Deneysel sepsis geliştirilen ratlarda prokinetik ajanların gastrointestinal sistem transit zamanı üzerine etkisi

1

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

GENEL CERRAHİ

ANABİLİM DALI

Yrd. Doç. Dr.Y. Atakan SEZER

DENEYSEL SEPSİS GELİŞTİRİLEN RATLARDA

PROKİNETİK AJANLARIN GASTROİNTESTİNAL

SİSTEM TRANSİT ZAMANI ÜZERİNE ETKİSİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Bahadır ERDOĞAN

2

TEŞEKKÜR

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı’ndaki uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen Prof. Dr. Aydın ALTAN, Prof. Dr. Zeki HOŞCOŞKUN, Prof. Dr. İrfan COŞKUN, Prof. Dr. Cengiz ERENOĞLU, Doç. Dr. A. Rahmi HATİPOĞLU, Yrd. Doç. Dr. A. Cem İBİŞ, Tez hocam Yrd. Doç. Dr. Y. Atakan SEZER, Yrd. Doç. Dr. Serhat OĞUZ, Yrd. Doç. Dr.Tamer SAĞIROĞLU, Nükleer Tıp Anabilim Dalı’ndan Doç. Dr. G. Durmuş ALTUN, istatistik analizleri için Doç. Dr. Necdet SÜT ve çalışma arkadaşlarıma teşekkür ederim.

3

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER

GASTROİNTESTİNAL MOTİLİTENİN HORMONAL KONTROLÜ ... 13

GASTROİNTESTİNAL MOTİLİTENİN SİNİRSEL KONTROLÜ ... 14

PERİSTALTİZM ... 16

TEMEL MOTİLİTE PATERNLERİ ... 17

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIŞMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

4

SİMGE VE KISALTMALAR

ÇGZ : Çekum görünme zamanı DGZ : Duodenum görünme zamanı

GİS : Gastrointestinal sistem

IL-1 : İnterlökin 1

IL-2 : İnterlökin 2

IL-6 : İnterlökin 6

İGZ : İnce bağırsak geçiş zamanı

KPZ : Karaciğer pik zamanı

LPS : Lipopolisakkarit

PAF : Platelet activated faktör

PKA : Prokinetik ajan

PMNL : Polimorfonükleer lökosit

SIRS : Sistemik inflamatuvar reaksiyon sendromu

TNF : Tümör nekrozis faktör

YBÜ : Yoğun bakım ünitesi

1

GİRİŞ VE AMAÇ

Sepsis, günümüzde önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Sepsis; kanıtlanmış bir infeksiyöz olayda gelişen “sistemik inflamatuvar reaksiyon sendromu” (SIRS) olarak kabul edilmektedir. İnfeksiyonların SIRS’nun ana nedeni olduğu ve olayın makrofaj kaynaklı sitokinlerin hedef organ reseptörlerini uyarması sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir (1).

Sepsiste altta yatan nedenler arasında bakteriyel infeksiyonlar bulunur. Genel olarak en sık gram negatif bakteri ve bunların endotoksinleri tarafından oluşturulduğu kabul edilmektedir (2,3). Endotoksin, sepsisteki olaylar dizisini başlatan anahtar maddedir. Yabancı mikroorganizmalar ve onların endotoksin gibi ürünlerinin konakçı organizmanın hücresel defans mekanizmalarını tetikleyerek tümör nekrozis faktör (TNF), interlökin–1 (IL–1), interlökin–6 (IL–6) gibi “erken yanıt sitokinleri” ile birlikte, çok sayıda inflamatuvar mediatörü aktive ettikleri saptanmıştır (4,5).

Konakçının inflamasyona verdiği yanıt, inflamasyonun ortaya çıktığı bölgenin yanı sıra, organizmanın tüm sistemlerine ait doku ve hücrelerini etkiler. Bu süreçte gastrointestinal sistem motilitesi de özellikle etkilenmektedir (6). İnflamasyona cevap olarak gastrointestinal sistem düz kaslarında meydana gelen değişiklikler, klinikte ince bağırsaklarda ileus şeklinde karşımıza çıkmaktadır. Bununla beraber ileus, kritik hastalarda sıklıkla sepsis ve multiorgan yetmezliğinin şiddetini arttırarak sepsis patofizyolojisine katkıda bulunur. İleus tablosu, bağırsak lümeninde staz oluşturarak bakteri içeriğini arttırır. Bu artış da bakteriyel translokasyona neden olarak sepsis-ileus-sepsis kısır döngüsünün oluşmasına neden olur (6).

Prokinetik ajan (PKA)’lar, düz kas kasılmasını arttırarak mide boşalımını ve gastrointestinal geçişi hızlandırmak için kullanılan heterojen ilaç gruplarıdır. Bu ilaçlar

2

gastroözofajial reflü (GÖR), gastroparezis, kronik kabızlık, postoperatif ileus, fonksiyonel dispepsi gibi bağırsak motilitesinin azaldığı hastalıklarda sıklıkla kullanılırlar (7). Metoklopramit ve neostigmin bu amaçlarla kullanılan PKA’lardır. Metoklopramit benzamid türevi bir dopamin antagonistidir. Merkezi sinir sistemi ve periferde D2 reseptörlerini bloke eder. Kemoreseptör trigger zonu inhibe ederek güçlü antiemetik etki gösterir. Gastrointestinal sistem transit zamanını azaltır (8). Asetilkolin esteraz inhibitörü neostigmin, kolinerjik sinir uçlarından asetilkolin salınımında artış veya kolinerjik sinapslardaki yıkılma oranında azalma yoluyla asetilkolin reseptörlerinin direkt stimülasyonu sonrası, kolinerjik stimülasyon ve gastrointestinal transit hızında artış sağlar (7).

Çalışmamızda sepsis oluşturulmuş ratlarda, prokinetik ajanların gastrointestinal sistem transit zamanı üzerine etkisi ve sepsis tedavisindeki etkisi araştırıldı.

3

GENEL BİLGİLER

SEPSİS

Sepsis; mikroorganizma veya toksinlerinin normalde steril olan dokulara ve kana geçmesi sonucu vücudun bu invazyona verdiği yanıttır (9). Amerikan Göğüs Hastalıkları Doktorları (American College of Chest Physicians -ACCP) ve Yoğun Bakım Dernekleri (Society of Critical Care Medicine-SCCM) konsensus konferansında ise sepsis; infeksiyonun sebep olduğu SIRS olarak tanımlanmıştır (10). Sepsis, homeostatik bozukluk, endotel disfonksiyonu, kardiyovasküler bozukluklar ve intrasellüler homeostazda bozulma ile karakterizedir. Sepsiste; organ disfonksiyonları ve ölümden, hücre hipoksisi ve apopitoz sorumludur (11).

Yakın zamanlarda hücre biyolojisinde gerçekleşen ilerlemeler sayesinde sepsisin fizyolojisi iyi anlaşılabilir hale gelmiş, olayda rol alan mediatörler ve sitokinler tanımlanarak bunların etki mekanizmaları ve vücutta zincirleme gelişen fizyolojik ve metabolik değişimler belirlenmiştir. Bu çalışmalar sonucunda sepsis sendromunun; konakçının infeksiyon etkenine karşı geliştirdiği bir grup yanıtlar dizisi olduğu, klinik bulgularda, salıverilen sitokinlerin büyük oranda sorumlu olduğu anlaşılmıştır (12).

Epidemiyoloji ve İnsidans

Sepsis gelişen hastalarda, sıklıkla altta yatan başka bir hastalık olduğu ve klinik bulgulardan en az sepsis kadar bu hastalıkların da sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle sepsisin tanısının konulması çoğu kez güçtür ve insidansı tam olarak saptanamamaktadır (12). Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde sepsis insidansı her yıl

4

artmakta olup önemli mortalite ve morbidite nedenlerindendir. ABD’de yayınlanan bir çalışmada sepsis insidansı; 1979 yılında 100.000’de 73,6 iken, 1987 yılında 100.000’de 175,9 olarak bildirilmiştir (13). ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (Centers for Disease Control, CDC), bakteriyemi ve septisemi çıkış kodlarına dayanarak, 1979’dan 1987’ ye kadar sepsis insidansında %139’luk bir artış olduğunu bildirmişlerdir (14). ABD’de her yıl yaklaşık olarak 500.000 yeni olgu bildirilmekte olup, kaba mortalite oranı %35 olarak tahmin edilmektedir. ABD’de Ulusal Sağlık İstatistikleri Merkezi (National Center for Health Statistics) verilerine göre sepsis, 1996’da ölüm nedenleri arasında ilk 10 sırada yer almaktadır (14).

Sepsise bağlı mortalite oranı, 1979-1984 yılları arasında %28 iken 1995-2000 yılları arasında %18 olmasına rağmen kaybedilen hasta sayısı halen artmaya devam etmektedir (15). Sepsis olgularının çoğu hastane ortamında gelişmektedir. Tanı ve tedavi amaçlı yapılan invaziv girişimler sepsise zemin hazırlamaktadır. Bu nedenle, infeksiyon riski taşıyan her türlü girişim sepsis riskide taşımaktadır. Yoğun bakım ünitesi (YBÜ)’nde yatan hastaların, en sık rastlanan ölüm nedeninin sepsis olduğu bildirilmektedir (12,16). ABD’ de sepsis insidansı, erkeklerde kadınlara göre ve beyaz olmayanlarda beyazlara göre daha sık saptanmıştır (14). Ortalama yaş yaklaşık olarak 60 olarak tespit edilmişdir (14).

Etyoloji

Gram negatif bakteriler, insanda alt gastrointestinal sistem florasında bulunmaktadır. Konak ve patojen arasındaki bariyer oldukça iyidir ve predispozan bir durum bulunmadıkça infeksiyon beklenmez. Bariyer aşılırsa (medikal veya cerrahi uygulamalar) gram negatif bakteriler, daha önce kolonizasyonu olmayan dokulara yayılırlar, özellikle de büyümekte olan hücrelere invazyon gösterirler. Çoğu gram negatif infeksiyonlar üriner, genital, alt solunum yolları, peritoneal kavite, yumuşak doku ve cerrahi yaralanmalardan kaynaklanmaktadır. Sepsis olgularında, en sık karşılaşılan etken mikroorganizmalar Escherichia coli (%22), Streptococcus pneumoniae (%16) ve Staphylacoccus aureus (%12) olarak saptanmıştır (17).

Her gram negatif infeksiyonun görüldüğü bölgede bakteriyemi ortaya çıkmaz. Ancak gram negatif infeksiyonlarda bakteriyemi bulunması halinde mortalite % 10 oranında artmakta, immun suprese hastalarda ise bu oran % 30’a çıkmaktadır (18).

Gram negatif bakterilerin ana kaynağı bağırsaklardır. Bu mikroorganizmalar yanık, travma, obstrüksiyon, total parenteral nütrisyon, tıkanma sarılığı gibi pek çok patolojik durumda, sağlam olan bağırsak duvarını geçerek mezenterik lenf nodüllerine, portal ven yoluyla karaciğere ve sistemik dolaşıma katılarak sepsise neden olurlar (19).

5

Bakterilerin intakt bağırsak lümenini geçerek sistemik dolaşıma katılmasına “bakteriyel translokasyon” adı verilmektedir. Bu geçisin neden olduğu tüm olaylar aynı zamanda bir sepsis nedenidir. Öte yandan sepsisin ilerlemesi sırasında, bakteriyel translokasyon devam etmektedir. Kısaca, sepsisin kendisi bir bakteriyel translokasyon nedenidir. Çoğunlukla gram negatif bakteriler olmak üzere, pek çok mikroorganizma, makrofaj ve monositi uyararak sepsis kaskatının başlamasına neden olur. Başta makrofaj olmak üzere, pek çok hücreden sitokin salınımı başlar. Organ yetmezliği ve ölüme kadar giden süreç içinde bir dizi karmaşık sitokin etkileşimleri, kompleman ve pıhtılaşma sisteminin aktivasyonu, nötrofil aktivasyonu, ilerleyici biçimde yaygın hipoksi, reperfüzyon hasarı, endotel hasarı ve sonunda organ yetmezliği ile sonuçlanır (19,20).

Sepsis ve İlgili Tanımlamalar

Amerikan Göğüs Hastalıkları Doktorları ve SCCM birlikte 1992 yılında sepsis tanısı, izlemi ve tedavisinde belli standartları getirmek adına bir uzlaşma toplantısı yapmıştır (10). SIRS teriminin tıp literatürüne ilk girişi bu toplantı ile olmuştur. Nedene bakılmaksızın vücutta oluşan bağışıklık tetiklemesini tanımlayan SIRS, birçok nedene bağlı olarak gelişebilir ve bazı tanı kriterleri mevcuttur, iki veya daha fazla tanı kriteri varlığı SIRS olarak kabul edilir (Tablo 1). Lokalize veya yaygın infeksiyon, travma, yanık veya akut pankreatit gibi steril inflamatuvar hastalıklar SIRS nedeni olabilir (21).

Tablo 1. Sistemik inflamatuvar yanıt sendromu kriterleri

1. Vücut sıcaklığı >380C veya <36 0C

2. Kalp hızı >90/dk

3. Solunum hızı>20/dk veya PaCO2<32mmHg

4. Beyaz küre sayımı>12.000/mm3veya <4.000/mm3veya

> %10 immatür nötrofil

dk: Dakika, PaCO2: Parsiyel karbondioksit basıncı.

Sepsis; infeksiyonla birlikte SIRS varlığıdır. 2001 yılındaki uzlaşı toplantısında infeksiyon; normalde steril olan bir doku, sıvı veya vücut kavitesinin patojenik veya potansiyel olarak patojenik mikroorganizmalar tarafından invazyonu olarak tanımlanmıştır (22). Bu toplantıda sepsis ile ilgili tanı kriterleri düzenlenmiş ve kullanıma girmiştir (Tablo 2) (21-22).

6

Tablo 2. Sepsis için tanısal kriterler

SKB : Sistolik kan basıncı, OAB : Ortalama arter basıncı, BK : Beyaz küre, SvO2: Miks venöz oksijen

saturasyonu, SD: Standart değer, PaO2: Parsiyel oksijen basıncı, FiO2: Alınan havanın oksijen yüzdesi,

aPTT: Aktive parsiyel tromboplastin zamanı, INR: Protrombin testinin uluslararası normalize oranı, sn: Saniye, dk: Dakika, sa: Saat, mmol: milimol, mg: Miligram, kg: Kilogram, dl: Desilitre, ml: Mililitre, μl: Mikrolitre.

Ağır sepsis; organ yetmezliği veya fonksiyon bozukluğu/kaybı ile seyreden sepsistir. Ağır sepsis koroner yoğun bakım üniteleri dışındaki yoğun bakım ünitelerindeki en sık ölüm nedenidir (21).

1-Genel Değişkenler

a. Vücut ısısı > 38,3 0_{C veya < 36} 0_C

b. Kalp hızı > 90/dk veya yaş için normal değerin üzerinde > 2SD c. Takipne

d. Mental durum değişikliği

e. Belirgin ödem veya pozitif sıvı dengesi (24 saat içinde > 20 ml/kg) f. Diyabet olmaksızın hiperglisemi (kan şekeri > 120 mg/dl)

2-İnflamatuvar Değişkenler

a. Lökositoz (BK sayısı > 12000 ) b. Lökopeni (BK sayısı < 4000 )

c. > % 10 immatür formlarla birlikte normal BK sayısı d. Plazma C-reaktif protein normal değerin > 2 SD üzerinde e. Plazma prokalsitonin normal değerin > 2 SD üzerinde

3-Hemodinamik Değişkenler

a. Arteryel hipotansiyon (SKB< 90 mmHg, OAB< 70 mmHg veya erişkinde >40 mmHg SKB azalması veya yaş için olan normal değerin < 2 SD altında olması)

b. SvO2 > 70 c. CI > 3,5 L/dk/m2

4-Organ Disfonksiyonu Değişkenleri

a. Arteryel hipoksemi (PaO2/FiO2 < 300) b. Akut oligüri (idrar debisi < 0,5 ml/kg/sa) c. Kreatinin artışı > 0,5 mg/dl

d. Koagülasyon bozukluğu (INR> 1,5 veya aPTT > 60 sn) e. İleus (Bağırsak seslerinin yokluğu)

f. Trombositopeni (< 100.000/μl)

g. Hiperbilirubinemi (plazma biluribin > 4 mg/dl)

5-Doku Perfüzyonu Değişkenleri

a. Hiperlaktatemi (> 1 mmol/L)

7

Septik şok; sepsiste olan bir hastada başka bir nedene bağlı olmayan ve sıvı tedavisine yanıtsız hipotansiyon olarak tanımlanır. Hipotansiyon, sistolik arteryel kan basıncının 90 mmHg’nın altında olması, ortalama arteryel kan basıncının 60 mmHg’nın altında olması veya kan basıncının normal değerinden 40 mmHg kadar düşmesi olarak tanımlanır (10).

Çoklu organ yetmezliği; sepsis hastalarında tablo ağırlaştıkça organ fonksiyon bozuklukları bir diğer söylemle organ yetmezlikleri gelişir. Eğer birden fazla organ sistemi fonksiyonlarını kendiliğinden gerçekleştiremiyorsa çoklu organ yetmezliğinden bahsedilir (23).

Patofizyoloji

Sepsisteki patofizyolojik olaylar oldukça karmaşıktır. Organizmada görülen hemodinamik, metabolik ve immun değişiklikler, hücreler arası sinyal iletide rol alan mediyatörler ve sitokinler aracılığı ile olmaktadır (24).

Mikroorganizma ve konakçının ilk karşılaşmasından sonra, doğal immun sistemde humoral ve hücresel immuniteyi kapsayan yaygın bir aktivasyon başlar. Bu noktada mononükleer hücreler klasik proinflamatuvar sitokinleri (IL-1, IL-6 ve TNF gibi) salarak kilit rol oynar. TNF ve IL-1 inflamatuvar sitokinlerin prototipini oluşturur ve lipopolisakkarit (LPS)’e bağlı septik şok tablosunun oluşmasında son derece etkilidir (25-27).

Son yıllarda sepsis patofizyolojisinin aydınlatılmasında en önemli gelişme koagülasyon kaskadının sepsis sürecindeki öneminin anlaşılmasıdır. Sepsiste sitokinler koagülasyonu tetikleyici bir etki gösterir. Bu tür hastalarda koagülasyon bozukluklarına sık rastlanır ve hastaların %30-50’sinde yaygın damar içi pıhtılaşma (YDP) gibi ileri dönem koagülasyon bozuklukları görülür (28). Genellikle şok ile beraber kontrol edilemeyen koagulasyonun aktivasyonu, tromboz, trombositlerin ve pıhtılaşma faktörlerinin (faktör II, V ve VIII) tüketimi ile sonuçlanan YDP tablosu klinikte, deri ve mukoza kanamaları ile kendini gösterir. YDP, sepsisli hastalarda prognozu kötü yönde etkileyen fizyopatolojik bir olaydır. Sepsisli hastalarda ölüm YDP olanlarda %77, YDP olmayanlarda %32 olarak bildirilmiştir (29).

Sepsiste rol alan hemen hemen bütün mediyatörler damarlar üzerinde etkilidir. Endotoksin, TNF-α, IL-1, platelet aktive edici faktör (PAF), lökotrienler ve tromboksan A2 (TXA2) endotel permeabilitesini artırır. Ayrıca kompleman kaskadının aktivasyonuda endotel hasarı yapar (29).

8

Komplemanın aktivasyonu damar permeabilitesini direkt veya nötrofilleri aktive ederek indirekt yolla bozar. Ayrıca degranülasyon esnasında nötrofillerden toksik oksijen radikalleri ve lizozomal enzimler açığa çıkar. Bunlar endotel permeabilitesini artırır. Damar permeabilitesinin artması ve endotel hasarı, mikrotrombüslerin oluşumunu kolaylaştırır. Bir anatomik yerde yeterli endotel hasarı oluşunca orada organ yetmezliği gelişir. Eğer birçok yerde endotel hasarı oluşur ise, bu çoklu organ yetmezliği ile sonuçlanır. Hasar kontrol edilemez ise metabolik tüketim gelişir ve hasta ölür. Sepsiste en sık karşılaştığımız organ yetmezliği; akciğer, böbrek, karaciğer ve kalp yetmezliğidir (29).

Sepsiste damar permeabilitesinin bozulması, trombosit ve nötrofil agregasyonu ile küçük damarlarda mikrotrombüslerin oluşumunu başlatır. Endotoksin, TNF-α, IL-1 ve diğer endojen mediyatörler koagülasyon sistemini aktive eder. Sepsisteki patofizyolojik olaylardan biri de septik şoktur. Septik şok en fazla gram negatif bakteriyel sepsislerde görülür. Benzer klinik sendrom gram pozitif, bakteriyel, viral, mantar, mikobakteriyel, riketsia ve protozoal infeksiyonlarda da görülebilir. Değişik klinik çalışmalarda, gram negatif sepsis, Staphylococcus aureus, Streptococcus epidermidis ve Streptococcus pneumoniae sepsislerinin şok tablosu oluşturduğu bildirilmiştir (29).

Sonuçta inflamasyon, infeksiyöz ajanları yok etmek için normal bir organizma cevabıdır. Fakat sepsis ve SIRS’nda, inflamatuvar mediyatörlerin aşırı üretimi (infeksiyon odağının varlığı, endotoksinlerin salınımı, sitokinlerin üretimi ve koagülasyon kaskadının aktivasyon) ve inflamatuvar hücrelerin aşırı aktivasyonu söz konusudur ki, bu da metabolik düzensizliğe sebep olur. Vücudun savunma mekanizmaları etkilenir ve vücut kendi inflamatuvar yanıtını kendisi kontrol edemez hale gelir.

Sepsiste Klinik Belirti ve Bulgular

Sistemik inflamatuvar reaksiyon sendromuna yol açan etken ister gram negatif, isterse gram pozitif olsun semptom ve bulgular benzerdir. Mortalitesi yüksek olan bu durumun erkenden tanımlanarak, acil ve etkin bir tedavinin uygulanması ile yaşama şansı önemli ölçüde artabilmektedir. Erken tanı için hastanın yüksek sepsis riski taşıyıp taşımadığına dikkat edilmelidir. SIRS’na sistemik bakteriyel bir infeksiyonun neden olduğunu düşündüren belirti ve bulgular ile komplikasyonlar olarak iki gruba ayırabiliriz (30).

Primer belirti ve bulgular: Ateş, titreme, hiperventilasyon, hipotermi, cilt lezyonları ve mental durumda akut değişikliklerdir. Bunlar yalnızca bakteriyel infeksiyonlara özgü değildir.

9

Ancak bu bulgularla karşılaşınca hastanın sepsis yönünden değerlendirilmesi ve kültürlerinin alınması gerekir (30).

Komplikasyonlar: Hipotansiyon, kanama, lökopeni, trombositopeni, organ yetmezliği; akciğerler (siyanoz, asidoz), böbrek (oligüri, asidoz), karaciğer (sarılık), kalp (konjestif kalp yetmezliği) vs.

Primer bulgular ve komplikasyonlar arasında kesin bir sınır yoktur. Hipotansiyon, kanama, hipoksi, asidoz ve sarılık gibi komplikasyonlar bizi tanıya götüren ilk bulgular olabilir. Öte yandan hiperventilasyon, vücut ısısındaki değişikliklerden de önce ortaya çıkabilir. Yoğun bakım ünitelerindeki hastaların izlemi sonucunda mental durumda değişiklik ve hiperventilasyonun ilk klinik bulgular olduğu anlaşılmıştır. Sepsiste en erken ortaya çıkan metabolik değişiklik ise respiratuvar alkalozdur. Sepsis tanısı koyma, nedenini belirleme ve uygun tedavinin başlanması için çok dikkatli fizik muayene esastır. Sepsisin primer klinik bulguları ile komplikasyonları arasındaki ayırım çok açık değildir. Metabolik bozukluklara yol açan septik şok tablosu; ateş, titreme, taşikardi, takipne, mental değişiklikler ve hipotansiyon ile aniden başlar ve kolayca tanınabilir. Ancak ileri yaş, mevcut başka hastalıklar ve steroid tedavisi gibi çeşitli faktörler klinik bulguları zayıflatarak tanıyı zorlaştırabilir. Ateş ve titreme hemen daima vardır. Hastaların % 13’ ünden fazlasında; özellikle yaşlılarda, üremi gibi kronik hastalığı olan hastalarda ve alkoliklerde hipotermi görülebilir. Titreme sıklıkla ateşe eşlik eder. Hastada ateş ve titreme başlamadan önce çoğunlukla hiperventilasyon başlayabilir. Erken dönemde görülen hiperventilasyon sonucu, solunumsal alkaloz ve mental değişiklikler son derece önemli belirtilerdir. Yoğun bakım ünitesinde monitörize edilen hastalarda hiperventilasyonun sepsis için en erken bulgu olduğu gözlenmiştir. Durumu stabil olmayan hastalar da hiperventilasyon ve respiratuvar alkaloz gelişimi sepsisi ilk planda düşündürmelidir. Geç dönemdeki takipne ve hiperventilasyon metabolik asidozun kompanzasyonunu düşündürmelidir (31-35).

Sepsisin erken döneminde periferik vasküler direnç azalır, kardiyak output artar. Bu dönemde kan basıncı normal veya hafif düşük olabilir ve ekstremite perfüzyonu genelde yeterlidir. Septik tablonun ilerlemesi durumunda sistolik kan basıncının 90 mmHg’ nın altına düşmesi veya başlangıç düzeyinden 40 mmHg ve üzerinde düşmesi septik şok olarak kabul edilmektedir. Ekstremitelerin perfüzyonu bozulur, cilt siyanotiktir ve soluk bir hal alır. Oksijenin periferal dokularda kullanımında bozulma meydana gelir. Mental durum değişikliği de önemli bir kanıt olabilir. Sepsisin toksik ve metabolik etkilerine veya sistemik hipotansiyon sonucunda merkezi sinir sistemi (MSS) hipoperfüzyonuna bağlı olarak bilinç

10

bozuklukları ortaya çıkar (34). Sepsiste akciğer komplikasyonları önemli bir yer tutar. Bunlar; hiperventilasyon, ARDS ve solunum kaslarında yetmezliktir (35). Sepsiste hipotansiyon ile birlikte oligüri gözlenir. Hastanın şoka girmesiyle anüriye kadar giden böbrek fonksiyon değişiklikleri görülür. Sepsisin oluşturduğu safra sekresyonundaki defekt ile ilişkili orta derecede sarılık görülebilir. Direkt bilirübin artışı ile beraber alkalen fosfataz ve transaminaz seviyelerinde artış görülür. Şok sonucu gelişen hepatik nekroza bağlı sarılık nadirdir.

Sepsiste bakteriyemik ürünler intrinsik pıhtılaşma yolunu aktive eder ve vücutta fibrinolitik sistemi aktifleştirir. Sepsis en sık YDP nedenidir ve trombositopeni, intravasküler fibrin oluşumu, fibrin birikimi, pıhtılaşma faktörlerinde azalma ve fibrinoliz ile karakterizedir. Değişen sıklıkta görülen deri belirtileri spesifik değildir (32-34). Sepsisle ilişkili olarak gelişen YDP sonucu; peteşi, purpura, ekimoz, siyanoz, hemorajik büller ve diğer deri belirtileri de görülebilir. Hastaların yaklaşık 1/3' ünde gastrointestinal bulgular görülür. Bulantı, kusma, diyare veya ileusu içeren bu bulgular akut gastroenterit şüphesi ile tanıyı geciktirebilir. İleus, kritik hastalarda sıklıkla sepsis ve multiorgan yetmezliğine eşlik eder ve patofizyolojisine katkıda bulunur. İleus tablosu, bağırsak lümeninde staz oluşturarak bakteri içeriğini arttırır. Bu artış da bakteriyel translokasyona neden olarak sepsis-ileus-sepsis kısır döngüsünün oluşmasına neden olur. Metabolik olarak hipoglisemi veya hiperglisemi görülebilir. İnsülin rezistansı yaygındır. Sitokinlere yanıt olarak katekolaminlerin artışı, lipolizi indükler. Hipertrigliseridemi, artmış hepatik sentezin ve azalmış lipoprotein lipaz aktivitesinin sonucu gelişir (30-32).

SİTOKİNLER

Sitokinler, nonspesifik immun sistemde temel haberleşmeyi sağlayan proteinleridir. Sitokinler, protein veya glikoprotein yapısında moleküllerdir. Hücre büyümesi ve değişimi, doku tamiri ve yeniden yapılanması ile immun cevabın düzenlenmesinde hücreler arası kimyasal haberleşmeyi sağlarlar (36). Doğal immunitede sitokinler; mononükleer fagositler ve doğal öldürücü hücreler tarafından üretilirler. Kazanılmış immünitede ise, T hücreleri tarafından üretilirler. TNF-α, IL-1 ve IL–6 doğal immün cevapta en önemli sitokinlerdir (36,37).

Bu sitokinler tek başlarına immün cevabın düzenlenmesinde rol oynamazlar, fakat yardımcı T hücre cevabına neden olarak, edinsel immunitenin gelişmesine ve yayılmasına neden olurlar. Sitokin biyolojisinin önemi arttıkça, cerrahi hastalardaki önemide artmaya

11

başlamıştır. Yara iyileşmesi, iskemi ve septik şok gelişimi gibi inflamatuvar durumlarda sitokinlerin oynadığı rol ve önemleri artık tamamen anlaşılmıştır. İnsan genomunun açıklığa kavuşturulmasıyla birlikte, bilinen sitokin sayısında dramatik bir artış olmuştur (36,37).

Sitokinler farklı hücre tiplerin de farklı etkiler göstermektedirler. Bir sitokin diğerlerinin sentez ve salgılanmasını arttırıp veya azaltarak, immun ve inflamatuvar cevabı baskılayabilir veya aktive edebilir. Sitokinler hedef hücreler de, hücre yüzey reseptörlerine bağlanarak aynı hücreden sitokin sekresyonu (otokrin), bitişik hücrelerde (parakrin) veya uzak hücrelerde (endokrin) aktivasyona neden olabilirler (37).

Sitokinler etki mekanizmalarına göre proinflamatuvar ve antiinflamatuvar olarak adlandırılırlar. Proinflamatuvar sitokinler inflamasyonun baslangıcında salınırlar, immün cevabın başlaması ve sürdürülmesi için gereklidirler. İnsan immun cevabın da temel proinflamatuvar sitokinler, TNF-α ve IL–1’ dir. Sekonder veya bunlara yardımcı sitokinler ise, IL–6 ve IL–8’ dir (38).

Bunun zıttı olarak anti–inflamatuvar sitokinler ise inflamasyonun daha sonraki evrelerinde salınırlar. İnflamatuvar cevabın kontrolü ve ‘‘down’’ regülasyonunu düzenlerler (39).

PROKİNETİK AJANLAR

Prokinetik ajanlar, intestinal geçişi ve gastrik boşalmayı arttırmak için düz kas kasılmalarını stimule eden geniş bir ilaç sınıfıdır. Anti-dopaminerjik ajanlar (domperidon, metoklopramit), asetilkolinesteraz inhibitörleri (neostigmin), seratonerjik ajanlar (tegaserod), motilin reseptör agonistleri (eritromisin) ve ghrelin reseptör agonistleri (mitemcinal, TZP1001) kliniklerde kullanılan bazı prokinetik ajanlardır (40).

Metoklopramit

Metoklopramit, apomorfinin santral ve periferik etkilerini inhibe eden santral etkili bir antiemetiktir. Benzamid türevi bir dopamin antagonistidir. Merkezi sinir sistemi ve periferde D2 reseptörlerini bloke eder. Kemoreseptör trigger zonu inhibe ederek güçlü antiemetik etki gösterir. Mide, bağırsak çeperindeki kolinerjik sinir uçlarından, asetilkolin salıverilmesini ve muskarinik reseptörlerin, salıverilen asetilkoline duyarlılığını artırarak belirgin kolinerjik etki gösterir. Bu etki gastrointestinal sistem (GİS)’in üst kısmında belirgindir ve atropinle bloke edilir. Metoklopramitin kolinerjik sinir uçlarında yerleşmiş olan ve asetilkolinin

12

salıverilmesini frenleyen, serotonin 5-hidroksitriptamin (5HT3) reseptörlerini bloke ederek, asetilkolin salınımını arttırdığı gösterilmiştir. Vücuttaki tüm 5HT3 reseptörlerini bloke eder (41,42). Metoklopramitin GİS üzerine etkileri; özofagus peristaltik kasılmalarını güçlendirir, özofagus sfinkterinin tonusunu arttırır ve regürjitasyonu zorlaştırır. Mide motilitesi ve mide fundus tonusunu arttırır. Pilor ve duodenumu gevşeterek gastrokinetik etki gösterir, jejunum motilitesini de hızlandırır.

Metoklopramitin farmakolojik etkileri ağızdan alındıktan 30-60 dakika, intravenöz (IV) uygulamadan 1-3 dakika ve intramusküler (IM) uygulamadan 10-15 dakika sonra görülmeye başlar ve bu etkiler 1-2 saat sürer. Metoklopramitin %80’i değişmemiş ya da konjuge halde idrarla atılır (41). Ekstrapiramidal yan etkileri (distonik reaksiyonlar); dopamin reseptör antagonizmasına bağlı olarak gelişir. Çocuklarda sık kullanılmasına rağmen, yan etkilere bağlı semptomlar aile fark edinceye kadar kendiliğinden saatler içinde düzelebildiğinden, kliniğe başvuran hasta sayısı azdır. Ekstrapiramidal bulgu görülme sıklığı %0.2-25 arasında değişmektedir. İlaca bağlı bu etkiler; doza bağımlı olarak değil, rastgele olarak ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle tedavi dozlarında dahi yan etkiler ortaya çıkabilir. Metoklopramite bağlı olarak gelişen ekstrapiramidal reaksiyonların sıklığını araştıran bir çalışmada semptomların %63’ünün ilacın alımından sonraki ilk 24 saat içinde, %94’ünün de ilk 72 saat içinde geliştiği görülmüştür (43).

Neostigmin

Asetilkolinesteraz, nörotransmitter olarak asetilkolin (Ach)’in kullanıldığı tüm sinaps ve nöroefektör kavşaklar da asetilkolini yıkan enzimdir. Bu enzimin inhibisyonu Ach’in kullanıldığı tüm bölgelerde birikmesine ve böylece etkinliğinin artmasına neden olur. Asetilkolinesteraz inhibitörleri indirekt etkili parasempatomimetik maddelerdir ve antikolinesterazlar olarak bilinirler. Antikolinesterazlar geri dönüşümlü veya dönüşümsüz inhibisyon yapanlar olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Organofosfatlar asetilkolinesterazın geri dönüşümsüz inhibitörleridir (44). Geri dönüşümlü inhibitör etkiye sahip antikolinesterazların tanımlanan ilk tipi fizostigmindir. Bir kuarterner amonyum türevi olan neostigmin, fizostigminden daha etkili ve daha stabildir. Muskarinik reseptör agonistlerinden farklı olarak, bu parasempatomimetik ilaçlar kası direkt olarak stimüle etmemekte, fakat buna rağmen Ach’in sinaptik ve nöromüsküler bağlantı noktalarındaki kontraktil etkisini arttırarak gastrointestinal geçişi hızlandırmaktadırlar (44). Bu kolinerjik kas stimülanları arasında, neostigmine methylsulfate onaylanmış kullanım alanının dışında, gastroenterolojik

13

hastalıkların, özellikle akut kolonik psödo-obstrüksiyon (Ogilvie sendromu) ve paralitik ileus ile ilişkili olanların tedavisinde kullanılmıştır. Neostigmine methylsulfate’ın akut bir durumda genel kullanımı: 2-2.5 mg IV 3 dk boyunca EKG, kan basıncı ve O2 satürasyonu monitörize

edilirken verilmelidir. Şiddetli bradikardi durumuna karşı atropin hazır bulundurulmalıdır (44).

GASTROİNTESTİNAL MOTİLİTENİN HORMONAL KONTROLÜ

Gastrointestinal sistem fonksiyonlarının endokrin kontrolü, enterik endokrin sistem (EES) tarafından salınan hormonal mediatörler aracılığı ile sağlanır. GİS vücuttaki en büyük endokrin organdır ve içindeki endokrin hücreler toplu halde EES olarak adlandırılır. EES’de hormon üreten hücreler midenin ve ince bağırsakların diğer hormon üreten epitel hücre tipleri arasında dağılmıştır. EES’in hormonlarının birçoğu gastrointestinal kanalın bazı bölümlerinin motilitesini de aynı zamanda etkilerler. Hormonların motilite üzerine olan etkileri, salgılatıcı etkilerinden daha az önemli olmasına rağmen motilite kontrolü için çok önemli olanlar şunlardır :

Kolesistokinin

Duodenum ve jejunumdan salınıp, safra kesesinin kasılmasını arttırıcı etkisi ile safrayı ince bağırsağa boşaltır. Böylece safra, yağlı gıdaları emülsifiye ederek sindirimleri ve emilmelerinde önemli rol oynar. Kolesistokinin mide motilitesinde hafif bir azalma yapar. Böylece bu hormon aynı zamanda safra kesesini boşaltırken, mideden gıdaların boşalmasını yavaşlatarak, üst bağırsak sisteminde sindirilmeleri için yeteri kadar zaman kalmasını sağlar (45).

Sekretin

Mideden pilor yoluyla duodenuma boşalan asit özellikteki mide sıvısına cevap olarak duodenumdan salgılanır. GİS’in hemen hemen tamamında motilite üzerine inhibe edici etkisi vardır (45).

Gastrik İnhibitör Peptid

Temel olarak yağ asitleri ve aminoasitlere, daha az olarakta karbonhidratlara cevap olarak üst ince bağırsak mukozası tarafından salgılanır. İnce bağırsağın üst kısımları gıda ile

14

dolu olduğu zaman midenin motor aktivitesini inhibe ederek mide içeriğinin duodenuma geçişini yavaşlatır (45,46).

GASTROİNTESTİNAL MOTİLİTENİN SİNİRSEL KONTROLÜ

Gastrointestinal sistemin sinirsel kontrolü enterik (intrinsik) sinir sistemi ve otonomik (ekstrinsik) sinir sitemi olarak iki ayrı sisteme sahiptir. Temel olarak iki pleksustan ibarettir.

Enterik Sinir Sistemi (İntrinsik innervasyon)

Bu sistem tamamen organ duvarında yer alır, özofagustan başlayıp anüse kadar devam eder. EES içindeki nöronların sayısı yaklaşık 100 milyon olup bu rakam tüm medulla spinalisteki nöron sayısına hemen hemen eşittir. Bu durum gastrointestinal fonksiyonların kontrolünde EES’in önemini göstermektedir. İki tip pleksus vardır; longitüdinal ve sirküler kas tabakası arasında seyreden Myenterik veya Auerbach pleksusu denilen dış pleksus ve submukozada yer alan submukozal veya Meissner pleksusu denen iç pleksus (47).

Myenterik pleksus temel olarak gastrointestinal hareketleri kontrol ederken, submukozal pleksus başlıca gastrointestinal sekresyonları ve lokal kan akımını kontrol eder. Myenterik pleksus genel olarak gastrointestinal kanalın tümü boyunca uzanan, birbiri ile ilişkili nöronların zincir şeklinde sıralanması ile meydana gelir. Bağırsak duvarı boyunca yukarıdan aşağıya doğru uzandığı için ve yine bağırsak düz kasının longitüdinal ve sirküler tabakaları arasında yer aldığından temel olarak bağırsak boyunca oluşan motor aktivitenin kontrolü ile ilgilidir. Uyarıldığında temel etkileri şunlardır: 1. Artmış tonik kasılma veya bağırsak duvarının tonusunun artması. 2. Ritmik kasılmaların yoğunluğunda artma. 3. Kasılma ritminin hızında hafifçe artma. 4. Peristaltik dalgaların hızlanmasına neden olan uyarıcı dalgaların ileti hızında artma. Myenterik pleksus tamamen uyarıcı olarak ele alınmamalıdır. Çünkü bazı nöronlar inhibitördür, bu sinir lifleri terminal uçlardan vazoaktif intestinal polipeptid (VİP), nitrik oksit(NO) veya adenozin trifosfat (ATP) gibi inhibitör transmitterleri salgılarlar. Sonuçta meydana gelen inhibitör sinyaller, pilor sifinkteri aracılığıyla midenin boşalmasını ve ileoçekal valv aracılığıyla ince bağırsak içeriğinin çekuma boşalmasını kontrol ederler (47).

Submukozal pleksus, myenterik pleksusun tersine her bir küçük bağırsak segmentinin iç duvarındaki kontrolden sorumludur. Birçok duyusal sinyal gastrointestinal epitelden kaynaklanır ve daha sonra submukozal pleksusta toplanarak lokal intestinal sekresyon, lokal absorbsiyon ve mide mukozasının çeşitli derecelerde katlanmasına neden olan submukozal kasın lokal kasılmasına neden olur. EES’in birçok fonksiyonunu daha iyi anlamak amacıyla,

15

araştırmacılar farklı enterik sinir uçlarından salgılanan düzinelerce birbirinden farklı nörotransmitterler tanımlamışlardır. Bunlar arasında asetilkolin, noradrenalin, serotonin aminleri, gama-aminobütirik asit, pürin, ATP, NO ve diğer birçok farklı peptid ve polipeptid bulunur. Bu peptidlerin bazıları, parakrin tarzda etki yapar ve bir kısmı da dolaşıma geçerek hormon halini alır (47,48).

Ekstrinsik İnnervasyon

Enterik endokrin sistem her ne kadar kendi kendine fonksiyon görsede, normal sindirim fonksiyonu intrinsik sinir sistemi ile santral sinir sistemi arasında iletişimi gerektirir. Gerekli iletişim santral sinir sistemini EES’e veya direkt olarak sindirim kanalına bağlayan parasempatik ve sempatik sinir lifleri tarafından sağlanır. Böylelikle GİS santral sinir sistemine duyusal bilgiler sağlarken, santral sinir sistemi de gastrointestinal fonksiyonu etkiler (47).

Parasempatik İnnervasyon

Splenik fleksuraya kadar, mide ve bağırsakların parasempatik innervasyonu vagus siniri tarafından sağlanır. Preganglionik parasempatik sinir lifleri myenterik ve submukozal pleksusta sonlanırlar. Postganglionik lifler düz kasları ve salgı bezlerini innerve eder, peristaltizmi ve sekresyonu uyarırken, sfinkterleri gevşetir böylece GİS’in motilitesini arttırır. Sol kolon, sigmoid kolon ve rektumun parasempatik innervasyonu ise, spinal kordun 2,3 ve 4. sakral segmentinden köken alan, parasempatik lifler tarafından sağlanır. Preganglionik lifleri; visseral sinirler ve inferior mezenterik arter dalları etrafındaki pleksuslar boyunca ilerler, submukozal ve myenterik pleksuslarda sonlanırlar. Postganglionik lifler düz kas ve salgı bezlerini innerve ederler (47,48).

Sempatik İnnervasyon

Spinal kordun 5-12. torasik segmentlerinden köken alan preganglionik sempatik sinir lifleri sempatik trunkusun torasik kısmından geçerek visseral sinirlere katılırlar, ardından çöliyak ve superior mezenterik ganglionlarda sinaps yaparlar. Postganglionik lifler çöliyak ve superior mezenter arterin dalları çevresindeki pleksuslar yoluyla mideyi ve bağırsakları innerve eder. Sempatik sinirler GİS’in motilitesi ile sekresyonunu inhibe eder ve sfinkterlerin kasılmasına yol açar. Spinal kordun 1. ve 2. lumbar segmentlerinden köken alan preganglionik sempatik sinir lifleri ise sempatik trunkusun lumbar kısmından geçer ve

16

ardından inferior mezenterik ganglionlarda sinaps yapar. Postganglionik lifler inferior mezenterik arterin dalları çevresindeki pleksuslar yoluyla bağırsakları innerve eder. Böylece sindirim aktivitesini azaltır (47,48). GİS bağırsak duvarı ve mukozasındaki reseptörler aracılığı ile algılanan uyarıları santral sinir sistemine ileten vagal ve visseral afferent sinirler ile zengin bir şekilde innerve edilmiştir. Afferent sinirler üç gruba ayrılabilir: 1. Hücre gövdeleri EES içinde olanlar ve yine EES içinde sonlananlar: Bunlar mukozanın irritasyonuyla, GİS’in distansiyonuyla ve lümen içindeki spesifik kimyasal maddelerin varlığı ile uyarılırlar. Bu lifler aracılığı ile iletilen sinyaller, intestinal motilitenin ve sekresyonun inhibe edilmesine neden olurlar. 2. Hücre gövdeleri EES içinde olup aksonları ekstrinsik sinirler yoluyla prevertebral parasempatik ganglionlarda (çöliyak, hipogastrik, mezenterik) sonlananlar. 3. Hücre gövdeleri spinal kordun dorsal kök ganglionlarında ya da kranial sinirlerin ganglionlarında bulunanlar: Bu lifler sempatik veya parasempatik sinir trunkusları ile beraber ilerleyerek sinyallerini direkt olarak spinal korda ya da beyin sapına iletirler. Bu lifler medullaya afferent sinyaller iletirler ve bu sinyaller GİS’e geri dönen ve fonksiyonlarını kontrol eden birçok efferent motor sinyaller oluşturur (47,48).

PERİSTALTİZM

Peristaltizm, lümen içeriği tarafından bağırsak duvarının gerilmesi ile başlayan refleks bir yanıttır ve özofagustan rektuma kadar, sindirim kanalının bütün bölgelerinde oluşur. Kasılma dalgası, oral bölgeden kaudale doğru yayılır. Peristaltik etkinlik, bağırsaktaki otonomik girdi ile azaltılabilir veya çoğaltılabilir. Bağırsak içeriğinin ilerlemesi, bağırsağın bir parçasının çıkarılması ve orijinal şekli ile yerine yeniden dikilmesi ile bloke edilemez, ancak çıkarılan parça yerine dikilmeden önce ters çevrilir ise engellenir (49). Peristaltizm EES’in bütünleşmiş etkinliği için mükemmel bir örnektir. Bilindiği kadarıyla yerel gerilme ile serotonin serbestleşmekte, bu ise myenterik pleksusu etkinleştirerek duyusal nöronları etkinleştirmektedir. Bu pleksusta retrograd yönde giden kolinerjik nöronlar; P maddesi ve asetilkolin salan nöronları etkinleştirmekte, bu da düz kasın kasılmasına neden olmaktadır. Aynı anda antegrad yönde giden kolinerjik nöronlar; NO, VİP ve ATP salgılayan nöronları etkinleştirmekte, bunlar da uyarının ön tarafında gevşemeye neden olmaktadır (49).

TEMEL MOTİLİTE PATERNLERİ

Motiliteyi sağlayan birkaç önemli komponenet tanımlamıştır. Bunlar peristaltik refleks, intestinal inhibitör refleks, safra reflüsü, proksimal pace maker ve özellikle

17

migratuvar motor kompleks (MMK)’in de bir örnek teşkil ettiği organize hareketlerdir. Bu komponentlerden herhangi birinin cerrahi bir travmanın ardından gelişen bozukluğu, gıdanın normal geçişini engelleyebilir ve ciddi rahatsızlığa sebep olabilir (49).

Peristaltik Refleks

Peristaltik refleks EES tarafından düzenlenen tümüyle yerel bir fenomendir. Bu refleks bağırsağın bir segmenti, gıda gibi bir bolus tarafından gerildiğinde ortaya çıkar. Bağırsak proksimalden kasılır (asenden kasılma) distalden gevşer (desenden gevşeme). Asenden kasılma; kolinerjik ve peptiderjik yollardan sırasıyla asetilkolin ve taşikininler (P maddesi) aracılığıyla sağlanır. Desenden relaksasyon ise VİP ve NO ihtiva eden nöronlar vasıtasıyla spontan myojenik kasılmaların inhibe edilmesiyle sağlanır (49).

İntestinal İnhibitör Refleks

Bağırsağın gıda bolusu tarafından uyarılması, uzaktaki bölgelerde proksimal ve distal yönde bir inhibitör reflekse yol açar. Örneğin terminal ileuma trigliserit infüzyonu, normal mide boşalmasını ve duodenum ve proksimal ince bağırsakta hareketi geciktirir. Bu reaksiyon “ileal fren”olarak anılır (51). Bu refleksin sinirsel yolu hem intrensek hem de ekstrensektir. Bu refleks bağırsak transseksiyon ve reanastomozunda veya splankniektomide kesintiye uğrar, ancak vagotomide değişmeden kalır. Refleks kontrolü konusunda bir diğer olasılık ise ileum tarafından motiliteyi genel olarak baskılayan ve endojen opioid benzeri bir maddenin salınımı üzerinedir (48,49).

Organize Kasılmalar

Açlık sırasında ve beslenmeden sonra mide, ince bağırsaklar ve kolon aralıklı organize kasılmalar yapar. Her paternin kendi karakteristik özellikleri, zamanlaması ve fonksiyonu vardır (50,51). En iyi karakterize edilmiş organize kasılma, midede, ince bağırsakta ve safra ağacında açlık durumunda gözlenen MMK’dir. Bunun yardımıyla antrumdan ileuma sürekli bir kasılma dalgası iletilir. Mide motor aktivitesinin birbirinden farklı açlık ve tokluk örnekleri vardır. İlk defa Szurszevski tarafından ince bağırsaklarda tanımlanan MMK’in açlık sırasında midede de görüldüğü, Code ve Marlett tarafından bildirilmiştir (49). MMK’te de dinlenme dönemi ve kontraktil aktivite dönemi ardışık olarak birbirini izler (48,49).

18

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Bu çalışma, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi 30.03.2009 tarih ve 2009/032 sayılı Etik Kurulu onayı (Ek 1) alındıktan sonra Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Deney Hayvanları Araştırma Laboratuvarı ve Nükleer Tıp Anabilim Dalı Laboratuvarında yapılmıştır. Bu çalışma Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu Başkanlığınca (Proje No: 2009/87) desteklenmiştir. Tüm hayvanlara; Uluslararası Laboratuvar Hayvanları Akademisinin ve ‘‘National Institutes of Health’’ Tüzüğüne göre davranıldı. (NIH Publication 85-23, revised 1985).

Çalışmada, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Deney Hayvanları Araştırma Laboratuvarı koşullarında bakımı yapılan, uygun ışıkta (12 saat günışığı/12 saat karanlık), uygun nem kontrolü ve çevrede, standart yem ve su verilen, 3,5-4 aylık 190-250 gr ağırlığında, 40 adet dişi Sprague-Dawley rat kullanıldı. Ratlar randomize olarak 10’lu gruplara ayrıldı ve toplam 4 grup oluşturuldu;

Grup 1: Kontrol grubu.

Grup 2: E. coli serotyp 0111; B4 suşu verilerek sepsis oluşturulan grup (Sepsis grubu). Grup 3: E. coli serotyp 0111; B4 suşu verilerek sepsis oluşturulan + IV neostigmin verilen grup (Sepsis + neostigmin grubu).

Grup 4: E. coli serotyp 0111; B4 suşu verilerek sepsis oluşturulan + IV metoklopramit verilen grup (Sepsis + metoklopramit grubu).

Ratlara yapılan işlemler IM ketamin (30 mg/kg) (Ketalar flakon, Pfizer, İstanbul) ve xylazine (10 mg/kg) (Rompun 50ml, Bayer, İstanbul) anestezisi altında yapıldı. Anestezi uygulanan ratlarda sepsis oluşturmak amacıyla Giacometti ve ark. (50) tarafından tanımlanan

19

yöntem uygulandı. Bu yönteme göre 2, 3 ve 4. gruptaki ratların kuyrukları proksimalden bir turnike ile bağlanarak sıcak su içinde 2 dk bekletildikten sonra % 70’ lik alkol ile dezenfekte edilerek 24 F katater kuyruk venine takıldı ve E. coli serotyp 0111; B4 suşu (Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı) IV olarak 1x108 ‘‘Colony Forming Unit’’ (CFU) verildi. Kataterler çekildikten sonra çalışma protokolünde bulunan diğer uygulamalar için 8 saati doldurana kadar, beslenmelerine izin verilerek kafeslerinde izlendiler.

Sepsis oluşturulan grup 2, 3 ve 4 ile kontrol grubuna 8 saat sonra tekrar anestezi uygulandı. Anestezi sonrası tüm gruplara kuyruk veninden 24 F katater takıldı ve tespit edildi (Şekil 1). Grup 3’teki ratlara kuyruk venine takılan kataterden IV 1 mg/kg neostigmin (Neostigmin, Adeka, İstanbul) verildi. Grup 4’teki ratlara kuyruk venine takılan kataterden IV 5 mg/kg metokloprami (Metpamid, Sifar, İstanbul) verildi. 30 dk sonra anestezi altındaki ratlar uygun koşullarda Nükleer Tıp Anabilim Dalına götürüldü, pron pozisyonunda 1mCi Tc99m işaretli mebrofenin (GE Healthcare, Brıdatec P4835, Italy) IV yoldan uygulanarak 128x128 matrikste 60 saniye’de bir görüntü olacak şekilde 120 görüntü dinamik olarak tek başlı pinhol kolimatör takılı gama kamera (Orbiter, Siemens Corp. İselin, NJ) ile dinamik sintigrafik çalışma yapıldı (Şekil 2). Karaciğer sağ lob, duodenum ve çekuma çizilen ilgi alanlarından elde edilen sayımlarla, karaciğer pik aktivite zamanı (KPZ), duodenum görünme zamanı (DGZ), çekum görünme zamanı (ÇGZ) ve ince bağırsak geçiş zamanı (İGZ) = ÇGZ – DGZ formülü kullanılarak İGZ değerleri dakika cinsinden hesaplandı.

Sintigrafik çalışma bittikten sonra anestezi altındaki ratlar Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Deney Hayvanları Araştırma Laboratuvarına geri götürüldü. TNF-α, IL-6 ve IL-1β çalışılması için kan örneklerinin alınması amacı ile tüm ratların karın bölgeleri tıraş edildi. Lokal olarak iki kez % 10’ luk povidon iyodin (Battikon sol, Baxter) solüsyonu ile silinip steril örtü ile örtülerek 3 cm’ lik orta hat kesisi ile laparatomi yapıldı ve intrakardiyak 5 ml kan örneği alındı. İşlem sonrası tüm ratlar sakrifiye edildi. İntrakardiyak olarak alınan 5 ml kan örnekleri vakumlu jelli tüplere (BD Vacutainer SST, UK) konuldu.

20

Şekil 1. Ratlara kuyruk veninden 24F kateter takılması

Sekil 2. Tek başlı pinhol kolimatör takılı gama kamera (Orbiter, Siemens Corp. İselin, NJ) ile dinamik sintigrafik çalışma görüntüsü

Serum TNF-α, IL-1β ve IL-6 düzeyi için alınan kan örnekleri 4000 devir/dk’da 10 dk santrifüj edilerek serumları ayrıştırıldı. Serum örnekleri Eppendorf tüplerine konularak (İnterlab A.Ş, TR) analiz gününe kadar -80°C’ de saklandı. Serum TNF-α düzeyi; Rat TNF-α

21

Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay kiti ile saptandı (birim değeri pg/ml) (Rat TNF- alpha ELISA Kit, Katalog Numarası: ERT 2010-1, Assypro,USA). Serum IL-1β düzeyi; Rat IL-1β ELISA kiti ile saptandı (birim değeri pg/ml) (Rat IL-1β Immunoassay Kit, Katalog Numarası: KRC0011, invitrogen, Canada ). Serum IL–6 düzeyi; Rat IL–6 ELISA kiti ile saptandı (birim değeri pg/ml) (Rat IL–6 ELISA Kit, Katalog Numarası: BMS625, Bender MedSystems GmbH, Austria ).

Tüm gruplardan alınan serum örnekleri, Rat TNF-α, Rat IL-1β ve Rat IL-6 kitleri kullanılarak Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Laboratuvarında ELISA okuyucu cihazda (UQuant, Biotec instruments, Inc. Vermont, USA) çalışıldı.

İSTATİSTİKSEL DEĞERLENDİRME

İstatistiksel analizler Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dalı’nda yapıldı. Sonuçlar ortalama ± standart sapma olarak ifade edildi. Verilerin normal dağılıma uygunluğu tek örneklem Kolmogorov Smirnov test ile incelendi. Gruplar arasında KPZ, DGZ, ÇGZ, İGZ, TNF-α, IL-1β ve IL-6 değerlerinin karşılaştırılmasında Kruskal-Wallis test kullanıldı anlamlı farklılık saptandığında farklılığın hangi gruplar arasında olduğunu belirlemek için Bonferroni (Dunn’s) test kullanıldı. P<0.05 değeri istatistiksel anlamlılık sınırı olarak kabul edildi. İstatistiksel analizlerde Statistica 7.0 (Seri No: AXF003C775430FAN2)paket programı kullanıldı.

22

BULGULAR

Çalışmada 10’arlı gruplar halinde 4 grup oluşturuldu ve toplam 40 adet rat kullanıldı. İstatistiksel değerlendirmede p < 0,05 değeri anlamlı olarak kabul edildi.

Karaciğer pik zamanı istatistiksel değerlendirmesinde gruplar arasında anlamlı farklılık olduğu görüldü (p= 0,012) (Tablo 3) (Şekil 3). En erken KPZ ölçülen grup kontrol grubu idi. En geç ölçülen grup ise sepsis grubu idi. Sepsis grubu ile kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık tespit edildi (p<0.05). Sepsis + neostigmin grubu ile sepsis + metoklopramit grubunda, sepsis grubuna göre daha erken KPZ gözlenmesine rağmen istatistiksel olarak anlamlı olmadığı tespit edildi.

Tablo 3. Karaciğer pik zamanı

Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 P

KPZ 3(2-3) * a 6(4-9) 3,5(2-7) 5,5(3-8) 0,012**

KPZ: Karaciğer pik zamanı.

* Median (inter quarter range (Çeyrek değerler genişliği), % 25 - % 75), ** Kruskal-Wallis testi.

23

Duodenum görünme zamanı istatistiksel olarak incelendiğinde gruplar arasında anlamlı farklılık olduğu görüldü (p = 0,002) (Tablo 4) (Şekil 4). En erken DGZ kontrol grubunda oldu. En geç DGZ ise sepsis grubunda görüldü. Gruplar arası istatistiksel değerlendirmede sepsis grubu ile kontrol grubu arasında anlamlı farklılık olduğu görüldü (p<0.05). Sepsis + neostigmin grubu ile sepsis + metoklopramit grubunda DGZ, sepsis grubuna göre daha erken olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı farklılık tespit edilememiştir (p>0.05). Ancak istatistiksel olarak anlamlı olmasa da DGZ’nda meydana gelen azalmaya prokinetik ajanların sebep olduğu düşünülmüştür.

Tablo 4. Duodenum görünme zamanı

Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 P

DGZ 8(6-8)* a 20(11,5-24) 12(8-14,5) 14(10-16) 0,002**

DGZ: Duodenum görünme zamanı.

* Median (inter quarter range (Çeyrek değerler genişliği), % 25 - % 75), ** Kruskal-Wallis testi. a

24

Çekum görünme zamanının istatistiksel olarak değerlendirilmesinde gruplar arasında anlamlı farklılık olduğu görüldü (p= 0,002) (Tablo 5) (Şekil 5). Gruplar arasında ÇGZ’nın sepsis grubunda istatistiksel olarak diğer 3 gruptan anlamlı olarak yüksek olduğu görüldü (p<0.05). En erken ölçülen ÇGZ, sepsis + metoklopramit grubunda saptandı (p<0.05). Bundan sonra sırası ile sepsis + neostigmin grubu, kontrol grubu ve en geç sepsis grubunda tespit edildi (p<0.05). Kullandığımız prokinetik ajanlardan metoklopramitin neostigmine göre geçiş zamanını daha çok azalttığı görüldü. Hem sepsis + metoklopramit grubu hem de sepsis + neostigmin grubunda, kontrol ve sepsis grubuna göre ÇGZ’nın düşük olduğu gözlendi.

Tablo 5. Çekum görünme zamanı

Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 P

ÇGZ 70(36-77)* a 120

(120-120) 60(48-72)

a 48

(40,5-104)a 0,002 **

ÇGZ: Çekum görünme zamanı.

* Median (inter quarter range (Çeyrek değerler genişliği), % 25 - % 75), ** Kruskal-Wallis testi. a_{Grup 2 ile karşılaştırıldığında p<0.05.}

25

İnce bağırsak geçiş zamanının istatistiksel olarak değerlendirilmesinde gruplar arasında anlamlı farklılık olduğu görüldü (p= 0,002) (Tablo 6) (Şekil 6). Sepsis grubunda İGZ’nın istatistiksel olarak kontrol grubu, sepsis + neostigmin grubu ve sepsis + metoklopramit grubundan anlamlı olarak yüksek olduğu görüldü (p<0.05). Gruplar arasında en yüksek fark sepsis grubu ile sepsis + metoklopramit grubu arasında (p<0.05), ikinci olarak sepsis grubu ile sepsis + neostigmin grubu arasında (p<0.05), son olarak da sepsis grubu ile kontrol grubu arasında saptandı (p<0.05). İGZ’nın en çok sepsis + metoklopramit verilen grupta azaldığı görüldü. İkinci olarak sepsis + neostigmin grubunda tespit edildi. İGZ’nın en yavaş olduğu grup ise sepsis grubuydu. İGZ’nı kullandığımız prokinetik ajanlardan en çok metoklopramit azaltmıştır. Sepsis yapılan ratlarda kullanılan prokinetik ajanların her ikisi de bağırsak geçiş zamanını etkin bir şekilde hızlandırmıştır.

Tablo 6. İnce bağırsak geçiş zamanı

Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 P

İGZ 62,5(31-68)*a 102,5

(95,5-109) 44(40-58)

a 38

(31,2-76,7)a 0,002

**

İGZ: İnce bağırsak geçiş zamanı.

* Median (inter quarter range (Çeyrek değerler genişliği), % 25 - % 75), ** Kruskal-Wallis testi.

26

İstatistiksel olarak IL-1β sonuçlarının değerlendirilmesinde gruplar arasında anlamlı fark olduğu görüldü (p= 0,001) (Tablo 7) (Şekil 7).

Gruplar arasında sepsis grubunda IL-1β düzeylerinin kontrol grubu ve sepsis + metoklopramit grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu görüldü (p<0.05). Sepsis + neostigmin grubunda IL-1β düzeylerinin sepsis grubuna göre düşük olduğu ancak istatistiksel olarak anlamlı olmadığı tespit edildi (p>0.05). IL-1β düzeylerini sepsis grubunda istatistiksel olarak anlamlı derecede azaltan prokinetik ajanın metoklopramit olduğu görülmüştür (p<0.05). Sepsis grubunda artan IL-1β düzeylerinin, sepsis + neostigmin grubunda ve sepsis + metoklopramit grubunda azalması, verilen prokinetik ajanların olumlu etkisinin sonucu olarak değerlendirildi.

Tablo 7. İnterlökin 1beta sonuçları

Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 P

IL-1β 14,73 (12,9-18,8)* a 173,53 (66,9-242) 35,26 (19,9-59,68) 27,45 (12,6-33,8)a 0,001 **

IL-1β: İnterlökin 1beta.

* Median (inter quarter range (Çeyrek değerler genişliği), % 25 - % 75), ** Kruskal-Wallis testi. a_{Grup 2 ile karşılaştırıldığında p<0.05.}

27

İstatistiksel olarak IL-6 sonuçlarının değerlendirilmesinde, gruplar arasında anlamlı fark olduğu görüldü (p=0,001) (Tablo 8) (Şekil 8).

Gruplar arasında IL-6 düzeylerinin sepsis grubunda, kontrol grubundan ve sepsis + neostigmin grubunda yine kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu görüldü (p<0.05). Sepsis grubu ile karşılaştırıldığında sepsis + neostigmin grubu ve sepsis + metoklopramit grubunda IL-6 düzeylerinin önemli ölçüde düşük olduğu fakat istatistiksel olarak anlamlı olmadığı görüldü (p>0.05). Sepsis grubundaki bu artışın, sepsis + neostigmin grubunda ve sepsis + metoklopramit grubunda azalması istatistiksel olarak anlamlı olmasada verilen prokinetik ajanların olumlu etkisinin sonucu olarak değerlendirildi.

Tablo 8. İnterlökin 6 sonuçları

Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 P

IL-6 239,61 (211-273,8)* 641,37 (444-714,9)a 529,66 (457-708,6)a 377,56 (342,8-400) 0,001 ** IL-6: İnterlökin 6.

* Median (inter quarter range (Çeyrek değerler genişliği), % 25 - % 75), ** Kruskal-Wallis testi. a

28

İstatistiksel olarak TNF-α sonuçlarının değerlendirilmesinde, gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0,378) (Tablo 9) (Şekil 9).

Sepsis grubunda TNF-α düzeyleri kontrol grubu, sepsis + neostigmin verilen grup ve sepsis + metoklopramit verilen gruptan önemli ölçüde yüksek bulunmuştur. Sepsis grubundaki yüksek değerlerin, sepsis + neostigmin verilen grup ile sepsis + metoklopramit verilen grupta düşmesi verilen prokinetik ajanların istatistiksel olarak anlamlı olmasada (p>0.05), olumlu etkisinin sonucu olarak değerlendirildi.

Tablo 9. Tümör nekrozis faktör-alfa sonuçları

Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 P

TNF-α 0,000656 (0,000493- 0,00302)* 0,016 (0,000475- 0,050) 0,000518 (0,000512- 0,000578) 0,00692 (0,000518- 0,0177) 0,378** TNF-α: Tümör nekrozis faktör-alfa

30

TARTIŞMA

Sepsis, yıllar boyunca tıp dünyasının tedavisi güç ve mortalitesi yüksek sorunlarından birisi olmuştur. Acil olarak tedavi edilmesi gereken sepsis ve septik şok günümüzde hala önemli ölçüde mortaliteye sahip klinik bir tablodur (10). Pek çok hastada klinik tablo SIRS’dan başlayarak sepsis, agır sepsis, septik şok ve multiorgan yetmezliğine kadar uzanan sürekli, şiddeti gittikçe artan klinik ve patofizyolojik bir süreçtir. Bu nedenle de mortalitesi yüksek olan bu durumun erken dönemde tanımlanarak, acil ve etkin bir tedavinin uygulanması ile yaşama şansı önemli ölçüde arttırılabilmektedir (10).

Nedene bakılmaksızın vücutta oluşan bağışıklık tetiklemesini tanımlayan SIRS birçok nedene bağlı olarak gelişebilir. Lokalize veya yaygın infeksiyon, travma, yanık ve ya akut pankreatit gibi steril inflamatuvar hastalıklar SIRS nedeni olabilir (21).

Sepsisteki hastaların yaklaşık 1/3' ünde gastrointestinal bulgular görülür. Bulantı, kusma, diyare veya ileusu içeren bu bulgular akut gastroenterit şüphesi ile tanıyı geciktirebilir. İleus, kritik hastalarda sıklıkla sepsis ve multiorgan yetmezliğine eşlik eder ve patofizyolojisine katkıda bulunur. İleus tablosu, bağırsak lümeninde staz oluşturarak bakteri içeriğinin artmasına, bu artış da bakteriyel translokasyona neden olarak sepsis-ileus-sepsis kısır döngüsünün oluşmasına neden olmaktadır. Sistemik inflamatuvar reaksiyon sendromu sonucunda endotel hücrelerinde hasar meydana gelmekte ve immün hücrelerden adezyon molekülleri, prokoagülanlar ve çok sayıda proinflamatuvar sitokinlerin oluşturduğu, endojen mediyatörlerin salınımı artar. Bu süreçte bağırsak mukozasında iskemi ve sonunda hasar oluşmakta ve bu durum sepsis ve multiorgan yetmezliklerine zemin hazırlayan bakteriyel translokasyona yol açmaktadır (51).

31

Günümüzde sepsisle ilgili çalışmalar özellikle deneysel modeller üzerinde yoğunlaşmıştır. Laboratuvar hayvanlarında sepsis oluşturmak amacıyla kullanılabilecek yöntemleri derleyen Giacometti ve ark. (50) kullanılan modelleri, canlı mikroorganizmanın IV infüzyonu (E. Coli infüzyonu), peritoneal kaviteye fekal materyal veya canlı mikroorganizmanın uygulanması ve cerrahi girişim ile gastrointestinal traktustaki normal bariyerlerin hasarlanması şeklinde gruplandırmışlardır.

Sepsis oluşturmak amacı ile sıklıkla intraperitoneal LPS ile çekal ligasyon ve ponksiyon (CLP) yöntemi kullanılmıştır (52). LPS enjeksiyon modellerinden çok sayıda bilgi elde edildiği halde bu modelin geçerliliği sorgulanmaktadır. LPS uygulaması, tipik olarak geçici ve septik hastalarda gözlenen seviyelerden çok daha yüksek oranda serum sitokin yanıtı oluşturmaya eğilimlidir. LPS ayrıca klinik olgularda görülen ilk dönem hiperdinamik yanıtı oluşturmayıp, doğrudan şiddetli hipodinamik sirkulatuvar yanıt oluşturmaya eğilimlidir. Ek olarak, eksojen LPS hayvan modellerinde etkili olduğu gözlenen tedavi ve farmakolojik ajanların, klinik olgu deneylerinde başarısız olduğu gözlenmiştir (52-54). CLP modeli uygulandığında ise mortalite yükselmektedir (55). Son dönemde ortak görüş, LPS enjeksiyon modelinin endotoksik şok olguları için uygun bir model olabileceği fakat sepsis olgularını yansıtmadığı yönündedir (54). Çalışmamızda PKA’ların sepsis geliştirilmiş rat’larda GİS geçiş zamanı üzerine ve proinflamatuvar sitokinler olan IL-6, TNF-α ve IL-1β üzerine etkisi araştırıldı. Sepsis oluşturmak amacı ile bağırsaklar üzerinde herhangi bir cerrahi girişim yapılmadı, sepsis oluşturmak için E. Coli serotyp 0111; B4 suşu IV olarak 1x108 CFU verildi. Bu model doku ve organ değişikliklerinin patofizyolojisi, yeni tedavi modellerinin oluşturulmasına olanak sağlama, kolay, ucuz ve tekrarlanabilir bir yöntem olma

avantajlarından dolayı deneysel sepsis modeli olarak çalışmamızda tercih edilmiştir. Prokinetik ajanlar, gastrik boşalmayı ve intestinal geçişi arttırmak için düz kas kasılmalarını

stimule eden geniş bir ilaç sınıfıdır. PKA’lar klinikte; özellikte mide boşalmasını arttırmak amacıyla GÖR, gastropareziste ve bağırsak geçiş hızını arttırmak amacı ile kullanılmaktadır (7). Li ve ark. (56) sepsis oluşturulmuş Wistar Albino tipi ratlarda intestinal sistem fonksiyonlarını araştırdığı deneysel çalışmada, intestinal fonksiyonları ince bağırsaklar üzerinde incelemişler ve emilim fonksiyonları ile geçiş hızında önemli derecede azalma olduğunu belirtmişlerdir.

De Winter (57) yaptığı deneysel çalışmada; ratlarda postoperatif ve sepsis sonrası gelişen ileusta ince bağırsak geçiş zamanları incelenmiş ve arttığı bildirilmiştir.

32

Basil ve ark. (58) obestatinin düşük ghrelin etkileşimi ve farelerin gastrointestinal sistem motilitesine etkisini araştırdığı deneysel çalışmada gastrointestinal sistem geçişini ince bağırsaklar üzerinde araştırmışlar ve geçiş hızının arttığını belirtmişlerdir.

Bizim çalışmamızda da gastrointestinal sistem geçiş zamanı değerlendirmesi ince bağırsaklar üzerinde yapılmış ve İGZ ölçülmüştür, bu yöntemin kolay ve uygulanabilir olduğu kanaatindeyiz.

Metoklopramit, apomorfinin santral ve periferik etkilerini inhibe eden santral etkili bir antiemetiktir. Benzamid türevi bir dopamin antagonistidir. Mide bağırsak çeperindeki kolinerjik sinir uçlarından, asetilkolin salıverilmesini ve muskarinik reseptörlerin salıverilen asetilkoline duyarlılığını artırarak belirgin kolinerjik etki gösterir. Bu etki GİS’in üst kısmında belirgindir. Metoklopramit mide motilitesi ve mide fundus tonusunu arttırır, pilor ve duodenumu gevşeterek gastrokinetik etki gösterir, jejunum motilitesini de hızlandırır (41).

Neostigmin antikolinesteraz olarak bilinir, bu parasempatomimetik ilaçlar gastrointestinal sistem düz kasını direk olarak stimüle etmemekte, fakat buna rağmen Ach’in sinaptik ve nöromüsküler bağlantı noktalarındaki kontraktil etkisini arttırarak gastrointestinal geçişi hızlandırmaktadırlar (44).

Çalışmamızda prokinetik ajan olarak metoklopramit ve neostigmin kullanıldı. U.S. National Library of Medicine’de 1970-2011 yılları arası yapılan ingilizce taramada sepsisli olgularda iki ajanın birlikte karşılaştırıldığı çalışma bulunmamaktadır.

Deitch (51) yaptığı deneysel çalışmada, bağırsaklarda bakteriyel translokasyon ile ilgili çalışmış ve sepsisli olgularda ileus görülebileceğini belirtmiştir.

Bizim çalışmamızda da sepsis yapılan ratların ince bağırsak geçiş süreleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede artmış ve literatür ile uyumlu bulunmuştur.

Hare ve ark. (59) 45 hastanın 27’sine sisaprit 18’ine ise metoklopramit vererek İGZ’nı incelemiş ve her iki ilacın da etkili birer prokinetik ajan olduğu, sisapritin geçişi daha çok arttırdığı ancak bu avantajının daha fazla yan etki görülmesi yüzünden, metoklopramit ile dengelendiğini belirtmişlerdir.

Iwamoto ve ark. (60) kapsül endoskopide metoklopramitin etkisini araştırmış, 57 hastaya kontrol grubu olarak kapsül endoskopi yapılmış, 43 hastaya ise kapsül endoskopi ile bikrikte 10 mg IV metoklopramit verilmiş ve sonuç olarak metoklopramit verilen grupta kapsül endoskopi bitiş zamanının istatistiksel olarak anlamlı olarak azaldığı görülmüştür.

Zuccato ve ark. (61)’nın ratlar üzerinde yaptıkları çalışmada; sulpirit, metoklopramit, sisaprit ve domperidonun ince bağırsaklardaki D2 reseptörleri üzerinden etkinlikleri

33

araştırılmiş ve metoklopramitin D2 reseptör üzerinden antagonist etki ile ince bağırsak geçişini hızlandırdığını belirtmişlerdir.

Bizim çalışmamızda da sepsis yapılan grubunun ince bağırsak geçiş süresi diğer gruplarla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p= 0,002) (Tablo 6). Sepsis + metoklopramit (5mg/kg) verilen grupta, sepsis grubuna göre KPZ ve DGZ önemli oranda düşük bulundu fakat istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmedi. ÇGZ ve İGZ değerlendirildiğinde ise istatistiksel olarak anlamlı oranda azalma olduğu görüldü. Metoklopamitin gastrointestinal sistem geçiş hızını etkin bir şekilde arttırdığı ve literatür verileriyle de uyumlu olduğu görülmüştür.

Cambell-Dittmeyer ve ark. (62) 5-HT4 reseptör agonisti ve kolinesteraz inhibitör

kombinasyonu ile ratlarda kolonik geçiş artışı üzerine yaptıkları çalışmada, asetilkolinesteraz inhibitörü olarak neostigmine ve 5-HT4 reseptör agonisti tegaserod kullanılmış, neostigminin

kolonik geçişi doz bağımlı olarak arttırdığı fakat iki ajanın birlikte kullanıldığı zaman geçişi daha çok arttırdığı görülmüştür.

Trevisani ve ark. (63) akut kolonik pseudoobstrüksiyonda neostigmin tedavisinin etkinliğini araştırmışlar. Akut kolonik pseudoobstrüksiyonu olan 28 hastaya 2,5 mg IV neostigmin verilmiş ve sonuç olarak 26 hastada gaz çıkışının olduğunu, akut kolonik pseudoobstrüksiyonda neostigmin kullanımının etkili ve güvenilir olduğunu belirtmişlerdir. Çoğu gastrointestinal prokinetik ajan, klinik etkilerini kolinerjik sinirlerin sitimulasyonu yoluyla oluşturur. Gastrointestinal geçiş zamanının uzadığı durumlarda, etkili uzun dönem tedavilerden birisi asetilkolinesteraz inhibitörlerinin kullanımıdır. Asetilkolinesteraz inhibitörleri Ach’in kolinerjik sinir uçlarından salınımı, ardından yıkılmasına engel olmaktadır. Bu ajanlar bağırsaklarda motor aktiviteyi arttırmakta ve pseudoobstrüksiyon, postoperatif ileus ve bağırsak tembelliği bulunan hastalarda gastrointestinal geçişi arttırmak amacı ile tedavide kullanılmaktadır (64).

Bizim çalışmamızda da sepsis oluşturulmuş ratlara 1mg/kg IV neosigmin verildikten sonra gastrointestinal geçiş zamanının etkin bir şekilde hızlandığı görüldü.

Paran ve ark. (65) akut kolonik pseudoobstrüksiyonun neostigmin verilerek tedavisi ile ilgili çalışmasında, klinik ve radyolojik olarak akut kolonik pseudoobstrüksiyon tanısı konulan 11 hastaya 2,5 mg IV neostigmin verilmiş. Sonuç olarak neostigminin gastrointestinal geçişi hızlandırdığı ve akut kolonik pseudoobstrüksiyonda basit, zararsız ve etkili bir tedavi şekli olduğunu belirtmişlerdir.

34

Bizim çalışmamızda da sepsis + neostigmin verilen grubun sepsis grubuna göre gastrointestinal geçiş hızını anlamlı derecede arttırdığı görüldü. KPZ ve DGZ önemli oranda düşük bulundu fakat istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmedi. ÇGZ ve İGZ ölçümlerinde neostigmin verildikten sonra istatistiksel olarak anlamlı derecede geçiş zamanının hızlandığı ve literatür ile uyumlu olduğu görüldü.

Mikroorganizma ve konakçının ilk karşılaşmasından sonra doğal immun sistemde humoral ve hücresel immuniteyi kapsayan yaygın bir aktivasyon başlar. Bu noktada mononükleer hücreler klasik proinflamatuvar sitokinleri (IL-1, IL-6 ve TNF gibi) salarak kilit rol oynar. TNF ve IL-1 inflamatuvar sitokinlerin prototipini oluşturur ve LPS’e bağlı septik kaynaklı ileusa neden olduğu bilinen faktörlerden birisidir (66,67). E. coli sepsisinin; normal şartlarda sessiz olan intestinal kas dokusu makrofaj ağını harekete geçiren ve muskularis eksterna dokusundan inflamatuvar sitokinlerin salınımı ile sonuçlanan kaskadı oluşturduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (66,68). Salınan bu sitokinler (TNF-α, IL-1β ve IL-6) intestinal düz kas hücrelerinin kinetik özelliklerini değiştirmesi ile birlikte ileus tablosu gelişim sürecinde rol oynar (69,70). Bunun sonucu olarak gastrointestinal sistem geçiş zamanı artar, bu durum bakterilerin çoğalmasına ve bakteri ürünlerinin daha da artmasına yol açar. Biz de çalışmamızda sepsisli ratlarda uzamış gastrointestinal geçiş zamanını metoklopramit ve neostigmin vererek hızlandırıp, bağırsaklarda bakterilerin çoğalmasını, toksik maddelerinin artmasını ve translokasyonun engellenmesi veya azaltılmasını sağlayarak TNF-α, 1β ve IL-6 düzeylerinde azalma olup olmadığını araştırdık.

Overhaus ve ark. (71)’nın Sprague Dawley cinsi erkek fareler üzerinde polimikrobiyal sepsis kaynaklı ileus gelişimi üzerine yaptıkları çalışmada; sepsis tablosuna yanıt olarak gelişen inflamatuvar yanıt kaskadı incelenmiş, IL-6 ve IL-1β seviyelerinde belirgin artış olduğu belirtilmiştir.

Bizim çalışmamızda da sepsis yapılan grupta serum TNF-α, IL-1β ve IL-6 düzeyleri kontrol grubu ile karşılaştırıldığında yüksek olarak bulunmuştur ve literatür ile de uyumludur. TNF-α sonuçları sepsis grubunda, kontrol grubuna göre, belirgin bir şekilde yüksek bulunmuş fakat istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmemiştir. IL-1β ve IL-6 sonuçlarının ise istatistiksel olarak sepsis grubunda, kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek olduğu görülmüştür (p= 0,001) (Tablo 7-8).

Hofer ve ark. (72) deneysel sepsis geliştirilmiş farelerde kolinesteraz inhibitörlerinin tedaviye etkisi üzerine yaptıkları çalışmada; kolinesteraz inhibitörü olarak fizostigmin (80 mg/kg) ve neostigmin (80 mg/kg) kullanmışlar ve sepsis grubu ile karşılaltırdıklarında,