New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 81 Nisan 2008 | Cilt 46 | Say› 2
Paraneoplastik Kas ve Nöromusküler Kavflak
Hastal›klar›
Filiz Koç*, Deniz Yerdelen**
* Doç. Dr., Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal›, Adana ** Uzm. Dr., Baflkent Üniversitesi T›p Fakültesi Nöroloji Bölümü, Adana E-mail: zaferkoc@superonline.com
ÖZET
Güçsüzlük, duyu kayb› ve paresteziler s›k görülen nonspesifik semptomlard›r, ancak habaset (ma-lignancy) ile iliflkili paraneoplastik hastal›klar olarak tan›mlanan nörolojik hastal›klar için belirleyi-ci olabilir. Paraneoplastik sendromlar metastazdan ba¤›ms›z olarak kanserin uzak etkileridir. Atefl, enfeksiyon ve metabolik anormâllikler gibi nonspesifik sistemik bulgular efllik edebilir. Ayr›ca, ne-oplazm›n uzak etkisi olarak birçok spesifik nörolojik bozukluk tan›mlanm›flt›r. Bu klinik bulgular›n tan›nmas› henüz ortaya ç›kmam›fl habasetin bulgusu olabilece¤inden önemlidir. Nörolojik parane-oplastik hastal›klar habaset tan›s› konulmadan y›llar önce ortaya ç›kabilir.
Bu derlemede ender görülen paraneoplastik kas ve nöromüsküler hastal›klara okuyucunun dikka-ti çekilmek istenmifldikka-tir.
Anahtar Kelimeler: paraneoplastik sendrom, musküler ve nöromusküler kavflak hastal›klar›, klinik bulgular.
ABSTRACT
Paraneoplastic Muscle and Neuromuscular Junction Diseases.
Weakness, sensory loss, and paresthesias are common nonspecific symptoms, but can be important indicators of neurologic disorders associated with malignancy, referred to as paraneoplastic disor-ders. Paraneoplastic syndromes are defined as clinical syndromes involving nonmetastatic systemic effects that accompany malignant disease. In a broad sense, these syndromes are collections of symptoms that result from substances produced by the tumor, and they occur remotely from the tumor itself. Loosely defined, these may include nonspecific systemic effects such as fever, infecti-ons, metabolic abnormâlities, and so forth. Additionally, several specific neurological disorders are recognized as the remote effects of a neoplasm. Recognition of these conditions is important be-cause they may be the presenting feature of an occult malignancy. Currently, the mechanisms of how cancers affect distant sites are not understood precisely. Neurologic paraneoplastic syndromes are believed to occur when cancer-fighting antibodies or white blood cells known as T cells mista-kenly attack normâl cells in the nervous system. When a tumor arises, the body may produce anti-bodies to fight it by binding to and destroying tumor cells. Unfortunately, in some cases, these an-tibodies cross-react with normâl tissues and destroy them, which may stimulate the onset of para-neoplastic disorders. However, not all parapara-neoplastic syndromes are associated with these antibo-dies. These disorders typically affect middle-aged to older persons and are most common in per-sons with lung, ovarian, lymphatic, or breast cancer.
Neurologic symptoms generally develop over a period of days to weeks and usually occur prior to tumor detection, which can complicate diagnosis. These symptoms may include difficulty in wal-king and/or swallowing, loss of muscle tone, loss of fine motor coordination, slurred speech, me-mory loss, vision problems, sleep disturbances, dementia, seizures, sensory loss in the limbs, and vertigo.
In this review, it is aimed to draw attention of the reader to the rarely seen paraneoplastic musc-le and neuromuscular junction diseases.
Keywords: paraneoplastic syndrome, muscular and neuromuscular junction diseases, clinical find-ings.
G‹R‹fi
Bu derlemede karsinomla iliflkili nöromusküler kav-flak hastal›klar› ve miyopatiler gözden geçirilmifl, genel ve klinik özellikleri özetlenmeye çal›fl›lm›flt›r. Bunlar
I. Lambert Eaton Miyastenik Sendrom (LEMS) II. Enflamatuar miyopatiler
a. Dermatomiyozit b. Polimiyozit
c. ‹nklüzyon body miyozit III. Rippling kas sendromu IV. Morvan Sendromu V. Skleromiksödem VI. Amiloid miyopati VII. Nekrotizan miyopati
VIII. Piposap› kapillerli nekrotizan miyopati (boru flek-linde kapillerler ve nekrotizan miyopati)
VIII. Tip 2 kas lifi atrofisi IX. Dekorin miyopatisi
I. LAMBERT-EATON M‹YASTEN‹K SENDROM (LEMS)
LEMS, ender görülen kas sinir kavfla¤› hastal›klar›n-dan biridir. 1953 y›l›nda Anderson 47 yafl›ndaki bir erkek hastada kas sinir kavfla¤›nda anormâllik oldu¤unu rapor etmifltir (Anderson ve ark. 1953). 1966 y›l›nda Lambert, Eaton ve Rooke 6 olguda bu hastal›¤›n klinik ve elektro-fizyolojik özelliklerini tan›mlam›fllard›r (Lambert 1966). ‹ki y›l sonra da LEMS'li bir olgudan al›nan kas örne¤in-de motor sinir terminalinörne¤in-den sal›verilen asetilkolin mik-tar›nda azalma oldu¤u gösterilmifltir. Zaman geçtikçe el-de edilen klinik gözlemler bu hastal›¤›n otoimmün ze-minde geliflti¤ini göstermifl, 1981 y›l›nda Lang, LEMS immunglobulin G enjekte etti¤i normâl s›çanlarda hasta-l›¤›n geliflti¤ini bildirmifltir (Lang ve ark. 1981). 1989 y›-l›nda presinaptik sinir ucunda, kalsiyum kanallar›na kar-fl› spesifik IgG tipi antikorlar›n mevcut oldu¤u, bu anti-korlar›n aksiyon potansiyeli sonucu sinir ucuna kalsi-yum giriflini bloke ederek asetil kolin (ACh) sal›verilme-sini azaltt›¤› saptanm›flt›r. Eskiden prevalans› 1/100.000 olup erkeklerde daha s›k görülen bu hastal›k kad›n ve er-keklerde eflit oranda görülmektedir (Wirtz ve ark. 2003). Bulgular genellikle 40 yafl›ndan sonra bafllar. Yap›lan bir çal›flmada bafllang›ç yafl›n›n 17-80 aras›nda de¤iflti¤i ve ortalama bafllang›ç yafl›n›n 62 oldu¤u bildirilmifltir (Mo-tomura 1999). Literatürde 17 yafl›ndan küçük LEMS'li ol-gular da bildirilmifltir (Hoffman ve ark. 2003). Klinik bul-gular güçsüzlük, derin tendon refleklerinde azalma ve otonomik fonksiyon bozuklu¤u ile karakterizedir. Güç-süzlük LEMS'in ana bulgusu olup, proksimal kas grupla-r› distalden, alt ekstremiteler üst ekstremitelerden daha çok etkilenir. Olgular›n yaklafl›k %82'sinde bacaklarda kalça ve uyluk kaslar›ndan bafllayan subakut geliflen güçsüzlük yak›nmas› ile bafllar. Kas›n ilk kontraksiyonu zay›fken hareket tekrarland›kça ikinci kontraksiyondan itibâren kas›n geçici olarak kuvvetlenip (fasilitasyon), sonra yine zay›flamas› güçsüzlü¤ün özelli¤idir. Muaye-nede hafif güçsüzlük saptanmas›na karfl›n olgunun güç-süzlük ile orant›l› olmayan derecede yürüme güçlü¤ü ol-du¤u dikkati çeker. Güçsüz kas a¤r›l› ve hassas olabilir.
Orofaringeal ve oküler kaslar olgular›n yaklafl›k 1/4'ün-de etkilenir ve bu bulgular miyastenia gravis1/4'ün-deki (MG) kadar a¤›r de¤ildir. Hastal›¤›n belli bafll› otonomik belir-tileri a¤›z kurulu¤u, empotans, hipohidrozis, mesâne ve ba¤›rsak disfonksiyonlar›d›r. Distal simetrik duyusal nö-ropati görülebilir (Wirtz ve ark. 2003).
Olgular›n yar›s›ndan fazlas›nda karsinoma saptan›r. Karsinoman›n efllik etti¤i LEMS daha çok ileri yafllarda ortalama olarak 58 yafl›ndan sonra ortaya ç›kar. Bunlar genellikle sigara içen olgular olup kanserlerin üçte ikisini küçük hücreli akci¤er karsinomu oluflturur. Ayr›ca retiku-lum hücreli sarkom, T hücreli lösemi, lenfoma, Castleman hastal›¤› gibi lenfoproliferatif hastal›klar yan› s›ra küçük hücreli olmayan akci¤er kanseri, prostat, merkel hücreli karsinoma ve timoma efllik edebilir. Akci¤er karsinomu olan olgularda prognoz kötüdür ve erken dönemde solu-num yetmezli¤i geliflebilir (Zambelis ve ark. 2004). Karsi-nom tesbit edilemeyen olgularda diyabetes insipidus, ti-roidit gibi di¤er otoimmün hastal›klar görülebilir.
Tan›da en yararl› laboratuvar incelemesi EMG'dir. ‹s-tirahât hâlinde bileflik kas aksiyon potansiyellerinin (BKAP) amplitüdü düflük olup yüksek frekansl› (>10 Hz) ard›fl›k sinir uyar›m›ndan veya kas›n istemli kontraksi-yonundan sonra elde edilen BKAP amplitüdünün istira-hat hâlindekinin iki veya daha çok kat› oldu¤u görülür. Bu olay fasilitasyon olarak adland›r›l›r ve elektrofizyolo-jik yöntemle ard›fl›k olarak verilen stimuluslar veya yine-leyen kas kontraksiyonlar›n› takiben kalsiyumun sinir terminali d›fl›na ç›kmas› önlenir ve bu olay daha çok ACh salg›lanmas›n› sa¤layarak nöromüsküler geçifli düzeltir. Tek lif EMG ile artm›fl “jitter” görülebilir.
Olgular›n serumunda voltaja ba¤l› P/Q veya N tipi kalsiyum kanallar›na karfl› antikorlar saptanabilir (Wirtz ve ark 2005). Hipergammaglobulinemisi, kronik karaci-¤er hastal›¤› ve enfenksiyonu olan olgularda yalanc› po-zitif sonuç elde edilebilece¤i unutulmamal›d›r. Kalsiyum kanallar› d›fl›nda s›kl›k s›ras›na göre glutamik asit dekar-boksilaz, tiroid, parietal hücre, Hu ve kas nikotinik AChR'lerine karfl› da otoantikorlar saptanabilir. Tan› ko-nulduktan sonra olgu karsinoma özellikle de akci¤er kanseri yönünden incelenmelidir. Karsinom LEMS tan›s› ile efl zamanl› saptanamayabilir. LEMS tan›s› konulduk-tan 2-5 y›l sonra sapkonulduk-tanabilir. Bu nedenle LEMS konulduk-tan›l› ol-gularda takip periyodunda hiç olmazsa y›lda bir kere ak-ci¤er bilgisayarl› tomografisi yapmak gerekir.
Tedavide e¤er tümör saptanm›flsa buna yönelik teda-vi uygulanmal›d›r. Ayr›ca tedateda-vide potasyum kanal inhi-bitörü olan 3,4 diaminopiridin, piridostigmin, bromid, guanidin hidroklorid yan› s›ra steroid ve azotioprin gibi immünosüpresif ilâçlar kullan›labilinir. K›sa vâdede plazmaferez veya ‹V ‹g yararl› olabilir.
New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 83 Nisan 2008 | Cilt 46 | Say› 2 II. ENFLAMATUAR M‹YOPAT‹LER
Enflamatuar miyopatiler (EM), heterojen bir grup oluflturan iskelet kas›n›n subakut, kronik veya akut edi-nilmifl hastal›klar›ndand›r. Bu hastal›klar›n ortak özelli¤i ortadan fliddetliye kadar de¤iflen kas güçsüzlü¤ü ve kas-ta enflamasyona âit bulgulard›r. Klinik, dermografik, his-tolojik ve immünopahis-tolojik kriterlere göre enflamatuar miyopatiler polimiyozit (PM), dermatomyozit (DM) ve sporadik inklüzyon-body miyoziti (IBM) olarak 3 ana ve farkl› gruba ayr›l›r (Tablo 1) (Dalakas ve ark. 2003).
a. Dermatomiyozit
Dermatomiyozit (DM), her yaflta ve her iki cinsde görülür. Fakat 6-14 yafl ve 45 yafl üstünde görülme oran› daha fazlad›r. Bunlar s›ras›yla çocukluk ça¤› DM ve eriflkin DM olarak adland›r›l›r. DM, karakteristik cilt bulgular›n›n efllik etti¤i idiyopatik enflamatuar bir hastal›kt›r. Kas güçsüzlü¤ü rafllardan önce görülebilir. Cilt bulgular›, göz kapaklar› üzerinde ödemle birlikte heliotrop döküntü (mavi-mor renk de¤iflikli¤i) ve yüz, boyun ve gö¤sün ön bölümünde (birçok hastada V iflareti fleklinde) yâhut s›rtta ve omuzlarda (flal iflâreti), diz, dirsek ve malleollarda eritematöz döküntü ile prezente olur. Günefle mâruziyet ile döküntü fliddetle-nebilir ve bâz› olgularda kafl›nt›l›d›r. Bu olgularda gö-rülen elde metakarpofalangiyal ve interfalangiyal ek-lemlerde belirgin, yüksek plâklar fleklinde eritematöz ve pullanm›fl lezyonlara Gottron papülleri ad› verilir. SLE'den farkl› olarak bu döküntüler falankslar› kapla-maz (Callen 2000, Dalakas 1991, Plotz ve ark. 1989). Ayr›ca irregüler, kal›nlaflm›fl ve bozulmufl kutikille birlikte parmak t›rnaklar›n›n taban›ndaki dilate kapil-ler looplar görülebilir. Parmaklar›n lateral ve palmar alanlar› çatlak, “kirli” horizontal çizgilerle “mekanik
elleri” and›ran kaba bir görünüm alabilir. Klinik tablo-ya s›kl›kla akci¤er ve ösefagus nâdiren de kalb tutulu-mu efllik edebilir.
Bâzen güçsüzlü¤üm klinik tabloya efllik etmedi¤i, yaln›zca deri bulgular›n›n görüldü¤ü tablo miyozit veya amiyopatik DM olarak adland›r›labilir (Sonthe-imer 2002). Amiyopatik DM'de klinik ve elektrofizyo-lojik olarak kas tutulumu olmamas›na ra¤men kas manyetik rezonans incelemesinde, ultrasonografi ve biyopsisinde kas tutulumu görülebilir. Biyopside peri-misial ve perivasküler enflamasyonla birlikte subkli-nik kas tutulumu görülür (Otero ve ark. 1992).
DM'in ‹mmünopatolojisi
DM'de primer antijenik hedef endomizyal kapil-lerlerin endotelyumudur. Endotelyal hücrelere karfl› yönelen olas› antikorlar kompleman C3'ü aktive etti-¤inde hastal›k bafllar. Aktive C3, C3b, C3bNEO ve C4b fragmanlar›n›n ve kompleman yola¤›n›n litik kompo-nenti olan C5-9 membranolitik atak kompleksinin (MAC) oluflumuna neden olur (Emslie-Smith ve Engel 1990, Kissel ve ark. 1991, Kissel ve ark. 1986). MAC, C3b ve C4b erken dönemde hastalar›n serumlar›nda tesbit edilir ve kasta enflamatuar veya yap›sal de¤iflik-likler görülmeden önce kapillerlerde depolan›r (Ems-lie-Smith ve Engel 1990, Kissel ve ark. 1991, Kissel ve ark. 1986). Bu, kompleman depozitleri endotelyal hüc-relerin fliflmesini, vakuolizasyonu, kapiller nekrozunu, perivasküler enflamasyonu, iskemiyi ve kas liflerinin tahribat›n› endükler (Dalakas 1991, Dalakas 2002, Da-lakas 1995). Distalde belirgin olan karakteristik peri-vasküler atrofi endoperi-vasküler hipoperfüzyonu yans›t›r. Sonuçta her kas lifinde kapiller say›s›nda belirgin azalma ile geri kalan kapillerlerin lümeninde
kom-New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 83
Tablo 1: Enflamatuar Miyopatilerin Tan› Kriterleri (Lang ve ark. 1981) Kriterler Miyopatik kas güçsüzlü¤ü Kas enzimleri Kas biyopsisi bulgular› Rash veya kalsinozis Kesin Evet Yüksek (normâlin 50 kat›) Primer enflamasyon ile CD8/MHC-1 kompleksi ve vakuol yoklu¤u Yok Muhtemel Evet Yüksek (normâlin 50 kat›) MHC-1I ekspresyonu var ancak CD8-pozitif enfiltratlar veya vakuoller yok Yok Kesin Evet Yüksek (normâlin 50 kat›) veya normâl Perifasiküler, perimizyal veya perivasküler enfiltratlar; peri-fasiküler atrofi Var Muhtemel Evet Yüksek Perifasiküler, perimizyal veya perivasküler enfiltratlar; perifasiküler atrofi Saptanm›fl Amiyopatik DM Kesin Hay›r Yüksek (normâlin 10 kat›) veya normâl DM için non-spesifik veya diagnostik (subklinik miyopati) Var *PM **DM *PM: polimiyozit **DM: Dermatomiyozit
pansetuar dilatasyon meydana gelir (Dalakas 1995, Dalakas 2002). Kompleman aktivasyonu ile iliflkili si-tokinler ve kemokinler sal›verilir; endotelyal hücreler üzerinde vasküler-hücre addezyon moleküllerini (VCAM-1) ve intersellüler adhezyon moleküllerini (ICAM-1) uyararak aktive T hücrelerinin perimizyal ve endomizyal aral›¤a ç›k›fl›n› kolaylaflt›r›rlar (Lund-berg ve ark. 1995, De Bleecker ve ark. 2002). T hücrele-ri ve makrofajlar integhücrele-rinler (çok geç aktivasyon anti-jeni 4 ve lökosit fonksiyonu ile iliflkili antijen 1) arac›-l›¤›yla addezyon moleküllerine ba¤lan›r ve endotelyal hücre duvar›ndan kas içine girer. Burada rol oynayan bafll›ca lenfositler hümoral arac›l› olayla uyumlu B hücreleri ve CD4-pozitif T hücreleridir (Dalakas 1991, Emslie-Smith ve ark. 1990, Dalakas 1995). CD+8 lenfo-sitleri çok geri plândad›r. Genetik olarak yatk›n çocuk-lar›n kasçocuk-lar›nda gen ekspresyon profilinde virüs arac›-l› disregülasyon anlam›na gelen interferonla indükle-nen genler görülür. Böyle düflünülmesine karfl›n belir-li bir virüs gösterilememifltir.
DM'in klinik tan›s› serum kas enzim düzeyi, elekt-romiyografi ve kas biyopsisi ile konulur. Kreatin kinaz (CK) normâlin 50 kat›na kadar artabilir. Aspartat ve alanin aminotransferaz, laktat dehidrogenaz ve aldo-laz düzeyleri de artm›fld›r. CK düzeyi genellikle hasta-l›¤›n aktivitesi ile paralellik gösterir fakat aktif DM'li bâz› hastalarda normâl olabilir.
‹¤ne EMG'sinde fibrilasyon, kompleks repetetif deflarjlar ve pozitif keskin dalgalardan oluflan spontan aktivitede artma görülür. Volanter motor uniteler kü-çük amplitüdlü, k›sa süreli, polifaziktir (Barkaus ve ark. 1990, Uncini ve ark. 1990). Hastal›¤a özgü olmasa da, bu bulgular aktif miyopatiyi do¤rulamak için ge-reklidir. Spontan aktivitenin varl›¤› aktif hastal›¤› ste-roidle endüklenen miyopatiden (e¤er her ikisi bir ara-da de¤ilse) ay›rt etmede yard›mc› olabilir (Dalakas 1991).
Kas biyopsisi tan›y› koymada önemlidir (Dalakas 1991, Dalakas 2002, Mastaglia, Philips 2002, Hilton-Jo-nes 2001). DM'de enflamasyon bafll›ca perivasküler veya interfasiküler septada ve fasiküllerin içinde ol-maktan çok çevresindedir (Mastaglia ve Philips 2002, Hilton-Jones 2001). ‹ntramusküler kan damarlar›nda özellikle çocuklarda endotelyal hiperplazi ve tubulo-retiküler profil, fibrin trombüsü ve kapiller alan›n da-ralmas› ile sonuçlanan kapillerlerin obliterasyonu gö-rülür (Emslie-Smith, Engel 1990, Dalakas 2002, Car-penter ve ark. 1976). Kas liflerinde, genellikle gruplar halinde mikroenfarktlar, bir kas fasikülünün bir k›s-m›n› veya fasikülün çevresini içeren ve perivasküler atrofi ile sonuçlanan fagositoz ve nekroz ortaya ç›kar.
Fasiküllerin periferinde 2-10 katl› atrofik lif tabakas› ile karakterize bu atrofi, enflamasyon yoklu¤unda bi-le DM için tan›sald›r (Dalakas 1991, Dalakas 2002). Cilt lezyonlar›nda, dermisde perivasküler enflamasyonla birlikte CD4-pozitif hücreler görülür; kronik dönem-lerde süperfisyal kapillerdönem-lerde dilatasyon ortaya ç›kar. Cilt biyopsisinde histopatolojik bulgular, DM'i di¤er papülloskuamöz hastal›klardan ay›r›r, ancak kutanöz lupusdan ay›ramaz (Callen 2000).
Tüm enflamatuar miyopatilerin özellikle ileri yafl-ta habis (malign) hasyafl-tal›klarla birlikte olma olas›l›¤› olsa da DM'de kanser s›kl›¤› belirgin artm›flt›r (Sigur-geirsson ve ark. 1992). Over, akci¤er, mide, kolon-rek-tum, pankreas kanseri ile non-Hodgkin lenfoma s›k olarak DM tan›s› öncesi ve sonras› saptanabilir. Ayr›ca di¤er habis hastal›klarla da iliflkili olarak ortaya ç›ka-bilece¤i gösterilmifltir. DM bulgular›n›n iliflkili kanser tedavisi sonras› düzelmesi ve malign hastal›¤›n relap-s› ile kas güçsüzlü¤ünün artmarelap-s› da paraneoplastik orijine iflâret etmektedir (Hill ve ark. 2001). Habis has-tal›kla iliflkili DM'in klinik özelliklerinde de farkl›l›k var gibi görünmektedir. Kanser iliflkili DM'li olgular-da CK de¤erleri normâl olup dijital arter biyopsisinde vasküliti destekleyen bulgulara rastlanabilinir. Ayr›ca miyozit-spesifik otoantikorlar›n bulunmas› kanseri ol-mayanlara göre ender olarak görülür. Habis hastal›¤›n sadece DM'li yafll› olgularda geliflti¤ine dâir genel ka-n› do¤ru olmay›p 45 yafl veya daha genç DM'li olgu-larda da artm›fl karsinoma riski saptanm›flt›r (Hill 2001). Amiyopatik DM'li olgularda da karsinoma bir-likteli¤i rapor edilmifltir (Goyal, Nousari 1999).
b. Polimyozit (PM)
PM, haftalar-aylar boyunca ilerleyen, genellikle yetiflkinleri, nâdiren çocuklar› etkileyen ve proksimal kaslar›n güçsüzlü¤ü ile prezente olan bir subakut mi-yopatidir. Güçsüzlük haftalar aylar içinde ilerler, fas-yal ve göz kaslar›n› tutmaz. Merdiven ç›kmada, otu-rup kalkmada, bir fley tafl›mada ve saç taramada güç-lükle karakterizedir. Klinik bulgular 18 ve üzerinde genellikle 20-40 yafllar aras›nda bafllar. Döküntünün erken tan›nmas›na olanak sa¤lad›¤› DM'nin aksine, PM'in gerçek bafllang›ç zaman› kolayca tan›namaz (Dalakas 1991, Dalakas 1997). Tek bir klinik antite ola-rak ele al›nd›¤›nda PM, nâdir rastlanan fakat s›kl›kla yanl›fl tan›nan bir hastal›kt›r. PM di¤er birçok miyopa-tiyi taklit edebilir. PM, olarak yanl›fl tan›nan en s›k mi-yopati ‹BM'dir; PM olarak tan›nan ve tedaviye yan›t al›namam›fl birçok olgunun retrospektif de¤erlendiril-mesinde olgular›n ‹BM oldu¤u kan›s›na var›lm›flt›r
New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 85 Nisan 2008 | Cilt 46 | Say› 2
(Dalakas 1991, Sckul, Dalakas 1993). Özellikle 50 yafl üzeri erkeklerde, PM benzeri hastal›k aksi ispatlanana kadar ‹BM olarak kabûl edilmelidir. PM olarak yanl›fl tan›nan di¤er hastal›klar toksik ve endokrin miyopati-ler, bâz› distrofi gruplar› ve s›kl›kla geç çocukluk ça-¤›nda bafllayan bâz› yavafl progresif miyopatilerdir.
PM'in ‹mmünopatogenezi
PM'de CD8+ hücreler Major histokompatibilite-1 (MHC-1) antijenini eksprese eden kas liflerini invaze eder (19). PM'de, DM'den farkl› olarak spesifik T-hüc-re-reseptör (TCR) ailelerinin baz› CD8+ hücreleri hem dolafl›m hem de kas içinde da¤›lm›flt›r (Dalakas 2001). Kas lifleri normâlde MHC class I ve II antijenlerini eksprese etmez. Ancak PM'de MHC class I ve bâzen MHC II'nin yo¤un ekspresyonu inflamasyondan uzak alanlarda bile görülür.
PM veya DM'li hastalar›n kaslar›nda sinyal trans-düksiyonunun yo¤un ekspresyonu ve transdüser tip I'in aktivasyonu sitokinlerin upregülasyonuna iflâret etmektedir. ‹nterlökin 1, 2, 6 ve 10, tümör nekroz fak-tör α, interferon γ ve tranforme edici büyüme fakfak-törü β gibi birçok sitokin ve bunlar›n mRNA'lar› PM'de art-m›flt›r (Lundberg ve ark. 1995, De Bleecker ve ark. 2002, Dalakas 1998). ‹nterferon γ ve interlökin 1b'in miyositotoksik etkileri olabilir, tranforme edici büyü-me faktörü β gibi di¤erlerinin ise kronik enflamasyon ve fibrozise katk›lar› bulunabilir. Baflar›l› immünotera-pi sonras› sitokinlerde azalma, enflamasyon ve fibro-zisde gerileme geliflti¤i gösterilmifltir. ‹nterlökin 8 (CXCL8), RANTES (CCL9), MCP-1 (CCL2), Mig (CXCL9) ve IP-10 (CXCL10)'i içeren küçük sitokinlerin bir grubu olan kemokinler de endomisyal enflamatu-ar hücreler, ekstraselüler matriks ve kas liflerinde yo-¤un olarak eksprese edilir ve aktive T hücrelerinin ka-sa geçiflini kolaylaflt›rabilir veya doku fibrozisini bafl-latabilir. Lenfositlerin ekstraselüler matriksten geçiflini bafllatan matriks metalloproteinazlar› MMP-2 ve MMP-9 da kas lifleri ve otoinvazif CD8-pozitif hücre-ler üzerinde fazlaca eksprese edilirhücre-ler (De Bleecker ve ark. 2002, Confalonicri ve ark. 2000, Kieseier ve ark. 2001).
Tan› CK düzeyi, EMG ve kas biyopsisi ile konulur. CK normâlin 50 kat›na kadar yükselebilir. Aspartat ve alanin aminotransferaz, laktat dehidrogenaz ve aldo-laz düzeyi artm›flt›r. Kreatin kinaz konsantrasyonu ge-nellikle hastal›¤›n aktivitesi ile paralel olup hastal›¤›n aktif faz›nda her zaman artm›flt›r.
‹¤ne EMG'sinde DM'de oldu¤u gibi fibrilasyon, kompleks repetetif deflarjlar ve pozitif keskin dalga-lardan oluflan spontan aktivitede artma görülür.
Vo-lanter motor uniteler küçük amplitüdlü, k›sa süreli ve polifaziktir (Barkhaus ve ark. 1990, Uncini ve ark. 1990).
Kas biyopsisinde endomizyal bölgede multifokal lenfosit enfiltratlar› sa¤l›kl› kas liflerini çevreler ve in-vaze eder (Dalakas 1991, Dalakas 2002, Mastaglia, Phi-lips 2002). Kronik dönemde ba¤ dokusu artar ve alka-lin fosfataz ile reaksiyona girebilir (Gold ve ark. 2003). PM'in histolojik tan›s›ndaki hatalardan kaç›nmak üç ad›mla sa¤lanabilir. ‹lk olarak primer enflamasyon gösterilmelidir. Bu basamak çok önemlidir çünkü PM'i makrofajlar›n bafll›ca rol ald›¤› toksik, nekrotizan veya distrofik miyopatilerden (fasikülohumeral, dist-rofin veya disferlinin eksikli¤ine ba¤l›) ay›r›r (Dalakas 2002). ‹kinci olarak biyopsi örne¤i, frozen kesitleri, en-zim histokimyas› ve immünohistokimyas› için haz›r-lanmal›d›r. Parafine gömmek ‹BM'nin yanl›fl olarak PM fleklinde tan›nmas›na neden olur çünkü bu red-rimmed granüler materyali eritir ve vaküolize lifler fark edilemez hâle gelir. Ayr›ca distrofiler, metabolik miyopatiler ve mitokondriyal miyopatilerin d›fllanma-s›n› sa¤layan CD8/MHC-I kompleksi ve sarkolemmal veya enzimatik proteinler en iyi frozen kesitlerde gös-terilir. Üçüncü olarak, tekrar bir kas biyopsisi gereke-bilir. E¤er hasta klinik kriterleri karfl›l›yor, ancak ilk örnek diagnostik de¤ilse enflamasyon parçal› oldu-¤undan farkl› bir kastan örnek al›nmal›d›r. Bâz› olgu-larda enflamatuar alanlar› ve dolay›s›yla biyopsi yap›-lacak alan› belirlemek için kas manyetik rezonans gö-rüntülemesi (MRG) yararl› olabilir.
Tüm enflamatuar miyopatilerde oldu¤u gibi en-derde olsa PM ve karsinom birliktelikleri rapor edil-mifltir. Bu olgularda akci¤er ve mesane kanserleri ile Hodgkin lenfoma s›k görülür (Hill ve ark. 2001, Buch-binder ve ark. 2001). Bu veriler beyazlara âit olup, As-yal›lar'da nazofarengeal karsinom riskinde art›fl sap-tanm›flt›r (Peng ve ark. 1995). PM'de tan›dan sonraki ilk bir y›l içinde risk artmakta, daha sonraki y›llar içe-risinde ise bu risk giderek azalmaktad›r. Miyozit ve habis hastal›k iliflkisini araflt›ran bir çal›flmada PM n›s› öncesi kanser tespitinde art›fl bulunmam›fl, PM ta-n›s› sonras› ise bu riskte artma saptanm›flt›r.
EM'nin tedavisindeki hedef kas gücünü art›rarak günlük yaflam aktivitelerini yürütebilme yetene¤ini iyilefltirmek ve kas d›fl› bulgular› (döküntü, disfaji, dispne, artralji, atefl) düzeltmektir. (Dalakas 1994). DM, PM'e göre tedaviye daha iyi yan›t verir. Güçsüz-lük düzelirken serum CK düzeyi klinik tabloya pare-lel olarak düfler, ancak tersi her zaman do¤ru de¤ildir. Örne¤im plazmaferez uygulamas›nda oldu¤u gibi kuvvette düzelme olmadan serum CK düzeyi
düflebi-lir (Dalakas 1991). Bu etki yanl›fl olarak “kimyasal iyi-leflme” olarak yorumlan›r ve yayg›n al›flkanl›k olan kas güçsüzlü¤ü yerine CK düzeyini tedavi etmenin te-melini oluflturur. PM ve DM tedavisinde kullan›lan ilâçlar afla¤›da özetlenmifltir.
Kortikosteroidler
Prednizon ilk basamak ilâçt›r, ancak uygulan›m› ampiriktir. Üç-dört hafta süresince günlük 80-100 mg ile bafllan›r ve 10 haftada doz tedricî olarak gün afl›r› uygulan›ma kadar azalt›l›r. Bâz› hastalar bir dereceye kadar ve bir süre yan›t verse de, bir k›sm› steroide di-rençli hâle gelir ve immünosüpresif ilâçlar›n eklenme-si gerekebilir.Kombine tedaviye bafllarken steroide ya-n›t olmas›na ra¤men komplikasyon geliflmesi relaps geliflmesine engel olamadan yüksek steroid dozu azal-t›lamamas›, 2-3 ayl›k yüksek doz prednizon tedavisi-ne yan›ts›zl›k, h›zl› progresif güçsüzlük ve solunum yetmezli¤inin geliflmesi dikkate al›nmal›d›r (Dalakas 1991, Dalakas 1994).
‹mmünosüpresif ilâç seçimi ampirik olup kiflisel tecrübe relatif etkililik/güvenilirlik oran›na ba¤l›d›r (Dalakas 1991, Dalakas 1994, Oddis 2002). Azatioprin (oral, 2.5-3 mg/kg) 4-6 ay kullan›l›r. Methotreksat (oral haftal›k 25 mg'a kadar) azatioprin'den daha ça-buk etkilidir. Nâdir rastlanan bir yan etkisi Jo-1 anti-korlar› ile iliflkili interstisyel akci¤er hastal›¤›ndan ay›rmas› güç olan pnömonittir. Siklosporin (oral 100-150 mg günde iki kez) çocukluk DM'inde de faydal› olabilir (Heckmatt ve ark. 1989, Grau ve ark. 1994). Mikofenolat mofetil (2 g/gün) iyi tolere edilen ve ümit verici bir ilâç olarak gösterilmektedir (Chaudhry ve ark. 2001).
Di¤er Tedaviler
Plazmaferez, çift-kör, plasebo kontrollü bir çal›fl-mada yararl› bulunmam›flt›r (Miller ve ark. 1992). To-tal lenfoid irradyasyonu bâz› hasTo-talarda yararl› ol-mufltur, ancak uzun dönem yan etkileri kullan›m›n› k›s›tlamaktad›r. ‹ntravenöz immünglobulin (2 g/kg) kontrollü serilerde ümit verici bulunmufltur (Cherin ve ark. 1991). DM için yap›lm›fl ilk çift-kör çal›flmada, intravenöz immünglobulin hem kas gücünü iyilefltir-mede hem de tekrarlanan kas biyopsileri ile gösterilen altta yatan immünopatolojinin düzelmesinde etkili bulunmufltur. PM'de tamamlanm›fl kontrollü çal›flma yoktur, ancak hastalar›n %50'sinde intravenöz im-münglobulin etkili gibi görünmektedir.
Gelecekteki ‹mmünoterapiler
Antijen-spesifik tedaviler flu an olmasa da bâz› te-davi yaklafl›mlar› ile araflt›r›lmaktad›r: FK506,
rapami-sin, CAMPATH, CD28/CTLA-4 bunlardan bir kaç›n› oluflturmaktad›r (Gold ve ark. 2003).
Prognoz
Hastal›k büyük ölçüde iyilefltirilse de hastalar›n üçte birinde hafiften fliddetliye kadar de¤iflen oranda yeti yitimi (disability) söz konusudur. ‹leri yafl ve kan-ser ile birliktelik kötü prognoza iflaret eder. Pulmoner fibrozis, özefagial disfonksiyona ba¤l› s›k aspirasyon pnömonisi ve DM'de kalsinozis artm›fl morbiditeye neden olur (Sultan ve ark. 2002). Yap›lan bir çal›flmada bu olgularda 5 y›ll›k hayat süresi %95, 10 y›ll›k hayat süresi %84 olarak bulunmufltur (Marie ve ark. 2001).
c. ‹nklüzyon Body Miyoziti (‹BM)
Sporadik ‹BM, 50 yafl sonras› görülen en yayg›n rastlanan edinilmifl miyopatidir (Oldfors, Lindberg 1999, Sivakumar, Dalakas 1997). ‹lk klinikopatolojik ‹BM tan›mlamas› 1967'de yap›lm›fl›r. ‹lk yak›nma ya-vafl progresif ekstremite güçsüzlü¤ü olup üst ve alt ekstremitelerde proksimal ve distal asimetrik güçsüz-lük ile karakterizedir. Olgular›n %20'sinde güçsüzgüçsüz-lük distal kas gruplar›nda daha belirgindir. Güçsüzlük ve atrofi özellikle kuadriseps, uzun parmak fleksörleri ve ayak bile¤i ekstensörlerinde gözlenir ve genellikle deltoid, pektoralis, el interosseal ve yüz kaslar› koru-nur (Oldfors, Lindberg 1999). Kas atrofisi ve güçsüzlü-¤ü orant›l›d›r. Hastal›¤›n progresyonu ile tendon ref-leksleri özellikle patella refleksi azal›r. Disfaji olgula-r›n %30'unda görülür. Polinöropati genellikle subkli-niktir, duyusal sinirler motor sinirlerden daha çok et-kilenir, sural sinirde myelinize aksonlarda kay›p sap-tan›r. Sistemik tutulum nâdirdir. Hastal›k 5-10 y›ll›k bir süreçte yavafl progressif olarak seyreder. Klinik bulgular 60 yafl sonras›nda bafllam›flsa progresyon h›zl›d›r.
Sistemik hastal›klar ve habaset ile belirgin bir iliflki yoktur. Ancak prostat CA, monoklonal gamopati, akustik nöroma ve menenjioma ile birliktelik gösteren IBM'li olgular bildirilmifltir (Sontheimer 2002). Serum CK de¤eri normâldan 2-5 kat kadar artm›fl bir oranda de¤iflkenlik gösterebilir. EMG'de miyopatik de¤iflik-likler, uzun süreli potansiyeller izlenir. Sinir iletim ça-l›flmas›nda 60 yafl üstü bâz› olgularda sural sinir aksi-yon potansiyeli al›nmayabilir. ‹BM tan›s› histolojik olarak rimmed vakuoller ve tübülofilamentöz inklüz-yonlar ve enflamatuar miyopati bulgular›n›n varl›¤›-n›n gösterilmesi ile konulur (Griggs ve ark. 1995). His-tokimyasal inceleme en iyi Kongo k›rm›z›s› boyas› ile de¤erlendirilir: 15-18 nm filamanlar, β-amiloid, des-min, ubikuitin, transglutaminaz 1 ve 2 proteinleri
sap-New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 87 Nisan 2008 | Cilt 46 | Say› 2
tan›r. Di¤er patolojik bulgular anormâl α-amiloid akü-mülasyonlar› ve bunun prekürsör proteinleri, hiper-fosforile tau, _-1-antikimotripsin, apolipoprotein E ve prion proteinidir. COX-kas lifi ve %50 oran›nda mul-tipl mDNA delesyonlar› fleklinde mitokondriyal bo-zukluk efllik edebilir. Kas lifi hipertrofisi PM'e göre da-ha s›kt›r. Morfolojik olarak bâz› kas liflerinde (X-lifle-ri) αβ-kristalleri akümülasyonu ve birçok lifin yüze-yinde MHC-I ekspresyonu görülür.
Baryumlu grafide, krikofaringeal disfonksiyon ve kas MRG'sinde gastreknemusun medial bafl›nda ya¤ enfiltrasyonu saptanabilir. Sporadik ‹BM'de %20 ora-n›nda M-proteini (daha çok IgG: λ>κ) pozitif olabilir. DRβ1, DRβ3 ve DQβ1HLA tiplerinden de bahsedil-mektedir. OD geçiflli varyantta sporadik ‹BM'deki benzer klinik özellikler görülür fakat HLA'larla iliflki-si gösterilememifltir.
Tedavide IV IG veya immünoabsorbsiyon yöntemi ile uygulanan afereze k›smî yan›t bildirilmifltir. Bafllar-da ‹BM primer enflamatuar hastal›k gibi tan›mlanm›fl ve tedavi edilmifltir, ancak anormâl sellüler proteinle-rin akümülasyonu ve hastal›k semptomlar›n›n birçok immünoterapiye yan›ts›z olmas› ‹BM'nin kas›n deje-neratif hastal›¤› oldu¤u ihtimâlini art›rm›flt›r (Felica, North 2001).
III. RIPPLING KAS SENDROMU
Rippling Kas sendromu (RKS), perküsyon veya ka-s› germe sonraka-s› kasta intermittant dalgalanma veya yuvarlanma fleklinde dalga hareketleri ile karakterize bir hastal›kt›r. RKS kal›tsal veya sporadik olarak orta-ya ç›kabilir. Genetik heterojenite göstermekle kal›tsal form otozomal dominant ve resesif olarak kal›t›labilir (Vernino ve Lennon 2002, Ricker ve ark. 1989). Otozo-mal dominant kal›t›lan RKS'u RKS 1 ve RKS 2 olmak üzere iki ana gruba ayr›l›r. RKS-1'de gen defekti kro-mozom 1q41 üzerinde olup RKS-2'de ise krokro-mozom 3p25 üzerindeki kaveolin-3 proteinindeki mutasyon ile iliflkilidir (Stephan ve ark. 1994). Kromozom 3p25'deki mutasyonlar daha çok otozomal dominant kal›t›lmakla birlite otozomal resesif geçiflli de olabilir. Sporadik olgular, otoimmün etiyolojiyi akla geti-ren Miyastenia Gravis (MG) ve timoma ile birliktelik gösterebilir (Ansevin, Agamanolis 1996, Vernino ve ark. 1999). Isaacs' sendromu, kramp-fasikülasyon sendromu ve RKS farkl› antiteler olarak ele al›nsa da bu üç hastal›k aras›nda belirgin klinik olarak iç içe geçme söz konusudur. Nöromiyotoni ile ortak patofiz-yolojiye sâhip olan kramp-fasikülasyon sendromu ve edinilmifl RKS otoimmün hastal›klard›r (Vernino ve ark. 1999). Sporadik formda yak›nmalar 30-55 yafllar›
aras›nda bafllar. Yak›nmalar kas kramplar›, a¤r› ve sertlik fleklinde bafllayabilir ve kraniyal, proksimal ve distal kaslar etkilenbilir. Bacaklar kollardan daha çok etkilenir. Bâz› hastalarda boyunda sertlik görülür. Dis-faji, dizartri gibi bulber bulgular olaya efllik edebilir. Duyu muayenesi ve derin tendon refleksleri normâl-dir. Yak›nmalar egzersizle bâzen so¤ukla kötüleflir. Kastaki dalgalanma kas›n gerilmesi ile uyar›l›r ve kas lifi aksiyon potansiyelinden 10 kez daha yavafl kas li-finin eni do¤rultusunda laterale do¤ru 5-20 saniye ha-reket eder (0.6 M/s). Kontraksiyon yine kas perküsyo-nu ile uyar›l›r ve perküsyoperküsyo-nun fliddeti arttkça ampli-tüd artar, habitüasyon olmaz ve bu tablo olgular›n hepsinde gözlenir. Hareket h›zl› bafllang›çl›d›r, 30 sa-niye kadar sürebilir, %30 olguda a¤r›l›d›r, jeneralize veya izole kaslarda görülebilir, klinik olarak miyotoni veya miyoödeme benzer. Jeneralize veya bald›rlarda hipertrofi görülebilir (Ricker ve ark. 1989, Stephan ve ark. 1994).
EMG'de kas aktivitesi elektriksel olarak sessizdir, artm›fl girifl aktivitesi olabilir. Serum CK genellikle 10 kat›na kadar yükselmifl olabilece¤i gibi bâzen de nor-mâldir. Kas patolojisinde kas lifi çap› de¤iflkendir. Lenfosit a¤›rl›kl› enflamasyon görülebilir. Kesin tan› iskelet kas›na karfl› oluflan otoantikorlar›n gösterilme-si ile konulur. Ay›r›c› tan›da malnutrisyon, kaflekgösterilme-si ve hipotiroidi mutlaka ekarte edilmelidir.
Nöromusküler hipereksitabiliteli 77 hastan›n de-¤erlendirildi¤i bir çal›flmada olgular›n 5'inde RKS sap-tanm›flt›r. Bu 5 olgunun 4'ünde MG saptanm›fl olup, bir olguda timoma tesbit edilmifltir. Buna karfl›n, olgu-lar›n birinde voltaj kap›l› potasyum kanal›na karfl› an-tikor, birinde ise gangliyonik AChR antikoru pozitif bulunurken, di¤er olgularda otoantikor saptanmam›fl-t›r (Vernino ve Lennon 2002).
Tedavide prednizolon veya azaotioprin gibi im-münosüpresif ilâçlar 2 ilâ 4 ay süre ile kullan›labilir. Piridostigmin yak›nmalarda art›fla neden olur (Ricker ve ark. 1989, Stephan ve ark. 1994).
IV. MORVAN SENDROMU
Morvan sendromu (MS), nöromiyotoni (istirahât halindeki kaslar›n istemsiz fibriler kontraksiyonu), otonom ve MSS disfonksiyonu yan› s›ra endokrinopa-tilerin efllik etti¤i nâdir görülen bir hastal›kt›r. Klinik bulgular nöromiyotoni, kramplar, güçsüzlük, kafl›nt›, hiperhidroz, polinöropati ve limbik ensefalit gibi MSS disfonksiyonu ile prezente olur. Limbik ensefalitli ol-gularda uykusuzluk, hallüsinasyon, hâf›za kayb›, ori-yantasyon bozuklu¤u ve nöbetler gözlenebilir. Ensefa-lopati spontan olarak veya immünosupresif tedavi ile
düzelebilir. Bâz› olgularda olay otoimmün zeminde geliflir. Miyastenia gravis gibi otoimmün hastal›klar görülebilir ve bu olgularda timoma görülme oran› yüksektir.
Serumda potasyum kanallar›, N tipi kalsiyum ka-nallar›-titin ve asetilkolin reseptörlerine karfl› geliflen otoantikorlar saptanabilir. Bu antikorlar hippokampu-sun dentat giruhippokampu-sunun moleküler tabakas›na ba¤lan›r. Tedavide aferez ve immünosupresif ilâçlar kullan›l›r (Lee ve ark. 1998).
V. SKLEROM‹KSÖDEMA
Lichen miksödema (LM), papüler musinozis ve skleromiksödema tan›mlar› literatürde gelifligüzelce ve birbirinin eflanlaml›s› olarak kullan›l›r. LM ciltte yo¤un kal›nlaflma ve sertleflmeye neden olan jenerali-ze plâklar› oluflturmak üjenerali-zere birleflen birçok liken pa-pülünün formasyonu ile karakterize bir kutanöz mik-södematöz tablodur. Cinsiyet ay›r›m› gözetmeksizin genellikle 30-50 yafllar›ndaki yetiflkinleri etkiler. Kar-diyovasküler anormâllikler %10 olguda görülür. Mi-yopatik veya nörolojik tutuluma ba¤l› yo¤un kas güç-süzlü¤ü ve yorgunluk görülebilir (Prasad ve ark. 2004).
Skleromiksödema'da s›kl›kla el, önkol, yüz, boyun, gövdenin üst k›sm›nda ve kalçalarda lokalize, jenera-lize likenoid papüller, 2-3 mm ebad›nda sert, balmu-mu gibi kapal› boflluklu papüllerden oluflan simetrik erüpsiyon ve ciltte kal›nlaflmalar görülür. Bu hastal›k genellikle progresif olsa da bâzen remisyon görülebi-lir.
Hastal›¤a âit ilk s›n›flama 1953'de yap›lm›flt›r (Rongioletti ve Rebora 2001). Montgomery ve Under-wood bu hastal›¤› daha sonra skleromiksödema ola-rak tan›mlanan jeneralize likenoid erupsiyon, ayr› pa-püler form, lokalize veya jeneralize likenoid plâk for-mu ve ürtikeryal plâk form olmak üzere 4 grupta s›n›f-lam›fllard›r.
Skleromiks dema Tan Kriteleri:
• Jeneralize papüler ve sklerodermoid erupsiyon; • Musin depozisyonu, fibroblast proliferasyonu ve
fibrozis;
• Monoklonal gamopati ve • Tiroid hastal›¤›n›n olmamas›d›r.
Bu hastal›k paraprotein, s›kl›kla da IgG lambda ile iliflkilidir ancak biklonal IgG ve IgA paraproteinemi veya poliklonal hipergamagloblunemi de bildirilmifl-tir (Ayala ve ark. 1984). Paraproteinemi ile olan iliflki %83.2 oran›ndad›r. Kemik ili¤inde hafif plazmasitoz bulunabilse de skleromiksödemal› olgular›n
%10'un-da multipl myeloma gözlenir. Gammopatiler d›fl›n%10'un-da di¤er birliktelik gösteren hematolojik malignensiler, Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma, Waldenstrom makroglobulinemisi ve lösemidir. (Dirneen ve Dicken 1995).
MSS, kas, eklemler, özefagus, göz, kalb, böbrek, la-rinks ve akci¤erlere âit bulgular saptanabilir. Olgula-r›n %15'inde periferik nöropati kutanöz bulgulara efl-lik edebilir, periferik nöropati tan›y› takiben ortaya ç›-kabilir veya öncesinde görülebilir. Hafiften fliddetliye kadar de¤iflen kas güçsüzlü¤ü hastalar›n %27'sinde görülür ve bâzen kas enzimlerinde hafif yükselme ve enflamatuar elektromyografik bulgular saptan›r. His-tolojide nonspesifik vakuoler miyopati ile hafif kas li-fi nekrozu ve interstisyel enflamatuar enli-filtrat sapta-n›r veya bunlardan hiç biri saptanmaz. Musin depo-zisyonu sâdece 2 olguda tespit edilmifltir. Cilt lezyon-lar›nda yo¤un musin bulunur. Musinöz enfiltrat üst dermisde bulunur ve fibroblastlarda ve kollejende ar-t›fl vard›r. Üst dermisdeki kollejen demetleri irregüler olarak dizilmifltir (Prasad ve ark. 2004).
Skleromiksödema için önerilen farkl› tedavi yakla-fl›mlar› teropötik etkinlikteki yetersizlik veya ciddi komplikasyonlar nedeniyle hâlen tatmin edici de¤il-dir. Bunlar prednizon, siklosporin, melfalan, isotreti-noin, intravenöz immünglobulin, talidomid, homolog kemik ili¤i transplantasyonu ve ekstrakorporal foto-kemoterapidir (Prasad ve ark. 2004). ‹ntravenöz im-münglobülin tedavide etkili bulunmufltur (Kulczycki ve ark. 2003). Otolog kök hücre nakli ve talidomid te-davisinin de yararl› oldu¤u olgular bildirilmifltir (Sansbury ve ark. 2004).
VI. AM‹LO‹D M‹YOPAT‹
Amiloid, bir s›n›f beta k›vr›mlar›ndan oluflan pro-tein örtülü, fibriler ultrastriktürlü, kompleks, çözün-mez maddedir. Birçok klinik ve biyokimyasal farkl› formda amiloid bulunur; immünglobulin hafif zinciri ile iliflkili amiloid (primer veya AL tip), romatoid art-rit gibi enfeksiyöz veya enflamatuar hastal›klarla ilifl-kili amiloid (AA tip) ve familyal amiloid. Birçok hasta-da primer veya AL amiloidoz bulunur ve yaklafl›k ya-r›s›nda immünglobulin hafif zincir amiloid kayna¤› olarak plazma hücre diskrazisi veya multipl miyelom vard›r.
‹skelet kas›nda amiloid depolanmas› nâdir olarak görülür (Prayson 1998). Bildirilmifl birçok amiloid mi-yopati olgusunun sistemik amiloidoz veya multipl myelomla iliflkili oldu¤u bildirilmifl olsa da nâdiren fa-milyal formlara da rastlanmaktad›r (Chapin ve ark. 2005). Kas güçsüzlü¤ü sistemik amiloidozun mevcut
New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 89 Nisan 2008 | Cilt 46 | Say› 2
tek semptomu olabilir. Kronik hastal›klara ba¤l› olarak ortaya ç›kan sekonder formda ise genellikle kas siste-minde amiloid depolanma görülmez. Amiloid miyopa-tide kas lifi hasar› için ileri sürülen mekanizmalar iske-mi, sarkolemmada bozulma, amiloide sekonder kas lif-lerinden besin ve art›k ürünlerin diffüzyonunda bozul-ma ve kas lifi boyunca elektriksel iletide bozulbozul-ma ola-rak s›ralanabilinir. Amiloid miyopati tan›s›nda klinik ipuçlar› makroglossi, iskelet kas hipertrofisidir ancak bâz› hastalarda belirgin proksimal kas atrofisi buluna-bilir (Gertz ve Kyle 1996). Bu tan›sal ipuçlar›n›n preva-lans› bilinmemektedir. Boyun fleksörleri, omuz ve kal-ça kaslar›nda güçsüzlük s›kt›r. Bâz› olgularda paraspi-nal kaslarda güçsüzlük ve atrofi bulunur. Diafram kas›-n›n tutulumu solunum yetmezli¤i ve kalb kaslar›kas›-n›n tutulumu ise kalb yetmezli¤ine neden olabilir. Tipik ol-gularda amiloid miyopati, PM, DM, bâz› musküler distrofiler, endokrin ve metabolik miyopatilerle fenoti-pik benzerlik gösterebilir (Smestad 2004).
Kanda kas enzim düzeyleri yüksek bulunabilir. Nâdir rastlanan bir hastal›k olan amiloid miyopatide tan› kas biyopsisiyle dahi gözden kaçabilir. Elektrodi-agnostik çal›flmalar genellikle kas membran instabili-tesi ile uyumlu miyopati bulgusu gösterir. Amiloid miyopatide elektrofizyolojik bulgular s›k olan kronik enflamatuar miyopatilerle benzerlik gösterir (Rubin ve Hermann 1999). Histolojik olarak amiloidin da¤›l›-m› interstisyel, perimisyal, perivasküler ve endomis-yaldir (Sansbury ve ark. 2004). Chapin ve arkadafllar›-n›n yapt›¤› derlemede 30 olguda elektron mikroskopi-sinde tipik olarak endomisyum, perimisyum veya kan damarlar› çevresinde dallanmayan 9-20 nm filaman depozitleri tesbit edilmifltir. Nâdiren kas lifi içinde amiloid filamanlar› gözlenmifltir (Chapin ve ark. 2005).
Kyle ve arkadafllar› 236 amiloidozlu olgunun 22'sinde lokalize amiloidoz bulmufltur (Kyle ve Geipp 1983). Lokalize formda amiloidozun tek bir organ› tut-tu¤u gözlenmifltir. Nodüler veya tümöral amiloidoz yâhut amiloidoma olarak tan›mlanan tablo ise iskelet kas› d›fl›nda solunum yolu, genitoüriner sistem, cilt, kemik, lenf nodlar›, dalak, salg› bezleri, gö¤üs, mide ve beyin dâhil birçok anatomik bölgede tan›mlanm›fl-t›r (Krishnan ve ark. 1993). Spuler ve arkadafllar›, 1968-1997 y›llar› aras›nda tan›mlanan sistemik amilo-idoza efllik eden 43 amiloid miyopatili olguyu incele-mifl ve bu olgular›n 32'sinde (%74) AL amiloidoz sap-tam›fllard›r. Bu olgular›n 22'sinde (%46) hafif zincir λ tipi, 12'sinde (%28) κ tipi olup 9 (%21) olguya multipl miyeloma tan›s› konulmufltur (Spuler ve ark. 1998, Jo-ung ve ark. 2005).
Chapin ve arkadafllar› ‹ngilizce literatürü tar›yarak yapt›klar› derlemede 48 erkek ve 31 kad›nda kas güç-süzlü¤ü ve iskelet kas›nda amiloid depozitleri sapta-m›flt›r (Chapin ve ark. 2005). Amiloid miyopatinin prognozu genellikle kötüdür. Semptomlar›n bafllama-s›ndan sonra ölüme kadar geçen ortalama süre 21.7 ayd›r (2 hafta-68.4 ay). Bâzen 5 y›ldan daha uzun ola-bilir. Bâz› olgularda plazmaferez, kortikosteroid, sik-lofosfamid ve melphalan'›n tek bafl›na veya kombine flekilde kullan›m› ile olumlu yan›tlar al›nd›¤› bildiril-mifltir. Semptomlarda 30 ay boyunca hiç progresyon olmamas›, idrardan hafif zincir eradikasyonu, konjes-tif kalb yetmezli¤inde gerileme ve 13 y›l sonra yaflama devaml›l›k tedaviye yan›t›n pozitif göstergeleridir (Chapin ve ark. 2005).
VII. NEKROT‹ZAN M‹YOPAT‹
Emslie-Smith ve Engel 1991'de DM, PM ve ‹BM'e ek bir idiyopatik enflamatuar miyopati daha tan›mla-m›fllard›r (Emslie-Smith, Engel 1991). Bu yazarlar 3 nondiyabetik hastada piposap› (pipetsem) kapillerler, kompleman membran atak kompleksinin (MAC) mik-rovasküler depozisyonu ve minimal sellüler enfiltras-yonla giden nekrotizan miyopati tablosu tan›mlam›fl-t›r. Bir hastada kapiller kay›p ve MAC depozisyonu kanserle iliflkili DM'i hat›rlatsa da, hastalarda kutanöz de¤ifliklik veya DM'nin tipik kas biyopsisi bulgular› saptanmam›flt›r. Olgular›n ikisinde anjiyografi ile gös-terilen serebral vaskülite sekonder multipl serebral enfarkt da geliflmifltir.
Miyopatili kritik hastal›¤› olanlar›n bir k›sm›nda kas liflerinde vakuolizasyon ve fagositozla giden be-lirgin kas nekrozu geliflebilir. Bu hastalarda CK genel-likle yükselir. Hastal›k fliddetli vakalarda belirgin rab-domyolizise bile ilerleyebilir. Bu tip miyopatinin akut fliddetli ast›m› olan hastalarda da geliflti¤i görülmüfl-tür ve NMBA ve steroidlerin birlikte veya yüksek doz nöromuskuler bloke edici ajanlar›n tek bafl›na kullan›-m› ile de iliflkili olabilece¤i ileri sürülmüfltür. Bu miyo-pati sepsisteki hastalarda pek görülmez (Khilnani ve Bansal 2004).
HMG-CoA redüktaz inhibitör miyopatisinin etiyo-lojisi bilinmemektedir. Bâz› araflt›rmac›lar deneysel verilere dayanarak HMG-CoA redüktaz blokaj›n›n edinilmifl mitokondriyal miyopatiyi yans›tan ubiku-inon düzeylerinde düflme ve respiratuar zincir dis-fonsksiyonu ile sonuçlanabilece¤ini speküle etmifller-dir (Walravens ve ark. 1989).
Habaset ile li kili Nekrotik Miyopati: Daha çok 40 yafl›ndan sonra yaflla birlikte art›fl gösterir. Kuvvet-sizlik proksimal ve simetriktir. Klinik gidifl h›zl› olup
2-3 ayda disabilitiye neden olan güçsüzlük geliflir. Ha-yat süresi altta Ha-yatan karsinomun tedavisi ile iliflkili-dir. Hastal›¤›n birlikte görüldü¤ü karsinomlar akci¤er, gastrointestinal sistem, prostat, meme kanserleridir. Olgularda ayr›nt›l› fizik, jinekolojik ve rektal muayene yap›lmal›d›r. Gö¤üs ve abdominal BT de¤erlendirilir. Serum CK normâlin 8-10 kat› artm›flt›r. Kas histoloji-sinde küçük veya genifl foküslü kas lifi nekrozu görü-lür. Endomisyumda makrofajlar taraf›ndan fagositoz, az miktarda fokal T hücre infiltratlar›, kas liflerinde C5b-9 kompleman depozisyonu bulunur. Ba¤ doku-sunda alkalen fosfat pozitiftir. Tedavide kortikostero-idler kullan›l›r. Neoplazm kontrol alt›na al›n›rsa miyo-pati iyileflir.
VIII. P‹POSAPI KAP‹LLERLE B‹RL‹KTE OLAN NEKROT‹ZAN M‹YOPAT‹
Egzersiz sonras› ortaya ç›kan subakut veya epizo-dik proksimal kas gruplar›nda hâkim güçsüzlük ile karakterizedir. Klinik bulgular 5.-7. dekadlarda bafllar. Egzersizle endüklenen miyalji ilk yak›nmadan genel-likle 12-48 saat sonra bafllar. Bulgulara DM'dekine benzer döküntü efllik edebilir. Bâz› olgularda vasküli-te sekonder multipl serebral enfarktlar, mesane-tran-sizyonel hücreli karsinomu gibi neoplazi, miyokardit, ba¤ dokusu hastal›¤› gibi sistemik hastal›klar efllik edebilir. CK düzeyi normâlin 15-50 kat› artm›fl olabilir. Kas›n histopatolojik incelemesinde kas liflerinde nek-roz, rejenerasyon, kapillerlerde piposap› görünümü (geniflleme, kal›nlaflm›fl duvarlar: amorf PAS [+] ma-teryal depozitleri) saptan›r. Enflamasyon minimal olup kapiller say›s› genellikle normâl olmakla birlikte, fokal olarak azalm›flt›r. Tedavide kortikosteroidler kullan›l›r (Authier ve ark. 1996).
IX. T‹P II KAS L‹F‹ ATROF‹S‹ (KAfiEKT‹K M‹YOPAT‹)
Güçsüzlük simetrik olup proksimal kas gruplar›n-da belirgindir. Atrofi güçsüzlükten gruplar›n-daha belirgindir. Olgular kilolar›n›n %15'inden fazlas›n› kaybetmifller-dir. Hastal›k eriflkinlerde yafllanma, paraneoplastik süreç ve sistemik hastal›klarla, çocuklarda ise konjeni-tal hipotoni ve miyastenia gravis ile iliflkilidir. Kas›n histopatolojik incelemesinde tip II kas liflerinde atrofi (pH 9.4'de siyah) yan› s›ra, tip I liflerin tip II'lerden da-ha genifl oldu¤u (pH 9.4'de aç›k renklidir) görülür. Tip IIB liflerinde atrofi (pH 4.6'da orta derecede boyan-ma), kas liflerinde enlemesine uzama erken görülen de¤iflikliklerdir. Kilo kayb›na ba¤l› kaflektik atrofide kas lifleri angüler olup, konjenital tipte küçük lifler poligonal veya yuvarlakt›r. (Rudricki, Dalmau 2000).
X. ANT‹-DEKOR‹N (BJ) M‹YOPAT‹
Elli yafl›ndan sonra genellikle 7. dekadda görülür. Güçsüzlük proksimal ve simetriktir. CK hafifçe artm›fl-t›r (yaklafl›k 1000 kat). Klinik gidifl yavafl olup progre-siften orta derecede özürlülü¤e kadar de¤iflebilir. Kan-ser olarak Waldenstrom makroglobulinemi ile iliflkili-dir. EMG'de miyopatik ünit de¤ifliklikleri gözlenir, spontan aktivite ya var ya da yoktur. Histopatolojik in-celemede, kas lifi boyutunda farkl›l›k, endomisyal fib-rozis, genifl ve irregüler flekilli miyonükleus, endomis-yal IgM depozisyonu saptan›r. (Rothenberg 1998).
KAYNAKLAR
Anderson HJ, Churchill-Davidson HC, Richardson AT (1953) Bronchial neoplasm with myasthenia; prolonged apnoea af-ter administration of succinylcholine. Lancet; 265: 1291-1293. Ansevin C, Agamanolis D (1996) Rippling muscles and
myasthe-nia gravis with rippling muscles. Arch Neurol; 53: 197-199. Authier FJ, Kondo H, Ghnassia RT, Revuz J, Gherardi RK (1996)
Necrotizing myopathy with pipetsem capilleries and mini-mal cellular infiltration: A case associated with cutaneous signs of dermatomyositis. Neurology; 46: 1448-1451. Ayala F, Balato N, Ceparano S, Castello G (1984)
Immunochemi-cal characterization of the abnormâl paraprotein in a case of scleromyxedema. Clin Exp Dermatol; 9: 351-357.
Barkhaus PE, Nandedkar SD, Sanders DB (1990) Quantitaive EMG in inflammatory myopathy. Muscle Nevre; 13: 247-253. Buchbinder R, Forbes A, Hall S, Dennett X, Giles G (2001)
Inci-dence of malignant disease in biopsy-proven inflammatory myopathy. Ann Intern Med; 134: 1087-1095.
Callen JP. Dermatomyositis (2000) Lancet; 355: 53-57.
Carpenter S, Karpati G, Rothman S, Walters G (1976) The child-hood type of dermatomyositis. Neurology; 26: 952-962. Chapin JE, Kornfeld M, Haris A (2005) Amyloid myopathy:
cha-racteristic features of a stil underdiagnosed disease. Muscle Nevre; 31: 266-272.
Chaudhry V, Cornblath DR, Griffin JW, O'Bricn R, Drachman DB (2001) Mycophenolate mofetil:a safe and promising immu-nosuppressant in neuromuscular diseases. Neurology; 56: 94-96.
Cherin P, Herson S, Wechsler B, Piette JC, Bletry O, Coutellier A, et al (1991) Efficiacy of intravenous immunoglobulin the-rapy in chronic refractory polymyositis and dermatomyosi-tis: an open study with 20 adult patients. Am J Med; 91: 162-168.
Confalonicri P, Bernasconi P, MegnaP, Galbiati S, Cornelio F, Mantegazza R (2000) Increased expression of beta-chemoki-nes in muscle of patients with inflammatory myopathies. J Neuropathol Exp Neurol; 59: 164-169.
Dalakas MC (1991) Polymyositis, dermatomyositis and inclusi-on-body myositis. N Eng J Med; 325:1487-1498.
Dalakas MC (1994) How to diagnose and treat the inflammatory myopathies. Semin Neurol; 92: 365-369.
Dalakas MC (1995) Immunopathogenesis of inflammatory myo-pathies. Ann Neurol; 37 (suppl 1): S74-86.
New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 91 Nisan 2008 | Cilt 46 | Say› 2 junction. Sci Am; 11: 1-14.
Dalakas MC (1998) Molecular immunology and genetics of inf-lammatory muscle diseases. Arch Neurol; 55: 1509-1512. Dalakas MC (2001) The molecular and cellular pathology of
inf-lammatory muscle diseases. Curr Opin Pharmacol; 1: 300-306.
Dalakas MC (2002) Muscle biopsy findings in inflammatory myopathies. Rheum Dis Clin N Am; 28: 779-798.
Dalakas MC, Hohlfeld R (2003) Polymyositis and dermatomyo-sitis. The Lancet; 362: 971- 982.
De Bleecker JL, De Paepe B, Vanwalleghem IE, Schroder JM (2002) Differential expression of chemokines in inflamma-tory myopathies. Neurology; 58: 1779-1785.
Dirneen AM, Dicken CH (1995) Scleromyxedema. J Am Acad Dermatol; 33: 37-43.
Emslie-Smith AM, Engel AG (1990) Microvascular changes in early and advanced dermatomyositis: a quantitative study. Ann Neurol; 27: 343-356.
Emslie-Smith AM, Engel AG (1991) Necrotizing myopathy with pipetsem capillaries, microvascular deposition of the comp-lement membrane attack complex (MAC), and minimal cel-lular infiltration. Neurology; 41: 936-939.
Felica KJ, North WA (2001) Inclusion body myositis in Connecti-cut. Medicine; 80: 320-327.
Fung WK, Chan HL, Lam WM (1998) Amyopathic dermatomyo-sitis in Hong Kong: association with nasopharyngeal carci-noma. Int J Dermatol; 37: 659-663.
Gertz MA, Kyle RA (1996) Myopathy in primary systemic amy-loidosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry; 60: 655-660. Gold R, Dalakas MC, Toyka KV (2003) Immunotheraphy in
au-toimmune neuromuscular disorders. Lancet Neurology; 2: 22-32.
Goyal S, Nousari HC (1999) Paraneoplastic amyopathic derma-tomyositis associated with breast cancer recurrence. J Am Acad Dermatol; 41: 874-875.
Grau JM, Herrero C, Casademont J, Fernandez-Sola J, Urbano-Marquez A (1994) Cyclosporine A as first choice for derma-tomyositis. J Rheumatol; 21: 381-382.
Griggs RC, Askanas V, DiMauro S, Engel A, Karpati G, Mendell JR, Rowland LP (1995) Inclusion body myositis and myopat-hies. Ann Neurol; 38: 705-713.
Heckmatt J, Hasson N, Saunders C, Thompson N, Peters AM, Cambridge G, et al (1989) Cyclosporin in juvenile derma-tomyositis. Lancet; 1: 1063-1066.
Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, Pukkala E, Mellemkjaer L, Ai-rio A, Evans SR, Felson DT (2001) Freuency of spesific can-cer types in dermatomyositis and polymyositis: a populati-on-based study. The Lancet; 357: 96-100.
Hilton-Jones D (2001) Inflammatory myopathies. Curr Opin Ne-urol; 14: 591-596.
Hoffman WH, Helman SW, Sekul E, Carroll JE, Vega RA (2003) Lambert-Eaton Myasthenic syndrome in a child with an au-toimmune phenotype. Am J Med Genet A; 119: 77-80. Joung CI, Kang TY, Park YW, Lee WS, Lee YY, Park MH, et al
(2005) Muscular amyloidoma presenting as inguinal masses in multiple myeloma. Scand J Rheumatol; 34: 152-154. Khilnani GC, Bansal R (2004) Neuromuscular Weakness in
ciriti-cally III. JAPI; 52: 131-136.
Kieseier BC, Schneider C, Clements JM, Gearing AJ, Gold R, Toy-ka KV, Hartung HP (2001) Expression of spesific matrix me-talloproteinases in inflammatory myopathies. Brain; 124: 341-351.
Kissel JT, Halterman RK, Rammohan KW, Mendell JR (1991) The relationship of complement-mediated microvasculoapthy to the hisyologic features and clinical duration of disease in dermatomyositis. Arch Neurol; 48: 26-30.
Kissel JT, Mendell JR, Rammohan KW (1986) Microvascular de-position of complement membrane attack complex in der-matomyositis. N Engl J Med; 314: 329-334.
Krishnan J, Chu WS, Elrod JP, Frizzera G (1993) Tumoral presen-tation of amyloidosis (amyloidomas) in soft tissues. A report of 14 cases. Am J Clin Pathol; 100: 135-144.
Kulczycki A, Nelson M, Eisen A, Heffernan M (2003) Scleromy-xoedema: treatment of cutaneous and systemic manifestati-ons with high-dose intravenous immunoglobulin. Br J Der-matol; 149: 1276-1281.
Kyle RA, Geipp PR. Amyloidosis (AL) (1983) Clinical and labo-ratory features in 229 cases. Mayo Clin Proc; 58: 665-683. Lambert EH (1996) Defects of neuromuscular transmission in
syndromes other than myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci; 135: 367-384.
Lang B, Newsom-Davis J, Wray A, Vincent A, Murray N (1981) Autoimmune aetiology for myasthenic (Eaton-Lambert) syndrome. Lancet; 2: 224-226.
Lee EK, Maselli RA, Ellis WG, Agius MA (1998) Morvan's fibril-lary chorea: a paraneoplastic manifestation of thymoma.J Neurol Neurosurg Psychiatry; 65: 857-862.
Lundberg I, Brengman JM, Engel AG (1995) Analysis of cytokine expression in muscle in inflammatory myopathies, Duchen-nes dystrophy and non-weak controls. J Neuroimmunol; 63: 9-16.
Marie I, Hachulla E, Hatron PY, Hellot MF, Levesque H, Devul-der B, Courtois H (2001) Polymyositis and Devul-dermatomyositis: short therm and longterm outcome, and predictive factors of prognosis. J Rheumatol; 28: 2230-2237.
Mastaglia FL, Philips BA (2002) Idiopathic inflammatory myo-pathies: epidemiology, classification and diagnostic criteria. Rheum Dis Clin N Am; 28: 723-741.
Miller FW, Leitman SF, Cronin ME, Hicks JE, Leff RL, Wesley R, et al (1992) A randomized double-blind controlled trial of plasma exchange and leukopharesis in patients with polym-yositis and dermatompolym-yositis. N Engl J Med; 326: 1380-1384. Motomura M (1999) The Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a study of 110 Japanese cases. Rinsho Shinkeigaku; 39: 1237-1239.
Oddis CV (2002) Idiopathic inflammatory myopathy:manage-ment and prognosis. Rheum Dis Clin N Am; 28: 979-1001. Oldfors a, Lindberg C (1999) Inclusion body myositis. Curr Opin
Neurol; 12: 527-533.
Otero C, Illa I, Dalakas MC (1992) Is there dermatomyositis (DM) without myositis? Neurology; 42: 388.
Peng J-C, Sheen T-S, Hsu M-M (1995) Nasopharyngeal carcino-ma with dercarcino-matomyositis. Analysis of 12 cases. Arch Oto-laryngol Head Neck Surg; 121: 1298-1301.
Plotz PH, Dalakas M, Leff RL, Love LA, Miller FW, Cronin ME (1989) Current concepts in the idiopathic inflammatory
myopathies: polymyositis, dermatomyositis and related di-sorders. Ann ‹ntern Med; 11: 143-57.
Prasad PVS, Joseph JM, Kaviarasan PK, Viswanathan (2004) Scleromyxedema with subclinical myositis. Indian J Derma-tol Venereol Leprol; 70: 36-38.
Prayson RA (1998) Amyloid myopathy: clinicopathologic study of 16 cases. Hum Pathol; 29: 463-8.
Ricker K, Moxley R, Rohkamm R (1989) Rippling muscle dise-ase. Arch Neurol; 46: 405-8.
Rongioletti F, Rebora A (2001) Updated classification of papular mucinosis, lichen myxedematosus, and scleromyxedema. J Am Acad Dermatol; 44: 273-281.
Rothenberg ME (1998) Eosinophilia. N Engl J Med; 338: 1592-1600.
Rubin DI, Hermann RC (1999) Electrophysiologic findings in amyloid myopathy. Muscle Nevre; 22: 355-359.
Rudricki SA, Dalmau J (2000) Paraneoplastic syndromes of spi-nal cord, nerve, and muscle. Muscle Nevre; 23: 1800-1818. Sansbury JC, Cocuroccia B, Jorizzo JL, Gubinelli E, Gisondi P,
Gi-rolomoni G (2004) Treatment of recalcitrant scleromyxedema with thalidomide in 3 patients. J Am Acad Dermatol; 51: 126-131.
Sckul EA, Dalakas MC (1993) Inclusion body myositis: new con-cepts. Semin Neurol; 13: 256-263.
Sigurgeirsson B, Lindelöf B, Edhag O, Allander E (1992) Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis: a population-based study. N Engl J Med; 326: 363-367. Sivakumar K, Dalakas MC (1997) Inclusion body myositis and
myopathies. Curr Opin Neurol; 10: 413-420.
Smestad C, Monstad P, Lindboe CF, Mygland A (2004) Amyloid myopathy presenting with distal atrophic weakness. Muscle Nevre; 29: 605-609.
Sontheimer RD (2002) Dermatomyositis: an overview of recent progress with emphasis on dermatologic aspects. Dermatol Clin; 20: 387-408.
Spuler S, Emslie-Smith A, Engel AG (1998) Amyloid myopathy: an underdiagnosed entity. Ann Neurol; 43: 719-728. Stephan D, Buist N, Chitteden A, Ricker K, Zhou J, Hoffman E
(1994) A rippling muscle disease gene is localized to 1q41: evidence for multiple genes. Neurology; 44: 1915-1920. Sultan SM, Ioannou Y, Moss K, Isenberg DA (2002) Outcome in
patients with idiopathic inflammatory myositis: morbidity and mortality. Rheumatology; 41: 22-26.
Uncini A, Lange DJ, Lovelace RE, Solomon M, Hays AP (1990) Long-duration polyphasiz motor unit potentials in myopat-hies: a quantitative study with pathological correlation. Muscle Nevre; 13: 263-267.
Vernino S, Auger RG, Emslie-Smith AM, Harper CM, Lennon VA (1999) Myasthenia, thymoma, presynaptic antibodies, and a continuum of neuromuscular hyperexcitability. Neurology; 53: 1233-1239.
Vernino S, Lennon VA (2002) Ion channel and striational an-tibodies define a continuum of autoimmune neuromuscular hyperexcitability. Muscle & Nerve; 26: 702-707.
Walravens PA, Grene C, Frerman FE (2005) Lovastatin, isop-renes, and myopathy (letter). Lancet; 2: 1097-1098. Wirtz PW, Lang B, Graus F, van den Maagdenberg AM, Saiz A,
de Koning Gans PA, et al (2005)P/Q-type calcium channel antibodies, Lambert-Eaton myasthenic syndrome and sur-vival in small cell lung cancer. J Neuroimmunol; 164: 161-165.
Wirtz PW, Nijnuis MG, Sotodeh M, Willems LN, Brahim JJ, Put-ter H, et al (2003) The epidemiology of myasthenia gravis, Lambert-Eaton myasthenic syndrome and their associated tumours in the northern part of the province of South Hol-land. J Neurol; 250: 698-701.
Zambelis T, Foutsitzi A, Giannakopoulou A, Poulopoulou K, Karandreas N (2004) Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Clinical and electrophysiological findings in seven cases. Electromyogr Clin Neurophysiol; 44: 289-292.
