Özet
Amaç: Sık enfeksiyon geçirme öyküsü ile kliniğimiz immünoloji po-likliniğine başvuran ve birincil immün yetersizlik için uyarıcı bulgu-ları olan çocuklar arasında birincil immün yetersizlik (BİY) oranının belirlenmesini amaçladık.
Gereç ve Yöntemler: Sık enfeksiyon geçirme yakınmasıyla çocuk im-münoloji polikliniğimize yönlendirilen çocuklar arasından BİY için uyarıcı beliritileri olan 1-18 yaş arasındaki 232 çocuğun dosyası seçi-lerek geriye dönük olarak değerlendirildi.
Bulgular: Olguların %36’sı (n=84) kız, %64’ü (n=148) erkekti. %72,4’ünde (n=164) BİY saptandı. En sık tanı %26,3 (n=61) ile selektif IgA eksikliği idi. Birincil immün yetersizlik dışında en çok saptanan hastalıklar ise %34,4 (n=22) reaktif hava yolu hastalığı ve/veya atopi, %12,3 (n=8) adenoid vejetasyon, %6,3 (n=4) kronik hastalık ve %4,6 (n=3) periyodik ateş, aftöz stomatit, adenopati idi. Olguların çoğun-luğu %90,5 (n=210) yineleyen üst solunum yolu enfeksiyonu yakın-masıyla başvurdu. Bronşektazisi olan tüm olgularda BİY saptandı. Alt solunum yolu enfeksiyonu geçiren, enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatan ve ciddi enfeksiyon öyküsü olanlarda, olmayanlara göre de-ğişken immün yetersizlik ve Bruton agamaglobulinemisi (XLA) tanı oranları anlamlı oranda yüksek bulundu (sırasıyla p<0,05 ve p<0,01). Ağır kombine immün yetersizlik ve hiper IgM tanılı hastalarda bü-yüme gelişme geriliği diğer olgulara göre anlamlı olarak yüksek sap-tandı (p<0,01). Yaş grupları arasında BİY oranlarında fark bulunmadı, ancak başvuru yaşı arttıkça XLA alma oranları da artmaktaydı ve bu XLA olgularının geç tanı aldığının bir göstergesi olarak kabul edildi. Çıkarımlar: Sık enfeksiyon geçiren olgular, BİY uyarıcı belirtilerine göre seçildiğinde tanı oranının oldukça yüksek (%72,4) olduğu sap-tanmıştır. (Türk Ped Arş 2014; 49: 210-6)
Anahtar Kelimeler: Birincil immün yetersizlik, bronşektazi, sık en-feksiyon
Abstract
Aim: We aimed to determine the rate of primary immune deficiency (PID) among children presenting to our immunology outpatient cli-nic with a history of frequent infections and with warning signs of primary immune deficiency.
Material and Methods: The files of 232 children aged between 1 and 18 years with warning signs of primary immune deficiency who were referred to our pediatric immunology outpatient clinic with a compla-int of frequent infections were selected and evaluated retrospectively. Results: Thirty-six percent of the subjects were female (n=84) and 64% were male (n=148). PID was found in 72.4% (n=164). The most common diagnosis was selective IgA deficiency (26.3%, n=61). The most common diseases other than primary immune deficiency inc-luded reactive airway disease and/or atopy (34.4%, n=22), adenoid vegetation (12.3%, n=8), chronic disease (6.3%, n=4) and periodic fe-ver, aphtous stomatitis and adenopathy (4.6%, n=3). The majortiy of the subjects (90.5%, n=210) presented with a complaint of recurrent upper respiratory tract infection. PID was found in all subjects who had bronchiectasis. The rates of the diagnoses of variable immune deficiency and Bruton agammaglubulinemia (XLA) were found to be significantly higher in the subjects who had lower respiratory tract infection, who were hospitalized because of infection and who had a history of severe infection compared to the subjects who did not have these properties (p<0.05 and p<0.01, respectively). Growth and developmental failure was found with a significantly higher rate in the patients who had a diagnosis of severe combined immune de-ficiency or hyper IgM compared to the other subjects (p<0.01). No difference was found in the rates of PID between the age groups, but the diagnosis of XLA increased as the age of presentation increased and this was considered an indicator which showed that patients with XLA were being diagnosed in a late period.
Conclusions: It was found that the rate of diagnosis was considerably high (72.4%), when the subjects who had frequent infections were selected by the warning signs of PID. (Türk Ped Arş 2014; 49: 210-6) Key words: Primary immune deficiency, bronchiectasis, frequent
in-fections
Yazışma Adresi / Address for Correspondence: Ayça Kıykım, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Allerji ve İmmünoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye. E-posta / E-mail: dr_gora@yahoo.com
Geliş Tarihi / Received: 31.01.2014 Kabul Tarihi / Accepted: 17.04.2014
©Telif Hakkı 2014 Türk Pediatri Kurumu Derneği - Makale metnine www.turkpediatriarsivi.com web adresinden ulaşılabilir. ©Copyright 2014 by Turkish Pediatric Association - Available online at www.turkpediatriarsivi.com
İmmünoloji polikliniğine sık enfeksiyon
nedeniyle başvuran hastaların profili
Profile of the patients who present to immunology outpatient clinics because of
frequent infections
Sonay Aldırmaz1, Esra Yücel1, Ayça Kıykım2, Haluk Çokuğraş1, Necla Akçakaya1, Yıldız Camcıoğlu1
1İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Allerji ve İmmünoloji Bilim Dalı,
İstanbul, Türkiye
Giriş
Bebeklik ve çocukluk dönemi, antijenlerin immün sisteme ta-nıtıldığı ve çoğu patojenle ilk kez karşılaşılması nedeniyle sık enfeksiyon geçirilen bir dönemdir. Özellikle kreşe ve okula giden çocuklarda yılda 6-8 üst solunum yolu enfeksiyonu ya da 1-2 basit gastroenterit görülebilmektedir. Bu durum çoğu zaman normal olsa da ebeveynlerde endişe oluşturarak dok-tora başvurmalarına, hastaların gereksiz tetkik edilmesine neden olmaktadır.
Bağışıklık sisteminde görev yapan bir ya da birden fazla hücrenin, hücre almacının, hücre bağcığının, enzimin, hüc-re işlevi için gehüc-reken protein, yüzey molekülü, kompleman sistemindeki enzim ve proteinlerin doğuştan eksikliği veya yetersizliği sonucu enfeksiyona yatkınlığa neden olan hasta-lıklar birincil immün yetersizlikler (BİY) başlığı altında top-lanmaktadır. Hastalıkların daha iyi tanınması, geliştirilen yeni yöntemlerin katkısı ile moleküler düzeyde yapılan ça-lışmalar çok sayıda birincil immün yetersizliğin etiolojisine ışık tutmaktadır.
Sık geçirilen enfeksiyonlar, BİY tanısına götüren en önemli bulgudur. Atipik ve dirençli enfeksiyonların yanı sıra bazen basit üst yolunum yolu enfeksiyonlarında da altta yatan BİY saptanabilmektedir. Birincil immün yetersizlik hastalıkları-nın 10 uyarıcı belirtisi BİY tanı ve tedavisine adanan Jeffrey Model Vakfı tarafından; yılda sekizden fazla üst solunum yolu enfeksiyonu, yılda ikiden fazla ciddi sinüs enfeksiyonu, iki aydan uzun süren etkisiz antibiyotik kullanımı, yılda ikiden fazla pnömoni geçirme öyküsü, büyüme ve gelişme geriliği, yineleyen derin doku veya organ abseleri, bir yaşından sonra ağızda veya ciltte süregen mantar enfeksiyonu, enfeksiyonu iyileştirmek için damar içi antibiyotik kullanımı gereksinimi, ikiden fazla derin doku yerleşimli enfeksiyon, ailede BİY öy-küsü olarak tanımlanmıştır (1).
Yukarıda sıralanan on belirtiden biri bulunan bir çocuğu mu-ayene eden hekim BİY olasılığını asla unutmamalıdır. Ayırıcı tanıda sık enfeksiyona yol açan kalabalık aile ortamı, astım, sigara maruziyeti, kronik hastalık varlığı, beslenme yetersiz-liği, metabolik hastalıklar, anatomik anormallikler gibi pek çok olasılık göz önünde bulundurulmalıdır. Bu çalışmayla sık enfeksiyon geçiren çocuklarda BİY saptanma oranları ve enfeksiyon ciddiyeti ile BİY tipi arasındaki bağlantıyı değer-lendirmek, dünya çocukları ile Türk çocuklarının bulgularını kıyaslamak ve elde edilen bilgiler doğrultusunda sık enfeksi-yon geçirme yakınması ile başvuran hastalarda yeterli tanı ve tedavi akış yolunu belirlemek amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntemler
Çalışmamızda, Ocak 1999-Ekim 2011 tarihleri arasında Ço-cuk İmmünolojisi Bilim Dalı Poliklinikleri’ne sık enfeksiyon geçirme nedeniyle yönlendirilerek, birincil immün
yetersiz-lik açısından tetkik edilen ve izleme alınan toplam 232 çocuk hastanın dosya kayıtları geriye dönük olarak değerlendirildi. Hastaların yaş, cinsiyet, başvuru yaşı, klinik özellikleri, aile öyküsü, muayene bulguları ve laboratuvar bulguları incelen-di. Bu kapsamda anne baba akrabalığı, ailede immün yeter-sizlik öyküsü, yıllık üst solunum yolu enfeksiyonu, alt solu-num yolu enfeksiyonu, otit, sinüzit, idrar yolu enfeksiyonu sayıları, menenjit/sepsis gibi diğer ciddi enfeksiyon geçirme öyküsü, hastaneye enfeksiyon nedeniyle yatarak tedavi gör-me öyküsü, başvuru anındaki muayene bulguları, büyügör-me gelişme geriliği, lökosit ve mutlak lenfosit sayıları, hemog-lobin değerleri, immünglobülin düzeyleri, hücresel bağışık-lık değerlendirmesi (CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD16-56, HLA-DR), gastroözofageal reflü varlığı, akciğer grafisi ve/ veya toraks tomografisi değerlendirmesi, protein içeren aşı-lara antikor yanıtı, boğaz kültürü üremeleri, “pürified protein derivative” (PPD) değerleri ve tüm değerlendirmeler sonucu almış olduğu tanı ve ek hastalık varlığı kayıtları kaydedildi. Hastalara ait veriler çocuk immünoloji poliklinik dosyaların-daki kayıtlar kullanılarak toplandı.
Hastalarda tam kan sayımı ve periferik yayma ile mutlak len-fosit ve nötrofil sayıları hesaplandı, başvuru anındaki IgG, IgA, IgM, IgE ve IgG alt grup, CD4, CD8, CD19, CD20, CD16-56 ve HLA-DR (+) CD20 (-) düzeyleri kaydedildi. Yaşa göre 2 standart sapmanın (SS) altında olan değerler düşük kabul edildi (2).
Hastaların tetkik ve en az bir yıllık izlem sonrası aldıkları BİY tanıları kaydedildi. Birincil immün yetersizlik tanıları Ulusla-rarası Primer İmmünoloji Dernekleri Birliği (IUIS) tarafından belirlenen özelliklere göre kondu.
Birincil immün yetersizlik saptanmayan çocuklarda gastroö-zofageal reflü (GÖR), adenoid vejetasyon, kronik hastalıklar, astım gibi BİY dışında konulan tanılar kaydedildi. Herhangi bir hastalık saptanmayan çocuklar sağlıklı olarak kabul edildi.
İstatistiksel analiz
İstatistiksel analizler için NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007&PASS (Power Analysis and Sample Size) 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel yöntemle-rin (ortalama, standart sapma, frekans, oran) yanında grup-ların orangrup-larının karşılaştırılmasında ki-kare testi ve Fisher’s Exact test kullanıldı. Anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlen-dirildi.
Bulgular
Çalışmaya alınan olguların yaşları beş ile 216 ay arasın-da değişmekte olup ortalaması 52,87±42,82 aydı. Olgula-rın %36,2’si (n=84) kız, %63,8’i (n=148) erkekti. ÇocuklaOlgula-rın %15,5’inde (n=36) ailede BİY öyküsü saptanmıştır (Tablo 1).
Sık enfeksiyon geçirme yakınması ile polikliniğimize başvu-ran hastaların izlemlerinde; %90,5’inin (n=210) yılda sekizden fazla üst solunum yolu enfeksiyonu, %38,8’inin (n=90) yılda iki veya daha fazla alt solunum yolu enfeksiyonu, %22,4’ünün (n=52) yılda iki veya daha fazla sinüzit, %29,7’sinin (n=69) yılda iki veya daha fazla otit, %9,9’unun (n=23) yılda iki veya daha fazla idrar yolu enfeksiyonu geçirdiği saptanmıştır (Tablo 2). Çocukların %9,5’inde (n=22) menenjit, sepsis gibi ciddi en-feksiyon geçirme öyküsü bulunmaktadır. %29,7’sinde (n=69) enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatış öyküsü bulunurken, %70,3’ünde (n=163) hastaneye yatış öyküsü yoktur.
Başvuru anındaki fizik bakı, laboratuvar ve endoskopik bulgu-larına Tablo 3’te yer verilmiştir.
Çocukların akciğer görüntüleme bulguları, boğaz kültürleri, PPD değerleri Tablo 4’te özetlenmiştir.
Çocukların %72,4’ü (n=168) BİY tanısı alırken, %27,6’sında (n=64) BİY saptanmamıştır (Tablo 5).
Selektif IgA eksikliği, SÇGH, IgG alt grup eksikliği, sınıflan-dırılamayan hipogamaglobulinemi, XLA, hiper IgM, AKİY, nötrofil sayısal ve işlevsel bozukluğu, hiper IgE ve BİY dışı hastalık tanılarına göre alt solunum yolu enfeksiyon oranla-rı arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmazken (p>0,05), YDİY tanısı konulan çocuklarda anlamlı yüksek bu-lunmuştur (p<0,05) (Tablo 6).
Birincil immün yetersizlik saptanan hastalarda sadece üst so-lunum yolu enfeksiyonu geçirme oranlarının diğer enfeksi-yonlarla birlikteliği karşılaştırıldığında, selektif IgA eksikliği, SÇGH, IgG alt grup eksikliği, sınıflandırılamayan
hipogama-globulinemi, hiper IgM, AKİY, nötrofil sayısal ve işlevsel bo-zuklukları, hiper IgE ve BİY dışı tanılarına göre üst solunum yolu enfeksiyonu geçirme oranları arasında istatistiksel ola-rak anlamlı farklılık bulunmamaktadır (p>0,05). Üst solunum
Tablo 2. Hastaların başvuru yakınmalarının sıklığı
(n)
(%)
ÜSYE 210 90,5 Sinüzit 52 22,4 Otit 69 29,7 ASYE 90 38,8 İYE 23 9,9 Ciddi enfeksiyon 22 9,5 Yatış 69 29,7ÜSYE: üst solunum yolu enfeksiyonu; ASYE: alt solunum yolu enfeksiyonu; İYE: idrar yolu enfeksiyonu
Tablo 3. Olguların başvuru sırasında fizik bakı, laboratuvar ve endoskopik bulguları ve sıklıkları
(n)
(%)
Büyüme gelişme geriliği 26 11,2 Tonsil hipertrofisi 74 31,9 Postnazal akıntı 55 23,7 Karaciğer-dalak büyüklüğü 6 2,6 Lenfadenopati 11 4,7 Gastroözofageal reflü 24 12,2 (evre 2 ve üstü) Anemi Yok 146 63,2 Var 85 36,8 Tablo 4. Olguların akciğer grafilerinin, boğaz kültürlerinin ve
PPD ölçümlerinin sonuçları
(n)
(%)
Akciğer görüntülemesi Normal 193 84,3 Enfiltrasyon 19 8,3 Bronşektazi 8 3,5 Havalanma artışı 9 3,9Boğaz kültüründe üreme
Üreme yok 160 84,2
Bakteri üremesi var 24 12,6 Mantar üremesi var 6 3,2 PPD
0 mm 62 41,6
5-15 mm 76 51
>15 mm 11 7,4
PPD: Pürified protein derivative
Tablo 1. Olguların tanımlayıcı özellikleri
(n)
(%)
Yaş grupları 0-1 yaş 20 8,6 1-5 yaş 142 61,2 5-16 yaş 68 29,3 16 yaş ve üstü 2 0,9 Cinsiyet Kız 84 36,2 Erkek 148 63,8 Akrabalık Var 35 15,1 Yok 197 84,9 Aile öyküsü Var 36 15,5 Yok 196 84,5yolu enfeksiyonu görülme oranları, selektif IgA eksikliği ta-nısı konulanlarda %26,9; SÇGH tata-nısı konulanlarda %23,1; IgG alt grup eksikliği tanısı konulanlarda %11,5; sınıflandı-rılamayan hipogamagloblülinemi tanısı konulanlarda %3,8; nötrofil sayısal ve işlevsel bozukluğu olanlarda %1,3 ve BİY saptanmayan çocuklarda %33,3 oranında görülmektedir. Hi-per IgM tanısı; AKİY tanısı ve hiHi-per IgE tanısı konulanlarda sadece ÜSYE görülen olgu saptanmamıştır.
Bruton agamaglobülinemi tanısı konulan çocuklarda tek ba-şına üst solunum yolu enfeksiyonu hiç saptanmamış; ÜSYE ve diğer tanıları beraber alan olgularda ise %5,3 oranında XLA görülmekte olup bu diğer BİY tanıları ve BİY saptanma-yan çocuklara göre istatistiksel olarak yüksek bulunmuştur (p<0,05).
Yaygın değişken immün yetersizlik tanısı konulan çocuklar-da tek başına ÜSYE hiç saptanmamış; ÜSYE ve diğer tanıları beraber alan olgularda ise %6,8 oranında YDİY görülmekte olup bu diğer BİY tanıları ve BİY saptanmayan hastalara göre istatistiksel olarak yüksek bulunmuştur (p<0,05).
Tartışma
Birincil immün yetersizlikler, immün sistem işlevlerinde bo-zukluklar ile ortaya çıkan, enfeksiyonlara duyarlığın arttığı, otoimmün hastalık ve malinite oluşumuna yatkınlıkla tanı-nan hastalıklar grubudur (3).
Birincil immün yetersizliklerin, toplumda görülme oranı gelişmiş ülkelerde 1/10 000-1/100 000 arasında değişmekle birlikte, tüm BİY’ler göz önüne alındığında bu hastalıkların sıklığı 1/2 000-10 000 olarak bildirilmektedir (3-6). Ülkemizde akraba evliliğinin %25-35 gibi yüksek oranlarda olması ne-deniyle özellikle otozomal çekinik (OÇ) geçiş gösteren BİY hastalıklarının daha sık görüldüğü bildirilmektedir (3, 7). Dünya genelinde, bulgusuz selektif IgA eksikliği dışındaki BİY sıklığının 1/10 000 olduğu tahmin edilirken, son yayın-larda 1/1 200-1/2 000 arasında değişmektedir (3-5). Yorulmaz ve ark. (8) Konya bölgesinde AKİY sıklığını 10 000 canlı do-ğumda bir olarak bildirmişlerdir.
Çalışmamızda hastaların %61,2’si 1-5 yaş arasında başvur-muştu. Kreş ve yuva gibi kalabalık ortamlarda bulunma ve oyun çocukluğu dönemi göz önüne alındığında sık enfeksi-yon geçiren hastaların en çok 1-5 yaş arasında başvurması şa-şırtıcı değildir. Birincil immün yetersizlik saptanan hastaların da %57,7’si 1-5 yaş arasında başvuran hastalardı. Bunlardan %40’ının bir yaş altında, %40’ının 1-5 yaş, %15’inin 5-16 yaş arasında ve %5’inin erişkin dönemde tanı alması öngörül-mektedir (2). Çalışmamıza sık enfeksiyon geçiren çocuklar alındığından yaşa göre BİY tanısı alma oranları oldukça fark-lı bulunmuştur. Kliniğimizde bir yaşın altındaki çoğu hasta sık enfeksiyon geçirme öyküsü ile değil, enfeksiyon servisi-ne sepsis, meservisi-nenjit, pnömoni, organ apsesi, kronik ishal ya-kınmaları ile yatırılan veya anormal fenotip (Digeorge send., CHARGE send. gibi) gibi bulgular nedeniyle şüphelenilerek tanı almaktadır (9). Sağlıklı çocukların da sık enfeksiyon ge-çirdiği bir dönem olması nedeniyle 1-5 yaş aralığı, BİY tanısı-nın atlanmaması gereken bir dönemdir.
Çalışmamızda başvuru yaşı arttıkça selektif IgA eksikliği tanısı alma oranında artış saptandı. Selektif IgA eksikliği toplumda
Tablo 5. Sık enfeksiyon geçirme nedeniyle başvuran olguların aldığı birincil immün yetersizlik tanıları
(n)
(%)
Selektif IgA eksikliği 61 26,3
SÇGH 43 18,5
IgG Alt grup eksikliği 19 8,2 Sınıflandırılamayan hipogamaglobülinemi 13 5,6 X’e bağlı agamaglobulinemi 9 3,9
Hiper IgM 4 1,7
YDİY 10 4,3
AKİY 1 0,4
Nötrofil sayısal ve işlevsel bozukluğu* 6 2,6
Hiper IgE 2 0,9
BİY saptanmayanlar 64 27,6
YDİY: yaygın değişken immün yetersizlik; AKİY: ağır kombine immün yetersizlik; BİY: birincil immün yetersizlik; SÇGH: süt çocuğunun geçici hipogamaglobüline-misi, *Nötrofil sayısal ve işlevsel bozuklukları; siklik nötropeni ve doğumsal nötro-peni ile seyreden (Kostman) BİY’leri kapsamaktadır
Tablo 6. Tanılara göre alt solunum yolu enfeksiyonu geçirme sıklığı
ASYE sıklığı
ASYE var
ASYE yok
n (%)
n (%)
p değeri
Selektif IgA eksikliği 20 (%22,2) 41 (%28,9) 0,262 SÇGH 15 (%16,7) 28 (%19,7) 0,560 IgG Alt grup eksikliği 7 (%7,8) 12 (%8,5) 0,855 Sınıflandırılamayan 6 (%6,7) 7 (%4,9) 0,575 Hipogamaglobülinemi XLA 4 (%4,4) 5 (%3,5) 0,723 Hiper IgM 3 (%3,3) 1 (%0,7) 0,302 YDİY 7 (%7,8) 3 (%2,1) 0,038* AKİY 1 (%1,1) 0 (%0,0) 0,388 Nötrofil sayı ve işlev 3 (%3,3) 3 (%2,1) 0,680 bozukluğu
Hiper IgE 0 (%0,0) 2 (%1,4) 0,523 BİY dışı tanılar 24 (%26,7) 40 (%28,2) 0,803
ASYE: alt solunum yolu enfeksiyonu; SÇGH: süt çocuğunun geçici hipogama-globülinemisi; XLA: Bruton agamaglobülinemi; YDİY: yaygın değişken immün yetersizlik; AKİY: ağır kombine immün yetersizlik; BİY: birincil immün yetersizlik
%85-90, asemptomatik olarak da 1/142-1/15 000 arasında gö-rülmektedir (10). Tekrarlayan sinopulmoner ve sindirim sis-temi enfeksiyonları en sık rastlanan enfeksiyonlardır (11, 12). Süt çocuğunun geçici hipogamaglobülinemisi, altı aydan sonra IgG’nin normal seviyesinin 2 SS altında saptanması, normal B hücre sayısı ve 2-3 yaşa kadar normale dönme-si ile tanımlanır (13). Çoğu hasta 6-12 ay arası tanı alır (14). Çalışmamızda da hastaların %60’ı 0-1 yaş grubunda başvu-ran hastalardı, başvuru yaşı arttıkça SÇGH görülme obaşvu-ranları düşmekteydi. Çalışmamızda başvuru yaşı arttıkça XLA tanısı alma oranları da artış göstermekteydi. Bruton agamaglobüli-nemisi sıklıkla bir yaşından sonra tekrarlayan bakteriyel ak-ciğer enfeksiyonları, otitis mediya, sinüzit ve sindirim siste-minde enfeksiyonlarla bulgu verir (15, 16).
Hastalarda en sık saptanan enfeksiyon %90,5 sıklık ile üst solunum yolu enfeksiyonu idi. Birincil immün yetersizlik hastalarında en sık saptanan enfeksiyon türü genellikle moni olarak bildirilmektedir (17, 18). Hasta tekrarlayan pnö-moni, sepsis, menenjit veya artrit gibi komplike bir enfek-siyon geçirdiğinde, çoğunlukla sık enfekenfek-siyon yakınmasıyla hastaneye başvurmasına gerek kalmaksızın BİY şüphesi ile hekim tarafından ileri bir merkeze yönlendirilmektedir. Sa-dece sık ÜSYE geçirenler ile ÜSYE ve/veya ASYE, otit, sinü-zit, idrar yolu enfeksiyonu, menejit, sepsis gibi başka sistem enfeksiyonu geçiren hastalar kıyaslandığında; selektif IgA eksikliği, SÇGH, IgG alt grup eksikliği, sınıflandırılamayan hipogamaglobülinemi, hiper IgM, AKİY, nötrofil sayısal veya işlevsel bozukluğu, hiper IgE tanısı alma açısından istatistik-sel fark bulunmadı. Ancak XLA ve YDİY hastalarında sade-ce ÜSYE geçiren hasta saptanmamış, ÜSYE öyküsüne eşlik eden pnömoni, sepsis, osteomiyelit gibi ciddi enfeksiyon-larla tanı konulmuştur. Toplumda nadir rastlanan BİY’ler beklenenden daha sık saptandı; sıklığı 1/50 000 olan AKİY 234 hasta içinde %0,4 (n=1), 1/500 000 olan hiper IgM %1,7 (n=4), 1/1 000 000 olan doğumsal nötrofil sayısal ve işlevsel bozuklukları %2,6 (n=6), 1/10 000-50 000 olan YDİY %4,3 (n=10), 1/100 000 olan XLA %3,9 (n=9), çok nadir saptanan hiper IgE %0,9 (n=2) oranında tanı almıştır. Bu sonuçlar her ne kadar seçilmiş olgular olsa da oldukça ürkütücüdür ve toplumumuzda BİY sıklığı açısından önemli bir ipucudur. Yılda ikiden fazla alt solunum yolu enfeksiyonu öyküsü olan hastalarda ise YDİY tanısı alma oranı diğer BİY gruplarına göre anlamlı derecede yüksek saptandı.
Akrabalık öyküsü ve aile öyküsü özellikle OÇ, otozomal bas-kın (OB) ve X’e bağlı kalıtılan BİY’ler açısından uyarıcı olma-lıdır. Çalışmamızda akrabalık öyküsü tüm olgularda %15,1 olarak saptandı. Birincil immün yetersizlik saptananlarda bu oran %16 iken saptanmayanlarda %12,5 idi. Akrabalık öykü-sü ve ailede birinci derecede yakınlarda BİY öyküöykü-sü olması ile BİY saptanma oranları arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Türkiye’de yapılan bazı tek merkezli çalışmalarda BİY tanısı alan hastalarda akraba evliliği oranları %37,5-%40 oranında saptanmıştır (19, 20).
Çalışmamızda hastaların (n=232) %72,4’ünde BİY saptandı. Benzer çalışmalarda %8 ile 48 arasında BİY saptanmıştır (21, 22). Bu çalışmada en sık sırasıyla selektif IgA eksikliği (%26,3), SÇGH (%18,5), IgG alt grup eksikliği (%8,2) ve sınıf-landırılamayan hipogamaglobülinemi (%5,6) saptanmıştır. Toplumda BİY hastalarının yaklaşık %60-70’ini antikor eksik-likleri oluşturmaktadır (23). Çoğu klinik immünoloji merkezi sadece seçilmiş, BİY tanısı ile izlenen hastalara ilişkin verileri yayınlamıştır ve antikor eksikliklerinin en büyük kısmını, bi-zim çalışmamızın aksine YDİY oluşturmaktadır (21, 23, 24). Avrupa İmmün yetersizlikler Derneği (ESID) son yayınladığı 2011 yılına ait verilerde 13 708 kayıtlı BİY hastasından %21’lik bir oranla en sık görülenin YDİY olduğunu bildirmiştir (23). Bunu %10,4 oranla selektif IgA eksikliği izlemiştir.
Menenjit, sepsis veya organ apsesi gibi ciddi enfeksiyonlar BİY’lerin önemli bulgularındandır. Çalışmamızda XLA, YDİY ve nötrofil sayı/işlev bozukluğu tanısı alan hastalarda ciddi enfeksiyon görülme oranları diğer gruplara kıyasla yüksek saptanmıştır. Hiper IgM, AKİY ve hiper IgE gibi diğer ağır se-yirli BİY hasta sayılarının istatistiksel anlamlılık açısından çok az olduğunu göz önünde bulundurursak ciddi enfeksiyonlar-da enfeksiyonlar-daha ağır seyirli BİY’lerin saptanması şaşırtıcı değildir. Hastalarımızda enfeksiyon nedeni ile hastaneye yatış oranı %29,7 saptandı. Selektif IgA tanısı alan hastalarda hastane-ye yatış oranı, diğer BİY’lere kıyasla belirgin düşük saptandı. Selektif IgA eksikliği %85-90 bulgusuz olup, sinopulmoner enfeksiyonlar sık görülür ve hastane yatışı gerektirecek ciddi enfeksiyon genellikle beklenmez (11).
Hastalarımızın %11,2’sinde büyüme gelişme geriliği vardı. Reda ve ark. (24) BİY hastaları arasında büyüme gelişme ge-riliği oranını %28 olarak saptamışlardır. Çalışmamızda büyü-me gelişbüyü-me geriliği olan hastalarda Hiper IgM ve doğumsal nötrofil sayı/işlev bozukluğu tanısı alma oranı diğer gruplara göre yüksek saptandı. Büyüme ve gelişme geriliği AKİY, hi-per IgM, enteropati ve sık ve ağır enfeksiyon geçiren, tedavisi geciken olgularda rastlanmaktadır. Her ne kadar hasta sayısı az olsa da hiper IgM ve nötrofil sayı/işlev bozukluklarında da büyüme-gelişme geriliği saptanmıştır. Birincil immün yeter-sizlik dışı hastalarda da büyüme-gelişme geriliği saptanması, beslenme bozukluğunun yanı sıra sosyoekonomik koşulların da yetersiz olduğu durumlarda sık enfeksiyon görülebildiği-nin göstergesidir.
Kistik fibroz, astım, beslenme eksiklikleri, anatomik bozuk-luklar, pasif sigara içiciliği, immün sistemi baskılayan ilaçlar, ailesel Akdeniz ateşi, aft, farenjit, adenit ile birlikte olan periyo-dik ateş (PFAPA) gibi periyoperiyo-dik ateş sendromları da ayırıcı ta-nıda yer almalıdır. Çalışmamızda BİY saptanmayan çocukların %34,4’ünde atopi, astım ve reaktif hava yolu hastalığı saptandı. Saptanan diğer hastalıklar ise %12,3 oranla adenoid vejetas-yon, %4 kronik hastalıklar ve üç hastada da PFAPA oldu. Yamo-hammadi ve ark. (21), BİY şüphesi ile yönlendirilen 213 hastayı
araştırmış ve %52’sinde BİY saptamamıştır. Astım, alerji, oto-immün hastalıklar, sistemik lupus eritematozus, enflamatuar bağırsak hastalığı, ailesel Akdeniz ateşi BİY saptanmayan ol-guları oluşturmuştur. Sık enfeksiyon geçirme yakınması olan çocukların %11,6’sında hiçbir hastalık saptanmadı.
Selektif IgA eksikliği ile atopi birlikteliği %13 ile %58 arasın-da değişken oranlararasın-da bildirilmektedir (11, 25, 26). Selektif IgA eksikliği olan hastalarda akciğer grafisinde havalanma artışı, diğer BİY’lere kıyasla belirgin yüksek bulundu (%44,4). Çalışmamızda akciğer grafisinde bronşektazi saptanan olgu-larda XLA, hiper IgM, YDİY ve hiper IgE tanısı alma oranları diğer BİY’lere ve BİY saptanmayan hastalara kıyasla yüksek saptandı. Bronşektazi YDİY ve XLA’da daha sık olmakla birlik-te (%35-65) BİY’lerle ilişkisi uzun zamandır bilinen bir komp-likasyondur (27, 28). Akciğer grafisinde enfiltrasyon saptanan hastalarda hiper IgE tanısı yüksek saptandı. Hiper Ig E send-romunda özellikle S. aureus, S. pneumoniae ve H. influenzae’ ya bağlı tekrarlayan cilt ve akciğer enfeksiyonları ve pnömatosel sık görülmektedir (29, 30).
Gastroözofageal reflü de tekrarlayan üst ve alt solunum yolu enfeksiyonuna neden olmaktadır ve mutlaka araştırılmalıdır (31, 32). Çalışmamızda GÖR sıklığı tüm hastalarda %12,2 sap-tandı.
Hastalarımızın %84,2’sinde boğaz kültüründe üreme olma-dı. Patojen bakteri üremesi %12,6 ve Candida üremesi %3,2 saptandı. Boğaz kültüründe Candida üremesi olan hastalarda YDİY tanısı alma oranı yüksek saptandı.
Çalışmamızda karaciğer/dalak büyüklüğü saptanan hasta ora-nı BİY taora-nısı açısından istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. Tüm veriler göz önüne alındığında BİY saptanma oranlarının %72 gibi yüksek oranda olduğu, BİY tanısının geç konulduğu, olguların %90’ının sık üst solunum yolu enfeksiyonu yakın-masıyla başvurduğu ve bu olgular arasından bile ağır BİY ta-nısının konulabileceği, özellikle bronşektazili olguların daha şüpheci değerlendirilmesi gerektiği, hekimlerin immün ye-tersizlikleri göz ardı ettikleri sonuçları çıkmaktadır. Çalışma-mız toplum ve hekimlerde BİY farkındalığının oluşturulması gerekliliğini gözler önüne sermiştir.
Etik Komite Onayı: Bu çalışma için etik komite onayı İstanbul Üni-versitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi’nden alınmıştır.
Hasta Onamı: Çalışmamız geriye dönük dosya taraması şeklinde oldu-ğundan ve hasta kimlik bilgileri saklı tutulduoldu-ğundan onam alınmamıştır. Hakem Değerlendirmesi: Dış bağımsız.
Yazar Katkıları: Fikir - Y.C., N.A., H.Ç.; Tasarım - S.A., Y.C.; Denetleme - Y.C.; Kaynaklar - S.A., E.Y.; Malzemeler - E.Ö., S.A.; Veri toplanması ve/veya işlemesi - S.A., E.Ö.; Analiz ve/veya yorum - Y.C., N.A.; Litera-tür taraması - S.A.; Yazıyı yazan - S.A., A.K.; Eleştirel İnceleme - Y.C., N.A., H.Ç.; Diğer - A.K.
Teşekkür: Çocuk Allerji ve İmmünoloji Polikliniği, Çocuk Allerji ve İmmünoloji Laboratuvarı çalışanlarına teşekkür ederiz.
Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemişlerdir. Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıkla-rını beyan etmişlerdir.
Ethics Committee Approval: Ethics committee approval was received for this study from the ethics committee of İstanbul University Cer-rahpaşa Faculty of Medicine.
Informed Consent: Because the study was conducted retrospectively and the patients’ records were disclosed, the informed consent was not taken.
Peer-review: Externally peer-reviewed.
Author Contributions: Concept - Y.C., N.A., H.Ç.; Design - S.A., Y.C.; Supervision - Y.C.; Funding - S.A., E.Y.; Materials - E.Ö., S.A.; Data Collection and/or Processing - S.A., E.Ö.; Analysis and/or Interpreta-tion - Y.C., N.A.; Literature Review - S.A.; Writer - S.A., A.K.; Critical Review - Y.C., N.A., H.Ç.; Other - A.K.
Acknowledgements: We thank Pediatric Allergy-Immunology Clinic and Pediatric Allergy-Immunology Laboratory staff.
Conflict of Interest: No conflict of interest was declared by the authors. Financial Disclosure: The authors declared that this study has recei-ved no financial support.
Kaynaklar
1. Paul ME, Shearer WT. The child who has recurrent infection. Immunol Aller Clin North Am 1999; 19: 423-33. [CrossRef ] 2. Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein J. Immundeficiency Disorders;
General Consideration. In: Ochs HD, Stiehm ER, Winkelstein J, (eds). Immunologic disorders in infants and children. 5th edition. Elsevier Saunders Company, Pennsylvania, 2004; 652-84. 3. Casanova JL, Abel L. Primary immunodeficiencies: a field in its
infancy. Science 2007; 317: 617-9. [CrossRef ]
4. Boyle JM, Buckley RH. Population of diagnosed primary immu-nodeficiency diseases in the US. J Clin Immunol 2007; 27: 497-502. [CrossRef ]
5. Puck JM. Neonatal screening for severe combined immunede-ficiency. Curr Opin Allergy Immunol 2007; 7: 522-7. [CrossRef ] 6. Oliveira B, Fleisher TA. Laboratory evaluation of primary im-munodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 297-305. [CrossRef ]
7. Kilic SS, Ozel M, Hafizoglu D, Karaca NE, Aksu G, Kutukculer N. The prevalances and patient characteristics of primary ım-munodeficiency diseases in Turkey-two centers study. J Clin Immunol 2012; 5: 1007-14.
8. Yorulmaz A, Artaç H, Kara R, Keleş S, Reisli İ. Primer immün yetmezlikli 1054 olgunun retrospektif değerlendirilmesi. Astım Allerji İmmünoloji 2008; 6: 127-34.
9. Slatter MA, Gennery AR. Clinical immunology review series: an approach to the patient with recurrent infections in childhood. Clin Exp Immunol 2008; 152: 389-96. [CrossRef ]
10. Al-Attas RA, Rahi AH. Primary antibody deficiency in Arabs: first report from eastern Saudi Arabia. J Clin Immunol 1998; 18: 368-71. [CrossRef ]
11. Janzi M, Kull I, Sjöberg R, Wan J, Melén E, Bayat N. Selective IgA deficiency in early life: association to infections and aller-gic diseases during childhood. Clin Immunol 2009; 133: 78-85. [CrossRef ]
12. Chipps BE, Talamo RC, Winkelstein JA. IgA deficiency, recur-rent pneumonias, and bronchiectasis. Chest 1978; 73: 519-26. [CrossRef ]
13. Dalal I, Roifman CH. Transient hypogammaglobulinemia of in-fancy. www.uptodate.com
14. Kilic SS, Tezcan I, Sanal O, Metin A, Ersoy F. Transient hypogam-maglobulinemia of infancy: clinical and immunologic features of 40 new cases. Pediatr Int 2000; 42: 647-50. [CrossRef ] 15. Aghamohammadi A, Fiorini M, Goffi F, Parvaneh H. Clinical,
immunological and molecular characteristics of 37 Iranian pa-tients with X-linked agammaglobulinemia. Int Arch Allergy Im-munol 2006; 141: 408-14. [CrossRef ]
16. Plebani A, Soresina A, Rondelli R, Arnato GM. Clinical, immuno-logical and molecular analysis in a large cohort of patients with X-linked agammaglobulinemia: an Italian multicenter study. Clin Immunol 2003; 107: 90-7.
17. Knerr V, Grimbacher B. Primary immunodeficiency registries. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7: 475-80. [CrossRef ] 18. Eades-Perner AM, Gathmann B, Knerr V. The European
internet-based patient and research database for primary immunodefi-ciencies: results 2004-06. Clin Exp Immunol 2007; 147: 306-12. [CrossRef ]
19. Kutukculer N, Aksu G. Frequency of primary immundeficiencies diagnosed in 10 years in a pediatric immunology department in Turkey (480 cases). XIIth Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID). Budapest, Hungary 2006; 4-7: 229. 20. Reisli İ, Karaarslan S. Primer immün yetersizlik tanısı ile takip
edilen hastaların retrospektif olarak değerlendirilmesi. Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanlık tezi. Konya, 2007.
21. Yarmohammadi H, Estrella L, Doucette J, Cunningham-rundles C. Recognizing primary immunodeficiency in clinical practice. Clin Vaccine Immunol 2006; 13: 329-32. [CrossRef ]
22. Hermaszewski RA, Webster Ad. Primary hypogammaglobuline-mia: a survey of clinical manifestations and complications. Q J Med 1993; 86: 31-42.
23. Gathmann B, Grimbacher B, Beaute J, Dudoit Y. The Europian internet based patient and research database for primary im-munodeficiencies: results 2006-2008. Clin Exp Immunol 2009; 157: 3-11. [CrossRef ]
24. Reda SM, Afifi HM, Amine MM. Primary immunodeficiency diseases in Egyptian children: a single- center study. J Clin Im-munol 2009; 29: 343-51. [CrossRef ]
25. Cunningham-Rundles C. Physiology of IgA and IgA deficiency. J Clin Immunol 2001; 21: 303-9. [CrossRef ]
26. Jacob CM, Pastorino AC, Fahl K, Carneiro-Sampaio M, Monteiro RC. Autoimmunity in IgA deficiency: revisiting the role of IgA as a silent housekeeper. J Clin Immunol 2008; 28: 56-61. [CrossRef ] 27. Kainulainen L, Varpula M, Liippo K. Pulmonary abnormalities in
patients with primary hypogammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 1031-6. [CrossRef ]
28. Aghamohammadi A, Pouladi N, Parvaneh N. Mortality and morbidity in common variable immunodeficiency. J Trop Pedi-atr 2007; 53: 32-8. [CrossRef ]
29. Grimbacher B, Holland SM, Puck JM. Hyper IgE syndromes. Immunol Rev 2005; 203: 244-50. [CrossRef ]
30. Sowerwine KJ, Holland SM, Freeman AF. Hyper-IgE syndrome update. Ann N Y Acad Sci 2012; 1250: 25-32. [CrossRef ] 31. Elbl B, Birkenfeld B, Szymanowicz J, Piwowarska-Bilska H, Urasiński
T, Listewnik M. The association between gastroesophageal reflux and recurrent lower respiratory tract infections and bronchial ast-hma in children. Ann Acad Med Stetin 2010; 56: 13-9.
32. Thomas EJ, Kumar R, Dasan JB, Bal C, Kabra SK, Malhotra A. Prevalence of silent gastroesophageal reflux in association with recurrent lower respiratory tract infections. Clin Nucl Med 2003; 28: 476-9. [CrossRef ]
