Cumhuriyet Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Miyokard Infarktüslü Hastalarda Doku Plasminojen Aktivatör
Aktivitelerinin Saptanmas
ı
Determination oftheTissue Plasminogen Activator Activities in Patients With Myocardial Infarction
Erbil ARGUNHAN *, Atilla ATALAY **, Ahmet AKER **
ÖZET
Doku plazminojen aktivatörlerinin (t-PA) fibrinolitik aktiviteyi düzenlediği ve doku plazminojen aktivitesindeki azal-manın trombus oluşumuna yol açtığı düşünülmektedir. Bu düşünceden yola çıkarak, miyokard infarktüslü (Mİ) hastalar ve sağlıklı kontroller arasında t-PA aktivitelerindeki farklılıkları araştırmayı amaçladık. Bunun için farklı yaş ve cinsteki 30 Mİ'li ve 30 sağlıklı bireyin plazmasında t-PA aktiviteleri ölçüldü. Çalışmamızda Chromozym-t-PA substrat olarak kullanıldı. t-PA etkisi ile 4-nitranilin'e çevrilen bu bileşik, 450 nm'de absorbans vermektedir, 4-nitranilin'in dakikadaki absorbans değişiminden (M/dak) yararlanılarak t-PA aktivitesi tayin edildi ve U/ml olarak tanımlandı. İstatistiksel değerlendirme, "bağımsız grup-larda iki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi" ile yapıldı.
Plazmadaki t-PA aktiviteleri, Mİ'li hastalarda (1.03±08 U/ml), sağlıklı kontrollerden (1.83±0.11 U/ml) daha düşük olarak bulundu. Değişim, istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.01). Sonuçlar, doku plazminojen aktivitesindeki değişimle-rin miyokard infarktüslü hastaların izlenmesinde kullanılabilece-ğini gösterdi.
Anahtar Sözcükler: Doku plazminojen aktiviteleri,
miyokard infarktüsü, trombolitikler, fibrinolizis
SUMMARY
it is thought that tissue plasminogen activators regulate the fibrinolytic activity in tissues and decrease in tissue plasminogen activity leads to develop of thrombus. We aimed to investigate possible differences in activity of tissue plasminogen activators betvveen patients with myocardial infarction (MI), and healthy controls. Activity tests were studied in plasma of patients with MI (n=30) and healthy controls (n=30) vvhich consist of different ages and sex. Chromozyme t-PA was used as a substrate that was converted to 4-nitranilin by the effect of t-PA. it shows absorbance at 450 nm. The activity of t-PA was determined by using the change of absorbance per minute (AA/ min) and defined as U/mL. The statistical significance was determined using t-test for independent groups.
Activity of plasma tissue plasminogen was detected lovver in patients with MI (1.03±0.8 U/ml) than that of control (1.83±0.11 U/ml) and these results vvere found statistically significant (p<0.01). Our results demonstrate that alterations in the activity of tissue plasminogen activators may be used in the maintenance of the patients with myocardial infarction.
Key VVords: Plasminogen activators, myocardial
infarction, thrombolytics, fibrinolysis
C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 22 (1): 41 - 46, 2000
GİRİŞ VE AMAÇ
Günümüzde, koroner arter hastalıklarının, çeşitli
risk faktörlerinin yanısıra, fibrinolitik sistem bozuklukları
ile birliktelik gösterdiği çeşitli araştırmacılar tarafından
gösterilmiştir
ve
böylece
MI
tedavisinde
trombolitikler, standart tedavi yöntemi olmuşlardır
(1-8). Ancak, MI geçiren hastaların hayatta kalanlarının
bakımında hastaların hangi risk grubuna girdiğinin
ayrımını yaparak prognoz hakkında bilgi sahibi
olabil-Uzm. Dr. Biga Devlet Hastanesi, Çanakkale * * Prof. Dr. C. Ü. Biyokimya Anabilim Dalı, Sivas
mek, en çok karşılaşılan problemlerden birisi olmaya
devam etmektedir.
Koroner arterlerde trombus oluşumu, miyokard
infarktüsünün gelişmesinde en önemli rolü
oynamakta-dır (9,10). Fibrinolitik sistem, organizmanın vasküler
okluzyona karşı temel savunma mekanizmasını
oluştu-rur (11,12). Fibrinolizis, fibrin yüzeyinde (t-PA)nün
etkisi ile plazminojenin plazmine dönüşünü başlatır
(13-15).
Çalışmamızda, endojen doku plazminojen
aktivatörünün organizmanın fibrinolitik kapasitesini
gösteren bir marker olduğu ve t-PA aktivitesindeki
azalmanın trombus nedeni olduğu hipotezinden yola
çıkılarak MI geçirmiş hastalarda doku plasminojen
aktivatör aktivitesinin saptanması ve kontrol grubuna
göre kıyaslanması amaçlanmıştır.
t-PA, çeşitli doku, organ ve salgılarda oluşan
fibrinolitik olayların başlıca fizyolojik aktivatörüdür. En
önemli işlevi, intrasellüler fibrin birikimlerini eritmektir
(16-18). t-PA'nın plazmadaki enzimatik aktivitesi,
çabuk etkili inhibitörlerle (PAI) kontrol edilir. Urokinaz
ve PAI, endotel hücre yüzeylerinde depolanmış
du-rumdadır ve fokal temas ile salgılanırlar. t-PA ise,
hüc-relerin dorsal (luminal) yüzeyinde bulunur (17). t-PA
ve u-PA (uroplasminogen aktivatör) böbrekten de
salınırlar. Bir serin proteaz olan t-PA, tek zincirli bir
glukoproteindir (19). t-PA molekülündeki yapısal
ele-manlarla molekülün işlevi arasındaki ilişkiyi
aydınlata-bilmek amacıyla çeşitli t-PA mutantları (20-22) ve t-PA
antikorları geliştirilmiştir (23-26).
Tek zincirli t-PA, Michealis-Menten kinetiğine
uymazken çift zincirli t-PA Michealis-Menten kinetiğine
uymaktadır (27). t-PA, optimal aktivitesi için kofaktör
olarak fibrine gereksinim duyar. t-PA, endotel hücre
yüzeylerine, monositlere, normal ve viruslarla değişime
uğramış fibroblastlara, epidermoid karsinoma
hücrele-rine bağlanabilir (28). Fiziksel egzersiz ve mental stres,
t-PA salınımını artırır. t-PA üretiminin en önemli
fizyo-lojik stimülatörü, trombin'dir. Histamin, oral
antikoagülanlar, heparin, t-PA üretimini artırırlar.
YÖNTEM VE GEREÇLER
Plazmada t-PA aktivitesi tayini yapmak amacıyla
C.Ü. Araştırma ve Uygulama Hastanesi Kardiyoloji ve
İç Hastalıkları Kliniğinde yatan 30 miyokard infarktüslü
hastadan ve değişik yaş gruplarında, cinsiyet ay;
k<
yapılmaksızın 30 sağlıklı kontrolden antikoagük nr
(0.11 mol/L Na-sitrat) kan örnekleri alındı. Örnel
o
buz içerisinde saklanıp sonra 3000 rpm'de +fC
Heraus Minifuge-2 santrifüjünde 30 dakika sant»
u
edilip plazmaları ayrıldı ve çalışma anına kadar i
u
içinde saklandı.
nt-PA aktivitesini ölçmek için önce, plazma s
euglobulin çöktürmesi yapıldı. Santrifüj işlemleri sâ cu,
0.2 mi plazma, plastik tüplere alınıp soğuk 1.8; i
1distile su eklendikten sonra %0.25 soğuk asetik ı
damla damla eklenip karıştırılarak 30 dak. bekletfl
2000 rpm'de 10 dak. santrifüj edilip dökeltiler ati
1tüpler kurutma kağıdı üzerinde ters çevrilip kurutulll
Çökeltiler üzerine 0.2 mi tris tamponu (100 mM/L,H
8.5 ve %0.15 Tvveen 80 içerir) eklenip karıştırılarak*
PA aktiviteleri 30 dak. içinde ölçüldü (29).
Aktivite ölçümü için Chromozyme H
(C
24H32N8-0
7S.CH3COOH N-Methyl sulphonyl D-PH
Gly-Arg-4-nitranilide asetat, Boehringer), 4 mff
substrat olarak kullanılıp t-PA tarafından 4-nitrariı
dönüşümü izlendi. t-PA aktivitesi, 450 nm'de ölçül
absorbans değişikliğinden dakikadaki U/ml olarak !'•
saplandı (29).
MW (AA numune/dak) x V
K = ---
- x F
G x d x v
MW = Substratın mol ağır. K =
t-PA aktivitesi (U/ml) V =
Deney karışımının hacmi AA =
Dakikadaki abs. farkı d = Işık
yolu uzunluğu £ = Substrat
molar kons. F = Seyreltme
faktörü v = Kullanılan örneğin
hacmi
Sonuçlar, temel istatistiksel yöntemlerden
ya-rarlanılarak değerlendirildi. Yöntem olarak, "bağra
gruplarda iki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi
1*
kullanıldı (30).
BULGULAR
C.Ü. Hastanesi Kardiyoloji ve İç Hastalıkları servislerinde yatan ve miyokard infarktüsü tanısı
Aker
konan hastalar ile sağlıklı kontrol grubu arasında plaz-ma t-PA aktiviteleri ölçülerek aralarında istatistiksel olarak bir fark olup olmadığı araştırılmıştır (n=30).
Kontrol grubu plazma t-PA aktiviteleri 0.34 U/ml-2.65 U/ml arasında, infarktüslü grupta ise 0.39 U/ml-1.83 U/ml arasında değişen aktivitelerde bulun-muştur. Her iki gruba ait aktivite değerleri ve istatistik-sel veriler, Tablo I ve Tablo H'de sunulmuştur. Plasma t-PA aktiviteleri, hasta grubunda, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede (p<0.01) düşük bulunmuştur. Kontrol Hasta Hasto t-P A gurubu gurubu sayısı Aktivitesı.
Tablo I: Kontrol ve hasta grubuna ilişkin t-PA aktiviteleri Şekil I. Hasta ve kontrol grubundaki E-PA aktiviteleri
Sıra No
Kontrol (U/ml)
Hasta (U/ml)
1
1.85
0.96
2
1.86
0.50
3
1.06
1.45
4
1.63
1.42
5
1.71
1.06
6
1.77
1.83
7
1.92
1.24
8
1.86
1.24
9
2.12
1.04
10
2.65
0.88
11
1.92
1.11
12
2.15
1.16
13
1.72
1.00
14
0.42
0.62
15
0.34
1.14
16
1.73
1.39
17
1.93
1.10
18
1.40
1.44
19
1.83
1.23
20
2.56
1.36
21
2.31
1.13
22
1.77
0.39
23
1.84
1.39
24
2.19
1.17
25
1.87
0.78
26
2.48
0.66
27
2.61
0.54
28
2.07
0.97
29
1.84
0.80
30
1.69
1.21
Tablo II: Hasta ve kontrol grubunda ölçülen parametrelere
ilişkin ortalamalar ile orta ortalamalar arası farkın önem kontrol analizi sonuçlan
Gruplar
n
X±Sx
Sonuç
Kontrol Hasta
30 30
1.83±0.11 1.03±0.08
t=4. 3 p<0.01
TARTIŞMA VE SONUÇ
Son yıllarda yapılan çalışmalarda, fibrinolizin,
vasküler okluzyon patogenezinde rol oynadığı
göste-rilmiştir (31). t-PA düzeyi ile fibrinolitik aktivite
arasın-daki korrelasyon gösterilmiştir (32). Koroner arter
okluzyonlu hastalarda ve periferik iskemik hastalarda
esas olan faktör, t-PA aktivitesinin azalmasına bağlı
olarak fibrinolizin baskılanmasıdır. Bu yüzden bazı
araştırmacılar, miyokard infarktüsü geçirmiş hastalarda
trigliserid, sigara, hipertansiyon gibi risk faktörlerini
kontrol altına almanın yanısıra t-PA aktivasyonunun da
saptanması ve kontrol edilmesini önermektedir (33).
Azalmış t-PA düzeyleri ayrıca obesite, diabetes
mellitus, postoperatif vakalar, sistemik lupus
eritematoz, malign tümörler, tromboz gibi durumlarda
da görülür. Dolasıyla, bizim hasta grubumuzda bu gibi
vakalar dışarda tutulmuştur. Kronik alkolizm, t-PA
aktivitesini artırmakta iken, sigara, fibrinolitik aktiviteyi
etkilememektedir (34). Kısa süreli alkol tüketilmesinin
etkisi, trombosit agregasyonunu artırıcı, hidroksi yağ
asidleri üretiminde artma ve t-PA aktivitesinde azalma
şeklinde gözlenmektedir.
4
3
Çeşitli karaciğer hastalıklarında t-PA
düzeyleri-nin arttığı gösterilmiştir (35,36). t-PA düzeyindeki
artış, hastalığın ilerlemesi ve ağırlığı ile paralellik
gös-termektedir.
Serum lipidlerindeki değişiklikler, t-PA
düzeyle-rind e de de
ğişikliğe neden olabilir ve
kardiyoangiopatiler için risk oluşturabilir (37). Ayrıca,
trigliseridi yüksek hastalarda t-PA aktivitesi kontrole
göre düşük bulunmuştur (38). Bununla birlikte,
fibrinolizis ve lipid dağılımı, koroner arter
hastalıkla-rında birbirinden bağımsız risk faktörleri olarak
düşü-nülmektedir (39).
Lipoprotein (a) nın, direkt olarak fibrinolitik
aktiviteyi etkilemediği ancak diğer risk faktörleri ile
birlikte ise, fibrinolitik aktiviteyi azalttığı
düşünül-mektedir (37,39). Miyokard infarktüslü ya da angina
pektorisli hastalarda t-PA antijeni ve lipoprotein (a)
düzeyleri yüksek bulunmuştur (39,40).
Miyokard infarktüslü hastaların prognozunun
izlenmesinde bakılması gereken parametreler arasında
t-PA ve kolesterol düzeyleri de bulunmaktadır (41,42).
Dolayısıyla bu durum, akut miyokard infarktüsü
tedavi-sinde, fibrinolitik sistemi destekleyici tedaviyi
ekleme-nin önemli ve yararlı olduğunu göstermektedir (43).
Sonuç olarak, önerilen saptamaların yapılması ve
uy-gulamaya konmasının, infarktüs profilaksisi açısından
da yararlı olacağı kanısına varılmıştır.
KAYNAKLAR
1- Keltai M, Dekany P, Nemeth J, Palik I, Sıtkei E, Szente A, Arvay A, Thrombolysis by tissue plasminogen activatör in acute myocardial infarct. Orv. Hetil 132(37): 2019-24, 1991.
2- Granger CB, Califf RM, Topol EJ, Thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Drugs 44(3):293-325, 1982. 3- Grines CL. Thrombolytic, antiplatelet and antithrombotic
agents. Am J Cardiol 70(21): 181-261, 1992.
4- Ornato JP, Role of the emergency department in dec reasi ng the tim e t o throm bol ytic therapy i n ac ut e m yocardial infarction. Am J Hosp Pharm 47 (Suppl 2): p.11-4, 1990.
5-V erst r ac t e M. T hrom bol yt i c t reat m ent i n m myocardial infarction. Circulation 82 (Suppl 3):p.96-!l 1990.
6-Ellis SG. Interventions in acute myocardial infarc Circulation 81 (Suppl 3): p. 43-50, 1990.
7- Van der Boom JG, de Knijff P, Haverkat e F, Meijer P, de Jong PT, Hofman A, Kluft C, Crobbeed Tissue plasminogen activatör and risk of my infarction. The Rotterdam Study. Circulation 95(l| 2623-7, 1997.
8- Fox KA. Have we reac hed the lim it with throm bı therapy? Cardiovasc Drugs Ther 13(3): 211-16, 1999. j 9- Bode CG, Runge MS, Haber E. Future directions|
plasminogen activatör therapy. Clin Cardiol 13(6):! 81, 1990.
10- Sharma B, VVyeth RP, Gimenez HJ, Franciosa Intracoronary prostaglandin El plus streptokinase j acute myocardial infarction. Am J Cardiol 58, 1161-j 1986.
11- Henn JG, Gerhaus GM. The role of vascular endo cells in the regulation of fibrinolysis. Z Kardiol 78 (Sı 6): p.25-9, 1989.
12- VVİlliams DO, Borer J, Braunvvold E, Cheserbo JH, ı LS, Dalen J, et al. Intravenous recombinant tissue-ty plasminogen activatör in patients with acute myocard infarction trial. Circulation 73: 338-46, 1986. 13- Oserof A, Kristhnam urti C, Hasset A, Tang D, Alvingj
Plasminogen activatör and plasminogen activatör inh activites in men with coronary artery disease. J Lab ( Med 113:88-93, 1989.
14- Stringer KA, Lindenfeld J, Repine AJ, Cohen Z, RepineJE) Tissue plasminogen activatör (t-PA) inhibits huır neutrophil superoxide anion production in vitri İnflamation 21(1): 27-34, 1997.
15- Gurvvitz JH, Göre JM, Goldberg RJ, Barron HV, BreenTl Rundle AÇ, Sloan MA, French W , Rogers WJ. Risk fal intracranial hemorrhage after tissue plasminogen activatör treatment for acute myocardial infarction, Participants in the National Registry of Myocardial infarction 2. Ann Intern Med 129(8): 597-604, 1998. 16- Giminski J, Flak A. -Tissue-type plasminogen activator-
biochemistry, physiology and clinical use. Wiad lek 42 (19-21): 1055-9, 1989.
17- Murata T, Nakashima Y, Yasunaga C, Maeda K, Sueishi K. Extracellular and cell-associated localizations of plasminogen activators and plasminogan activator inhibitor-1 incultured endothelium. Exp Mol Patol 55(2):105-18, 1991.
18- Ridker PM, Vaughan DE, Stampfer MJ, Marson JE, Hennekens CH. Endogenous tissue-type plasminogen a ctiv at or an d r isk of myoc a rd ia l inf a rcti on. L anc et 34 1 (8854): 1165-8, 1993.
19- Nakagavva M, Fukuyama K, Epstein W L, Hara A, Sawada H. Pa rt ia l p ur if icat i on an d c hr acte r izat io n of e p id erm al p l asmi no ge n activ at or an d t he ir i nh ib it or. C hem Ph a rm Bull 37(7): 1859-63, 1989.
20- Kelley RF, Devos AM, Cleary S. Thermodynamics of ligand b i n d i ng a n d d en e tu r at i on f o r HİS 64 m utants of tiss ue plasminogen activor kringle-2 domain. Proteins 11(1): 35- 44, 1991.
21- Markland W, Pollock D, Livingston DJ. Tissue-type plasminogen activator veriants with domain duplications and rearrangements. Protein Eng 3(2): 111-6, 1989. 22- Ikonaka Y, Yajima K, Yahara H, Maruyama H, Matsumoto
K, et al. Characterization of human tissue-type plasminogen activator variants with amino acid mutations i n t he ki rn g le l d oma i n. B lo od Co ag ul fi br in o lysis 3 (4 ): 381-7, 1992.
23- Stigbrand T, Frangsmyr L, Bergsdorf N, VVallen P. Characterization of monoklonal antibodies to human tissue-type plasminogen activator: Catalytic inhibition and one-two chain discriminatory reactivities. Thromb Haemost62(2): 742-7, 1989.
24- BalI EL, Dunlop K, Matsueda GR. Selection of monoclonal antibodies that bind and inhibiti tissue-type plasminogen activator. Hydridoma 12(3): 317-26, 1993.
25- Maksimenko AV , Tischenko EĞ. New thrombolytic strateg: Bolus administration of tPA and urokinase- fi bri nog en con ju gate. J Thromb Th romb olysis 7( 3): 3 07- 12,1999.
26- C a rt e r AM, C a tt o AJ, G r a nt PJ . D et e rm i na n ts of t PA antigen and associations with coronary artery disease and acute cerebrovascular diseases. Thormb Haemost 80(4): 632-6, 1998.
27- G e pp ert AĞ, Binder BR . Allosteric regulation of t-PA mediated plasminogen activatoin by a modifier
mec h an izm: Ev id enc e fo r a b in di n g s it e f or pl asmi no g en o n t he t PA A c ha in. A rch B ioc hem Bi op hys 29 7( 2 ): 2 05 -12, 1992.
28- Hajjar KA, Hamel NM, Harpel PC, Nachman RL. Binding of tissu e-p lasmin oge n activator to cult ure d human e ndot hel ial c ells, J Cli n Invest 80: 1 712 -19, 1 987. 29- Meth ods for Cli nica l Chemica l Research. B ioch emica
B o eh ri ng er Ma nn he im Çat 1 98 8/1 98 9: p.9 4- 8.
30- S ümbül oğlu K, Sümbüloğlu V. "Önem lilik Testleri" Biyoistatistik. Özdemir Yayıncılık, Ankara 1993, s.121-4. 31- N i lss o n İM, Ljungner H, T engborn L. Tw o different
m ec h an is m i n p a ti e nts w it h v en o us t h ro mb os is an d d e f e c t i v e f i b r i n o l y s i s . L o w c o n c t r a t i o n o f p l a s m i n o g e n a ctiv at or in h ib ito r. Br M ed J 2 90: 14 53 -6 , 1 98 5.
32- K u b i c k a A , L i b u r a M , S a c h a T , S w a d z b a J , U n d a s A , VVandzilak M. Fibrinolytic activity and tissue plasminogen a ct iv at o r l ev e l i n he a lt hy i n d iv i du a ls p r i or t o a nd a ft e r a t e n - m i n u t e v e n o u s s t a t i s . P o l T l g L e k 4 8 ( 5 - 6 ) : 1 1 6 - 9 , 1993.
33- J u h a n - V a g u e I , V a l a d i e r J, A i l l a u d MC , A ns a l d i J , e t a l . De fic ie nt t -P A re le ase an d el eva te d P A i nh i bit or l eve ls in p a t i e n t s w i t h s p o n t a n e o u s o f r e c c e r r e n t d e e p V e n o u s t h r o m b o s i s . T h r o m b o s i s a n d H a e m o s t a s i s 5 7 ( l ) : 6 7 - 7 2 , 1987. 34- U r o n a T , K o j i y a m a Y , T a k a h a s k i M , S e r i z a v v a K , e t a l . I m p a i r e d f i b r i n o ly s is i n h y pe r t a ns i o n a n d o b e s it y d u e t o h i g h p l a s m i n o g e n a c t i v a t o r i n h i b i t o r - 1 l e v e l i n p l a s m a . Jpn J P hysio l 43( 2): 2 21- 8, 199 3.
35- Mas kaw a H, Y osh ik avva Y, T od o G, Oka H. Ev al ua ti on of p l a s m a t i s s u e p l a s m i n o g e n a c t i v a t o r l e v e l s i n p a t i e n t s with live r dise ases. Nipp on S hokai byo Zasshi 87( 1): 62 -8, 1990.
36- O k a b e K, Ka t o I , Şato S, Kas iw abara T , F uruta S, et al. C li nic a l ev al ua ti on of t iss ue pl asmi no g en act ivat or (t -P A) levels in patients with liver diseases. Gastroenteropol Jpn 2 7 (1 ): 61 -8, 19 9 2. 37- Y a m a d a R , Y a m a d a S , I s h i i A , T a n e S . E v a l u a t i o n o f t i ss u e p l as m i n o ge n ac t iv a t o r a n d p l asm i n o g e n ac t iv a t o r i n h i b i t o r - 1 i n b l o o d o bt a i n e d f r om p at i e n ts of i d i o p at h i c c e n t r a l s e r o us c h o r i o r et i n o p a t hy . N i p p o n G a nk a G akk a i Z assh i 9 7 (8 ): 9 55 - 60, 19 93 .
38- B arce lli U, G las-G ree nwalt P, P oll ak VE. En hanc ing effect o f d i et a r y s u p p l e m en t ta t i o n v v it h w - 3 f a tt y ac i d s o n
Miyokard Infarktüslü Hastalarda Doku Plasminoj'en Aktivatör Aktivitelerinin Saptanması
plasma fibriholysis innormal subjects. Thromb Res 39, 307-12, 1985.
39- Garcia Frade U, Alvarez JJ, Rayo I, Torrado MC, et al. Fibrinolytic parameters and lipoprotein (a) levels in plasma of patients with coronary artery disease. Thromb Res 63(4): 407-18, 1991.
40- Dos Şantöz Filho RD, Tranchisi JB, Caramelli B, et al. The influence of lipoprotein (a) in thrombolysis with t-PA for myocardial infarction. Arq Bras Cardiol 57(1): 9-12, 1991. 41- Gram J, Jesperrsen J. A selective depression of tissue
plasminogen activator (t-PA) activity in euglobulins
characterises a risk group among survivors of m mycardial infarction. Thrombosis and HaemostasisSM 137-9, 1987.
42- Zateishchikovv DA, Averkov OV, Deev AD, DobrovolsüH et al. The prognostic significance of haemostatic sysM factors in patients with ischemic heart iisam Cardiology33(3):9-ll, 1993.
43- Zhang SY, Jin L, Zhu GJ. Dynamic changes in fibrindi system in patients with acute myocardial infarcfı Chung Hua NeikoTsa Chih 30(12): 743-5, 1991,
Yazışma Adresi Uzm. Dr. Erbil ARGUNHAN
