Total tiroidektomi planlanan hastalarda, standart bilateral subtotal tiroidektomi yapılması halinde geride bırakılacak tiroit dokusunda, rekürren tiroit hastalığı ile ilişkili olabilecek proliferasyon faktörlerinin belirlenmesi

TC

PAMUKKALE ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES

GENEL CERRAH ANAB L M DALI

TOTAL T RO DEKTOM PLANLANAN HASTALARDA,

STANDART B LATERAL SUBTOTAL T RO DEKTOM

YAPILMASI HAL NDE GER DE BIRAKILACAK T RO T

DOKUSUNDA, REKÜRREN T RO T HASTALI I LE

L K L OLAB LECEK PROL FERASYON

FAKTÖRLER N N BEL RLENMES

UZMANLIK TEZ

DR. SEVDA YILMAZ

DOÇ. DR. KORAY TEK N

TE EKKÜR

Pamukkale Üniversitesi Tp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dal’ndaki Uzmanlk e itimim süresince yeti memde büyük katk ve emekleri geçen, de erli hocalarm ve bana destek sa layan sevgili asistan arkada larma anabilim dal ba kanmz de erli hocam sayn Prof. Dr. Ergün Erdem’in ki ili inde ayr ayr te ekkürlerimi sunarm.

Tezimin tüm a amalarnda genel cerrahi ile ilgili de erli bilgilerini bana aktaran ve daima te vik gördü üm sayn hocam Doç. Dr. Koray Tekin’e te ekkürü borç bilirim.

Ç NDEK LER

BEN GN T RO T HASTALIKLARINDA CERRAH YAKLA IM 6

HÜCRE S KLUSU ve Ki-67 12

GEREÇ ve YÖNTEM 14

BULGULAR 16

TARTI MA 21

SONUÇ 25

ÖZET 26

YABANCI D LDE ÖZET 28

TABLOLAR Ç ZELGES

EK LLER Ç ZELGES

ekil 1: Ameliyathanede rezidü tiroit dokusu eksize edilmi tiroidektomi

spesmeni 15 ekil 2: Rezidü dokuda tespit edilen mikropapiller karsinom (H&E x40) 17 ekil 3: Rezidü dokuda tespit edilen mikropapiller karsinom (H&E x200) 17 ekil 4: Rezidü tiroit dokusunda gözlenen mikronodül olu umu

(Ki-67 mmunhistokimya boyas x100) 17 ekil 5: Rezidü dokuda mikronodül içi alan (Ki-67 mmunhistokimya

boyas x200) 18

ekil 6: Rezidü dokuda mikronodül d  normale yakn alan

(Ki-67 mmunhistokimya boyas x200) 18 ekil 7: Ana dokuda nodül içi alan (Ki-67 mmunhistokimya boyas

x200) 19 ekil 8: Ana dokuda nodül d  normale yakn alan (Ki-67 mmunhistokimya boyas x200) 19

G R

Hastalkl tiroit bezinin ksmen veya tamamen çkarlmas anlamna gelen tiroidektomi, genel cerrahi ve endokrin cerrahisi kliniklerinde halen en sk uygulanan cerrahi giri imler arasnda ilk sralarda yer almaktadr. Bununla birlikte, do ru endikasyon ve uygun cerrahi yöntemin seçimi ile cerrahiye ba l geli ebilecek komplikasyonlarn en az düzeyde tutulmas esas amaçtr (1).

Uygulanan cerrahi teknikler total, totale yakn ve subtotal tiroidektomi eklinde sralanabilir. Benign tiroit hastalklarnda total tiroidektomi yaplmas ilk kez Kocher tarafndan geride potansiyel bir tekrarlayan hastalk kayna  olabilecek anormal tiroit dokusu brakmay önleme amacyla tavsiye edilmi olmasna ra men, günümüzde diferansiye tiroit karsinomunda bile total tiroidektomi yaplmas tart maldr (2). Fakat daha da tart mal olan benign tiroit hastal nda total tiroidektominin yaplmasdr (3-5).

Normal tiroit dokusunda, proliferasyon çok azdr (6). Bunun aksine, tiroit epitelyal hücre bölünmesinde fokal bir art , tiroit nodüllerinin geli mesine sebep olur (7). Benign folliküler tiroit tümörlerinde büyüme potansiyelini incelemek üzere, nodüllerde ve çevre normal tiroit dokusunda iki proliferasyon belirteci Proliferating

cell nuclear antigen (PCNA) ve Ki-67 epitopu çal lmaktadr (8).

Ki-67 antijeni, proliferasyon gösteren tüm hücrelerin nukleusunda eksprese edilir ve monoklonal antikor [Molecular Immunulogy Borstel (MIB-1)] ile tespit edilebilir. Mitoz sonras, antijen hzla parçalanr, bu yüzden Ki-67 bölünmeyen hücrelerde tespit edilemez (9). MIB-1 indeksi olarak ifade edilebilen proliferatif aktivitenin derecesinin, tiroit karsinomlar gibi de i ik tümör tiplerinde klinik agresiviteyle ili kili oldu u tahmin edilmi tir (10).

Bu çal mann amac, total tiroidektomi planlanan hastalarda, standart bilateral subtotal tiroidektomi yaplsayd geride braklacak tiroit dokusunda, rekürren tiroit hastal  ve tiroit karsinomlar ile ili kili olabilecek proliferatif aktiviteyi ara trmak ve benign tiroit hastalklarnda total tiroidektomi yaplmas konusundaki süregelen tart malara  k tutmaktr.

G E N E L B L G L E R

Normal eri kin tiroit bezi, açk kahverengi, sert, 15-20 gram a rl ndadr. Bez, ortada istmus ile birle en ve üstte tiroit kkrda na kadar uzanan iki lobdan olu ur. nsanlarn % 80’inde bu yaplara ek olarak; genellikle orta hattn biraz solunda istmustan yukarya do ru uzanan ve tiroglossal kanaln kalnts olan piramidal lob bulunur (12, 13).

Tiroit kkrda n ortas ile 6. trakeal halka arasnda uzanan tiroit bezinin her bir lobunun yakla k olarak boyu 4-5 cm, eni 2-3 cm, kalnl  ise 2-4 cm’dir. Genelde 1. ile 4. trakeal halkalar üzerine yerle im gösteren istmusun kalnl  ve geni li i, insandan insana göre de i ir ve ortalama olarak 1-1,5 cm geni li inde, 2-6 mm kalnl ndadr. stmus, zayf insanlarda krikoid kkrdak ile sternal çentik arasnda kalan bölgede, krikoid kkrda n 1-1,5 cm altnda palpe edilebilir (14).

Sa ve sol tiroit loblar trakeay önden ksmen çevreler. Lateralinde karotis klf ve sternokleidomastoid kas yer alr. Tiroit bezi yüzeyden derine do ru; deri, süperfisyal fasya, derin boyun fasyasnn yüzeyel tabakas ve bu tabakann örttü ü sternokleidomastoid, omohyoid, sternohyoid ve sternotiroid kaslar (strap kaslar) tarafndan örtülür. Arka medialde özefagus ve trakea tarafndan snrlanm tr. Tiroit, normalde kom u organlardan rahatlkla ayrlabilir konumdadr. Ancak posterior süspansuar ligaman (Berry ligaman) aracl  ile krikoid kkrdak ve üst trakeal halkalara skca yap ktr ve rekürren laringeal sinirin en çok bu bölgede hasara u rad  unutulmamaldr (15, 16).

Tiroidin dört ana arter tarafndan sa lanan iyi bir kanlanmas vardr. Süperior tiroit arter, karotis bifurkasyonu düzeyinde eksternal karotis arterden çkar ve a a  do ru ilerleyerek tiroidin üst polüne girer. Bu bölgede süperior laringeal sinir artere paralel seyreder. Süperior laringeal sinir, genellikle üst polün yakla k 1 cm üstünde, süperior tiroit arterinden iç tarafa do ru dönü yapar. Ancak arterin dallarna sarlabilir. Süperior tiroit arterin klemplenmesi srasnda bu sinir travmaya maruz

kalabilir. Üst polde süperior tiroit arter anterior ve posterior dallara ayrlr. Ancak bazen lateral dal da görülebilir. Posterior daldan çkan küçük bir arter üst paratiroidi besler (12, 13 ,17).

nferior tiroit arter subklavyen arterin tiroservikal trunkusundan çkar; iki dala ayrlarak posterolateralden tiroide girer. Rekürren laringeal sinir, inferior tiroit arterin anteriorundan, posteriorundan ya da dallar arasndan geçebilir. Daha altta olan daldan alt paratiroidi besleyen küçük bir arter ayrlr. Bazen be inci arter olarak arkus aortadan veya innominat arterden köken alp, trakeann önünden yukar çkan arteria tiroidea ima bulunur (12, 13, 17).

Tiroit kapsülünün altnda zengin bir venöz a vardr. Tiroidin venöz dönü ü; her iki yanda, üstte süperior tiroit venleri ve bez lateralinde median tiroit venleri aracl yla internal juguler venlere olur. nferior tiroit venleri ise, loblar inferiordan terk ettikten sonra venöz bir pleksus olu turarak brakiosefalik vene dökülür (12, 13, 17).

ntraglandüler lenfatik kapillerler, önce subkapsüler toplayc lenf kanallarna, daha sonra istmus ve di er lobla ili kili olan kapsüler lenf kanallarna drene olurlar. Kapiller lenfatikler tiroidi terk ettikten sonra direkt olarak derin anterior boyun lenf dü ümlerine (santral grup), direkt veya indirekt olarak derin lateral boyun zincirine (internal juguler grup ve transvers servikal grup) drene olurlar (12, 17, 18).

Tiroidin üst kutup lenfatik dola m prelaringeal lenf dü ümlerine do rudur. Bu dola m, ayn zamanda direkt olarak üst internal juguler lenf dü ümlerine olabilir. stmus ile üst anteromedial tiroidin lenfati i prelaringeal lenf dü ümlerine; istmus ile alt anteromedial tiroidin lenfati i pretrakeal lenf dü ümlerine drene olur. Posterolateral tiroidin lenfatik drenaj paratrakeal (rekürren laringeal zincir) lenf dü ümlerine do rudur (12, 18). Sonuç olarak; üst kutup hariç tiroidin lenfatik drenaj esas olarak santral gruba do rudur denebilir. Lateral boyun lenf zinciri tiroit lenfati inin drene oldu u ikincil bölgedir. Santral bölgenin lenfatik drenajnda obstrüksiyon olursa, retrograd yolla lateral boyun lenfatik sistemine yaylma olabilir. Üst kutup, primer olarak internal juguler lenf nodlarna drene olur. Üst pol ve medial

istmus, internal juguler lenf nodlarnn süperior grubuna drene olur. Lobun alt ksmlar pretrakeal ve paratrakeal nodlara drene olur (12, 13, 17).

Tiroidi üst ve orta servikal sempatik ganglionlardan gelen sempatik lifler innerve eder. Bu lifler kan damarlarna girer ve vazomotor etkilidir. Parasempatik lifler vagustan köken alr ve beze laringeal sinirler içinde gelir (13).

Mikroskopik olarak tiroit 20-40 folikül içeren lobüllere bölünmü tür. Eri kin erkek tiroit bezinde yakla k olarak 3x106 folikül vardr. Foliküller küresel ekillidir ve ortalama 30 µm çapndadr. Her bir folikül, küboidal epitel ile çevrilidir ve merkezinde epitelyal hücrelerden salnan kolloid içerir. Epitelyal hücreler, hipofizer kaynakl tiroit stimülan hormon (TSH) etkisi altnda salglama yaparlar. Tiroidin ikinci bir sekretuar hücre grubu da C hücreleri ya da parafoliküler hücrelerdir. Bu hücreler kalsitonin içerirler ve salglarlar. Foliküller arasndaki stromada tek tek veya küçük gruplar halinde bulunurlar. Tiroit loblarnn üst pollerinde yerle mi lerdir ve nöroektodermal hücre kökenlidirler. Ultimobrankial gövdeden orijin alr ve Pearse tarafndan tarif edilen Amine containing precuror uptake decarboxylase (APUD) sisteminin bir parçasdr (13).

Tiroit bezi ile rekürren laringeal sinir arasnda yakn bir ili ki vardr. Rekürren sinirin çe itli varyasyonlar vardr. Rekürren laringeal sinir, larinksin intrinsik kaslarnn innervasyonunu sa lar ve e er bir taraf hasar görürse ayn taraf vokal kord paralizisine neden olur. Benzer olarak; süperior laringeal sinirin eksternal dal krikotiroid kas innerve eder; bu da tiroit cerrahisi srasnda risk altndadr. Sinirin zarar görmesi ile fonasyonda zorluk çkar (12, 13, 17).

Rekürren laringeal sinir vagustan orijinini alr. Sa rekürren sinir vagusun subklavyan arterin ilk ksmn çaprazlad  yerden çkar. Sinir subklavyan arterin altndan dolanr ve krikotiroit kasa posteriordan ve larinkse krikoid kartilaj seviyesinden girmek üzere hafif oblik olarak yukar çkar. Sol rekürren sinir vagustan aortik arkusu geçerken dallanr ve ligamentum arteriosusun arkasndan dolanr, medialde trakeoözefageal aralktan yukar çkar ve larinkse girer

nferior laringeal sinir her zaman rekürren de ildir, insanlarn %1’inde sinir non rekürren olabilir. Bu durum özellikle sa subklavyan arter anomalisi ile birlikte görülür. Nadiren de sol tarafta dekstrokardi veya situs inversus ile beraber görülür. Non rekürren sinirler vagustan ayrldktan hemen sonra larinkse girer, sklkla süperior arterlerine yakn seyrettikleri için, bu damarlarn ba lanmas srasnda risk altnda olabilirler (12, 13).

Süperior laringeal sinir kafa tabanna yakn bir yerde vagustan ayrlr ve karotisin medialinde a a  do ru iner. Hyoid kemik hizasnda iki dala ayrlr. Bir tanesi duyusal olan internal dal, di eri motor olan eksternal daldr. Eksternal dal inferior konstriktör kasn lateralinde seyreder ve krikotiroit kas innerve etmek üzere a a ya iner. Bu kas, vokal kord gerilimini düzenler ve sesin seviyesini ayarlar. nsanlarn % 21’inde üst pol damarlarna yakn kom ulukta seyreder ve operasyon srasnda ortaya çkartlamazsa önemli derecede yaralanma riski vardr. Yaralanmay önlemek için, üst pol damarlar tek tek tiroit bezi üzerinde ba lanmal ve krikotiroit kasn lateraline do ru diseke edilmelidir (5, 12, 18).

BEN GN T RO T HASTALIKLARINDA CERRAH YAKLA IM

Benign tiroit hastalklarnn tedavi algoritmas halen tart maldr. Benign veya malign tanm ince i ne aspirasyon biyopsisi ( AB) ile konulur (19). Benign sitopatoloji saptanan olgularn bir ksmnda, postoperatif parafin kesitlerinin incelenmesi sonucu % 26 gibi yüksek bir oranda malignite olabilece i belirlenmi tir (20). Ancak benign sitopatolojiye kar n bu olgularn ameliyat edilme nedenleri di er klinik risk faktörlerinin varl dr (21).

Multinodüler guatrlarda (MNG) kötü kozmetik görünüm, hava yolu tkankl , malignite üphesi varsa cerrahi tedavi önerilmektedir. Ba ve boyuna radyasyon alm veya ailede tiroit kanseri öyküsü olan multinodüler guatrl hastalarda kanser riski %40’tr. Ayrca, bu hastalarn yarsnda kanser dominant nodül d ndaki bir bölgede yerle mi tir. Bu hastalarda da cerrahi tedavi endikedir. Küçük asemptomatik MNG’de ultrasonografi ile izlem yaplabilir. Büyüyen nodüller ince i ne aspirasyon biyopsisi ile malignite geli imi açsndan izlenebilirler (22).

Soliter nodüler guatrlarda, ince i ne aspirasyon biyopsisi ile de erlendirilen 1.5 cm’nin altndaki nodüllerde hem klinik hem de sitopatolojik malignite kriterleri yoksa medikal tedavi ile izlem yaplabilir. Diffüz ve ötiroit guatrlarda supresyon tedavisinin yarar olmakla birlikte, özellikle soliter nodüllerde bu tedavinin yarar snrldr. Supresyon uygulanan hastalar yakndan izlenmeli, her yl ultrasonografi ile nodülün büyüyüp büyümedi i belirlenmeli ve sitopatolojik olarak de erlendirilmelidir. Tedavi altnda iken büyüyen nodülde tek tedavi cerrahidir (13, 24, 25).

MNG tedavisinde kullanlan cerrahi yöntemleri bilateral subtotal tiroidektomi (BST), totale yakn tiroidektomi (TYT) ve total tiroidektomidir (TT). Bu hastalarda uygulanacak en uygun cerrahi seçene i halen tart maldr. Cerrahi seçene in faydalar ve komplikasyonlar her hastaya göre ayr ayr de erlendirilmelidir (26).

Benign tiroit hastalklarnda total tiroidektomi yaplmas ilk kez Kocher tarafndan geride potansiyel bir rekürren hastalk kayna  olabilecek anormal tiroit dokusu brakmay önlemek amacyla önerilmi tir (2). Bilateral subtotal tiroidektominin postoperatif komplikasyon riski (rekürren sinir felci, hipoparatiroidizm) dü ük olmakla birlikte, % 9-43 orannda tekrarlama olasl  bulunmaktadr. Yeni bir giri im ise artm cerrahi morbidite ile sonuçlanr (26) .

Tiroit hastalklarnn cerrahi tedavisinde ana prensiplerden biri de, gerekli ve yeterli giri imin ilk operasyonda yaplmasdr. Tiroidin yer ald  bölgenin topografik anatomik özellikleri, etrafnda yer alan önemli olu umlar ve birincil giri im sonras geli en granulasyon dokusu ve rekürrens olgularn tedavisinde sorunlara neden olur. Tiroit cerrahisinde birincil giri imlerde morbidite % 0.4-1 ve mortalite sfr dolaylarnda iken, bu oranlar rekürrens nedeniyle yaplan ameliyatlardan sonra 3-4 kat art gösterir. kincil tiroit giri iminden sonra en sk rastlanan komplikasyon % 3-13 orannda görülen rekürren laringeal sinir yaralanmas olup, bunu % 1.2-3 orannda görülen kalc hipoparatiroidizm izler. Trakea ve özefagus yaralanmalar, kanama, enfeksiyon az sayda görülen komplikasyonlardr (30, 31).

Cerrahi Teknik

Hastalkl tiroidin ksmen veya tamamen çkarlmas anlamna gelen tiroidektomi, en sk uygulanan cerrahi giri imler arasnda yer almaktadr (27).

Tiroit bezi, ilk kez Rönesans devrinde tannmstr. Buna kar n tiroide ait büyümenin M.Ö. 3000 yllarnda tanmlandg ve tiroide yönelik ilk cerrahi girisimin ise M.S. 500 ylnda yapld  varolan bilgiler arasndadr (27). Hipertiroidi veya ekzoftalmik guatr ilk kez 1825’de Parry, daha sonra 1835’de Graves ve 1840’da von Basedow tarafndan tanmlanm tr. Hipotiroidi veya miksödem 1850’de Curling ve 1875’de Gull tarafndan tanmlanm , 1882’de Reverdin total veya parsiyel tiroidektomi yaparak miksödem meydana getirmi , Murray ve Tlowitz 1890’da tiroit ekstreleri ile miksödem tedavi etmi lerdir (28).

nsanda ilk ba arl tiroidektomi ameliyat Ba dat’l cerrah Ebu El Kasm Halefi bin Abbas El Zehravi (963-1013) tarafndan yaplm ve belgelenmi tir. Avrupa kaynaklarnda ad sürekli de i tirildi i için en sk Albucasis ve Elzahawi olarak isimlendirilmi tir (28).

Tiroit cerrahisi 19. yüzyl ortalarna dek genel anestezi (1840), antisepsi (1860), asepsi (1883) ve hemostazdaki (1888) geli melere kadar % 40’dan fazla mortalite oranlar ile tehlikeli olmaya devam etmi tir. Theodor Billroth (1829-1894) ve Emil Theodor Kocher (1841-1917) ba ar oran belirgin olarak yüksek, binlerce tiroidektomi yapm lardr (13) . Kocher’in dokuyu koruyarak travmadan kaçnmas, temiz ve titiz çal ma özelli i onun operatif teknikte bir lider olmasn saglam tr. Kocher’in titiz ve dikkatli bir ekilde yapt  diseksiyon yöntem olarak kabul edilmi ve ayrntl bir sekilde yaynlanm tr. Kocher yapt  total tiroidektomilerden sonra miksödemin geli ti ini saptam ve bu tabloya cachexia strumipriva adn vermi tir. Ancak bunun nedenini yanl olarak ameliyat srasnda geli en trakeal travmaya ba lam ve hastann uzun süreli solunum skntsnda kalmasyla açklam tr. Miksödemin total tiroidektomi sonrasnda tiroit fonksiyonlarnn ortadan kalkmasna ba l oldu unu ilk vurgulayan Felix Semon’dur. Kocher’in ameliyatlarndan sonra miksödem geli mesine ra men, uygulad  ameliyat yöntemi ile hipoparatiroidi ve

rekürren laringeal sinir paralizisi az görülmü tür. Kocher ilk tiroidektomiyi 1878’ de yapm ve bunu yaynlam tr. Theodor Kocher tiroit bezinin patolojisine, fizyolojisine ve cerrahisine olan katklarndan dolay 1909 ylnda Nobel tp ödülünü kazanm tr (13, 27).

George Murray 1891’de koyun tiroidinden hazrlanan ekstreleri kullanm , bundan 30 yl sonra Kendall tiroksini izole etmi tir. 1930’da ise Berger’in tiroksini sentezlemesi ve tiroksinin tedaviye girmesi ile total tiroidektomiye bagl hipotiroidizm büyük ölçüde sorun olmaktan çkm tr (13, 27) .

Amerika’da tiroit cerrahisindeki geli meler Avrupa’dan dönen William Stewart Halsted’le ba lam tr (13, 27). Halsted, 1888’de kanamay kontrol eden hemostatlar geli tirmi tir. Böylece ameliyatlar daha az kanl bir ortamda yaplmaya ba lanm tr. Halsted’ in en önemli özelliklerinden birisi, tiroit cerrahisi ile ilgili ilk kitap yazan yazar olmasdr (27).

Tiroit bezinin tamamnn çkartlmasnn tetaniye sebep oldugunu ortaya çkaran Weiss’ten sonra von Eiselsberg, bu olayn paratiroit bezlerinin çkartlmas sonucu geli ti ini bildirmi tir (27).

Mayo karde ler ayn yllarda ABD’de tiroit cerrahisinin geli mesine katkda bulunmu lardr. Charles Mayo 1912’ye kadar 278 ekzoftalmuslu ve hipertiroidik guatrl hastay mortalitesiz ameliyat etmi ve tiroit önü kaslarnn kesilmesi ile tiroide daha kolay ula labilece ini göstermi tir (27) .

Amerikal George Washington Crile 1932 ylna kadar yars tirotoksikozlu olan 22000 civarndaki hastaya tiroidektomi yapm ve mortalite orann yaklask % 1 olarak saptam tr. 1953 ylnda tiroit kanserlerinde radikal boyun diseksiyonlarnn önemini belirtmi tir (27).

Günümüzde uygulanan modern cerrahi prensipler büyük u ra lar sonucu ortaya çkm tr. Günümüzde tiroidektomi ameliyatlar dikkatli teknik ve cerrahide

e itimin geli mesi ile dü ük morbidite ve mortalite oranlar ile ba aryla uygulanmaktadr.

Ses de i ikli i olan veya daha önceden boyun cerrahisi geçirmi olan hastalarn ameliyattan önce direkt ya da indirekt laringoskop ile vokal kordlarnn görüntülenmesi gerekir. Hastalar operasyon srasnda ötiroit olmaldrlar. Genel anestezi indüksiyonundan sonra, skapulalar yalnzca omuzlar geriye dü ecek biçimde kaldran, ince kenar kaudale gelen kama eklindeki bir yastk skapulalar arasna yerle tirilir. Her iki kol ya da kollardan birisi hastann yannda olmaldr. Her iki kolun abdüksiyonda olmas ve hastann omuzlarnn yükseltilmesi, brakial pleksus incinmelerine ve kolda paralizilere yol açar. Ba bir halka tarafndan desteklenmeli ve boyun ekstansiyona getirilmelidir (13, 27, 29).

Krikoid kartilajn 1 cm altndan, cilt çizgilerine uygun Kocher’in transvers kolye insizyonu yaplr ve platisma kasna kadar devam edilir. nsizyon boyu de i kendir, tipik olarak ortalama 5 cm kadardr ve simetrik olmaldr. Daha büyük insizyonlar büyük tümörlerde, ksa i man boyunlularda veya boynu açlmayanlarda ve tiroit bezinin a a ya uzad  hastalarda tercih edilir. Platismaya geçtikten sonra platisma üstte anterior tiroit venler altta kalacak biçimde, tiroit kkrda  düzeyine kadar üst flep diseksiyonu ve ayn biçimde supresternal çenti e kadar alt flep diseksiyonu yaplr (13, 29).

Tiroidektomi hemostaza dikkat edilerek yaplrsa paratiroidlerin ve rekürren laringeal sinirin tannmas ve korunmas kolayla r (13). Derin servikal fasyann yüzeyel tabakas sternohyoid ve sternotiroit kaslar arasnda orta hattan açlarak tiroide ula lr. Tiroit yüzeyindeki venlerin hasar görmemesi için özen gösterilmelidir (13).

lk diseke edilecek tarafta yüzeyel olan sternohyoid kas ile daha derinde olan sternotiroit kas künt disseksiyon ile ayrlr. Diseksiyon laterale do ru uzatlarak sternohyoid kasn lateral kenarnda ansa servikalis ve internal juguler venin medial kenar görünene kadar devam edilir. Sternotiroit kas tiroitten, orta tiroit ven veya venleri açkta brakacak ekilde künt ve keskin disseksiyon ile ayrlr (13). Tiroit

parmakla anteromediale çekilir ve lateral dokular ekartör ile posterolaterale çekilir. Orta tiroit ven ba lanr ve kesilir. Nadiren strep kaslar, büyük tiroit tümörlerinde iyi bir görü için, kesilebilir. Strep kaslar yüksek seviyeden kesilmelidir ki, ansa hipoglossustan innervasyonu korunabilsin (13).

Tiroit a a  ve mediale çekilerek üst kutuplar aç a çkartlr. Tiroit üst kutbunun lateralinde ve karotis klfnn medialinde kalan dokular künt diseksiyon ile syrlabilir, çünkü bu bölgede sinir yoktur. Daha sonra üst kutup kaudale ve laterale çekilir. Süperior laringeal sinirin eksternal daln zedelememek için diseksiyon tiroide yakn olarak sürdürülmelider. Krikotiroit kas innerve eden eksternal laringeal sinir dalnn bulunup korunmas için çaba gösterilmelidir. Hastalarn % 80’inde eksternal dal krikotiroit kasn üzerinde görülebilir. Üst kutup damarlar tek tek aç a çkarlr, izole edilir ve tiroide yakn olarak ba lanr (13, 27). Üst kutup damarlar ba lanp kesilince üst kutup posteromedialindeki dokular tiroit bezinden syrlabilir, böylece üst paratiroidlerin damarlarnn zedelenme riski azalr. Rekürren laringeal sinir Berry ligamannn altndan veya içinden geçtikten sonra krikoid kkrdak düzeyinde krikotiroit kasn altndan larinkse girer (13). Bu noktada, üst paratiroit bez görülebilir. Üst paratiroit bez sklkla krikoid kkrdak seviyesindedir. Alt paratiroit bez ise en çok inferior tiroit arterin rekürren laringeal sinirle çaprazla t  yerin hemen altnda bulunur. Hastalarn % 80’inde bezler arterin 1 cm civarnda bulunur. Alt paratiroit bez genellikle rekürren sinirin önündedir. Burada olmad nda timus veya paratimik ya içinde olabilir (13, 27, 29). Tiroidin posterolateral snrndaki tüm dokular, nazikçe dorsale do ru çekilerek tiroit tamamen mobilize edilebilir. Paratiroitlerin kanlanmasnn bozulmamas için tüm damarlar tiroit kapsülüne girdikleri noktada ba lanr ve kesilir. Rekürren laringeal sinir içerebilecek hiçbir doku kesilmemeli veya klempe edilmemelidir (13, 27, 29). Operasyonun en zor ksm, rekürren sinirin Berry ligamanndan geçti i yerdeki diseksiyondur. Bu noktada, sinir tiroit dokusuna çok yakndr. Sinirdeki yaralanmalar genellikle bu noktada olu ur. Bu noktada olu an kanamalarda, yaralanmay önlemek için nazikçe bask uygulanarak kanama durduktan sonra kanayan damar ba lanmaldr. Kanamann kontrolünde elektrokoter kullanmaktan kaçnlmaldr (13, 29).

Hastalarn % 80’inde piramidal lob bulunmaktadr. Piramidal lob tiroit kartilaj seviyesi veya daha üstüne kadar serbestle tirilmeli ve tiroit lobu ile veya istmus ile birlikte çkartlmaldr (13).

Lobektomi yapld nda istmusun kesilen ucu kendi üzerine dikilmelidir. Total tiroidektomi uyguland nda, kar  tarafa da ayn prosedür izlenir. Subtotal tiroidektomide, üst kutupta damarlar ba landktan sonra, lob boyunca inferior tiroit arterin giri yerinin anterioruna kadar klempler yerle tirilir ve yakla k 4-8 g tiroit dokusu braklacak ekilde eksizyon yaplr. Geride kalan doku hemostazn sa lanmas için lateral trakeal fasyaya dikilir (13). Dren koymak nadiren gerekir. Strep kaslar ve platisma emilebilir iplikler ile yakla trlr. Cilt subkutan diki ler veya klipler ile dikilir (13. 29).

HÜCRE S KLUSU VE Ki-67

Normal hücre siklusu temelde mitoz (M) faz ve interfaz olarak ikiye ayrlmaktadr. Mitoz faz yakla k bir saat sürmektedir. Hücrenin ya am siklusunun büyük bir ksmn olu turan interfazn farkl süreçlerden olu tu u görülmü tür. nterfazn, aktif hücre bölünmesini içermeyen, birbirini izleyen G1, S ve G2 fazlarndan olu tu u kabul edilmektedir. S (sentez) faz, mitoz öncesinde DNA’nn replike oldu u sentez fazdr. Bu fazn süresi 6-24 saat arasnda de i mektedir. S faz ile interfaz aslnda üç faza bölünmektedir. M faz ile S faznn ba langc arasnda yer alan G1 (gap) faz genellikle hücre siklusunun di er fazlarndan daha uzundur ve bu süre içerisinde hücre normal geli imini ve özelle mi i levlerini sürdürür. Bu fazn süresi, hücre tipine ba l olarak de i kenlik gösterir. Baz hücrelerde birkaç gün ya da daha uzun sürebilir. S faznn sonu ile M faznn ba langc arasnda bulunan G2 faz ise nispeten ksa sürelidir ve hücrelerin bölünmeye hazrlk yaptklar dönemdir. Ço u hücre tipinde bu döngü sürekli olarak yinelenmektedir. Ancak sinir hücresi gibi stabil hücreler, mitotik bölünme yeteneklerini kaybederler ve M fazndan sonra hücre siklusundan ayrlrlar. G0 faz olarak tanmlanan uzam bir fonksiyonel evreye girerler. G0 faz stabil hücre tipleri için tanmlanm olmakla birlikte di er hücre tipleri de G0 fazna girebilmektedir. Ancak; bu hücreler uygun biçimde uyandklarnda yeniden hücre siklusuna girmektedirler. Hücre siklusunu kontrol eden

birçok faktör bulunmaktadr. Yaplan çal malarda prolifere hücre topluluklarnda, hücre siklusu srasnda düzeyi veya aktivitesi artan baz moleküllerin ya da proteinlerin varl  ortaya konmu tur. Bu moleküller ve proteinler kullanlarak normal dokulara ait hücrelerde, özellikle de tümör hücrelerinde proliferasyonu ve proliferasyon indeksini belirlemeye yönelik çal malar yaplmaktadr (32, 33).

1983’de Gerdes ve arkada lar G0 hariç tüm siklus boyunca nükleusta mevcut bir nükleer antijene kar  monoklonal Ki-67 antikorunu geli tirmi lerdir. nsan genomunda 30 000 baz çifti tarafndan kodlanan 395 ve 345 k Da a rl nda non-histon bir proteindir (9).

Ki-67, tümör içerisindeki prolifere hücreleri gösterme yetisine sahip bir antikordur. DNA içeri ine baklmakszn siklusun herhangi bir faznda bulunan tüm hücreler G0 fazna girebildi i için, Ki-67 fraksiyon tayinlerinin bir tümörün prolifere hücre komponenti ile ilgili en anlaml bilgiler verdi i söylenebilir. mmunohistokimyasal olarak Ki-67 büyüme fraksiyonu, tümörde pozitif boyanan hücrelerin orann gösterir (34).

G E R E Ç VE Y Ö N T E M

Çal maya Ekim 2005- Haziran 2007 tarihleri arasnda Pamukkale Üniversitesi Tp Fakültesi E itim ve Ara trma Hastanesi Genel Cerrahi Klini i’ne benign nodüler tiroit hastal  tans ile ba vuran ve total tiroidektomi uygulanan hastalar dahil edildi. Hastalarn ya , cins, ikayet, fizik muayene bulgular, e lik eden kronik hastalklar, preoperatif ve postoperatif kan kalsiyum düzeyleri, hormon de erleri, ultrason sonuçlar, tanlar, operasyon öncesi ASA skorlar, operasyon süreleri ve patolojik tanlar takip formlarna kaydedildi.

Total tiroidektomi yaplan tüm hastalarn tiroit dokusu ameliyathanede alnp, tiroit loblarndan standart 2’ er gram doku (subtotal rezeksiyon yaplsayd kalacak doku) eksize edilerek hassas terazide tartld ( ekil 1). Daha sonra eksize edilen ve çal mamzda “rezidü tiroit dokusu” olarak adlandrd mz doku ve ana spesimen hemen patolojiye gönderildi. Her iki doku seri kesitlerle ayrlarak makroskobik olarak incelendi. %10 tamponize edilmi formalin solüsyonunda fiske edildikten sonra tiroidektomi materyallerinden ana spesimende lezyonlu alan ve lezyonlu alan d ndaki alanlar örneklendi. Doku takip cihazna ( Shandom – Pathcenter ) konuldu. Rezidü tiroit dokusunun tümü takibe alnd. Doku takip i leminden geçtikten sonra parafin bloklar hazrland. Parafin bloklardan 4 mikronluk kesitler hazrlanarak Hematoksilen Eozin ile boyand. Rutin kesitleri de erlendirildi. Lezyonlu alandan seçilen preparatlar ile rezidü dokudan seçilen preparatlar immünhistokimyasal olarak Ki-67 ( Neo marker, Clone SP6 ) 1/300 dilüsyon ile Ventana Benchmark LT otomatik makine ile boyand. Ki-67 immünhistokimyasal boyas mikroskopun 400x’lük büyütme alannda 1000 hücre saylarak Ki-67 ile boyal alanlar saptand ve Ki-67 proliferasyon indeksi belirlendi. Nodül içi alan ile nodül d  alan kar la trld. Ayrca rezidü tiroid dokusunda mikronodül olu umlar ve di er alanlarda Ki-67 proliferasyonu de erlendirildi.

statistik

Tüm veriler ortalama ± standart sapma eklinde verildi. Gruplar aras farklar Kruskal Wallis testi, ikili gruplar aras farklar ise Mann whitney U testi ile analiz edildi. statistik analizler SPSS 15.0 yazlm kullanlarak yapld (SPSS Inc.,

Chicago, IL). Sonuçlar % 95’lik güven aral nda, anlamllk p<0,05 düzeyinde de erlendirildi.

.

ekil 1. Ameliyathanede rezidü tiroid dokusu eksize edilmi

BULGULAR

Çal maya dahil edilen toplam 34 hastann, 25 tanesi (% 73,5) kadn, 9’u (% 26,5) erkekti ve ortalama ya lar 49,38 ±12,38 yl olarak saptand. Hastalarn ortalama boylar 162,23±7,56 cm, a rlklar ise 68,32 ±13,2 kg idi.

Hastalarn 13’ünde (%38,2) boyunda i lik, 3’ünde (%8,8) ise yutma güçlü ü ikâyeti vard. E lik eden hastalklar incelendi inde 3 hastada (%8,8) diabetes mellitus, 8 hastada (%23,5) hipertansiyon, 2 hastada(%5,9) astm saptand.

Fizik muayenede 22 hastada (%64,7) boyunda nodül tespit edildi.

Hastalara tansal amaçl kan hormon ve tiroit antikor düzeyleri, boyun ultrasonografisi ve AB yapld. Hastalarn 29’una (%85,3) multinodüler guatr (MNG), 5’ine (%14,7) ise soliter nodüler guatr tans konuldu.

Hastalarn ortalama operasyon süreleri 130,88 ± 31,39 dakika olarak bulundu. Amerikan Anestezi Toplulu u Skoru (ASA) 1,2,3 olan vaka saylar srasyla 14, 15, 5 olarak saptand.

Histopatolojik inceleme sonucunda 24 hastaya MNG, 4 hastaya soliter nodüler guatr, 4 hastaya MNG’e e lik eden mikropapiller karsinom, 2 hastaya da foliküler adenom tans konuldu. Mikropapiller karsinom tespit edilen 4 hastadan 3’ünde ana spesimende mikropapiller karsinom mevcut iken, 1 hastada rezidü tiroit dokusunda mikropapiller karsinom tespit edildi ( ekil 2, 3)

Rezidü tiroid dokularnda %38,2 orannda makroskopik nodül saptanrken, ayn dokularn mikroskobisinde ise %73,5 mikronodül olu umu bulundu ( ekil 4)

ekil 2. Rezidü dokuda tespit edilen ekil 3. Rezidü dokuda tespit edilen

mikropapiller karsinom (H&E x40) mikropapiller karsinom (H&E x200)

ekil 4. Rezidü tiroid dokusunda gözlenen mikronodül olu umu (Ki-67 mmunhistokimyaboyas x100)

Proliferasyon indeksi olarak, Ki-67 proliferasyon indeksi, rezidü tiroit dokusunda, hem mikronodül formasyonlar içinde hem de nodül d  normale yakn alanlarda ayr ayr hesapland ( ekil 5-6). Benzer ekilde ana spesimende hem nodül içi hem nodül d  normale yakn alanlarda Ki-67 proliferasyon indeksi hesapland ( ekil 7-8). Rezidü tiroit dokularnda mikronodül içi Ki-67 proliferasyon indeksi ortalama %4,65 saptanrken, nodül d  normale yakn alanlarda bu oran ortalama %1,91 olarak bulundu. Ana spesimenlerde nodül içi Ki-67 proliferasyon indeksi ortalama %5,42, nodül d  normale yakn alanlarn Ki-67 proliferasyon indeksi ise ortalama %2,84 olarak hesapland (Tablo 1). Dikkate de er bir ekilde hem ana spesimen hem de geride braklabilecek olan rezidü dokulardaki nodül formasyonlarnda Ki-67 proliferasyon indeksi normal dokuya göre oldukça yüksek saptand ( ekil 9).

ekil 5. Rezidü tiroid dokusunda ekil 6. Rezidü tiroid dokusunda

mikronodül içi alan mikronodül d  normale yakn alan Ki-67 immunhistokimya boyas (x200) Ki-67 immunhistokimya boyas (x200)

ekil 7. Ana dokuda nodül içi alan ekil 8.Ana dokuda nodül d 

Ki-67 immunhistokimya boyas normale yakn alan

(x200) Ki-67 immunhistokimya boyas (x200)

1 2 3 4 Gruplar 0 1 2 3 4 5 6 7

ekil 9. Gruplarda ortalama Ki-67 proliferasyon indeksleri. Grup 1:ana spesimen

normale yakn alanlar; grup 2:ana spesimen nodül; grup 3:rezidü doku normale yakn alanlar; grup 4:rezidü doku nodül. Grup 2 ve 4’te grup 1 ve 3’e oranla proliferasyon indeksi anlaml olarak yüksek bulundu (P<0.05).

Tablo 1. Ki-67 proliferasyon indeksleri

N Ortalama Standard _deviasyon %95 Güven aral  Minimum Maksimum

Ana spesimen normal doku 34 2,8412 5,31653 ,9862 4,6962 ,30 30,00 Ana spesimen Nodül 34 5,4267 4,76141 3,6487 7,2046 1,60 20,00 Rezidü doku normal alanlar 34 1,9147 1,90679 1,2494 2,5800 ,20 7,50 Rezidü doku Nodül 25 4,6520 3,02133 3,4049 5,8991 ,50 12,00 Total 123 3,5837 4,22053 2,8304 4,3371 ,20 30,00

T A R T I M A

MNG tedavisinde kullanlan cerrahi yöntemleri bilateral subtotal tiroidektomi, totale yakn tiroidektomi ve total tiroidektomidir. Benign tiroid hastalklarnn cerrahi tedavisinde total tiroidektomi, postoperatif nüksleri engelleme ya da azaltma amac ile tercih edilmesi gereken yöntem olarak birçok yazar tarafndan önerilmektedir (26, 35-39 ). Total troidektomi ile kalc ya da geçici hipoparatroidi ve rekürren sinir yaralanmas (RSY) riskinin artabilece i görü ü son çal malarda desteklenmemektedir (40-47). Bununla birlikte, subtotal ya da totale yakn tiroidektomi yaplmasn önerenler de vardr (48). Bu tart malar cerrahi tekni e ba l komplikasyonlar ile cerrahi sonras hastal n tekrarlamas konular etrafnda süregelmektedir. Bu çal mamzda, tart mal bu konuya daha farkl bir açdan yakla may amaçladk. Daha önceki çal malarn ço unda total tiroidektomi ya da daha kstl troidektomiler zorunlu olarak farkl hasta gruplarnda birbiriyle kyaslanm tr. lginç olarak, ayn hastada farkl teknikleri ayn zamanda kyaslamak da imkânsz olaca  için, sadece total troidektomi yaplan hastalarda, e er subtotal troidektomi yaplsayd, hastada kalacak olan dokuda geride histopatolojik olarak nelerin braklaca  sorusuna yant aradk. Dolays ile cerrahi tekni e ba l komplikasyonlara bakmakszn, geride braklacak olan tiroit dokusunda rekürren tiroit hastal  ve tiroid karsinomlar ile ili kili olabilecek proliferatif aktiviteyi immünohistokimyasal yöntemler ile inceledik.

Vaiman ve arkada larnn benign tiroid hastalklarnda total tiroidektomi, totale yakn tiroidektomi ve subtotal tiroidektomiyi kar la trdklar çok merkezli bir çal mada, subtotal tiroidektomi sonras rekürrens oran %21,5, totale yakn tiroidektomi sonras %5,9, total tiroidektomi sonras %0 saptanm tr. Bu çal mada MNG tans ile opere edilen hastalarda ilk tiroidektomi sonras patolojik incelemede 35 vakada ( % 0,53) insidental karsinom saptanm tr, bu hastalar çal ma d  braklm tr. Hastalarn ikinci operasyonlarndan sonra malign transformasyon gösteren rekürren tiroit patolojisi 28 hastada gözlenmi , bunlarn 27 tanesi (% 1,2) subtotal tiroidektomi sonras, 1 tanesi (% 0,66) totale yakn tiroidektomi sonras bulunmu tur(49). Pappalardo ve arkada larnn MNG’da total ve subotal tiroidektomiyi kar la trdklar prospektif randomize kontrollü çal mada guatr

rekürrens oran subtotal tiroidektomi sonras %14, total tiroidektomi sonras %0 olarak saptanm tr (46). Date ve arkada lar yaptklar bir çal mada 13 yl süresince 45 hasta izlemi ler ve 45 hastann altsnda (% 15,4) 7 ila 10 ylda, be hastada (% 12,8) 10 ila 13 ylda rekürrens geli ti ini saptam lardr(50). srail’den Cohen-Kerem ve arkada larnn yaptklar çal mada bilateral subtotal tiroidektomi sonras rekürrens oran % 32,1 (9/28) olarak bulunmu tur (37). Lefevre ve arkada lar benign rekürren nodüler hastalk nedeni ile tamamlayc tiroid cerrahisi yaplan 418 vakay inceledikleri bir çal mada 42 hastada (% 10) insidental karsinom saptam lardr. (51) Biz de çal mamzda 4 (% 11,7) olguda insidental karsinoma tespit ettik. Bunlardan 3’ü ana spesimende yer alrken, ilginç olarak 1 (% 2,9) olguda e er subtotal tiroidektomi yaplsayd geride kalacak olan rezidü tiroit dokusunda mikrokarsinom tespit ettik.

Yukardaki paragrafta bahsedilen çal malarda hastalk nüksü tamamen subtotal rezeksiyonlar ile birlikte olmu tur. Bu ayn zamanda yetersiz ba langç cerrahisi olarak da adlandrlmaktadr. Tiroit dokusundaki özellikle mikronodüllerin USG’de tespit edilmesi kullanc ba ml olup tecrübe ile direkt orantldr (38, 52). Bizim çal mamzda 34 hastann 25’inde (% 73,5) rezidü dokuda mikronodül formasyonu histopatolojik olarak gösterilmi tir. Çal mamzda bu konuya ait veri olmamasna ra men, bu yüksek orandaki nodül formasyonu ileride olabilecek rekürren nodüler hastalk için bir gösterge olabilir. Gibelin ve arkada larnn çal malarnda, MNG için yaplan subtotal rezeksiyonlar sonras nüks hastalk geli mesindeki risk faktörlerini ortaya koymaya yönelik iki grup olgu kar la trlm tr (38). Birinci grup subtotal rezeksiyon sonras rekürrens olan 122 hasta, ayn zamanda ameliyat olan ve randomize olarak seçilen di er 122 hasta ile (kontrol grubu) kyasland nda genç ya ve MNG orann yüksekli i rekürrens için etkili risk faktörleri olarak belirlenmi lerdir. Bu çal mann sonuçlar ve bizim çal mamzdaki rezidü dokuda yüksek orandaki mikronodül formasyonu göz önüne alnd nda subtotal rezeksiyonlarn hastalk rekürrensinde en önemli faktör oldu u söylenebilir.

Di er bir yandan, ayrca e er tan konulamam bir malignite sözkonusu ise, BST yetersiz cerrahi giri im olmaktadr. Okült malignite orannn % 7-10 oldu u dü ünülmektedir (3, 41). Okült kalan malignite genellikle papiller veya foliküler

nitelikte olmaktadr (26, 53, 54). Özba ve ark. yaptklar bir çal mada okült malignite orann 750 hastada 58 yani % 7,7 saptam lardr (26). Yaplan farkl çal malarda kalan tiroit dokusunda malign transformasyon riski % 4-7 arasnda de i mektedir (53, 55). Daha önce bahsetti imiz gibi, bizim olgularmzdan birinde (% 2,9) rezidü tiroit dokusunda mikropapiller karsinom tespit edilmi ti. Bu olguda ameliyat öncesi de erlendirmede rezidü tiroid dokusunda nodül formasyonu tespit edilmemi ti.

Tiroit epitel hücre proliferasyonu guatr olu umuna neden olur, buna kar n tiroit epitelyal hücre bölünmesinde fokal bir art , tiroit nodüllerinin geli mesine sebep olur (7). Ki -67 antijeni tüm prolifere olan hücrelerin nükleuslarnda eksprese edilir ve monoklonal antikoru (MIB-1) sayesinde tannr (10). Tiroit tümörlerinin hem nonneoplastik hem de diferansiye neoplastik olanlarnda; prostat, meme ve di er organ tümörlerine göre dü ük proliferasyon gözlenir (56, 57). Ancak bölünmeyen hücrelerde Ki-67 tespit edilemez, yani proliferasyon indeksi % 0 olarak saptanr (9). Proliferasyon aktivitesinin derecesi, Ki-67 antijenine kar  olu an MIB-1 antikorlar sayesinde MIB-1 indeksi olarak tanmlanan bir yöntem ile indirek olarak ölçülebilir. Tiroit tümörlerinin farkl tiplerinde MIB-1 indeksi klinik agresivite ile ili kilidir. Örne in anaplastik tiroit karsinomlar hzl büyüyen, erken yaylabilen ve ksa surveye sahip tümörler olup, önemli oranda yüksek MIB-1 aktivitesine sahiptir. Kjelmann ve arkada lar foliküler tiroid adenomlar ile tiroid karsinomlar arasndaki MIB indeksini kar la trm lardr. Foliküler tiroit adenomu olan hastalar en dü ük MIB-1 indeksine sahipken, anaplastik tiroit karsinomlar olan hastalarda en yüksek MIB-1 indeksi bulunmu tur (58). Saiz ve arkada lar ise benign ve malign tiroit lezyonlarnda 67’yi kar la trdklar bir çal mada, normal tiroid dokusunda 67 negatif olarak saptanrken; hiperplastik nodüllerde ve folliküler adenomlarda Ki-67 % 1-10 , foliküler karsinomlarda % 1-25, papiller karsinomlarda % 1-50 olarak saptam lardr. (59). lginç olarak, Khron ve arkada lar tiroit dokusunda so uk nodüllerdeki Ki-67 indeksi ile çevresindeki normal doku Ki-67 indeks de erlerinin kar la trm ve so uk tiroit nodüllerinde proliferasyon göstergelerde, çevre normal dokuya göre 10-20 kat art saptam lardr (60). Biz de çal mamzda multinodüler guatr ve soliter nodüler guatr hastal nda nodüllerde Ki-67 proliferasyon indeksini (MIB-1) normal dokuya göre istatistiksel olarak artm saptadk (P<0.05).

Çal mamzda, ana spesimen ve rezidü troid dokusundaki troid nodüllerinde Ki-67 ekspresyonlar arasnda anlaml fark yoktu. Bu bulgular, tiroit bezindeki patalojinin hemen hemen homojen olarak tüm gland tuttu unu dü ündürmektedir. Ayn ekilde serimizdeki 34 hastann 25’inde rezidü dokuda Ki-67 ekspresyonu normal dokuya göre yüksek olan mikrodüllerin tespit edilmesi bu dü ünceyi desteklemektedir.

Sonuç olarak, çal mamzda ayn olgularda teorik olarak total ve ve subtotal rezeksiyonlar histopatolojik açdan kyaslama ansmz oldu. Bu konuda literatürde bildi imiz kadar ile benzer çal ma bulunmamaktadr. Benign nodüler tiroit hastal ndaki cerrahi rezeksiyonun snrlar hakknda özellikle tekni e ait komplikasyonlar etrafnda odaklanan literatürdeki tart malara, histopatolojik ve immünhistokimyasal bulgularla desteklenen yeni bir bak açs ile katlm olduk. Çkarlan ana spesimen ile ayn oranda proliferatif aktivite gösteren mikronodüllerin yüksek oranda e er subtotal rezeksiyon yaplsayd geride kalacak olan rezidü tiroit dokusunda da varl nn, birçok güncel çal mayla da desteklenen rekürren hastal n en önemli sebebi olabilece ine i aret etmektedir. Dahas, bir olgumuzda rezidü dokuda mikropapiller karsinom tespit ederek, subtotal rezeksiyon ile ileride olacak malign rekürrensin kaçnlmaz olaca n göstermi olduk. Rekürrens riskinin en az orana indirilmesi ve daha önemlisi ileride olabilecek malign transformasyon ya da rekürrensin önlenmesi amac ile benign nodüler tiroit hastal nda total tiroidektomi en güvenli ve uygun seçenek olarak gözükmektedir.

SONUÇ

Bu çal mada, nodüler tiroid hastal  nedeni ile total tiroidektomi yaplan 34 olguda proliferasyon markr olan Ki-67’yi histopatolojik bulgular ile birlikte de erlendirdik.“ Total tiroidektomi planlanlanan hastalarda standart bilateral subtotal tiroidektomi yaplmas halinde geride braklabilecek dokunun proliferatif aktivitesi; rekürren tiroid hastal  ve malign rekürrenslerin bir nedeni midir?” sorusuna yant aradk ve u sonuçlar elde ettik:

1.Rezidü tiroit dokularnda mikronodül içi Ki 67 proliferasyon indeksi ortalama % 4,65 saptanrken, nodül d  normale yakn alanlarda bu oran ortalama % 1,91 olarak bulundu. statistiksel olarak anlaml fark saptand (p<0.05).

2. Ana spesimenlerde nodül içi Ki 67 proliferasyon indeksi ortalama % 5,42, nodül d  normale yakn alanlarn Ki 67 proliferasyon indeksi ise ortalama % 2,84 olarak saptand. statistiksel olarak anlaml fark saptand (p<0.05).

3.Rezidü tiroit dokusunun histopatolojik incelemesinde 34 olgudan bir tanesinde (% 2,94) mikropapiller karsinom saptand.

ÖZET

Benign nodüler tiroit hastal nda mevcut çok sayda çal maya ra men hala uygulanacak cerrahi tedavi yöntemi hakknda tart malar devam etmektedir. Biz bu çal mamzda, total tiroidektomi planlanan hastalarda, standart bilateral subtotal tiroidektomi yaplsayd geride braklabilecek tiroit dokusunda, rekürren tiroit hastal  ve tiroit karsinomlar ile ili kili olabilecek proliferatif aktiviteyi ara trmay amaçladk.

Çal maya Ekim 2005- Haziran 2007 tarihleri arasnda Pamukkale Üniversitesi Tp Fakültesi E itim ve Ara trma Hastanesi Genel Cerrahi Klini i’ne benign nodüler tiroit hastal  tans ile ba vuran ve total tiroidektomi uygulanan hastalar dahil edildi. Tiroit dokusu ameliyathanede alnp, tiroit loblarndan subtotal rezeksiyon yaplsayd geride braklacak olan standart 2’ er gram doku eksize edilerek hassas terazide tartld. Daha sonra eksize edilen rezidü tiroit dokusu ve ana spesimendeki lezyonlu ve normal görünümlü alanlar Ki-67 ile boyanarak 400x’lük büyütme alannda 1000 hücre saylarak proliferasyon indeksi belirlendi. Nodül içi ile nodül d  alan kar la trld.

Hastalarn 25’i (% 73,5) kadn, 9’u (% 26,5) erkekti. Ultrasonografi ve AB ile % 85,3’üne multinodüler guatr (MNG), % 14,7’e soliter nodüler guatr tans konuldu. Histopatolojik incelemede 24 hastaya MNG, 4 hastaya soliter nodüler guatr, 4 hastaya MNG’e e lik eden mikropapiller karsinom, 2 hastaya da foliküler adenom tans konuldu. Mikropapiller karsinom tespit edilen 4 hastadan 3’ünde lezyon ana spesimende iken, 1 olguda ise mikropapiller karsinom rezidü tiroit dokusundayd. Rezidü tiroit dokularnda % 73,5 mikronodül olu umu gözlendi. Rezidü tiroit dokularnda mikronodül içi Ki-67 proliferasyon indeksi ortalama % 4,65 saptanrken, normale yakn alanlarda bu oran ortalama % 1,91 olarak bulundu (P<0.05). Ana spesimenlerde nodül içi Ki-67 proliferasyon indeksi ortalama % 5,42 iken, normale yakn alanlarda ise ortalama % 2,84 idi(P<0.05).

Sonuç olarak, çal mamzda ayn olgularda total ve ve subtotal rezeksiyonlar kyaslama ansmz oldu. Rezidü tiroit dokusunda çkarlan ana spesimen ile yakn oranda proliferatif aktivite gösteren mikronodüllerin mevcudiyeti, rekürren hastal n en önemli sebebi olabilir. Bir olgumuzda rezidü dokuda mikropapiller karsinom tespit ederek, subtotal rezeksiyon ile ileride olacak malign rekürrensin kaçnlmaz olaca n göstermi olduk. Rekürrens riskinin en az orana indirilmesi ve daha önemlisi ileride olabilecek malign dönü üm ya da rekürrensin önlenmesi amac ile benign nodüler tiroit hastal nda total tiroidektomi en uygun seçenek olarak gözükmektedir.

SUMMARY

The choice between subtotal and total thyroidectomy for benign multinodular goiter remains controversial despite several studies. In the present study, we aim to evaluate proliferative activity as a possible cause for benign or even malign recurrence in thyroid tissue which would have been left behind if subtotal thyroidectomy were performed instead of total thyroidectomy in patients with benign multinodular goiter.

Thyroid tissue samples of all patients who had undergone total thyroidectomy for benign nodular disease in our clinic from October 2005 to June 2007 were evaluated. Bilateral thyroid tissue weighting approximately 2 gr each were separated from the main total thyroidectomy specimen to simulate the tissue which would be left behind if the standard subtotal resection were performed instead of total resection. These residual tissues and main specimen were marked and sent for histopathologic evaluation. Immunohistochemical staining was performed for Ki-67 expression in both nodular and normal appearing glandular areas in all specimens. Proliferative activity index were determined by counting 1000 cells in each magnified microscopic area (400x). Proliferative activities in nodular and extranodular areas were compared.

Among the 34 patients who underwent total thyroidectomy, 9 (26,5) were men and 25 (73,5 %) were women. Patients were diagnosed as having multinodular (85.3 %) or solitary nodular (14.7 %) disease by fine needle aspiration biopsy and ultrasonography. Histopathologic investigation has revealed micropapillary carcinoma in four and follicular adenoma in two patients. While three microcarcinomas have been found in main specimens, interestingly one micropapillary carcinoma has been found in residual thyroid specimen. At the same time, there were 73.5 % micronodule formations in residual thyroid specimens. While Ki-67 index of residual thyroid tissues was 4.65 % in nodules, it was 1.91 % in normal appearing areas (P<0.05). As for the main specimens, Ki-67 indexes were 5.42 % and 2.84 % respectively for nodular and normal appearing areas (P<0.05).

In conclusion, we had the chance to compare the histopathologic results of total and subtotal resection techniques in same group of patients. The existence of micronodules in residual thyroid tissues with similar proliferative activity as it was in main specimens may be the main cause for recurrent disease. We also showed that if subtotal resection had been performed, malign recurrence would have been inevitable in one case that has micropapillary carcinoma in residual thyroid tissue. In order to get lowest risk rate of recurrence and more importantly, to prevent malign recurrence or transformation, total thyroidectomy seems to be most appropriate choice for benign nodular thyroid disease.

KAYNAKLAR

1-Stephenson BM, Wheeler MH, Clark OH. The role of total thyroidectomy in the management differentiated thyroid cancer. Curr Opin Gen Surg 1994; 53- 59.

2-Kocher T. Textbook of Operative Surgery, 4 th edition. Stiles HJ translator. London A & C. Black, 1903: 535- 539.

3-Wheeler MH. Total thyroidectomy for benign thyroid disease. Lancet 1998; May 23 351: 1526- 1527.

4-Winsa B, Rastad J, Akerström G, Johansson H, Westermark K, Karlsson FA. Retrospective evaluation of subtotal and total thyroidectomy in Graves' disease with and without endocrine ophthalmopathy. Eur J Endocrinol 1995; 132: 406- 412

5-Khadra M, Delbiridge L, Reeve TS, Poole AG, Crummer P. Total thyroidectomy: its role in the management of thyroid disease. Aust N Z J Surg 1992; 62: 87- 9.

6-Dumont JE, Lamy F, Roger P, Maenhaut C. Physiological and pathological regulation of thyroid cell proliferation and differentiation by thyrotropin and other factors. Physiol Rev 1992; 72: 667- 697.

7-Krohn K, Emmrich P, Ott N, Paschke R. Increased thyroid epithelial cell proliferation in toxic thyroid nodules. Thyroid 1999; 9: 241- 246.

8-Krohn K, Reske A, Ackermann F, Müller A, Paschke R. Ras mutations are rare in solitary cold and toxic thyroid nodules. Clin Endocrinol 2001; 55: 241- 248.

9-Gerdes J, Lemke H, Baisch H, Wacker HH, Schwab U, Stein H. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67. Immunol 1984; 133: 1710- 1715.

10-Cattoretti G, Becker MH, Key G, Duchrow M, Schlüter C, Galle J, Gerdes J. Monoclonal antibodies against recombinant parts of the Ki-67 antigen (MIB 1 and MIB 3) detect proliferating cells in microwave-processed formalin-fixed paraffin sections. J Pathol 1992 ;168: 357- 363.

11-Rickert D, Mittermayer C, Lindenfelser R, Biesterfeld S. MIB-1 immunohistometry of follicular adenoma and follicular carcinoma of the thyroid gland. Anal Quant Cytol Histol 2000; 22: 229- 234

12-Skandalakis JE, Skandalakis P.N, Skandalakis L.J. Anatomy of the thyroid gland. Skandalakis JE (ed). Surgical Anatomy and Technique. 1st ed. New York: Springer – Verlag; 1995. 31- 44.

13-Sadler GP. Çeviri:Koçak S. Tiroid ve Paratiroid. Schwartz SI, Shires T, Spencer FC, Daly JM, Fischer JE, Galloway AC. Principles of Surgery Seventh Edition, . Ethem Geçim, Cerrahinin lkeleri McGraw-Hill AntpA. . 1999: 1687- 1719

14- gör A. Cerrahi Anatomi. gör Adnan, Tiroid Hastalklar ve Cerrahisi.Avrupa Tp Kitapçlk. stanbul.2000; bölüm 10: 515- 540

15-Dere F. Glandula Thyroidea ve Parathyroidea. Anatomi 1990; 497- 502

16-Hansen JT. Embryology and surgical anatomy of the lower neck and superior mediastinum. Faik SA (ed). Thyroid Disease, endocrinology, surgery, nuclear medicine and radiotherapy. 2nd ed. New York: Lippincott - Raven Publisher; 1997. 15- 27

17-Thompson NW. Thyroid Gland. Greenfield L.J (ed). Surgery, scientific principles and practice. 2nd ed. New York: Lippincott - Raven Publishers; 1997. 1283 - 1308.

18-Kuran O. Tiroid Anatomisi. Kuran O (ed). Sistematik anatomi. 3. bask. stanbul: Filiz kitabevi; 1993. 631-632.

19- gör A. Tiroid Hastalklarnn Tansnda Algoritm . gör Adnan(ed), Tiroid Hastalklar ve Cerrahisi. Avrupa Tp Kitapçlk. stanbul. 2000; bölüm 3: 199- 212.

20-Ashcraft MW, Van Herle AJ. Management of thyroid nodules. Scanning techniques, thyroid suppressive therapy, and fine needle aspiration. Head and Neck Surgery 1981; 3:297-322.

21- gör A, nce Ü. nce ne Aspirasyon Biyopsisi gör Adnan(ed), Tiroid Hastalklar ve Cerrahisi. Avrupa Tp Kitapçlk. stanbul. 2000; bölüm 3:187- 198

22- gör A. Multinodüler Guatr . gör Adnan(ed), Tiroid Hastalklar ve Cerrahisi. Avrupa Tp Kitapçlk. stanbul. 2000; bölüm 4:233- 238

23-Day AT, Chu A, Hoang HG. Multinodular Goiter. Otolaryng Cli N Am 2003; 36: 35- 54.

24-Gharib J, James EM, Charboneaud JW. Suppressive therapy with levothyroxine for solitary thyroid nodules. N Eng J Med 1987; 317: 70.

25-Molitch ME, Beck JR, Deisman M. The cold thyroid nodule: analysis of diagnostic and therapeutic options. Endocr Rev 1984; 5: 184.

26-Ozbas S, Kocak S. Comparison of the Complications of Subtotal, Near Total and Total Thyroidectomy in the Surgical Management of Multinodular Goitre. Endocrine Journal 2005, 52; 199-205.

27- gör A. Tiroidektomi. gör Adnan(ed), Tiroid Hastalklar ve Cerrahisi.Avrupa Tp Kitapçlk. stanbul. 2000; bölüm 10: 551- 581

28-De erli Ü. Tiroid Hastalklar. De erli Ünal(ed), Genel Cerrahi, stanbul, Güne Tp Kitapevi; 2.bask. 1996 s: 5- 25, 1538-1547.

29-Altaca G, Onat D. Tiroidektomi ve komplikasyonlar. Sayek (ed). Temel Cerrahi. 3. bask. Ankara: Güne Kitabevi; 2004. 1621 – 1630.

30-Sitrek-Serra A, Saucho J. Surgical Management of Recurrent and ntrathoracic Goitre. Clark OH. Textbook of Endocrin Surgery. WB. Saunders Comp. 1997. 262- 274.

31-Özarman S, Bozbora A. Benign Multinodüler Guatrlarda Postoperatif Rekürrens Sorunu. gör Adnan(ed), Tiroid Hastalklar ve Cerrahisi. Avrupa Tp Kitapçlk.

stanbul.2000; bölüm 4: 247-249.

32-Hall P, Levison DA. Review: Assestment of cell proliferation in histological material. J Clin Pathol 1990; 43: 184-192.

33-Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Elsevier Saunders 2005. 269-339

34-Brown DC, Gatter KC. Ki-67 protein: the immaculate deception?. Histopathology 2002; 40: 2- 11.

35-Moalem J, Suh I, Duh Q-Y. Treatment and Prevention of Recurrence of Multinodular Goiter: An Evidence-based Review of the Literature. World Journal of Surgery DOI 10.1007/s00268-008-9477-0

36-Liu Q, Djuricin G, Prinz RA. Total thyroidectomy for benign thyroid disease. Surgery 1998; 123: 2- 7.

37-Cohen-Kerem R, Schachter P, Shenfeld M, Baron E, Cohen O. Multinodular goiter: The surgical procedure of choice. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 122: 848- 50.

38-Gibelin H, Sierra M, Mothes D, Ingrand P, Lavillain P, Jones C, Hadjadj S, Torremocha F, Marechaund R, Barbier J, Kraimps J-L. Risk Factors for Recurrent

Nodular Goiter after Thyroidectomyzfor Beningn Disease: Case-control Study of 244 Patients. World Journal of Surgery 2004; 28, 1079- 1082.

39-Bellantone R, Lombardi CP, Bossola M, Boscherini M, De Crea C, Alesina P, Traini E, Princi P, Refaelli M. Total Thyroidectomy for Management of Benign Thyroid Disease: Review of 526 Cases. World Journal of Surgery 2002; 26, 1468- 1471.

40-Colak T, Akca T, Kanik A, Yapici D, Aydin S. Total versus subtotal thyroidectomy for the management of benign multinodular goiter in an endemic region. ANZ J Surg 2004; 74: 974–978.

41-Delbridge L, Guinea AL, Reeve TS. Total Thyroidectomy for Bilateral Benign Multinodular Goiter: Effect of Channing Practice. Arch Surg 1999; 134:1389-1393.

42-Erbil Y, Barbaros U, Salmaslioglu A, Yanik BT, Bozbora A, Özarma an S. The advantage of near-total thyroidectomy to avoid postoperative hypoparathyroidism in benign multinodular goiter. Langenbecks Arch Surg 2006; 391:567–573.

43-Friguglietti CU, Lin CS, Kulcsar MA. Total thyroidectomy for benign thyroid disease. Laryngoscope 2003; 113: 1820–1826.

44-Karanikolic A, Pesic M, Djordevic N. Optimal surgical treatment for bilateral multinodular goitre. Surg Prac 2007; 11:12–16.

45-Marchesi M, Biffoni M, Faloci C, Biancari F, Campana FP. High rate of recurrence after lobectomy for solitary thyroid nodule. Eur J Surg 2002; 168: 397– 400.

46-Pappalardo G, Guadalaxara A, Frattaroli FM, Illomei G, Falaschi P. Total compared with subtotal thyroidectomy in benign nodular disease: personal series and review of published reports. Eur J Surg 1998; 164 :501– 506.

47-Reeve TS, Delbridge L, Cohen A, Crummer P. Total thyroidectomy. The preferred option for multinodular goiter. Ann Surg 1987; 206: 782–7 86.

48-Jossart GH, Clark OH. Well-differentiated thyroid cancer. Curr Probl Surg 1994; 31: 933- 1012.

49-Vaiman M, Nagibin A, Hagag P, Buyankin A, Olevson J, Shlamkovich N. Subtotal and Near Total Versus Total Thyroidectomy for the Management of Multinodular Goiter. World Journal of Surgery s00268-008-9487.

50-Date J, Feldt-Rasmussen U, Blichert-Toft M, Hegedus L, Graversen LP. Long-Term Observation of Serum Thyroglobulin after Resection of Nontoxic Goiter and Relation to Ultrasonographically Demonstrated Relapse. World Journal of Surgery 1996; 20: 351– 357.

51-Lefevre JH, Tresallet C, Leenhardt L, Jublanc C, Chigot JP, Menegaux F. Reoperative surgery for thyroid disease. Langenbecks Arch Surg 2007; 92: 685– 691.

52-Barbier J, Kraimps JL, Sudre Y, Carretier M, Jardel P. Nodular Recurrence After Thyroid Surgery, Excluding Cancer. Chirurgie 1985; 111: 119- 123.

53-Koh KBH, Chang KW. Carsinoma in Multinodular Goitre. British J Surgery 1992; 79: 266- 267.

54-Lawal O, Agbakwuru A, Olayinka OS, Adelusola K. Thyroid Malignancy in Endemic Nodular Goitres: Prevalence, Pattern and Treatment. Eur J Surg 2001; 27: 157- 161.

55-Hisham AN, Azlina AF, Aina EN, Sarojah A. Tothal Thyroidectomy: The Procedure of Choice for Multinodular Goitre. Eur J Surg 2001; 167: 403-405.

56-Wallin G, Backdahl M, Christensson B, Grimelius L, Auer G. Nuclear Protein Content and Ki-67 Immunoreactivity in Nonneoplastik Thyroid Cells. Anal Quant Cytol Histol 1992; 14: 296- 303.

57-Rickert D, Mittermayer C, Lindenfelser R, Biesterfeld S. MIB Immunohistometry of Follicula Adenoma and Follicular Carsinoma of the Thyroid Gland. Anal Quant Cytol Histol 2000; 22: 229- 234.

58-Kjelman P, Wallin G, Höög A, Auer G, Larsson C, Zedenius J. MIB-1 Index in Thyroid Tumours: A Predictor of the Clinical in Papillary Thyroid Carsinoma. Thyroid 2003; 13: 371- 380.

59-Saiz AD, Olvera M, Rezk S, Florentine BA, McCourty A, Brynes RK. Immunohistochemical Expression of Cyclin D1, E2F-1 and Ki-67 Benign and Malign Thyroid Lesion. Journal of Pathology 2002; 198: 157-162.

60-Krohn K, Stricker I, Emmrich P, Paschke R. Cold Thyroid Nodules Show a Marked Increased in Proliferation Markers. Thyroid 2003; 13: 569- 575.