9):1494-1502, 1993. 35. Montz R, Perez-Castejon MJ, Jurado JA, Martin-Comin J,
Esplugues E, Salgado L, et al. A Spanish-Portuguese multicentre clinical trial: Technetium-99m tetrofosmin rest/ stress myocardial SPET with a same day 2 hour
protocol: comparison with coronary angiography. Eur J Nucl Med 1996; 23:639-47.
36. Product Monograph, MyoviewTM Kit for the preparation of
Technetium Tc99m Tetrofosmin, Amersham International Plc, England, 1994.
37. Sinusas AJ, Shi QX, Saltzberg MT, Vitols P, Jain D, Wackers FJT, Zaret BL. Technetium-99m-tetrofosmin to assess myocardial blood flow: Experimental validation in an intact canine model of ischemia. J Nucl Med 1994; 35: 664-71.
38. Higley B, Smith FW, Smith T, Gemmel HG, Gupta PD, Gvozdanovic DV, et al. Technetium-99m-1,2-bis(bis(2-Ethoxyethyl) Phosphino) Ethane: Human biodistribution, dosimetry and safety of a new myocardial perfusion imaging agent. J Nucl Med 1993; 34: 30-8.
39. Heo J, Cave V, Wasserleben V, Iskandrian AS. Planar and tomographic imaging with technetium 99m-labelled tetrofosmin: Correlation with thallium-201 and coronary angiography. J Nucl Cardiol 1994; 1: 317-24.
40. Matsunari I, Fujino S, Taki J, Senma J, Aoyama T, Wakasugi T, et al. Comparison of defect size between thallium-201 and technetium-99m tetrofosmin myocardial single photon emission computed tomography in patients with single vessel coronary artery disease. Am J Cardiol 1996; 77: 350-4.
41. Rossetti C, Vanoli G, Paganelli G, Kwiatkowski M, Zito F, Colombo F, et al. Human biodistribution, dosimetry and clinical use of Technetium(III)-99m-Q12. J Nucl Med 1994; 35: 1571-80.
42. Biniakiewicz DS, Washburn LC, McGoron AJ, Gerson MC. Synthesis and biodistribution of new Tc-99m Q series complexes with ester functionality (Abstract number 59). Proceedings of the 42nd annual meeting. J Nucl Med
1995; 36:17P.
43. Daher E, Sinusas A, Natale D, Botvinick E, Cerqueira M, Gerson M, et al. Tc99m-furifosmin organ clearance and heart/organ ratio: implication for timing of imaging. Proceedings of the 42nd annual meeting. J Nucl Med
1995; 36: 24P.
44. Visser FC, Bax JJ, Knapp FF. Single photon imaging of myocardial metabolism: the role of I-123 labelled fatty acids and F-18 deoxyglucose. Chapter 102. Nuclear Medicine in Clinical Diagnosis and Treatment. Murray IPC, Ell PJ (ed), Churchill Livinstone, Hong Kong. p:1239-1248.
45. Schröter G, Schneider-Eicke J, Schwaiger M. Assessment of tissue viability with fluorine-18-fluoro-2-deoxyglucose (FDG) and carbon-11-acetate PET imaging. Myocardial Perfusion Imaging: An Update. The Medicine Publishing Foundation Series, 34. Oxford: Medicine Publishing Foundation, 1994. p: 40-46.
46. Bateman TM, O’Keefe JH Jr, Dong VM, Barnhart C, Ligon RW. Coronary angiographic rates after stress single photon emission computed tomographic scintigraphy. J Nucl Cardiol 1995; 2: 217-23.
47. Gibbons RJ. Role of nuclear cardiology for determining management of patients with stable coronary artery disease. J Nucl Cardiol 1994; 1: 118-30.
48. Gibbons R. Nuclear cardiology in hospital-based practice. J Nucl Cardiol 1997; 4: 179-83.
Yazışma Adresi:
Yrd. Doç. Dr. Bülent TURGUT,
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp Anabilim Dalı Öğretim Üyesi, 58140, Kampüs - SİVAS.
