A n k a r a Ecz. Fak. D e r . 20, 1-2 (1990)
J. Fac. P h a r m . A n k a r a 20, 1-2 (1990)
Türkiye İ l a ç Piyasasında Bulunan Naproksen Tabletleri Üzerinde Çalışmalar*
Studies on the Commercial N a p r o x e n Tablets in Turkish D r u g Market
Neslihan (Satıroğlu) TEZCAN** Nilüfer TARIMCI* *
Ö Z E T
Nonsteroidal antienflamatuvar bir etken m a d d e olan Naprokse-nin T ü r k i y e İlaç Piyasasında değişik firmalarca hazırlanmış farklı for-mülasyonlarda tabletleri m e v c u t t u r .
Bu çalışmanın amacı, tablet şeklindeki bu preparatların etken m a d -de miktar tayini ile ağırlık sapması, çap-kalınlık, sertlik, ufalanma-aşınma miktarı, dağılma zamanı ve ç ö z ü n m e hızı gibi fizikofarmasötik özelliklerinin belirlenmesi ve piyasada m e v c u t olan en u y g u n formülas-larm saptanmasıdır.
Bulgular T . F . 1974, U.S.P. X X I v e B . P . 1980'nin ilgili monofgra-larına göre değerlendirilmiştir. A y r ı c a ç ö z ü n m e hızı verileri u y g u n bir bilgisayar programı kullanılarak kinetik açıdan değerlendirilmiş ve tabletlerden etken m a d d e n i n % 50 ve % 9 0 ' n m m çözünerek açığa çık-tığı süreler saptanmıştır.
S o n u ç t a bazı piyasa tabletlerinin istenilen farmakope standartları-nın dışında kaldığı, B firmasına ait tabletlerin ise en u y g u n tabletler olduğu görülmüştür.
R e d a k s i y o n a verildiği tarih: 1 . 1 1 . 1 9 8 9
* A . Ü . R e k t ö r l ü ğ ü Araştırma F o n u tarafından desteklenmiştir.
8 Neslihan (Satıroğlu) T E Z C A N , Nilüfer T A R I M C I
S U M M A R Y
N a p r o x e n , which is a nonsteroidal-antiinflammatory agent is found in different tablet formulations on the Turkish drug market.
The purpose of the present study is to determine the content uni formity and the physico-pharmaceutical properties of the tablets (such as weight variation, diameter-thickness, hardness, friability, disinteg-r a t ' o n time and dissolution disinteg-rate), and to find the best fodisinteg-rmulation a m o n g the all tablet formulations in the market.
T h e experimental results were evaluated according to the related m o n o g r a p h s o f T . F . 1974, U.S.P. X X I , B . P . 1980. T h e d i s s o l u t i o n rate data were assessed as kinetically using a c o m p u t e r p r o g r a m . Additi onally t5 0 % and t9 0 % values were calculated.
It was seen that, a m o n g the p r o d u c t s the B brand tablets were f o u n d the best while s o m e of the brands did n o t c o n f i r m to the require ment o f the p h a i m a c o p e i a e .
Anahtar kelimeler: Naproksen Tablet, Çözünme Hızı Testleri, K i n e t i k Değerlendirme.
Naproksen, kapalı formülü C2H2 2O2 olan, D 2 ( 6 m e t o k s i 2 -naftil) p r o p i y o n i k asid yapısında, analjezik ve antipiretik özelliklere sa-hip non-steroidal antienflamatuvar bir etken m a d d e d i r ( 1 - 3 ) .
T e d a v i d e tablet, suppozituvar, yarı katı jel gibi değişik farmasötik dozaj şekilleri kullanılmaktadır. Bunlar arasında e n ç o k kullanılanı ise tablet şeklidir. A n c a k hazırlanan bir tablet formülasyonunun sadece etikette yazılı miktardaki etken m a d d e y i içermesi yeterli değildir. Asıl a m a ç , bu ilaç şeklinden tedavide beklenilen yararlılığın sağlanmasıdır. Hazırlanacak farmasötik şeklin seçiminde etken maddenin fizikokim-yasal özelliklerinden, kullanılacak yardımcı maddelere ve hazırlama yöntemlerine kadar p e k ç o k faktörün dikkate alınması gerekmektedir.
Bu çalışmada, suda ve mide ortamında çözünürlüğü düşük, hidro-fob karakterli bir etken m a d d e olan naproksenin Türkiye ilaç piyasa-sında m e v c u t olan farklı firmalara ait tablet şeklindeki preparatlarının fiziko-farmasötik özelliklerinin araştırılması ve istenilen farmakope standartlarına uygunluklarının kontrol edilmesi amaçlanmıştır.
T ü r k i y e İ l a ç Piyasasında B u l u n a n N a b r o k s e n T a b l e t l e r i .
D E N E L K I S I M
Materyal
Uç ayrı firmanın, herbiri 250 mg naproksen içeren üç ayrı seri nu-maralı tabletleri ile çalışılmış ve bunlar A1,A2,A3,B1,B2,B3,C1,C2,C3 olarak kodlandırılmıştır.
Metod
1 - Naproksen miktar tayini: U.S.P. X X I (4)'de verilen y ö n t e m e göre yapılmıştır.
2- Tabletlerde yapılan fiziko-farmasötik kontroller:
a) Çap-kalınlık k o n t r o l ü : B . P . 1980 ( 5 ) ' d e verilen y ö n t e m e göre yapılmıştır.
b) Ağırlık sapması k o n t r o l ü : T . F . 1974 (6)'da verilen y ö n t e m e göre yapılmıştır.
e) Sertlik k o n t r o l ü : Farmakopelerde sertlik kontrolü ile ilgili her-hangibir kayıt y o k t u r . Çalışmamızda sertlik kontrolü, Strong-cobb sertlik tayin aleti kullanılarak yapılmıştır.
d) Ufalanma-aşmma k o n t r o l ü : T a m olarak tartışılmış 10 tablet B o c h e friabilatörüne k o n m u ş , 100 devir çalıştırıldıktan sonra alet dur-durulmuş ve tabletler tartılarak aradaki ağırlık faikı bulunmuştur ( 7 ) . e) Dağılma k o n t r o l ü : T . F . 1974'de bildirilen y ö n t e m e göre yapıl-mıştır.
f) Ç ö z ü n m e hızı tayini: U.S.P. X X I Palet y ö n t e m i n e göre ve 50 rpm d e yapılmıştır. Ç ö z ü n m e ortamı olarak 3 7 ± 0 . 5 ° C deki 900 m l p H 7 . 4 Sörensen t a m p o n u kullanılmıştır. Numuneler 1,3,5,10,15,20,30,45,60,75. dakikalarda alınmış ve u y g u n seyreltmeler yapıldıktan sonra, spektro-fotometrede 329 n m ' d e absorbansları okunarak daha ö n c e d e n hazırlanan kalibrasyon eğrisi yardımıyla, zamana karşı ç ö z ü n e n m a d d e miktarı hesaplanmıştır. Sonuçların herbiri üç deneyin ortalamasıdır.
Ç ö z ü n m e hızı deney sonuçları u y g u n bir bilgisayar programı kulla-nılarak kinetik açıdan değerlendirilmiştir ( 8 ) . A y r ı c a tabletlerden et-ken maddenin % 50 ve % 90'nının çözünerek açığa çıktığı süreler sap-tanmıştır.
10 N e s l i h a n (Satıroğlu) T E Z C A N , Nilüfer T A R I M C I
S O N U Ç V E T A R T I Ş M A
Tabletlerde yapılan miktar tayini sonuçları T a b l o l ' d e verilmiştir. Sonuçlar U.S.P. X X I ' d e k i ilgili monografa göre değerlendirildiğinde, t ü m tabletlerdeki naproksen miktarının belirtilen sınırlar içinde olduğu görülmüştür.
Tablo 1. Tabletlerde nakroksen miktar tayini bulguları. Kod No X ( m g ) ± ( S x . t0.0 5) S (+) S ( ± ) Vk % % Etken madde A l 2 5 2 . 0 0 ± 0 . 0 0 0 000 0 . 0 0 0 0 . 0 0 0 1 0 0 . 8 0 A 2 2 4 8 . 1 4 ± 1.54 0 620 0 . 3 5 8 0 . 2 5 0 9 9 . 2 6 A 3 2 4 8 . 7 6 ± 1.54 0 620 0 . 3 5 8 0 . 2 4 9 9 9 . 5 0 B l 2 5 3 . 6 7 ± 2 . 8 7 1 165 0 . 6 6 7 0 . 4 5 5 101.47 B2 2 5 3 . 7 2 ± 1 . 5 4 0 620 0 . 3 5 8 0 . 2 4 5 1 0 1 . 4 9 B 3 2 5 1 . 2 4 ± 3.08 1 240 0 . 7 1 6 0 . 4 9 4 1 0 0 . 5 0 Cl 2 5 2 . 0 0 ± 2 . 0 3 0 817 0 . 4 7 1 0 . 3 2 7 1 0 0 . 0 0 C2 2 5 7 . 8 6 ± 2 . 3 5 0 948 0.547 0 . 3 6 8 1 0 3 . 1 4 C3 2 4 4 . 8 3 ± 2 . 2 3 5 0 948 0 . 5 4 7 0 . 3 8 7 9 7 . 9 3 S: Standart sapma, S x : Standart hata, V k : V a r y a s y o n katsayısı.
Çap-kalınlık ve ağırlık sapmas: sonuçları T a b l o 2'de görülmekte-dir. Farmakopelerde Naproksen tabletin çap-kalınlık oranı ile ilgili bir kayıt y o k t u r . Tabletlerde çapa ait bulgular B . P . 1980'ne, kalınlık bul-guları da K i n g ' e (9) göre değerlendirildiğinde sapmaların ç o k küçük olduğu bulunmuştur.
Tablo 2. Tabletlerde çap-kalınlık ve ağırlık sapması bulguları. Kod No Çap (Ç) Kalınlık ( K ) X ( c m ) ± (Sx . t0.0 5) Ç/K Ağırlık Sapması X ( g ) ± (Sx . t0.05) A l 1.11 ± 0.00151 0 . 4 4 1 ± 0 . 0 0 2 2 6 2 . 5 2 0 . 3 7 6 ± 0 . 0 0 2 9 4 A 2 1.06 ± 0.0113 0 . 4 3 2 ± 0.00185 2 . 4 5 0 . 3 7 7 ± 0 . 0 0 1 9 7 A 3 1.06 ± 0.0113 0 . 4 3 2 ± 0 . 0 0 1 8 5 2 . 4 5 0 . 3 7 7 ± 0 . 0 0 2 5 3 B l 1.11 ± 0.0151 0 . 4 0 9 ± 0 . 0 0 2 9 4 2.71 0 . 3 4 7 ± 0.00357 B2 1.11 ± 0.0151 0 . 4 1 0 ± 0 . 0 2 6 4 2 . 7 1 0 . 3 5 4 ± 0 . 0 0 3 1 9 B3 1.14 ± 0.0151 0 . 3 2 0 ± 0 . 0 1 7 3 3.56 0.351 ± 0.000956 C l 1.11 ± 0 . 0 0 1 1 3 0 . 3 3 5 ± 0 . 0 0 4 7 6 3.31 0 . 3 8 0 ± 0 . 0 0 3 1 6 C2 1.10 ± 0 . 0 1 1 3 0 . 3 6 0 ± 0.00377 3.06 0 . 3 8 1 ± 0.00508 C3 1.06 ± 0.0113 0 . 3 8 7 ± 0 . 0 0 3 7 9 2 . 7 4 0 . 3 6 9 ± 0.00328
T ü r k i y e İ l a ç Piyasasında B u l u n a n N a b r o k s e n T a b l e t l e r i . 11
G ü v e n (10) tarafından tabletlerde ç a p /kalınlık oranının 4 olması gerektiğinin bildirilmesine rağmen, kalınlık değişimlerine bağlı olarak bu oran değişebilmektedir. Granüle ya da t o z u n partikül iriliği dağılımı-nın y a y g ı n aralıkta olması, stabil bir k ü m e dansitesine sahip olmaması ve h o m o j e n bir akışın sağlanamaması nedeniyle görülen mühre boşlu-ğuna doluştaki farklılıklara ve uygulanan basınca bağlı olarak, tablet ağırlıklarında dolayısıyla da tablet kalınlıklarında değişimler gözlenir. Çalışılan piyasa tabletlerinde çap/kalınlık oranlarının, G ü v e n ' i n bildir-diği orana u y m a m a s ı n ı n ancak tabletin kırılmaya karşı direncini etki-leyebileceği düşünülmüştür.
Çalışılan t ü m tabletler için ağırlık sapmalarının T . F . 1974'de be-lirtilen sınırlar içinde olduğu gözlenmiştir. Sertlik, ufalanma, aşınma ve dağılma zamanı kontrolüne ait bulgular T a b l o 3'de görülmektedir. Farmakopelerde tablet sertliklerine ait bir kayıt verilmemiştir; ancak K i n g klasik tablet sertliğinin 4-7 kg arasında olması gerektiğini bil-dirmiştir (9). Diğer taraftan literatürde ufalanma aşınma tayini so-nuçlarının % 0 . 1 - % 0 . 8 arasında olması ve % 1 den ç o k ağırlık kayıp-larının istenmeyen ö l ç ü d e ufalanma aşınma gösterdiği bildirilmekte-dir (7,11).
T a b l o 3. Tabletlerde sertlik, ufalanma-aşınma ve dağılma z a m a n na ait bulgular. K o d Sertlik - s.c.u. Ufalanma-aşınma Dağılma zamanı-dek.
N o X ± (Sx . t0.0 5) % X ± (Sx . t0.0 5) A l 9 . 4 5 ± 0 . 9 1 4 0 . 5 0 8 2 . 8 6 ± 0 . 5 4 6 A 2 9 . 6 0 ± 1.04 0 . 6 1 4 1 0 . 2 ± 1.33 A 3 1 1 . 0 ± 1 . 2 8 0 . 6 4 9 5 . 9 6 ± 1.97 B l 1 3 . 1 ± 1.61 2 . 0 3 3.35 ± 0 . 0 8 9 4 B 2 1 6 . 3 ± 0 . 7 3 8 0 . 3 9 9 2 . 2 1 ± 0 . 4 4 5 B 3 7 . 2 ± 0 . 3 4 5 0 . 8 6 0 3 . 0 2 ± 1.05 C l 1 0 . 2 ± 1.05 2 0 . 6 7 2 . 4 ± 1 0 . 4 C2 1 2 . 1 + 1 . 5 3 1 1 . 1 1 3 . 5 ± 4 . 5 6 C3 9 . 7 ± 0 . 7 5 7 0 . 7 8 7 1.56 ± 0 . 0 3 4 3
Piyasa tabletlerinin sertlikleri 7 . 2 - 1 6 . 3 s.c.u. ( 4 . 3 - 9 . 8 kg) ara-sında bulunmuştur. Sertlikte en b ü y ü k farklılıklar, B 1 , B 2 ve B3 kodlu tabletler arasında gözlenmiştir. Bu farklılığın, kalınlık değişiminde olduğu gibi, granüle ya da t o z u n mühre boşluğuna doluşundaki farklı-lıklardan, ilave edilen kaypaklaştırıcının kitleye ç o k iyi karışmamasın-dan ve üretim sırasında uygulanan farklı basınçtan (12) ilerigeldiği
12 Neslihan (Satıroğlu) T E Z C A N , Nilüfer T A R I M C I
düşnülmüştür. Tablet sertliği, tabletin diğer özellikleri ile ilişkili olduğu için önemlidir. Sertliğin az olması tabletlerin taşınması sırasında çabuk ufalanmasına ve aşınmasına neden olmakta, fakat dağılma süresini kısaltmaktadır. A n c a k piyasa tabletlerinden, Bl ve B3 kodlu tabletler arasında olduğu gibi, Cl ve C3 kodlu tabletler arasında da b u n u n tersi bir durum gözlenmiştir. Cl k o d l u tabletde sertlik 1 0 . 2 s.c.u., ufalanma-aşınma % 2 0 . 6 iken, C3 kodlu tabletde ise, sertliğin 9 . 7 s.c.u'ne düş-mesine rağmen ufalanma-aşınma ç o k daha az olup % 0.787 olarak bu-lunmuştur. Üretici firma tarafından, C kodlu tabletlerin üretiminde, yaş granülasyon y ö n t e m i n i n kullanıldığı bildirilmiştir. Bu nedenle, bu tabletlerden daha az ufalanma-aşınma beklenirken, Cl ve C2 kodlu tabletlerin % 2 0 . 6 ve % 1 1 . 1 gibi b ü y ü k oranda ufalanma-aşınma vermesi, kullanılan y ö n t e m i n yanısıra formülasyona giren maddelerin fiziksel yapılarının da etkisinin olduğunu göstermektedir.
T . F . 1974'e göre tabletlerin 15 dak. içinde dağılmaları istenirken, U.S.P. X X P d e k i nakropsen monografisinde bu süre 30 dak. olarak verilmiştir. Piyasa tabletleri içinde, Cl kodlu tablet haricinde hepsi T . F . 1974'e u y g u n olarak bulunmuştur. Diğer serilere göre en fazla sertlik değişimi göstermelerine rağmen, dağılma süreleri bakımından en b ü y ü k u y u m B serileri arasında gözlenmiştir. Tablet sertliğinin art-ması halinde dağılma süresinin uzayıp, ç ö z ü n m e hızının geciktiği bi-linmektedir ve değişik çalışmalarda da gösterilmiştir (13, 14). A n c a k , B2 kodlu tabletde, b u n u n tersi bir durum gözlenmiştir. T ü m tabletler içinde 1 6 . 3 s.c.u. ile en yüksek ortalama sertliğe sahip olan bu tablet, C3 k o d l u tabletden sonra en kısa dağılma zamanını vermiştir. Bu da dağılma zamanı üzerine, sertliğin yanısıra, daha başka faktörlerin de etkili olduğunu göstermektedir. F o r m ü l a s y o n d a kullanılan yardımcı maddelerin yapısının, dağıtıcıların y ü z d e n e m miktarı ve kurulukları-nın, kaypaklaştırıcının (lubrikantın) ilave şeklinin, miktarının ve karıştırılma süresinin (15,16), üretimde kullanılan tablet hazırlama y ö n t e -minin ve teknolojide kullanılan apareylerin, eğer yaş granülasyonla hazırlanıyorsa, dağıtıcının granüleye ilave şekli (17,18) ile etki m e k a -nizmasının (19) etkisi olduğu bir gerçektir. Bu faktörlerin etkili olduğu, üç ayrı C serisinde de görülmektedir. Dağılma süreleri sırasıyla, Cl serisinde 7 2 . 4 dak. ile 30 dak. yı geçerken, C2 serisinde 1 3 . 5 dak., C3 serisinde ise 1.56 dak. olup üç ayrı seri arasında b ü y ü k farklar gözlen-miştir. C firmasının gönderdiği analiz raporuna göre, formülasyonda
T ü r k i y e İ l a ç Piyasasında B u l u n a n N a b r o k s e n T a b l e t l e r i . 13
kaypaklaştırıcı olarak kullanılan M a g n e z y u m stearat hidrofobik ka-rakterdedir. Özellikle bu tip kaypaklaştırıcı ile uzun süreli karıştırma işlemi sonunda, karışım içindeki partiküller h i d r o f o b i k özellik kazana-rak dağılma ve ç ö z ü n m e zamanları uzadığı gibi (15,16) tabletlerin kırıl-ganlığı da artmaktadır. Cl ve C2 kodlu tabletlerin kırılganlıklarının kabul edilebilir sınırın ç o k üstünde olması, aynı z a m a n d a dağılma sü-relerinin de C2 serisinde uzun, Cl serisinde ise farmakope sınırının dı-şında olması, sonuçları yukardaki olguya bağlama düşüncemizi doğru-lamaktadır.
Şekil 14 de görülen piyasa tabletlerinin ç ö z ü n m e hızı profillerinde Cl k o d l u tablet dışındaki t ü m tabletlerde etken m a d d e n i n t a m a m ı de-ney süresi içinde açığa çıkmıştır. Sadece Cl kodlu tabletde 75 dak. so-nunda açığa çıkan miktar ancak % 28'e ulaşmıştır.
T a b l o 4'de görüldüğü gibi ç ö z ü n m e hızı deney sonuçlarının kine-tik açıdan değerlendirilmesi sonucunda, r 2 lere göre e n iyi u y u m R R S W B kinetiğine bulunmuştur (20,21). B u n u M o d i f i y e H i x s o n Crotvell (24) ve 1. derece kinetikleri izlenmektedir. Bu bilgiler ışığı altında etken m a d -denin, % 50'si ve % 90'ının ç ö z ü n d ü ğ ü sürelere göre tabletler aşağıdaki şekilde sıralanmıştır.
t % 50 değerlerine göre sırası:
C3 < A l < B3 < B l < B2 < A 3 = C2 < A 2
Cl k o d l u tabletde t o p l a m ç ö z ü n e n miktar % 28 olduğu için değer-lendirmeye alınamamıştır.
t % 90 değerlerine göre sıralamada ise;
C3 < Al < B3 < Bl < B2 < A3 < A2 < C2 şeklinde bulunmuş-tur.
Sonuç olarak,Cl k o d l u tabletin farmakope ve literatürlerde iste-nilen şartlara uygunluk göstermediği, b u n a karşın; B firmasına ait tabletlerin en u y g u n tabletler olduğu saptanmıştır.
14 N e s l i h a n (Satıroğlu) T E Z C A N , Nilüfer T A R I M C I
T a b l o 4. Ç ö z ü n m e hızı verilerine ait kinetik değerlendirmelera F O R M Ü L A S Y O N L A R K İ N E T İ K L E R A l A 2 A3 B l B 2 B 3 C l C2 C3 0. dereceb r2 kr0 4 9 0 . 4 0 . 7 7 7 5 3 8 . 3 0 . 9 6 3 3 5 3 . 2 0 . 8 3 2 3 2 2 . 6 0 . 6 7 7 3 2 1 . 7 0 . 7 0 4 3 2 7 . 8 0 . 6 7 4 5 6 . 8 0 . 9 9 7 2 4 6 . 3 0 . 7 6 1 7 1 1 . 8 0 . 8 4 9 1. d e r e c ec r2 kr 8 . 0 4 0 . 9 2 9 8 . 6 6 0 . 9 0 8 6 . 8 4 0 . 9 7 2 5 . 0 6 0 . 8 3 9 5 . 0 8 0 . 9 8 1 5 . 9 4 0 . 8 9 0 0 . 2 6 5 0 . 9 9 8 0 . 9 9 8 3 . 6 8 0 . 8 2 6 0 . 8 2 6 1 2 . 9 0 . 9 8 2 0 . 9 8 2 H i x s o nd Crowell K r2 6 . 6 1 0 . 8 8 5 5 . 3 9 0 . 9 7 5 4 . 6 2 0 . 9 4 4 4 . 6 3 0 . 7 8 5 4 . 6 8 0 . 8 9 9 4 . 9 4 0 . 8 2 2 0 . 3 1 7 0 . 9 9 8 3 . 4 1 0 . 7 7 4 9 . 4 3 0 . 9 5 9 Modifiyee H i x s o n H i x s o n Crowell a b b r2 1.09 3 . 2 9 . 1 0 -2 3 . 2 9 . 1 0 -2 0 . 9 7 6 1.34 2 . 6 1 . 1 0 -2 2 . 6 1 . 1 0 -2 0 . 9 9 6 1.16 2 . 2 5 . 1 0 -2 2 . 2 5 . 1 0 -2 0 . 9 9 0 1.06 2 . 4 5 . 1 0 -2 2 . 2 5 . 1 0 -2 0 . 9 5 5 1.08 2 . 6 9 . 1 0 -2 2 . 4 5 . 1 0 -2 0 . 9 6 5 1.14 1 . 4 9 . 1 0 -2 2 . 6 9 . 1 0 -2 0 . 9 5 4 1.05 1 . 4 9 . 1 0 -2 0 . 9 9 4 1.15 1 . 9 3 . 1 0 -2 0 . 9 4 9 1.17 4 . 7 2 . 1 0 -2 0 . 9 8 R R S B Wf T r2 8 . 6 4 1.26 0 . 9 8 4 1 3 . 8 1.49 0 . 9 8 3 1 3 . 4 1.33 0 . 9 9 0 1 1 . 2 1.22 0 . 9 6 5 1 1 . 4 1.24 0 . 9 8 3 1 0 . 8 1.31 0 . 9 7 2 2 2 3 . 9 1.06 0 . 9 9 4 1 5 . 6 1.29 0 . 9 6 0 6 . 5 4 1.371 0 . 9 9 4 a) D I S S O L p r o g r a m ı n d a elde edilen kinetik veriler ( 8 ) , b) kr° : Sıfır derece hız sabitesi, c) kr: Birinci derece hız sabitesi, d) K: Sink koşullar için
Hixson-Crowell denkleminden hesaplanan ç ö z ü n m e hızı (23,24),
e) a: Ç ö z ü n m e eğrisinin şekil ile ilgili parametre, b: G ö r ü n ü r ç ö z ü n m e hızı sabitesi (22), f) T: E t k e n m a d d e n i n % 63.2'sinin açığa çıkması için gereken süre, : Şekil faktörü (20,21).
16 N e s l i h a n ( S a t ı r o ğ l u ) T E Z C A N , Nilüfer T A R I M C I
L İ T E R A T Ü R
1. Merck Indek, 10th ed. Merck and C o . , I n c . , R a h w a y , N.J., U.S.A., 1983.
2. Australian National Drug Information Service, Profile on N a p r o x e n D a t e of Compilation March 1982. Aust.J.Pharm.Sci., 185-199, 1984.
3. Dorfman, R.I., "Chemistry and P h a r m a c o l o g y of N a p r o x e n " , Arzneim-Forsch (Drug Res.J 25: 277-281, 1975.
4 . T h e United States P h a r m a c o p e i a ( U . S . P . X X I ) 21th R e v . T h e National Formulary ( N . F . X V ) 15th Ed., Easton, March Printing C o m p . 1985.
5. British P h a r m a c o p o e i a e ( B . P . ) , University of Printing H o u s e , Combridge, 1980. 6. Türk Farmakopesi, Milli E ğ i t i m Basımevi, İstanbul, 1974.
7. Shafer, E.G.E., Wollish, Engel, C.E., T h e R o c h e Friabilatör", J.Am.Pharm. Assoc.Sci.
Ed., 45: 114-116, 1956.
8. Ağabeyoğlu, I.T., " D i s s o l : A Basic M i c r o c o m p u t e r Program for the Kinetic Assesment of Dissolution D a t a " , Yayınlanmamış Çalışma.
9. K i n g , R . E . , Schwartz, J.B., "Oral Solid D o s a g e Forms. Chapter 90. Gennaro, A . R . : Re-mingtons Pharmaceutical Sciences 17th ed., Marc Publishing C o m p . Easton, p p . 1603-1625. 1985.
18. Güven, K.C., Bergişadi, N., Sel, İ., " E c z a c ı l ı k Teknolojisi, M o d e r n R ö p r o d u k s i y o n " , Cilt I, Istanbul, 1987.
1 1 . Wollish, G.E., Milodozebiec, R . A . , " T h e Mechanical Testing of Tablet Friability" Pharm.
Tech., 6:52-62, 1982.
12. K h a n , K . A . , R h o d e s , C.T., "Effect of C o m p a c t i o n Pressure on the Dissolution Efficiency of S o m e Direct Compression Systems", Pharm.Acta.Helv. 47: 594-607, 1987.
1 3 . Wurster, D . E . , " S o m e F o r m u l a t i o n Factors Influencing the Efficacy of Drug Delivery Systems", J .Mond. Pharm., 1:21-27, 1972.
14. Kitazawa, S., J o h n o , I., Ilo, Y . , Teramura, S., Okada, J., "Effects of Harndess on the Disin-tegration T i m e and the Dissolution R a t e on U n c o a t e d Cafferine T a b l e t s " ,
J.Pharm.Phar-macol, 27: 765-770, 1975.
1 5 . Shah, A . C . , Mlodozsniec, R . P . , "Mechanism of Surface Lubrication: Influence of Duration of Lubricant excipient Mixing on Processing Characteristics of P o w d e r s and Properties of Compressed T a b l e t s " , J.Pharm.Sci., 66: 1377-1382, 1977.
16. Graf, E., Fawzy, A . A . , Nada, A . , "Studies on the Direct Compression of Pharmaceuticals",
Pharm.Ind., 48: 1090-1094, 1986.
17. Liberman, H.A., L a c h m a n , L., "Pharmaceutical D o s a g e Forms. T a b l e t s " , Vol: I Marcel Dekker, Inc., N e w Y o r k , 1982.
T ü r k i y e İ l a ç Piyasasında B u l u n a n N a b r o k s e n T a b l e t l e r i .
18 Pippel, N., Otuyemi, S., Kurup, T.R.R., " F a c t o r s Effecting the Disintegration and Dissolu-tion of Chloroquine P h o s p h a t e / S t a r c h T a b l e t s " , J.Pharm.Pharmacol, 3 0 : 214-219, 1978. 19. Kanig, J.L., Rudnic, E.M., " T h e Mechanism o f Disintegration A c t i o n " , Pharm. Tech., 8:
50-62.
2 0 . Langenbucher, F., "Linearization of Dissolution R a t e Curves by the Weibull D i s t r u b u t i o n " ,
J.Pharm.Pharmacol., 24: 979-981, 1972.
2 1 . Langelıbucher, F., "Parametric Representation of Dissolution Curves by the R R S W B Distribution", Pharm.Ind., 38: 472-477, 1976.
22. Ağabeyoğlu, I.T., "Sürekli Etkili Sülfametizol Preparatının Biyofarmasötik A ç ı d a n Tasa rımı v e Gerçekleştirilmesi", ( D o ç e n t l i k Tezi), A . Ü . E c z . Fak. 1978.
2 3 . Hixson, A.W. , Crowell, J.H., " D e p e n d e n c e o f R e a c t i o n v e l o c i t y U p o n Surface and Agita t i o n " , I. Theoretical Consideration., Ind.Eng.Chem., 23: 923-931, 1931.
2 4 . Hixson, A.W. , Crowell, J.H., " D e p e n d e n c e j o f R e a c t i o n V e l o c i t y U p o n Surface a n d Agita t i o n " , II. Experimental Procedure in S t u d y of Surface, İbid., 23: 1002-1009, 1931.
