M e h m e t K o ç , M . D . * / Ş e h n a z K a r a n , M . D . * * / S e r h a n T u ğ l u l a r , M . D . * Ç e t i n Ö z e n e r , M . D . * / A z r a B i h o r a c , M . D . * / S e r p i l B i l s e l , P h . D . * * E m e l A k o ğ l u , M . D . * * S u b -d e p a r tm e n t o f N e p h ro lo g y , D e p a r t m e n t o f In te r n a l M e d ic in e , S c h o o l o f M e d ic in e , M a r m a r a U n iv e rs ity , Is ta n b u l, T u rk e y . * ' D e p a r t m e n t o f B io c h e m is tr y , S c h o o l o f M e d ic in e , M a r m a r a U n iv e rs ity , Is ta n b u l, T u rk e y . A B S T R A C T O b j e c t i v e : W e i n v e s t i g a t e d t h e l e v e l s o f n i t r i c o x i d e ( N O ) a n d i t s r o l e i n h y p o t e n s i v e e p i s o d e s i n h e m o d i a l y s i s ( H D ) p a t i e n t s . M e t h o d s : T w e l v e H D p a t i e n t s ( 6 m a l e , 6 f e m a l e , m e a n a g e 4 7 . 1 ± 2 . 7 y e a r s , m e a n d u r a t i o n o f H D 4 4 . 5 ± 8 . 1 m o n t h s ) w e r e i n c l u d e d i n t h e s t u d y . P a t i e n t s w h o d e m o n s t r a t e d > 2 0 % r e d u c t i o n i n m e a n a r t e r i a l b l o o d p r e s s u r e ( M A P ) d u r i n g a n y t i m e p e r i o d o f H D w e r e c l a s s i f i e d a s t h e h y p o t e n s i v e g r o u p , a n d t h o s e w h o d i d n o t d e m o n s t r a t e > 2 0 % r e d u c t i o n w e r e c l a s s i f i e d a s t h e n o n h y p o t e n s i v e g r o u p . N O l e v e l s w e r e e s t i m a t e d f r o m N O m e t a b o l i t e s ( N O x ) m e a s u r e d b y G r e i s s r e a c t i o n i n b l o o d s a m p l e s c o l l e c t e d a t b a s e l i n e , 3 0 , 6 0 , 9 0 , 1 2 0 , 1 8 0 a n d 2 4 0 m i n u t e s o f H D . R e s u l t s : F i v e o f 1 2 p a t i e n t s d e m o n s t r a t e d h y p o t e n s i v e e p i s o d e s d u r i n g H D . N O x c o n c e n t r a t i o n s w e r e s i m i l a r a t t h e b e g i n n i n g a n d a t t h e e n d o f H D i n h y p o t e n s i v e a n d n o n h y p o t e n s i v e g r o u p s . N O c o n c e n t r a t i o n s d e c r e a s e d c o n t i n u o u s l y t h r o u g h o u t t h e H D . P e r c e n t d e c l i n e o f N O w e r e a l s o s i m i l a r i n b o t h g r o u p s d u r i n g t h e e n t i r e s t u d y p e r i o d . T h e r e w a s n o c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e N O c o n c e n t r a t i o n s a n d M A P a t b a s e l i n e a n d a t t h e e n d o f H D . C o n c l u s i o n : W e s u g g e s t t h a t N O c o u l d n o t b e r e s p o n s i b l e f o r h y p o t e n s i v e e p i s o d e s i n d i a l y s i s p a t i e n t s . F u r t h e r s t u d i e s s h o u l d b e p e r f o r m e d t o i n v e s t i g a t e t h e f a c t o r s c o n t r i b u t i n g t o h y p o t e n s i v e e p i s o d e s i n t h e s e p a t i e n t s s o t h a t f u r t h e r t h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s m a y b e e v a l u a t e d a n d a p p l i e d . K e y W o r d s : N i t r i c o x i d e , H y p o t e n s i o n , H e m o d i a l y s i s . I N T R O D U C T I O N H y p o t e n s i o n i s a s i g n i f i c a n t c o m p l i c a t i o n o f r o u t i n e h e m o d i a l y s i s ( H D ) t h e r a p y , o c c u r r i n g b o t h c h r o n i c a l l y i n l o n g - t e r m H D p a t i e n t s a n d a c u t e l y a f t e r s e v e r a l h o u r s o f H D . H y p o t e n s i o n m a y b e d u e t o i n s u f f i c i e n c i e s i n r e g u l a t i o n o f v a s c u l a r t o n e ( 1 , 2 ) . V a r i o u s f a c t o r s s u c h a s u r e m i c a u t o n o m i c n e u r o p a t h y , v a s o d i l a t o r y a c t i o n s o f a c e t a t e i o n , a n d b i o i n c o m p a t i b i l i t y o f d i a l y s i s m e m b r a n e s h a v e b e e n b l a m e d t o p l a y r o l e i n t h e d e v e l o p m e n t o f i n s u f f i c i e n t v a s c u l a r t o n e d u r i n g H D . I n a d d i t i o n , it h a s b e e n
(A c c e p te d 2 3 June, 20 01 ) M arm ara M e d ic a l J o u rn a l 2001 ;1 4 (4 ):2 1 7-222
Correspondance to: Mehmet Koç , M.D. - Sub-department ot Nephrology, Department of Internal Medicine, Marmara University Hospital, Altunizade / Istanbul, Turkey,
s u g g e s t e d t h a t i n c r e a s e d n i t r i c o x i d e ( N O ) s y n t h e s i s m a y b e r e s p o n s i b l e f o r t h e a c u t e h y p o t e n s i v e e p i s o d e s d u r i n g d i a l y s i s ( 3 ) . N O i s a p o t e n t v a s o d i l a t i n g s u b s t a n c e t h a t p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e n o r m a l r e g u l a t i o n o f v a s o m o t o r t o n e a n d b l o o d p r e s s u r e h o m e o s t a s i s . N O i s s y n t h e s i z e d i n e n d o t h e l i a l c e l l s i n r e s p o n s e t o a d i v e r s e a r r a y o f h o r m o n a l a n d p h y s i c a l s t i m u l i b y a c o n s t i t u t i v e l y e x p r e s s e d e n z y m e , N O s y n t h a s e . N O i s s y n t h e s i z e d f r o m L - a r g i n i n e , d i f f u s e s t o t h e v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e c e l l s a n d p r o m o t e s i t s v a s o d i l a t o r y a c t i o n s b y f o r m a t i o n o f c y c l i c g u a n o s i n e m o n o p h o s p h a t e ( 4 ) . B e a s l y a n d B r e n n e r h a v e p r o p o s e d t h a t H D a s s o c i a t e d h y p o t e n s i o n i s m e d i a t e d b y t h e p r o d u c t i o n o f N O i n v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e c e l l s ( 5 ) . T h e y p r o p o s e d t h a t a d h e s i o n o f m o n o c y t e s t o d i a l y s i s m e m b r a n e s c a u s e s a c t i v a t i o n a n d i n c r e a s e d r e l e a s e o f c y t o k i n e s , w h i c h e n h a n c e N O f o r m a t i o n . I n v i t r o s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t t h e a c t i v i t y o f e n d o t h e l i a l N O s y n t h a s e i n c r e a s e s w h e n i n c u b a t e d w i t h c u p r o p h a n d i a l y s e d b l o o d ( 6 ) . I n a d d i t i o n , h e p a r i n , a n a n t i c o a g u l a n t u s e d d u r i n g H D , h a s b e e n s h o w n t o r e d u c e b l o o d p r e s s u r e i n h y p e r t e n s i v e h u m a n s ( 7 ) . H e p a r i n p r o m o t e s v a s o d i l a t o r N O p r o d u c t i o n a n d s u p p r e s s e s v a s o c o n s t r i c t o r e n d o t h e l i n - 1 i n h y p e r t e n s i v e p a t i e n t s ( 8 , 9 ) . A l t h o u g h , H D h a s b e e n s u g g e s t e d t o e n h a n c e N O p r o d u c t i o n ( 3 , 5 , 6 ) c o n t r o v e r s y r e m a i n s a s t o w h e t h e r N O l e v e l s a r e e l e v a t e d d u r i n g H D i n h y p o t e n s i v e p a t i e n t s o r w h e t h e r N O p r o d u c t i o n c o r r e l a t e s w i t h t h e B P r e s p o n s e d u r i n g H D ( 1 0 -1 5 ) . T h u s , t h e r o l e o f N O i n t h e r e g u l a t i o n o f b l o o d p r e s s u r e ( B P ) i s l a r g e l y u n d e f i n e d i n p a t i e n t s u n d e r g o i n g m a i n t e n a n c e H D . T h e c u r r e n t s t u d y w a s d e s i g n e d t o e v a l u a t e d i a l y s i s p r o c e d u r e p e r s e o n N O p r o d u c t i o n a n d i t s i m p a c t o n B P . M A T E R I A L S A N D M E T H O D S T h e s t u d y p r o t o c o l w a s a p p r o v e d b y t h e E t h i c a l C o m m i t t e e o f M a r m a r a U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e a n d a l l s u b j e c t s p r o v i d e d i n f o r m e d c o n s e n t f o r p a r t i c i p a t i o n i n t h e s t u d y . T w e l v e H D p a t i e n t s ( 6 m a l e , 6 f e m a l e w i t h a m e a n d i a l y t i c a g e o f 4 4 . 5 ± 8 . 1 m o n t h s , r a n g e 1 2 - 1 0 8 m o n t h s ) , u n d e r g o i n g 4 - h m a i n t e n a n c e t r e a t m e n t s t h r e e t i m e s a w e e k w e r e i n c l u d e d i n t h e s t u d y . A l l p a t i e n t s h a d b e e n o n c h r o n i c H D t h e r a p y f o r o v e r o n e y e a r a t t h e t i m e o f t h e s t u d y , a n d a l l w e r e a n u r i c . A l l p a t i e n t s w e r e i n s t a b l e c o n d i t i o n b e f o r e a n d a f t e r H D a t t h e t i m e o f s t u d y . T h e c a u s e o f c h r o n i c r e n a l f a i l u r e w a s c h r o n i c g l o m e r u l o n e p h r i t i s i n 4 p a t i e n t s , t u b u l o i n t e r s t i t i a l n e p h r i t i s i n 2 p a t i e n t s , h y p e r t e n s i v e n e p h r o s c l e r o s i s i n 4 p a t i e n t s , a n d u n k n o w n c a u s e i n 2 p a t i e n t s . N o n e o f t h e p a t i e n t s w e r e g i v e n a n y a n t i h y p e r t e n s i v e d r u g s p r i o r t o t h e s t u d y . D i a l y t i c t h e r a p y w a s u n i f o r m f o r a l l p a t i e n t s . T h e y w e r e t r e a t e d w i t h b i c a r b o n a t e H D . D i a l y s i s f l u i d c o m p o s i t i o n i n c l u d e d s o d i u m 1 4 0 m m o l / L , c h l o r i d e 1 0 7 . 2 5 m m o l / L , p o t a s s i u m 2 . 0 m m o l / L , c a l c i u m 1 . 7 5 m m o l / L , m a g n e s i u m 0 . 3 7 m m o l / L , b i c a r b o n a t e 3 5 . 0 m m o l / L a n d a c e t a t e 4 . 0 m m o l / L . A l l p a t i e n t s w e r e t r e a t e d w i t h c u p r o p h a n m e m b r a n e ( B e h o , M i a n d o l a , I t a l y ) . A l l p a t i e n t s w e r e g i v e n 5 0 0 0 U h e p a r i n a t t h e b e g i n n i n g o f t h e d i a l y s i s s e s s i o n . B l o o d p r e s s u r e w a s m e a s u r e d b y a m b u l a t o r y b l o o d p r e s s u r e m o n i t o r i n g ( A B P M ) d e v i c e ( S p a c e l a b ® 9 0 2 0 7 , S p a c e l a b s M e d i c a l , R e d m o n d , U S A ) f o r 4 8 h o u r s f r o m t h e s t a r t o f H D s e s s i o n t o t h e b e g i n n i n g o f n e x t d i a l y s i s s e s s i o n . B l o o d p r e s s u r e m e a s u r e m e n t s w e r e p e r f o r m e d e v e r y 1 5 m i n u t e s f r o m 0 7 . 0 0 t o 2 3 . 0 0 a n d e v e r y 3 0 m i n u t e s f r o m 2 3 . 0 0 v e 0 7 . 0 0 . P a t i e n t s w e r e c a t e g o r i s e d i n t o “ h y p o t e n s i v e ” a n d “ n o n h y p o t e n s i v e " g r o u p s a c c o r d i n g t o B P m e a s u r e m e n t s d u r i n g t h e H D . I n h y p o t e n s i v e g r o u p , p a t i e n t s s h o w e d > 2 0 % r e d u c t i o n i n M A P d u r i n g a n y t i m e p e r i o d o f d i a l y s i s c o m p a r e d t o p r e d i a l y s i s M A P , w h e r e a s n o n h y p o t e n s i v e g r o u p d i d n o t . B l o o d s a m p l e s f o r d e t e r m i n a t i o n o f N O m e t a b o l i t e s ( N O x ) w e r e c o l l e c t e d f r o m t h e a r t e r i a l l i n e o f d i a l y s i s s e t s i n t o h e p a r i n i z e d v a c u u m t u b e s o n i c e a t t h e s t a r t ( 0 ) , 3 0 , 6 0 , 9 0 , 1 2 0 , 1 8 0 a n d 2 4 0 m i n u t e s o f d i a l y s i s s e s s i o n . P l a s m a w a s s t o r e d a t - 4 0 ° C . C o n c e n t r a t i o n o f b l o o d N O x w e r e m e a s u r e d a c c o r d i n g t o t h e G r e i s s r e a c t i o n , a f t e r c o m p l e t e r e d u c t i o n o f N 0 3 t o N 0 2 b y t h e C u - c o a t e d c a d m i u m m e t h o d ( 1 6 ) .
S t a t i s t i c a l A n a l y s i s D a t a i s e x p r e s s e d a s m e a n ± S E M . D i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e h y p o t e n s i v e a n d n o n h y p o t e n s i v e g r o u p s w e r e a n a l y s e d b y M a n n - W h i t n e y U t e s t . W i l c o x o n S i g n e d R a n k s t e s t a n d A N O V A w e r e u s e d t o a n a l y s e d i f f e r e n c e s b e t w e e n v a l u e s in t h e s a m e g r o u p s . S p e a r m a n r a n k c o r r e l a t i o n a n a l y s i s w a s p e r f o r m e d t o a s s e s s t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e N O x a n d M A P v a l u e s . R E S U L T S F i v e o f 1 2 p a t i e n t s d e m o n s t r a t e d h y p o t e n s i v e e p i s o d e ( s ) d u r i n g H D . H y p o t e n s i v e e p i s o d e s o c c u r r e d 1 5 0 ± 3 6 m i n u t e s a f t e r t h e s t a r t o f H D . D e m o g r a p h i c c h a r a c t e r i s t i c s o f p a t i e n t s a r e p r e s e n t e d o n T a b l e I. A g e , d u r a t i o n o f H D , g e n d e r , m e a n w e i g h t c h a n g e , p r e d i a l y s i s S B P , D B P a n d M A P d e t e r m i n e d b y A B P M , w e r e s i m i l a r i n h y p o t e n s i v e a n d n o n h y p o t e n s i v e g r o u p s . T h e b l o o d p r e s s u r e r e s p o n s e o f t h e t w o g r o u p s d u r i n g d i a l y s i s i s s h o w n i n F i g u r e 1 , a n d T a b l e II.
T a b le I.: B a s e lin e c h a r a c te r is tic s of p a tie n ts
Hypotensive group Nonhypotensive group
Patients (n, M/F) 5 (2/3) 7 (4/3) Age (years) 44.8 ±4.6 48.8 ±3.3 Duration of HD therapy (mo) 48.0 ±14.7 42.0 ± 8.6 Weight change (kg) -2.5 ± 0.33 -2.4 ± 0.29 SBP (mm Hg) 146.6 ± 10.2 135.4 ±9.5 DBP (mm Hg) 90 ± 3.3 80 ± 6.3 MAP (mm Hg) 110.2 ±4.7 99 ± 7.0
Data is expressed as the mean ± SE. M: male, F: female, HD:hemodialysis, SBP:systolic blood pressure, DBP: diastolic blood pressure, MAP: mean arterial pressure.
T a b l e II.: M A P r e s p o n s e d u rin g d ia ly sis in h y p o te n s iv e a n d n o n h y p o te n s iv e g r o u p s .
Time Hypotensive group Nonhypotensive group
n 5 7 Baseline (mm Hg) 110.2 ±4.7 99.7 ±7.0 30 min. (mm Hg) 106.2 ±6.9 93.8 ± 7.0 60 min. (mm Hg) 103.4 ±7.5 94.1 ±6.5 90 min. (mm Hg) 93.0 ±11.0 92.2 ± 7.8 120 min. (mm Hg) 91.6 ±9.7 92.8 ±6.2 180 min. (mm Hg) 84.4 t 6.7 94.8 ± 6.9 240 min. (mm Hg) 81.0 ± 6.4 94.8 ± 7.0
Data is expressed as the mean ± SEM.
N O x c o n c e n t r a t i o n s d u r i n g H D a r e p r e s e n t e d in F i g u r e 2 a n d T a b l e II. N O x l e v e l s w e r e s i m i l a r a t t h e b e g i n n i n g o f d i a l y s i s i n h y p o t e n s i v e a n d n o n h y p o t e n s i v e g r o u p s ( 1 0 3 . 2 ± 1 8 . 5 p m o l / L , v s 1 3 0 . 8 ± 1 1 . 9 p m o l / L ; p > 0 . 0 5 ) . N O x l e v e l s c o n t i n u o u s l y d e c l i n e d i n b o t h g r o u p s t h r o u g h o u t t h e d i a l y s i s a n d p l a s m a ( T a b l e s III a n d I V ) / N O x l e v e l s w e r e a l s o s i m i l a r a t t h e e n d o f d i a l y s i s i n t h e h y p o t e n s i v e a n d n o n h y p o t e n s i v e g r o u p s ( 5 3 . 2 ± 9 . 8 p m o l / L v s 6 8 . 8 ± 6 . 2 p m o l / L ; p > 0 . 0 5 ) ( T a b l e I I I ) . T h e m e a n p e r c e n t d e c l i n e i n N O x c o n c e n t r a t i o n s a t t h e e n d o f d i a l y s i s w a s a l s o s i m i l a r ( 3 9 ± 1 0 . 8 % v s 4 3 . 2 ± 4 . 6 % ) i n b o t h g r o u p s ( T a b l e I V ) . H o w e v e r , a l t h o u g h s t a t i s t i c a l l y n o t s i g n i f i c a n t , m e a n p e r c e n t d e c l i n e o f N O x w a s l o w e r a t 1 2 0 m i n u t e s ( 3 2 . 9 % v s 5 0 % ) a n d 1 8 0 ( 3 2 . 3 % v s 4 7 % ) m i n u t e s o f H D i n t h e h y p o t e n s i v e g r o u p c o m p a r e d t o n o n h y p o t e n s i v e g r o u p ( T a b l e I V ) . M e a n p e r c e n t c h a n g e o f N O x i n t h e h y p o t e n s i v e g r o u p a t 3 0 m i n u t e s o f d i a l y s i s w a s s i g n i f i c a n t l y l e s s t h a n t h a t i n t h e n o n h y p o t e n s i v e g r o u p ( 1 0 . 9 + 7 . 3 % v s — 2 3 . 1 ± 6 . 0 % , p < 0 . 0 0 2 5 ) ( T a b l e I V ) . H y p o t e n s i v e e p i s o d e s o c c u r e d 1 5 0 ± 3 6 m i n u t e s a f t e r t h e s t a r t o f H D . N O x l e v e l s a t t h e t i m e o f t h e f i r s t h y p o t e n s i v e e p i s o d e ( 6 1 . 2 ± 1 2 . 1 p m o l / L ) w e r e
T a b le III.: N O x c o n c e n tr a tio n s (gm ol/L) d u rin g a d ia ly sis in h y p o te n s iv e a n d n o n h y p o te n s iv e g ro u p s.
Time Hypotensive group (n=5) Nonhypotensive group (n=7) Baseline (pmol/L) 103.2 ±18.5 130.8 ±11.9 30 min. (pmol/L) 97.8 ± 20.5 101.5 ±11.5 60 min. (pmol/L) 73.2 ±17.9 82.5 ±9.6 90 min. (pmol/L) 68.2 ± 19.9 a 88.8 ± 9.5a 120 min. (pmol/L) 69.2 ± 11,2a 65.1 ± 10.6a 180 min. (pmol/L) 69.8 ± 14.3a 69.0 ± 10.2a 240 min. (pmol/L) 53.2 ± 9.8a 68.8 ± 6.2a
Data is expressed as the mean ± SE. a p<0.05 vs baseline.
T a b le IV.: P e r c e n t d e c lin e in p la s m a N O x c o n c e n tr a tio n s in h y p o te n s iv e a n d n o n h y p o te n s iv e g ro u p s .
Time (min) Hypotensive group (n=5) Nonhypotensive group (n=7) 30 min. (%) 10.9 ±7.3 23.1 ±6.0* 60 min. (%) 26.2 ± 11.7 34.6 ±8.2 90 min. (%) 35.5 ± 11.1 32.1 ±5.2 120 min. (%) 32.9 ±7.0 50 ±8.3 180 min. (%) 32.3 ± 12.7 47 ±7.9 240 min. (%) 39.0 ± 10.8 43.2 ±4.6 Data is expressed as hypotensive groups.
n o t d i f f e r e n t f r o m t h e m e a n N O x v a l u e s 3 0 m i n u t e s p r i o r t o h y p o t e n s i v e e p i s o d e s ( 7 2 . 4 ± 1 3 . 6 p m o l / L ) a n d 3 0 m i n u t e s a f t e r h y p o t e n s i v e e p i s o d e s ( 5 5 . 2 ± 1 4 . 5 p m o l / L ) . T h e w a s n o c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e p r e d i a l y s i s N O x c o n c e n t r a t i o n s a n d p o s t d i a l y s i s N O x c o n c e n t r a t i o n s p e r c e n t c h a n g e i n N O x c o n c e n t r a t i o n s a t t h e e n d o f H D a n d M A P . D I S C U S S I O N N O i s a n i m p o r t a n t m e d i a t o r i n v o l v e d i n t h e r e g u l a t i o n o f v a s c u l a r t o n e . A f e w s t u d i e s h a v e s u g g e s t e d t h a t i n c r e a s e d N O s y n t h e s i s - m i g h t b e r e s p o n s i b l e f o r h y p o t e n s i v e e p i s o d e s d u r i n g t h e H D p r o c e d u r e . H o w e v e r , i n o u r s t u d y w e d i d n o t f i n d a c o r r e l a t i o n b e t w e e n N O x c o n c e n t r a t i o n s a n d B P l e v e l s . T h e r e s u l t o f t h e p r e s e n t s t u d y d e m o n s t r a t e s t h a t N O x l e v e l e i t h e r a t t h e t i m e o f h y p o t e n s i v e e p i s o d e s o r a t t h e e n d o f H D w a s n o t e l e v a t e d . M o r e o v e r , N O x l e v e l s a t t h e i n i t i a t i o n o f H D w e r e s t a t i s t i c a l l y d i f f e r e n t i n p a t i e n t s w i t h a n d w i t h o u t h y p o t e n s i v e e p i s o d e s d u r i n g H D . I n t h e p r e v i o u s s t u d i e s , i n c r e a s e d N O c o n c e n t r a t i o n s e i t h e r a t t h e t i m e o f h y p o t e n s i v e e p i s o d e s o r a t t h e e n d o f d i a l y s i s h a v e b e e n r e p o r t e d i n p a t i e n t s w i t h d i a l y s i s i n d u c e d h y p o t e n s i o n ( 3 , 1 4 , 1 5 ) . Y o k o k a w a e t a l , f o r t h e f i r s t t i m e i n i n - v i v o c o n d i t i o n s , r e p o r t e d t h a t N O x l e v e l s i n c r e a s e d f r o m 5 . 8 p M t o 1 9 . 7 p M ( p < 0 . 0 0 1 ) a t t h e e n d o f H D i n h y p o t e n s i v e p a t i e n t s w h i l e i n n o n h y p o t e n s i v e p a t i e n t s t h i s i n c r e a s e w a s n o t s e e n ( 3 ) . S i m i l a r l y , A l t u n e t a l . , d e m o n s t r a t e d i n c r e a s e d l e v e l s o f N O x b o t h a t t h e t i m e o f h y p o t e n s i v e e p i s o d e s a n d a t t h e e n d o f H D i n h y p o t e n s i v e p a t i e n t s ( 1 4 ) . H e p a r i n h a s b e e n a c c u s e d a s b e i n g r e s p o n s i b l e f o r h y p o t e n s i v e e p i s o d e s d u r i n g H D t r e a t m e n t b y i n c r e a s i n g N O p r o d u c t i o n . M e c h a n i s m o f t h e h y p o t e n s i v e e f f e c t s o f h e p a r i n m i g h t b e t h e s t i m u l a t i o n o f N O s y n t h e s i s f r o m e n d o t h e l i a l c e l l s ( 1 7 ) o r i n h i b i t i o n o f t h e p r o d u c t i o n a n d a c t i o n s o f e n d o t h e l i n - 1 ( 1 8 ) . Y e t it h a s b e e n d i f f i c u l t t o e x p l a i n t h e m e c h a n i s m s o f h e p a r i n i n d u c e d h y p o t e n s i o n i n i n - v i v o c o n d i t i o n s , s i n c e t h e s a m e a m o u n t o f h e p a r i n w a s u s e d f o r a l l H D p a t i e n t s , b u t h y p o t e n s i o n i s n o t o b s e r v e d i n a l l p a t i e n t s . T h e r e f o r e , t h e h y p o t e n s i v e e f f e c t o f h e p a r i n h a s b e e n e x p l a i n e d b y t h e d i f f e r e n c e s i n t h e s e n s i t i v i t y o f e a c h p a t i e n t t o h e p a r i n ( 3 ) . N o r i s e t a l . , a l s o s u g g e s t e d t h a t d i a l y s i s r e l a t e d h y p o t e n s i o n i s m e d i a t e d b y i n c r e a s e d N O , a n d e x p l a i n e d t h e m e c h a n i s m b y s t i m u l a t i o n o f p l a t e l e t N O s y n t h e s i s b y u r e m i a ( 1 9 ) . O n t h e o t h e r h a n d , s e v e r a l s t u d i e s c o u l d n o t d e m o n s t r a t e a n i n c r e a s e i n N O x c o n c e n t r a t i o n s a t t h e t i m e o f h y p o t e n s i v e e p i s o d e o r a t t h e e n d o f H D i n h y p o t e n s i v e p a t i e n t s ( 1 1 - 1 3 ) . F u r t h e r m o r e , s e v e r a l r e p o r t s d e m o n s t r a t e d t h a t N O x l e v e l s c o n s i s t e n t l y d e c r e a s e d d u r i n g t h e d i a l y s i s ( 1 1 , 1 2 ) . D e c l i n e i n N O x l e v e l s d u r i n g H D m i g h t b e a c o n s e q u e n c e o f d e c l i n e i n i n t r a d i a l y t i c N O p r o d u c t i o n . S c h m i d t e t a l . r e p o r t e d t h a t L - a r g i n i n e , p r e c u r s o r o f N O , d e c l i n e d d u r i n g H D . I n c o n t r a s t , c o n c e n t r a t i o n o f a s y m m e t r i c d i m e t h y l a r g i n i n e ( A D M A ) , a n i n h i b i t o r o f n i t r i c o x i d e s y n t h a s e , w a s h i g h p r e d i a l y t i c a l l y , a n d r e m a i n e d h i g h a t t h e e n d o f H D s u g g e s t i n g t h a t h i g h A D M A l e v e l s m a y i n h i b i t N O s y n t h e s i s d u r i n g H D . T o t a l d a i l y N O p r o d u c t i o n b y H D p a t i e n t s w e r e a l s o l o w c o m p a r e d t o h e a l t h y c o n t r o l s ( 2 0 ) . I n a d d i t i o n , it h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t h a t t h e d i s e a s e d k i d n e y s i n p a t i e n t s w i t h e n d s t a g e r e n a l d i s e a s e h a v e a d e c r e a s e d c a p a c i t y f o r s y n t h e s i z i n g L - a r g i n i n e ( 2 1 ) . A l l t h e s e d a t a m a y s u p p o r t t h e d e c l i n e i n N O l e v e l s d u r i n g t h e f i r s t 1 2 0 m i n u t e s o f H D i n o u r s t u d y . I n o u r s t u d y g r o u p , h y p o t e n s i v e p a t i e n t s h a d s i m i l a r p r e d i a l y t i c N O x l e v e l s c o m p a r e d t o n o n h y p o t e n s i v e g r o u p . P e e r e t a l . , w h o i n v e s t i g a t e d t h e N O g e n e r a t i o n r a t e d u r i n g t h e f i r s t 2 4 h o u r s a f t e r H D , f o u n d t h a t N O g e n e r a t i o n r a t e w a s h i g h e r i n h y p o t e n s i o n p r o n e p a t i e n t s c o m p a r e d t o p a t i e n t s w h o d i d n o t s h o w a h y p o t e n s i v e e p i s o d e ( 2 2 ) . I n a c c o r d a n c e w i t h t h i s f i n d i n g , o t h e r g r o u p s ( 1 1 , 1 2 ) r e p o r t e d h i g h e r p r e d i a l y t i c N O c o n c e n t r a t i o n s i n p a t i e n t s d e m o n s t r a t i n g h y p o t e n s i v e e p i s o d e s d u r i n g H D , i n d i c a t i n g e n h a n c e d N O p r o d u c t i o n a f t e r e a c h H D s e s s i o n w h i c h m i g h t b e s e c o n d a r y t o r e l e a s e o f c y t o k i n e s l i k e I L - 1 ( 3 a n d T N F a b y a c t i v a t e d m o n o n u c l e a r c e l l s ( 5 ) . M a d o r e e t a l . r e p o r t e d t h a t p r e d i a l y s i s e n d - e x p i r a t o r y N O c o n c e n t r a t i o n s c o r r e l a t e d i n v e r s e l y w i t h t h e c h a n g e i n B P d u r i n g H D . P a t i e n t s w i t h a d e c r e a s e i n B P d u r i n g H D h a d t h e h i g h e s t p r e d i a l y t i c e n d - e x p i r a t o r y N O c o n c e n t r a t i o n s c o m p a r e d t o p a t i e n t s w i t h a n i n c r e a s e i n B P a n d w i t h s t a b l e B P ( 1 1 ) . L i k e w i s e , N i s h i m u r a e t a l . a l s o d e m o n s t r a t e d t h a t h i g h e r p r e d i a l y s i s N 0 3 l e v e l s w e r e a s s o c i a t e d w i t h a d e c r e a s e i n B P d u r i n g H D a n d l o w e r p r e d i a l y s i s
N 0 3 l e v e l s w e r e a s s o c i a t e d w i t h a r i s e i n B P d u r i n g d i a l y s i s ( 1 2 ) . It h a s a l s o b e e n s h o w n t h a t N O i n h i b i t s t h e f u n c t i o n o f s y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e m a n d e l i c i t s h y p o t e n s i o n i n e x p e r i m e n t a l a n i m a l s ( 2 3 ) . T h e s t u d i e s w e h a v e r e f e r r e d t o , a n d o u r s t u d y h a v e s e v e r a l l i m i t a t i o n s . F i r s t , t h e n u m b e r o f p a t i e n t s i n v o l v e d w a s s m a l l . S e c o n d , m e t h o d o l o g i c a l d i f f e r e n c e s w o u l d h a v e r e s u l t e d i n t h e d i s c r e p a n c i e s i n t h e r e s u l t s . T h e d e t e r m i n a t i o n o f N O x c o n c e n t r a t i o n s i n p l a s m a b y G r e i s s r e a c t i o n a s a r e f l e c t i o n N O p r o d u c t i o n d u r i n g H D m a y n o t b e a s u i t a b l e m e t h o d s i n c e N O i s a s m a l l a n d r a p i d l y r e m o v a b l e m o l e c u l e b y H D . T h u s , i n c r e a s e i n N O x c o n c e n t r a t i o n s m a y n o t b e d e t e c t e d a c c u r a t e l y o r t h e d e c r e a s e , a s i n o u r s t u d y , i n N O x l e v e l s m i g h t r e f l e c t r a p i d r e m o v a l o f N O a n d i t s e n d p r o d u c t s b y d i a l y s i s p r o c e d u r e ( 2 2 ) . N O m e a s u r e m e n t s i n t h e b l o o d i n t h e o u t l e t o f H D l i n e s b y N O - s e l e c t i v e e l e c t r o d e s o r m e a s u r e m e n t o f n i t r o s y l h a e m o g l o b i n s e e m t o b e m o r e c o n v e n i e n t m e t h o d s t o d e t e r m i n e i n t r a d i a l y t i c N O p r o d u c t i o n ( 2 4 , 2 5 ) . R e g u l a t i o n o f B P c o n t r o l i s c o m p l e x i n H D p a t i e n t s a n d m a n y o t h e r f a c t o r s i n c l u d i n g p a r a d o x r e m o v a l o f r e f l e x v a s o c o n s t r i c t i o n ( 2 6 ) , r a p i d u l t r a f i l t r a t i o n , a c i d - b a s e i m b a l a n c e s , a n d d e c r e a s e i n c a r d i a c o u t p u t ( 2 7 ) o t h e r t h a n N O m a y a l s o p l a y a r o l e i n t h e r e g u l a t i o n o f B P i n t h i s g r o u p o f p a t i e n t s . I n c o n c l u s i o n , w e c o u l d n o t d e m o n s t r a t e a r e l a t i o n b e t w e e n N O l e v e l s a n d B P l e v e l s e i t h e r p r e d i a l y t i c a l l y o r a t t h e t i m e o f h y p o t e n s i v e e p i s o d e s , s u g g e s t i n g t h a t N O d o e s n o t p l a y a s i g n i f i c a n t r o l e i n d i a l y s i s i n d u c e d h y p o t e n s i v e e p i s o d e s . S e v e r a l o t h e r f a c t o r s m a y c o n t r i b u t e t o h y p o t e n s i v e e p i s o d e s o f t h e s e p a t i e n t s . F u r t h e r s t u d i e s s h o u l d b e p e r f o r m e d t o i n v e s t i g a t e t h e s e f a c t o r s c o n t r i b u t i n g t o h y p o t e n s i v e e p i s o d e s i n t h e s e p a t i e n t s s o t h a t f u r t h e r t h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s m a y b e e v a l u a t e d a n d a p p l i e d . R E F E R E N C E S / . W ehle B, A s a b a H, C a s te n fo rs J, e t al. H e m o d y n a m ic c h a n g e s d u r in g s e q u e n tia l u lt r a f ilt r a t io n a n d d ia ly s is . K id n e y In t 1 9 7 9 /1 5 :4 1 1-418.
2. H a m p l H, P a eper H, U nger V, F is c h e r C, Rese I, K e sse l Kl. H e m o d y n a m ic ch a n g e s d u rin g h e m o d ia ly s is , s e q u e n tia l u ltra filtr a tio n a n d h e m o filtra tio n . K id n e y In t I9 8 0 ;I8 :S 8 3 - S 8 8 . 3. Y o ko ka w a K, M a n k u s R, S a kla ye n MG, e t ai.
In c re a s e d n itr ic o x id e p ro d u c tio n in p a tie n ts w ith h y p o te n s io n d u rin g h e m o d ia ly s is . A nn In te rn M e d 1 9 9 5 /1 2 3 :3 5 -3 7 .
4. Rees DD, P a lm e r RMJ, M o n ca d a S. R ole o f e n d o th e liu m - d e r iv e d n it r ic o x id e in th e re g u la tio n o f b lo o d p re s s u re . P roc H at! A c a d S ci U S A 1 9 8 9 /8 6 :3 3 7 5 -3 3 7 8 .
5. B e a sle y D, B re n n e r BM. R ole o f n itr ic o x id e in h a e m o d ia ly s is h y p o te n s io n . K id n e y In t 1992/38S .-S 96-S 100. 6. A m o re A, B o n a u d o R, G h ig o D, e t a f E n h a n c e d p ro d u c tio n o f n itr ic o x id e b y b lo o d - d ia ly s is m e m b ra n e in te ra c tio n . J A m Soc N e p h ro l 1 9 9 5 /6 :1 2 7 8 -1 2 8 3 . 7. A b b o tt EC, G o r n a ll AG , S u th e rla n d DJ, L a id ia w JC, S tie fe l M. The in flu e n c e o f a h e p a r in - lik e c o m p o u n d o n h y p o te n s io n , e le c tro ly te s a n d a ld o s te ro n e in m a n . Can M ed / I s s o c J 1 9 6 6 /9 4 :1 1 5 5 -1 1 6 4 . 8. K o h n o M, Y asu n a ri K, Y o ko ka w a K, e t al. P la sm a im m u n o r e a c tiv e e n d o th e lin in e s s e n tia l h y p e rte n s io n . A m J M e d 1 9 9 1 /8 8 :6 1 4 -6 1 8 . 9. Y o k o k o w a K, Tahara H, K o h n o M, e t al. H y p e rte n s io n a s s o c ia te d w ith e n d o th e lin - s e c re tin g m a lig n a n t h e m a n g io e n d o th e lio m a . A n n In te rn M e d 1 9 9 1 /1 1 4 :2 1 3 -2 1 5 .
10. B o u la n g e r C, L ü s c h e r TE. R e le a se o f e n d o th e lin fro m th e p o rc h in e a o rta . In h ib itio n b y e n d o th e liu m -d e riv e d n itric o x id e . J C lin In v e s t 1 9 9 0 /8 5 :5 8 7 -5 9 0 . 11. M a d o re E, P ru d 'h o m m e L, A u s tin JS, e t al. Im p a c t o f n itr ic o x id e o n b lo o d p re s s u re in h e m o d ia ly s is p a tie n ts . A m J K id n e y D is 1 9 9 7 /3 0 :6 6 5 -6 7 1 . ¡2 . N is h im u ra M, T a k a h a s h i H, M a ru ya m a K, e t al. E n h a n c e d p ro d u c tio n o f n itr ic o x id e m a y be in v o lv e d in a c u te h y p o te n s io n d u rin g m a in te n a n c e h e m o d ia ly s is . A m J K id n e y Dis 1 9 9 8 /3 1 :8 0 9 -8 1 7 .
13. T o m ita M, D h e e n a n S , M a lh o tra D, S h a p iro J l, H e n ric h WL, S a n to ro TJ. 3 1 s ^ C ongress o f ASN, 19 9 8 /A 1 3 8 7.
14. A ltu n B, O yan B, D in le r Ö, e t al. H e m o d iy a liz h ip o ta n s iy o n u ve n it r ik o k s id o lu ş u m u : p a rn a p a rin ile h e p a rin in k a rş ıla ş tırılm a s ı. T N e fro lo ji ve T ra n s p la n t D e rg is i 2 0 0 0 / 2 : 1 10- 114.
15. N a k a y a m a M, K a w a g u c h i Y, N u m a ta M, H asegaw a T, H osoya T. R ole o f n itric o x id e in
h y p o te n s io n d u rin g h e m o d ia ly s is , n e p h ro n 1 9 9 8 ;7 9 :4 9 0 -4 9 1 .
16. C o rta s N h, W a k id HW. D e te r m in a tio n o f in o rg a n ic n itra te in s e ru m a n d u rin e b y a k in e tic c a d m iu m - r e d u c tio n m e th o d . C lin C h e m 1 9 9 0 ;3 6 :1 4 4 0 -1 4 4 3 .
1 7. Y o ko ka w a h, T ahara fl, h o h n o M, M a n d e l A h, Y anagisaw a M, T a ke d a T. h e p a rin re g u la te s e n d o th e lin p ro d u c tio n th ro u g h e n d o th e liu m - d e riv e d n itr ic o x id e in h u m a n e n d o th e lia l cells. J C lin In v e s t 1 9 9 3 ;9 2 :2 0 8 0 -2 0 8 5 . 18. Y o ko ka w a h, M a n d a t A h, h o h n o M, e t al.
h e p a rin s u p p re s s e s e n d o th e lin - 1 a c tio n a n d p r o d u c tio n in s p o n ta n e o u s ly h y p e rte n s iv e rats. A m J P h y s io l 1 9 9 2 ;2 6 3 (5 P t 2 ):R 1 0 3 5 -
1041.
19. h o r is M, B e n ig n i A, B o c c a rd o P, e t al. E n h a n c e d n itr ic o x id e s y n th e s is in u re m ia : Im p lic a tio n s f o r p la te le t d y s fu n c tio n a n d d ia ly s is h y p o te n s io n , h id n e y In t 1 9 9 3 :4 4 :4 4 5 - 4 5 0 .
2 0 . S c h m id t R, D o m ic o J, S a m s e ll LS, e t al. In d ic e s o f a c tiv ity o f th e n itr ic o x id e s y s te m in h e m o d ia ly s is p a tie n ts . A m J h id n e y D is
1 9 9 8 ;3 4 :2 2 8 -2 3 4 .
2 1 . T z ia n e llo A, D e fe rrra ri G, G a rib o tto G, G u rre ri G, R o b a u d o C. R e n a l m e ta b o lis m o f a m in o a c id s a n d a m m o n ia in s u b je c ts w ith n o rm a l re n a l fu n c tio n a n d in p a tie n ts w ith c h ro n ic
re n a l fu n c tio n a n d in p a tie n ts w ith c h ro n ic re n a l fa ilu re . J C lin In v e s t 1 9 8 0 :6 5 :1 1 6 2 - 11 7 3 . 2 2 . P e e r G, Itz h a k o v E, W o llm a n Y, e t al. M e th y le n e b lu e , a n it r ic o x id e in h ib it o r , p re v e n ts h a e m o d ia ly s is h y p o te n s io n . N e p h ro l D ia l T rans 2 0 0 1 ; 1 6 :1 4 3 6 - ¡ 4 4 1. 2 3 . S a k u m a I, T o g a sh i II, Y o s h io k a M, e t al. Ng- m e th y l-L -a rg in in e , an in h ib it o r o f L -a rg in in e - d e riv e d n itr ic o x id e s y n h e s is , s tim u la te s re n a l s y m p a th e tic n e rv e a c tiv ity in viv o . C irc Res
1 9 9 2 ;7 0 :6 0 7 -6 1 I .
2 4 . Rysz J, L u c ia k M, h e d z io ra J, B la s z c z y k J, S ib in s k a E. N it r ic o x id e re le a s e in th e p e rip h e ra l b lo o d d u rin g h e m o d ia ly s is , h id n e y ln t 1 9 9 7 ;5 1 :2 9 4 -3 0 0 .
2 5 . R o c c a te llo D, M e n g o z z i G, A lfie r i V, e t al. E a rly in c re a s e in b lo o d n itr ic o x id e , d e te c te d b y e le c tr o n p a r a m a g n e tic r e s o n a n c e a s n itr o s y lh a e m o g lo b in , in h a e m o d ia ly s is . N e p h ro l D ia l T ra n s p la n t 1 9 9 7 ; 12 :2 9 2 -2 9 7 . 2 6 . C o n v e rs e J r RL, J a c o s s e n TN, J o s t CMT, e t al. P a ra d o x ic a l w ith d r a w a l o f r e fle x v a s o c o n s tric tio n a s a c a u s e o f h e m o d ia ly s is - in d u c e d h y p o te n s io n . J C lin In v e s t 1 9 9 2 ;9 0 :1 6 5 7 -1 6 6 5 .
2 7 . L e tte ri JM. S y m p to m a tic h y p o te n s io n d u rin g h e m o d ia ly s is . S e m in D ia l 1 9 9 8 ; 1 1 :2 5 3 -2 5 6 .
